Khóa luận Phân tích dược động học quần thể của Ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện huyết học - Truyền máu trung ương

biệt này có thể do quần thể của chúng tôi có các chỉ số huyết học (đại diện bằng chỉ số hematocrit bằng 31,4%) cao hơn so với các nghiên cứu trên (trung bình lần lượt là 26,62%; 27%; 27,2%). Do ciclosporin liên kết với hồng cầu nên chỉ số hematocrit có thể ảnh hưởng đến sự phân bố của ciclosporin, góp phần giải thích cho việc thể tích phân bố trong nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn so với các nghiên cứu khác. Thêm vào đó, tính không đặc hiệu trong phương pháp xét nghiệm miễn dịch CEDIA có thể khiến kết quả định lượng nồng độ CSA cao hơn, dẫn đến việc ước tính thể tích phân bố thấp hơn phương pháp sắc ký khối phổ trong nghiên cứu của Myeong [68]. Đối với giá trị độ thanh thải, kết quả của chúng tôi tương tự với 2 báo cáo trong tổng quan hệ thống, lần lượt bằng 25,4 L/h [24] và 23 L/h [4]. Mô hình đường uống: Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian Tlag là 0,346 giờ, tương tự với nghiên cứu của Eljebari (0,382 giờ) [24] nhưng thấp hơn nghiên cứu của Abraham (0,44 giờ) [5]. Hệ số hấp thu ka được xác định bằng 1,8 h-1, cao hơn so với một số nghiên cứu trước đó (lần lượt là 0,28; 1,28; 0,214; 1,28; 1,25 h-1) [5], [24], [57], [105], [106]. Điều này có thể là do bệnh nhân sử dụng đường uống thường được chúng tôi lấy ở giai đoạn muộn sau ghép khi tình trạng cơ thể đã cải thiện làm tăng khả năng hấp thu thuốc. Thể tích ngăn ngoại vi là 44,9 L, cao hơn so hai nghiên cứu của Abraham (16,6L) và Elebari (10,9L). Đồng thời, thể tích ngăn trung tâm được xác định là 150L, cao hơn so với báo cáo của Abraham (59L) nhưng thấp hơn so với báo cáo của Elebari (496L) [5], [24]. Độ thanh thải trong quần thể bệnh nhân đường uống Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 61 (28,7 L/h) tương tự với nghiên cứu của Zhou (28,2 L/h ) [105], Ling (29,6 L/h ) [57], Zhou (31,0 L/h ) [106] và hơi cao hơn với kết quả mô hình đường tiêm tĩnh mạch (26,7 L/h). Các khác biệt nói trên một lần nữa khẳng định biến thiên dược động học rất phức tạp của ciclosporin. Ngoài ra, chúng tôi không ước tính giá trị sinh khả dụng do hai quần thể đường uống và đường truyền là độc lập với nhau. Kết quả thu được trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra thông số độ thanh thải và thể tích phân bố trong mô hình đường uống và đường truyền đều có độ lệch chuẩn nhỏ hơn 30%. Tuy nhiên, trong mô hình đường uống, biến thiên giữa các cá thể các thông số thời gian trễ Tlag (32,9%) và hệ số hấp thu ka (46,9%) đều lớn hơn 30% cho thấy sự biến thiên của ciclosporin xảy ra chủ yếu trong giai đoạn hấp thu hơn là giai đoạn phân bố và thải trừ. Các thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên có tác động mạnh làm thể tích phân bố biến thiên rất lớn trong mô hình đường truyền (%RSE của biến thiên Vd giữa các cá thể là 235% và biến thiên theo thời gian là 50,2%) cũng như trong mô hình đường uống (%RSE biến thiên giữa các cá thể của V1 là 549%). Điều này có thể do với cỡ mẫu nhỏ trong nghiên cứu sẽ rất khó để phân tích được tất cả các yếu tố dự đoán có ý nghĩa, dẫn đến có sự dao động lớn của thông số giữa các cá thể. ❖ Mô hình có yếu tố dự đoán Hai yếu tố dự đoán được lựa chọn đưa vào mô hình gồm số ngày sau ghép (với mô hình đường truyền) và thuốc dùng kèm fluconazol (với mô hình đường uống). Lý do các yếu tố này không được ghi nhận đồng thời ở cả hai mô hình là do không có bệnh nhân sử dụng fluconazol trên quần thể truyền tĩnh mạch và yếu tố số ngày sau ghép có thể chủ yếu chỉ liên quan đến dược động học của ciclosporin trong giai đoạn đầu sau ghép [41] . Số ngày sau ghép: nghiên cứu ghi nhận độ thanh thải ciclosporin giảm khi số ngày sau ghép tăng lên, đặc biệt là giữa tuần đầu tiên với các tuần tiếp theo. Các nghiên cứu trên bệnh nhân HSCT cũng ghi nhận kết quả tương tự như nghiên cứu của Jacobson [41], Zhou [106] và Ling [57]. Biến đổi này có thể liên quan đến sự thay đổi chuyển hóa ciclosporin tại gan do hiện tượng tự Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 62 ức chế chuyển hóa CYP3A4 của ciclosporin, hoặc do chức năng gan thay đổi trong giai đoạn sau ghép. Các yếu tố có ảnh hưởng đến chức năng gan trên bệnh nhân ghép tế bào gốc rất đa dạng, bao gồm phác đồ điều kiện hóa, biến chứng ghép chống chủ, viêm gan virus, nấm gan, sỏi mật, quá tải sắt [40]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, trước khi ghép, bệnh nhân thường trải qua quá trình điều kiện hóa diệt tủy hoặc giảm liều trong phác đồ sử dụng busulfan và cyclophosphamid, là những thuốc gây tổn thương gan với nguy cơ chính là hội chứng tắc mạch xoang thường khởi phát sau 10 – 20 ngày sau khi hóa trị liệu [30]. Thêm vào đó, trong những tuần sau ghép cũng có thể xảy ra nhiều biến chứng gây ảnh hưởng đến chuyển hóa tại gan làm thay đổi độ thanh thải ciclosporin. Thuốc dùng kèm fluconazol: Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy độ thanh thải giảm khoảng 50% trên nhóm sử dụng fluconazol. Kết quả này phù hợp với đề xuất một số tác giả đề xuất giảm liều CSA đến 50%, giảm tỷ lệ chuyển đổi liều đường tĩnh mạch sang đường uống khi sử dụng đồng thời với nhóm azol [52], [89]. Nghiên cứu của Ling cũng ghi nhận fluconazol làm giảm độ thanh thải của CSA cùng với các thuốc chống nấm khác [57]. Nói chung, fluconazol là một thuốc ức chế enzym CYP3A4 - enzym chuyển hóa ciclosporin tại gan, làm giảm độ thanh thải và tăng nồng độ của ciclosporin. Sử dụng fluconazol 200 mg/ngày có thể làm tăng nồng độ ciclosporin trong khi các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều sử dụng liều fluconazol 300mg/ngày [13]. Đây là một vấn đề cần lưu ý do có đến 96% bệnh nhân HSCT tại Viện HHTMTW được sử dụng fluconazol trong phác đồ điều trị [3] với mục đích làm giảm nguy cơ nhiễm nấm, giảm tỷ lệ tử vong sau ghép và nhiều biến chứng nghiêm trọng khác [2], [60]. Các yếu tố dự đoán liên quan đến dược động học của CSA đã được ghi nhận trong y văn hoặc trong các nghiên cứu dược động học trước đây nhưng không được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm: độ tuổi, cân nặng, cân nặng lý tưởng, BSA, hematocrit, số lượng hồng cầu, AST, ALT, bilirubin, albumin, creatinin, thuốc dùng kèm làm tăng nồng độ CSA Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 63 (glucocorticoid, posaconazol). Tuy nhiên, vấn đề này đã nằm trong dự kiến do nghiên cứu của chúng tôi có cỡ mẫu nhỏ, yếu tố này dao động trong khoảng nhỏ (với biến liên tục) hoặc chiếm tỷ lệ quá nhỏ trong quần thể (với biến phân loại) nên có thể chưa tìm thấy được mối tương quan có ý nghĩa. Ngoài số ngày sau ghép và thuốc dùng kèm fluconazol, hai yếu tố mà chúng tôi phát hiện ra ở bước thăm dò là yếu tố bilirubin (dự đoán cho độ thanh thải) và albumin (dự đoán cho thể tích ngăn trung tâm). Mặc dù bị loại đi ở bước stepwise forward và backward, đây có thể là các yếu tố dự đoán tiềm năng cần lưu ý khi triển khai nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn. ❖ Thẩm định mô hình Thẩm định qua biểu đồ GOF: Sự chênh lệch giữa nồng độ dự đoán và nồng độ quan sát trong mô hình đường truyền TM phần lớn nằm trong khoảng từ 200 – 450 ng/ml. Mức độ tương quan giữa nồng độ dự đoán quần thể và nồng độ quan sát (Cpoppred – Cobs) thấp hơn so với giữa nồng độ dự đoán cá thể và nồng độ quan sát (Cindpred – Cobs) do có sự dao động lớn trong quần thể. Thẩm định qua biểu đồ NDPE: Biểu đồ phân bố NDPE lệch so với đường phân phối chuẩn Gaussian ở mô hình đường uống cho thấy sự dao động trong mô hình lớn. Nguyên nhân có thể do cỡ mẫu hạn chế và thiếu các yếu tố dự đoán trong mô hình. Kết quả thẩm định NDPE không tuân theo phân bố chuẩn cũng đã được ghi nhận trong nghiên cứu của Eljebari trên 20 bệnh nhân [24]. Thẩm định qua biểu đồ VPC (visual predictive checks): Biểu đồ VPC của dạng TTM cho thấy mô hình dự đoán kém hiệu quả hơn ở những nồng độ cao hơn 200 ng/ml, thẩm định GOF cũng có ghi nhận tương tự khi phần lớn sự chênh lệch giữa nồng độ dự đoán và nồng đô quan sát nằm trong khoảng từ 200 – 450 ng/ml. Lý do có thể là do thời điểm lấy mẫu đã lệch đi nhiều do với nồng độ đỉnh của CSA, đường thải trừ có thể không tuyến tính hoặc mô hình 2 ngăn có thể dự đoán tốt hơn khi cơ mẫu tăng lên. Các đặc điểm này cũng được ghi nhận tại biểu đồ VPC trong một nghiên cứu sử dụng chiến lược lấy mẫu chỉ Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 64 có nồng độ đáy [4]. Do đó, trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ đáy chiếm phần lớn dữ liệu thu mẫu có thể cũng gây ra hiện tượng này. ❖ Tương quan tuyến tính giữa diện tích đường cong nồng độ - thời gian AUC và các giá trị nồng độ Hệ số tương quan của nồng độ đáy trong nghiên cứu của chúng tôi (đường truyền: R2 = 0,7209; đường uống: R2 = 0,8676 cho thấy tiềm năng của việc sử dụng nồng độ đáy để theo dõi AUC trên lâm sàng. Kết quả các nghiên cứu Duncan (có R2 = 0,7686) [23] và Kimura (R2 = 0,8694) [52] cũng ủng hộ việc sử dụng nồng độ đáy trong thực hành lâm sàng. Mức độ tương quan của các mẫu đường truyền thể hiện kém hơn với so với đường uống, đặc biệt là giá trị nồng độ lấy sau khi truyền 4 giờ (r2 = 0,6622). Có thể do thời điểm lấy mẫu này có thể đã chuyển qua pha thải trừ nên khó phản ánh được mức độ phơi nhiễm của CSA. Với dạng uống, chiến lược lấy mẫu 0, 2, 4 giờ sau khi uống thuốc cho giá trị nồng độ đều tương quan tốt với AUC. Đây cũng là chiến lược lấy mẫu hạn chế tối ưu được nhiều nghiên cứu đề xuất [35], [98]. Nồng độ mẫu tại thời điểm 2 giờ kém tương quan với AUC hơn so với nồng độ đáy. Điều này có thể được giải thích do giai đoạn hấp thu có biến thiên lớn khiến giá trị nồng độ này không ổn định, khó có thể thay thế nồng độ đáy trên lâm sàng. Nói chung, nghiên cứu của chúng tôi tính toán AUC theo phương pháp hình thang với số điểm khá hạn chế so với các nghiên cứu khác. Dù vậy, kết quả thu được hy vọng góp phần định hướng quyết định sử dụng các kết quả định lượng nồng độ ciclosporin trong giám sát điều trị sau ghép tế bào gốc, hướng tới sử dụng hợp lý ciclosporin trong dự phòng ghép chống chủ, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 65 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ A. KẾT LUẬN Từ kết quả của nghiên cứu “Phân tích dược động học quần thể của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương”, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau 1. Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài - Tổng cộng thu được 09 bài báo đưa vào tổng quan hệ thống. - Mô hình một ngăn khớp dữ liệu tốt nhất trong 6/9 nghiên cứu. Mô hình hàm mũ mô tả dao động giữa các cá thể dùng trong 5/7 nghiên cứu cung cấp thông tin. Mô hình kết hợp sai số cộng – tỷ lệ mô tả tốt nhất sai số dự đoán của mô hình trong 7/9 nghiên cứu. - Thể tích phân bố và độ thanh thải dao động lớn giữa các nghiên cứu. - Cân nặng, độ tuổi, số ngày sau ghép, chỉ số hematocrit, nồng độ triglycerid, albumin, creatinin, thuốc chống nấm azol là các yếu tố dự đoán có ý nghĩa ghi nhận trong các nghiên cứu. 2. Phân tích mô hình dược động học quần thể của ciclosporin trên các bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học Truyền Máu Trung Ương ❖ Đường truyền tĩnh mạch - Mô hình dược động học cuối cùng xây dựng được là mô hình 1 ngăn, thải trừ tuyến tính bậc 1 và có một yếu tố dự đoán: số ngày sau ghép giải thích cho sự dao động độ thanh thải của ciclosporin. - Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng là: CL = 26,7 L/giờ; V = 155 L. Mức dao động các thông số giữa các cá thể lần lượt là: 10,2%; 19,8%. Mức độ dao động theo thời gian là 23,8%; 13,2%. ❖ Đường uống Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 66 - Mô hình dược động học cuối cùng xây dựng được là mô hình 2 ngăn, hấp thu bậc 1 có thời gian trễ, thải trừ tuyến tính bậc 1 và có một yếu tố dự đoán: thuốc dùng kèm fluconazol cho sự dao động độ thanh thải của ciclosporin. - Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng là: Tlag = 0,346 (giờ); ka = 1,8 (giờ-1), V1 = 44,9 L; Q= 20,3 L/giờ; CL = 28,7 L/giờ, V2= 150 L. Mức dao động các thông số giữa các cá thể lần lượt là: 32,9%; 46,9%; 14,3%; 4,01%; 38%; 26,4%. 3. Phân tích tương quan giữa diện tích đường cong nồng độ - thời gian AUC và các giá trị nồng độ Phân tích tương quan giữa nồng độ đáy và AUC (ước tính bằng 3 điểm lấy mẫu) cho thấy mức độ tương quan có thể chấp nhận được (r2 = 0,7209; r2 = 0,8686). Mối tương quan tốt nhất ghi nhận được tại giá trị nồng độ sau truyền 30 phút (r2 = 0,8973) và sau uống 4 giờ (r2 = 0,9537). B. KIẾN NGHỊ 1. Thiết kế chương trình lấy mẫu tối ưu hơn với đường truyền tĩnh mạch. 2. Xây dựng nghiên cứu dược động học quần thể và thẩm định lại mô hình trên một cỡ mẫu bệnh nhân lớn hơn. 3. Ứng dụng để xây dựng giám sát nồng độ thuốc trong máu trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1. Bộ Y tế (2015), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý Huyết học", Nhà xuất bản Y học Hà Nội, pp. 383 - 385. 2. Nguyễn Tùng Sơn (2017), Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 3. Trần Tố Loan (2018), Phân tích tình hình giám sát nồng độ thuốc trong máu của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung Ương, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại Học Dược Hà Nội. TIẾNG ANH 4. Abdel-Hameed I.M, Ebid, et al. (2016), "Population pharmacokinetics of Cyclosporine in Egyptian hematopoietic stem cell transplant recipients: Dose individualization approach", IOSR Journal Of Pharmacy, 6(4), pp. 1 - 14. 5. Abraham J. W (2011), "Population pharmacokinetics of ciclosporin in haematopoietic allogeneic stem cell transplantation with emphasis on limited sampling strategy", British Journal of Clinical Pharmacology, 73(4), pp. 553 - 563. 6. Akhlaghi F, Trull A (2002), "Distribution of cyclosporin in organ transplant recipients", Clin. Pharmacokinet, 41(9), pp. 615-637. 7. Arcangelo L, Margherita N, et al. (2017), "Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Bioethical Lens", Stem Cells International, pp. 1 - 11. 8. Barkholt L, Remberger M, et al. (2007), "Cyclosporine A(CsA) 2-h concentrations vary between patients without correlation to graft-versus- Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N host disease after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation", Bone Marrow Transplant. , 40(7), pp. 683-689. 9. Batiuk T.D, Pazderka F, et al. (1995), "Cyclosporine inhibition of calcineurin activity in human lymphocytes in vivo is rapidly reversible", J Clin Invest, 96, pp. 1254 - 1275. 10. Boglarka G, Andrew R, et al. (2010), "Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art", Expert Rev Hematol, pp. 1 - 27. 11. Bréant V, Charpiat B., et al. (1996), "How many patients and blood levels are necessary for population pharmacokinetic analysis? A study of a one compartment model applied to cyclosporine", Eur J Clin Pharmacol, 51, pp. 283 - 288. 12. Caforio A.L, Tona F, et al. (2005), "C2 is superior to C0 as predictor of renal toxicity and rejection risk profile in stable heart transplant recipients. ", Transpl Int pp. 116-124. 13. Canafax D.M, Graves N.M, et al. (1991), "Interaction between cyclosporine and fluconazole in renal allograft recipients", Transplantation, 51(5), pp. 1014 - 1018. 14. Chan P.L.S , Jacqmin P, et al. (2011), "The use of the SAEM algorithm in MONOLIX software for estimation of population pharmacokinetic- pharmacodynamic-viral dynamics parameters of maraviroc in asymptomatic HIV subjects", J Pharmacokinet Pharmacodyn, 38(1), pp. 41- 61. 15. Choi S, Reddy P (2015), " Current and emerging strategies for the prevention of graft versus host disease", Nat Rev Clin Oncol, 11(9), pp. 536 - 547. 16. Choi S, Reddy P (2010), "Graft-versus-host disease. ", Panminerva Med, 52, pp. 11124. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 17. Chueh S, Liao C, et al. (2001), "Feasibility of changing therapeutic cyclosporine monitoring from C(0) to C(2) in stable renal recipients: narrower coeffcient of variation with C(2) monitoring", Transplant Proc, 33(7-8), pp. 3100-3101. 18. Citterio F (2004), "Evolution of the therapeutic drug monitoring of cyclosporine", Transplant Proc, 36(2), pp. 420 - 425. 19. Clase C.M, Mahalati K, et al. (2002), "Adequate early cyclosporin exposure is critical to prevent renal allograft rejection: Patients monitored by absorption profiling", Am J Transplant 2, pp. 789 - 795. 20. Curtis J, Jones P, et al. (2006), "Large within-day variation in cyclosporine absorption: circadian variation or food effect?", Clin. J. Am. Soc. Nephrol, 1(3), pp. 462 - 466. 21. Davi O, Johnston A (2001), "Limited sampling strategies for estimating cyclosporine area under the concentration-time curve: review of current algorithms", Ther. Drug Monit, 23(2), pp. 100 - 114. 22. Debord J, Risco E, et al. (2001), "Application of a gamma model of absorption to oral cyclosporin", Clin Pharmacokinet, 40(5), pp. 375 - 382. 23. Duncan N, Arrazi J, et al. (2010), "Prediction of intravenous cyclosporine area under the concentration-time curve after allogeneic stem cell transplantation", Ther Drug Monit, 32, pp. 353 - 358. 24. Eljebari H, Gaies E, et al. (2012), "Population pharmacokinetics and Bayesian estimation of cyclosporine in a Tunisian population of hematopoietic stem cell transplant recipient ", Eur J Clin Pharmacol, 68(11), pp. 1517 - 1524. 25. Fahr A (1993), "Cyclosporin Clinical Pharmacokinetics ", Clinical Pharmacokinetics, (24(6)), pp. 472 - 495. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 26. Faulds D, Goa K.L, et al. (1993), "Cyclosporin A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Immunoregulatory Disorders", 45(6), pp. 953 - 1040. 27. Flechner S.M, Kolbeinsson M.E, et al. (1989), "The impact of body weight on cyclosporine pharmacokinetics in renal transplant recipients", Transplantation 47, pp. 806 - 810. 28. Frederick R. A, Stephen J. F, et al. (2009), "Uses and Growth of Hematopoietic Cell Transplantation", Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation Stem Cell Transplantation, Blackwell Publishing, United Kingdom, pp. 15 - 21. 29. Fredric M.M (1998), "Nonlinear Mixed Effects Models: Theory", Drug Information Journal pp. 205 - 260. 30. George B, McDonald M.D (2010), "Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplant, 40 years on", Hepatology, 51(4), pp. 1450 - 1560. 31. Glanville A.R, Morton J.M, et al. (2004), "Cyclosporine C2 monitoring improves renal dysfunction after lung transplantation", J Heart Lung Transplant 23, pp. 1170 - 1174. 32. Gomez H, Ince C , et al. (2014), "A Unified Theory of Sepsis-Induced Acute Kidney Injury: Inflammation, microcirculatory dysfunction, bioenergetics and the tubular cell adaptation to injury", Shock, 41(1), pp. 3- 11. 33. Grant D, Kneteman N, et al. (1999), "Peak cyclosporine levels (Cmax) correlate with freedom from liver graft rejection: results of a prospective, randomized comparison of neoral and sandimmune for liver transplantation (NOF-8). ", Transplantation 67(8), pp. 1133 - 1137. 34. Gyurkocza B, Rezvani A, et al. (2010), "Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art", Expert Rev Hematol, pp. 1 - 27. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 35. Hadjibabaie M, Vazirian I, et al. (2011), "Development and validation of limited sampling strategies forestimation of cyclosporine area under the concentration-time curve in hematopoietic stem cell transplant patients", Ther. Drug Monit, 33(6), pp. 673 - 680. 36. Halloran P.F, Helms L.M.H, et al. (1999), "The temporal profile of calcineurin inhibition by cyclosporine in vivo", Transplanation, 68, pp. 1356 - 1361. 37. Hebert M.F, al et (1996), "Contributions of hepatic and intestinal metabolism and P-glycoprotein to cyclosporine and tacrolimus oral drug delivery", Advanced Drug Delivery Reviews 27, pp. 202 - 205. 38. Helal I, Byzun A, et al. "Acute renal failure following allogeneic hematopoietic cell transplantation: incidence, outcome and risk factor", Saudi J. Kidney Dis. Transpl, 22(3), pp. 437 – 443. 39. Hendriks M, Blijlevens N, et al. (2006), "Cyclosporine short infusion and C2 monitoring in haematopoietic stem cell transplant recipients", Bone Marrow Transplant, 38(7), pp. 521 - 525. 40. Hockenbery D. M, Strasser S. I, et al. (2016), "Gastrointestinal and Hepatic Complications", Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation, 74, pp. 1140 -1160. 41. Jacobson P.A, Green K.G, et al. (2003), "Posttransplant day significantly influences pharmacokinetics of cyclosporine after hematopoietic stem cell transplantation", 9(5), pp. 304 - 311. 42. Joel S.O, Jill F.K (2014), "Population model concepts and Terminology", Introduction to Population Pharmacokinetic Pharmacodynamic analysis with nonlinear mixed effects models, 1st, John Wiley & Sons, Canada, pp. 9 - 27. 43. Jorga A, Holt D, et al. (2004), "Therapeutic drug monitoring of cyclosporine. Transplantation Proceedings", 36(2), pp. 396 - 403. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 44. Kown K.S, Mayo R.R, et al. (1997), "Role of intestinal p-glycoprotein (mdr1) in interpatient variation in the oral bioavailability of cylcosporine", Clin. Pharmacol. Ther, 62, pp. 1-13. 45. Kagawa Y, Sawada J, et al. (2003), "Relationship between development of nephrotoxicity and blood concentration of cyclosporine A in bone-marrow transplanted recipients who received the continuous intravenous infusion", Biol. Pharm. Bull, 26(8), pp. 1115 - 1119. 46. Kahan B, Welsh M, et al. (1995), "Challenges in cyclosporine therapy: the role of therapeutic monitoring by area under the curve monitoring", Ther. Drug Monit, 17(6), pp. 621 - 624. 47. Kahan B.D , Kramer W.G, et al. (1986), "Demographic factors affecting the pharmacokinetics of cyclosporine estimated by radioimmunoassay", Transplantation, 41(4), pp. 459 - 464. 48. Kelong H, Venkateswaran C. P, et al. (2013), "Review Article Population Pharmacokinetics of Cyclosporine in Transplant Recipients", The AAPS Journal, 15, pp. 901 - 912. 49. Kennedy M.S, Yee G.C, et al. (1985), "Correlation of serum cyclosporine concentration with renal dysfunction in marrow transplant recipients", Transplantation, 40, pp. 249 - 253. 50. Keown P.A, CR C.R Stiller, et al. (1982), "The effects and side effects of cyclosporine: relationship to drug pharmacokinetics", Transplantation Proceedings, 14, pp. 659 - 661. 51. Keown P.A, Stiller C.R, et al. (1983), "The clinical relevance of cyclosporine blood levels as measured by radioimmunoassay", Transplantation Proceedings 15, pp. 2438 - 2441. 52. Kimura S , Oshima K, et al. (2010), "Pharmacokinetics of CsA during the switch from continuous intravenous infusion to oral administration after Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N allogeneic hematopoietic stem cell transplantation", Bone Marrow Transplant, 45(6), pp. 1088 - 1094. 53. Knight S, Morris P (2007), "The clinical benefts of cyclosporine C2-level monitoring: a systematic review", Transplantation 83(12), pp. 1525 - 1535. 54. Lindholm A (1991), "Factors influencing the pharmacokinetics of cyclosporine in man Ther Drug Monit ", 13(6), pp. 465 - 477. 55. Lindholm A, Henricsson S, et al. (1988), "Intraindividual variability in the relative systemic availability of cyclosporin after oral dosing", European Journal of Clinical Pharmacology, 34, pp. 461- 464. 56. Lindholm A, Henricsson S, et al. (1990), "The effect of food and bile acid administration on the relative bioavailability of cyclosporin", British Journal of Clinical Pharmacology, 29, pp. 541 - 548. 57. Ling X, Zhang W.W, et al. (2014), "Population Pharmacokinetics and Individualized Dosage Prediction of Cyclosporine in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients", Am J Med Sci, 348(6), pp. 448 - 454. 58. Little AM , Green A, et al. (2016), "BSHI Guideline: HLA matching and donor selection for haematopoietic progenitor cell transplantation", International Journal of Immunogenetics, 43, pp. 263 - 286. 59. Mahalati K, Belitsky P, et al. (1999), "Neoral monitoring by simplified sparse sampling area under the concentration-time curve: its relationship to acute rejection and cyclosporine nephrotoxicity early after kidney transplantation", Transplantation 68(1), pp. 55 - 62. 60. Marr K.A, Seidel K, et al. (2000), "Prolonged fluconazole prophylaxis is associated with persistent protection against candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-controlled trial", Blood, 96(6), pp. 2055 - 2061. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 61. Martin P, Bleyzac N, et al. (2003), "Relationship between CsA trough blood concentration and severity of acute graftversus-host disease after paediatric stem cell transplantation from matched-sibling or unrelated donors", Bone Marrow Transplant Proc, 32(8), pp. 777-784. 62. McLachlan A.J, Tett S.E (1998), "Effect of metabolic inhibitors on cyclosporine pharmacokinetics using a population approach", Ther Drug Monit, 20(4), pp. 390 - 395. 63. Meyer M, Munar M, et al. (1993), "Efficacy of area under the curve cyclosporine monitoring in renal transplantation ", J. Am. Soc. Nephrol, 4(6), pp. 1306 - 1315. 64. Mochon M, Cooney G, et al. (1996), "Pharmacokinetics of cyclosporine after renal transplant in children", J clin pharmacol, 36(7), pp. 580 - 586. 65. Moorma M, Epstein R, et al. (2011), "Management of cyclosporine overdose in a hematopoietic stem cell transplant patient with sequential plasma exchange and red blood cell exchange", J. Clin. Apher, 26(3), pp. 156 - 158. 66. Morris R.G (2003), "Cyclosporin Therapeutic drug monitoring-an established service revisited", Clin. Biochem. Rev, 24(2), pp. 33 - 46. 67. Mould D.R, Upton R.N (2012), "Basic concepts in Population Modeling , Simulation, and Model-Based Drug Development ", CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology, 1(9), pp. 1 - 14. 68. Myeong G.K, In-Wha K, et al. (2015), "Population Pharmacokinetics of Cyclosporine in Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients: Consideration of Genetic Polymorphisms", Annals of Pharmacotherapy, pp. 1 - 9. 69. Naesens M, Kuypers D, et al. (2009), "Calcineurin inhibitor nephrotoxicity", Clin. J. Am. Soc. Nephrol, 4(2), pp. 481 - 508. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 70. Nassereddine S, Rafei H, et al. (2017), "Acute Graft Versus Host Disease: A Comprehensive Review", Anticancer Research, 37, pp. 1547 - 1555. 71. Ni S , W. Zhao, et al. (2013), "Population pharmacokinetics of ciclosporin in Chinese children with aplastic anemia: effects of weight, renal function and stanozolol administration", Acta Pharmacol. Sin, 34(7), pp. 969 - 975. 72. Osowski C, Dix S, et al. (1996), "Evaluation of the drug interaction between intravenous high-dose fluconazole and cyclosporine or tacrolimus in bone marrow transplant patients", Transplantation, 61(8), pp. 1268-1272 73. Pallant J (2010), SPSS survival manual : a step by step guide to data analysis using SPSS, 4th edition, McGraw Hill, Maidenhead; New York, pp. (2001), SPSS survival manual : a step by step guide to data analysis using SPSS pp. 126 - 142. 74. Parikh C, Coca S (2006), "Acute renal failure in hematopoietic cell transplantation ", Kidney Int, 69(3), pp. 430 - 435 75. Parikh C, Sandmaier B, et al. (2004), "Acute renal failure after nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation", J. Am. Soc. Nephrol, 15(7), pp. 1868 - 1876. 76. Parquet N, Reigneau O, et al. (2000), "New oral formulation of cyclosporin A (Neoral) pharmacokinetics in allogeneic bone marrow transplant recipients", Bone Marrow Transplantation, 25(9), pp. 965 - 968. 77. Ptachcinski R. J, Venkataramanan R, et al. (1986), "Clinical Pharmacokinetics of Cyclosporin ", Clinical Pharmacokinetics, 11(2), pp. 107 - 132. 78. Ptachcinski R.J, Venkataramanan R, et al. (1985), "The effect offood on cyclosporine absorption", Transplantation, 40, pp. 174 - 176. 79. Punnett A, Sung L, et al. (2007), "Achievement of target cyclosporine concentrations as a predictor of severe acute graft versus host disease in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation and receiving Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N cyclosporine and methotrexate prophylaxis", Ther. Drug Monit, 29(6), pp. 750 - 757. 80. Quilitz R (1996), "Cyclosporine monitoring in allogeneic bone marrow transplantation", J. Oncol. Pharm. Pract, 2(27), pp. 27 - 32. 81. Ram R, Storer B, et al. (2012), "Association between calcineurin inhibitor blood concentrations and outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation", Biology of Blood and Marrow Transplantation, 18(3), pp. 414 - 422. 82. Ringdé O, Horowitz M, et al. (1993), "Methotrexate, cyclosporine, or both to prevent graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplants for early leukemia? ", Blood 81(4), pp. 1094 - 1101. 83. Rogosheske J.R, Fargen A.D, et al. (2014), "Higher Therapeutic Cyclosporine Levels Early Post-Transplantation Reduces Risks of Acute Graft-Versus-Host Disease and Improves Survival", Bone marrow transplantation, 49(1), pp. 122-125. 84. Romero A.J, Le Pogamp P, et al. (2002), "Effect of voriconazole on the pharmacokinetics of cyclosporine in renal transplant patients", Clin Pharmacol Ther, 71, pp. 226-234. 85. Rosano T (1985), "Effect of hematocrit on cyclosporine (cyclosporin A) in whole blood and plasma of renal-transplant patients", Clin. Chem, 31(3), pp. 410-412. 86. Ruutu T, Gratwohl A, et al. (2014), "Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practicet", Bone Marrow Transplan, 49(2), pp. 168-173. 87. Salm P, Taylor P.J, et al. (2008), "High-performance liquid chromatographymass spectrometry method using a novel atmospheric pressurechemical ionization approach for the rapid simultaneous Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N measurement of tacrolimus and cyclosporin in whole blood", Ther Drug Monit 30, pp. 292 - 300. 88. Samson A, Lavielle M, et al. (2006), "Extension of the SAEM algorithm to left-censored data in nonlinear mixed-effects model: Application to HIV dynamics model", Comput Stat Data Anal 51(3), pp. 1562 -1574. 89. Sánchez-Ortega I, Vázquez L, et al. (2012), "Effect of posaconazole on cyclosporine blood levels and dose adjustment in allogeneic blood and marrow transplant recipients", Antimicrob. Agents Chemother, 56(12), pp. 6422–6424. 90. Tafazoli A (2015), "Review cyclosporine use in hematopoietic stem cell transplantation: pharmacokinetic approach", Immunotherapy, 7(7), pp. 1 - 26. 91. Tan K, Trull A, et al. (1995), "Effect of dietary fat on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of cyclosporine in kidney transplant recipients ", Clin. Pharmacol. Ther, 57(4), pp. 425–433. 92. Vassal G, Deroussent A, et al. (1984), "High-dose methylprednisolone increases plasma cyclosporin levels in renal transplant recipients [letter]", Lancet, 1, pp. 731 - 752. 93. Vee G.C, et al (1987), "Effect of age on cyclosporine pharmacokinetics in marrow transplant recipients", Transplantation Proceedings, 19, pp. 1704- 1705. 94. Wahlby U, Jonsson E.N, et al. (2001), "Assessment of actual significance levels for covariate effects in NONMEM", Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, 28, pp. 321–352. 95. Wallemacq P. E, Lhoest G, et al. (1989), "Isolation, characterization and in vitro activity of human cyclosporine A metabolites.", Transplant. Proc, 21, pp. 906 - 910. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 96. Willemze A. J, Cremers S. C, et al. (2008), "Ciclosporin kinetics in children after stem cell transplantation", British journal of clinical pharmacology, 66(4), pp. 539 - 545. 97. Willemze A.J , Press R.R, et al. (2010), "CsA exposure is associated with acute GVHD and relapse in children after SCT", Bone Marrow Transplant Proc, 45(6), pp. 1056-1061. 98. Woillard J.B, Lebreton V, et al. (2014), "Pharmacokinetic tools for the dose adjustment of ciclosporin in haematopoietic stem cell transplant patients", Br J Clin Pharmacol, 78, pp. 836 - 846. 99. Woolfrey A, Lee S.J, et al. (2010), "HLAallele matched unrelated donors compared to HLA-matched sibling donors: role of cell source and disease risk category", 16, pp. 1382 - 1387. 100. Wu K.H, Cui Y.M, et al. (2005), "Population pharmacokinetics of cyclosporine in clinical renal transplant patients", Drug Metab Dispos, pp. 1268 - 1275. 101. Yamaoka K, Nakagawa T, et al. (1978), "Application of Akaike's information criterion (AIC) in the evaluation of linear pharmacokinetic equations", J Pharmacokinet Biopharm, 6, pp. 165 - 175. 102. Yee G.C, Lennon T.P, et al. (1986), "Age-dependent cyclosporine: pharmacokinetics in marrow transplant recipients", Clin Pharmacol Ther, 40(4), pp. 438 - 443. 103. Zager R, O’quigley J, et al. (1989), "Acute renal failure following bone marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients", Am. J. Kidney Dis, 13(3), pp. 210 - 216. 104. Zeevi A, Eiras G, et al. (1988), "Immunosuppressive effect of cyclosporine metabolites from human bile on alloreactive T cells", Transplant. Proc, 20 (Suppl.2), pp. 115 - 121. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 105. Zhou H, Gao Y, et al. (2012), "Population pharmacokinetics of cyclosporine A based on NONMEM in Chinese allogeneic hematopoietic stem cell transplantation recipients", Eur J Drug Metab Pharmacokinet. , 37(4), pp. 271 - 278. 106. Zhou Y, Sheng X.Y, et al. (2013), "Population pharmacokinetic study of cyclosporine in hematopoetic stem cell transplant recipients", International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 51, pp. 568 - 575. TRANG WEB 107. "Guidance for Industry: Population Pharmacokinetics", Truy cập ngày 1/5/2019, https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance- documents/population-pharmacokinetics. 108. Pharmaceuticals Novartis (2005), "NEORAL(R) soft gelatin capsules, oral solution. ", Truy cập ngày 1/5/2019, ct/pi/pdf/neoral.pdf. 109. Pharmaceuticals Novartis (2005), "SANDIMMUNE(R) oral soft gelatin capsules, oral solution, injection for infusion", Truy cập ngày 1/5/2019, ct/pi/pdf/sandimmune.pdf. 110. "Sources of hematopoietic stem cells", Truy cập ngày 21/4/2019, https://www.uptodate.com/contents/sources-of-hematopoietic-stem- cells/pathsourcescellsource. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N PHỤ LỤC Phu lục 1: Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân. Phụ lục 2: Quyết định phê duyệt đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở. Phu lục 3: Đặc điểm yếu tố dự đoán trên bệnh nhân HSCT tại viện HHTMTW. Phụ lục 4: Một số kết quả khác khi xây dựng mô hình đường truyền tĩnh mạch. Phụ lục 5: Một số kết quả khác khi xây dựng mô hình đường uống. Phụ lục 6: Danh sách các thuốc ảnh hưởng đến nồng độ ciclosporin. Phụ lục 7: Danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 1. Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân MẪU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN Mã bệnh nhân Khoa Mã bệnh án A. Thông tin bệnh nhân Họ và tên Giới Nam/ Nữ Cân nặng (kg) Tuổi Chiều cao Ngày ghép TBG Chẩn đoán điều trị ICD 10 Nguồn ghép Cùng huyết thống/ Máu dây rốn cộng đồng Ghi chú (bệnh măc kèm,...) Hòa hơp giới tính Có/ Không Phác đồ điều kiện hóa Diệt tủy/ Giảm liều B. Thông tin phác đồ điều trị Phác đồ dự phòng GVHD 1. Đường truyền 2. Đường uóng Biệt dược 1. Sandimmun IV/ 2. Sandimmun Neoral/ 3. Neoral 25-100 mg Ngày khởi đầu Liều khởi đầu Ngày chuyển liều lần 1 Liều dùng Ngày chuyển liều lần 2 Liều dùng Ngày chuyển liều lần 3 Liều dùng Ngày chuyển đường uống (nếu có) Liều đường uống khi chuyển (nếu có) C. Thông tin về giám sát điều trị C0 TTT Liều 1 lần SCr Biltp Biltt Alb AST ALT RBC Hb Hema D... D... D... D... D... D... D... D... D... D... Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N D. Thông tin về các thuốc dùng đồng thời E. Thông tin lấy mẫu và định lượng Đường dùng 1. 1. Đường truyền 2. Đường uóng Biệt dược 1. Sandimmun IV/ 2. Sandimmun Neoral/ 3. Neoral 25-100 mg Ngày lấy mẫu Liều dùng Liều dùng trước đó Thời gian truyền Dung mô pha truyền Thông tin lấy mẫu Thời gian dự kiến Thời gian thực Kết quả định lượng Thuốc ảnh hưởng lên Co bệnh nhân sử dụng Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 2: Quyết định phê duyệt đề tài nghiên cứu khoa học cấp cơ sở Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 3: Đặc điểm yếu tố dự đoán của bệnh nhân vào những ngày lấy mẫu Bảng 1. Đặc điểm yếu tố dự đoán của bệnh nhân (thời điểm lấy mẫu) Đặc điểm Đường truyền Đường uống Diện tích bề mặt cơ thể 1,58 ± 0,10 1,54 ± 0,10 Chỉ số sinh hóa, Trung bình ± SD Albumin (g/l) Bilirubin toàn phần (µmol/l) Bilirubin trực tiếp (µmol/l) Creatinin (µmol/l) AST (U/L) ALT (U/L) 31,9 ± 3,9 54,7 ± 96,4 29,0 ± 65,7 52,3 ± 12,6 36,5 ± 47,6 47,9 ± 71,7 37,5 ± 3,6 11,9 ± 22,7 3,5 ± 1,6 76 ± 20,5 25,6 ± 7,6 32,1 ± 15,3 Chỉ số huyết học, Trung bình ± SD Số lượng hồng cầu (T/l) Hematocrit (l/l) Hemoglobin (g/l) 3,2 ± 0,5 0,32 ± 0,12 100,2 ± 15,5 3,8 ± 0,8 0,37 ± 0,1 100,2 ± 15,5 Thuốc dùng kèm, n (%) Glucocorticoid Posaconazol Fluconazol 25 (58%) 27 (56%) 0 (0%) 6 (75%) 2 (25%) 4 (50%) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 4: Một số kết quả khác khi xây dựng mô hình đường truyền tĩnh mạch Bảng 1. Kết quả xây dựng mô hình cơ bản đường TTM Đặc điểm mô hình Trị số OFV Khớp số ngăn mô hình Lựa chọn biểu thức mô tả dao động cá thể Lựa chọn biểu thức mô tả sai số dự đoán: -2LL AIC BIC Mô hình 1 ngăn, hấp thu và thải trừ bậc 1 Phân bố chuẩn Biểu thức cộng 819,73 829,73 838,54 Biểu thức tỷ lệ 827,20 837,20 846,01 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 815,38 827,38 837,95 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 815,37 827,37 837,94 Phân bố log chuẩn Biểu thức cộng 205,21 215,21 224,02 Biểu thức tỷ lệ 211,83 221,83 230,64 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 204,90 216,90 227,47 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 204,65 216,65 227,22 Mô hình 2 ngăn, hấp thu và thải trừ bậc 1 Phân bố chuẩn Biểu thức cộng 797,13 815,13 830,98 Biểu thức tỷ lệ 813,79 831,79 847,64 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 795,23 815,23 832,85 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 794,52 814,52 832,13 Phân bố log chuẩn Biểu thức cộng 201,95 219,95 235,80 Biểu thức tỷ lệ 208,32 226,32 242,17 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 204,45 224,45 242,06 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 203,67 223.67 241,28 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Bảng 2. Kết quả thông số mô hình cơ bản đường truyền Giá trị S.E. CV (%) Thông số ảnh hưởng cố định V_pop (L/h) 158 0,0179 11,4 CL_pop (L) 20,2 0,0016 7,93 Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ɷ2_V (IIV) 5,97 46,9 786 ɷ 2_Cl (IIV) 19,7 7,23 36,7 ɷ 2_V (IOV) 25,3 15,1 59,7 ɷ 2_Cl ((IOV) 24,7 4,34 17,6 Sai số cộng (ng/ml) a 0,175 0,0178 10,1 Hình 1. Biểu đồ Shrinkage khi thêm số ngày sau ghép (TTM) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Hình 2. Biểu đồ PWRES, IWRES (TTM) Hình 3. Biểu đồ NDPE (TTM) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 5: Một số kết quả khác khi xây dựng mô hình đường uống Bảng 1. Kết quả xây dựng mô hình cơ bản đường uống Đặc điểm mô hình không thời gian trễ Trị số OFV Khớp số ngăn mô hình Lựa chọn biểu thức mô tả dao động cá thể Lựa chọn biểu thức mô tả sai số dự đoán -2LL AIC BIC Mô hình 1 ngăn, hấp thu và thải trừ bậc 1 Phân bố chuẩn Biểu thức cộng 367,07 381,07 381,63 Biểu thức tỷ lệ 348,98 362,98 363,54 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 350,42 366,42 367,06 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 349,41 365,41 366,04 Phân bố log chuẩn Biểu thức cộng 346,91 360,91 361,47 Biểu thức tỷ lệ 346,61 360,61 361,17 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 346,45 362,45 363,09 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 346,9 362,49 363,13 Mô hình 2 ngăn, hấp thu và thải trừ bậc 1 Phân bố chuẩn Biểu thức cộng 340,67 362,67 363,54 Biểu thức tỷ lệ 313,19 335,19 336,07 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 313,30 337,30 338,26 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 313,48 337,48 338,43 Phân bố log chuẩn Biểu thức cộng 312,60 334,60 335,47 Biểu thức tỷ lệ 309,43 331,43 332,30 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 309,31 333,31 334,26 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 309,32 333,32 334,28 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Đặc điểm mô hình có thời gian trễ Trị số OFV Khớp số ngăn mô hình Lựa chọn biểu thức mô tả dao động cá thể Lựa chọn biểu thức mô tả sai số dự đoán -2LL AIC BIC Mô hình 1 ngăn, hấp thu và thải trừ bậc 1 Phân bố chuẩn Biểu thức cộng 367,22 385,22 385,93 Biểu thức tỷ lệ 350,35 368,35 369,06 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 350,29 370,29 371,08 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 349,97 369,97 370,77 Phân bố log chuẩn Biểu thức cộng 347,10 365,10 365,81 Biểu thức tỷ lệ 346,59 364,59 365,30 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 346,57 366,57 367,36 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 346,58 366,58 367,38 Mô hình 2 ngăn, hấp thu và thải trừ bậc 1 Phân bố chuẩn Biểu thức cộng 290,10 316,10 317,13 Biểu thức tỷ lệ 289,87 315,87 316,90 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 287,06 315,06 316,18 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 286,22 314,22 315,34 Phân bố log chuẩn Biểu thức cộng 287,58 313,58 314,61 Biểu thức tỷ lệ 287,85 313,85 314,88 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 1 290,37 318,37 319,49 Biểu thức kết hợp cộng-tỷ lệ 2 288,66 316,66 317,77 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Bảng 2. Kết quả thông số mô hình cơ bản đường uống Giá trị S.E. CV (%) Thông số ảnh hưởng cố định Tlag_pop (h) 0,119 0,105 88,3 ka_pop (h -1) 2,38 1,77 74,2 CL_pop (L/h) 19,1 2,65 13,8 V1_pop 45,3 4,47 9.87 Q_pop 15,8 4,44 28 V2_pop 129 24,8 19,2 Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ɷ 2_Tlag 98,8 57,6 58,3 ɷ 2_ka 32,8 86,2 263 ɷ 2_CL 33,3 8,66 26 ɷ 2_V1 18,5 6,84 37 ɷ 2_Q 41,3 14,4 34,8 ɷ 2_V2 36,2 13 36 Sai số cộng (ng/ml) a 0,00332 0,00345 104 Hình 1. Biểu đồ Shrinkage sau khi thêm yếu tố fluconazol ( đường uống) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Hình 2. Biểu đồ PWRES, IWRES (đường uống) Hình 3. Biểu đồ NDPE (đường uống) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 6. Danh sách các thuốc dùng kèm có thể ảnh hưởng lên nồng độ đáy của ciclosporin STT Thuốc/nhóm thuốc làm giảm nồng độ CSA Thuốc/nhóm thuốc làm tăng nồng độ CSA 1 Barbiturat Aicd cholic và dẫn chất 2 Bosetan Alopurinol 3 Carbamazepin Amiodaron 4 Corticosteroid Chloramphenicol 5 Nafcillin Chloroquin 6 Octreotid Colchicin 7 Orlistat Danazol 8 Oxacarbazepin Fluoroquinolon (norfloxacin) 9 Phenytoin Imatinib 10 Probucol Kháng nấm nhóm azol 11 Rifampicin Kháng sinh macrolid 12 St John’s wort Metoclopramid 13 Sulfadimidin (IV) Metronidazol 14 Sulfinpyrazon Nefazodon 15 Terbinafin Thuốc chẹn kệnh calci (diltiazem, nicardipin, verapamil) 16 Ticlopidin Thuốc ức chế protease Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Danh sách bệnh nhân trong nghiên cứu Đề tài: Phân tích dược động học quần thể của ciclosporin trên bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng loài tại Viện Huyết học và Truyền máu Trung Ương Mã bệnh nhân Họ và tên Giới tính Chẩn đoán chính 18020515 Tạ Quốc C Nam HC rối loạn sinh tủy 17056731 Nguyễn Thị Thúy A Nữ Suy tủy xương 18001165 Tạ Văn Đ Nam Suy tủy xương 18008046 Lê Khắc T Nam Suy tủy xương 18008778 Nguyễn Văn H Nam Suy tủy xương 18007839 Đào Xuân C Nam Bệnh bạch cầu tủy 18665577 Chu Thị Hồng M Nữ HC rối loạn sinh tủy 18002536 Nguyễn Thị Mai L Nữ Suy tủy xương 16040664 Nguyễn Thị T Nữ Bệnh bạch cầu tủy 18054127 Nguyễn Thị Thu H Nữ Bệnh bạch cầu tủy 18040992 Trần Dương Thành B Nam Bệnh bạch cầu tủy 18056449 Đặng Tuấn H Nữ HC rối loạn sinh tủy XÁC NHẬN CỦA KHOA GHÉP TẾ BÀO GỐC NGƯỜI HƯỚNG DẪN CBHD1 CBHD2 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N