Khóa luận Phản ứng Mannich với sự có mặt của L-Prolinamide

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Dựa vào mục tiêu ban đầu và kết quả đạt được, chúng tôi rút ra các kết luận sau: - Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất amide của L-proline. - Ứng dụng thành công dẫn xuất prolinamide lên phản ứng Mannich và thu về được các kết quả khả quan. 4.2 Kiến nghị Do thời gian chưa dài và gặp nhiều hạn chế về mặt kĩ thuật nên chúng tôi chỉ dừng lại ở việc tạo prolinamide với các duẫn xuất của aniline tại vị trí para và số nhóm thế còn chưa thực sự đa dạng. Để đề tài này được phát triển tiếp sau đó chúng tôi đề nghị hướng tiếp theo là: - Tạo thêm xúc tác prolinamide từ các dẫn xuất aniline với các nhóm thế khác nhau và thêm những nhóm thế ở vị trí ortho trên vòng thơm của aniline dùng để ứng dụng vào khảo sát Mannich. - Thay đổi các chất nền trong phản ứng Mannich với xúc tác là prolinamide để làm phong phú thêm kết quả. - Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nồng độ, thời gian hay nhiệt độ lên phản ứng Mannich được xúc tác bởi prolinamide. - Khảo sát độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich nếu điều kiện cho phép.

pdf46 trang | Chia sẻ: builinh123 | Ngày: 30/07/2018 | Lượt xem: 417 | Lượt tải: 2download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Khóa luận Phản ứng Mannich với sự có mặt của L-Prolinamide, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC === KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP PHẢN ỨNG MANNICH VỚI SỰ CÓ MẶT CỦA L-PROLINAMIDE GVHD: TS. Lê Tín Thanh Sinh viên: Phạm Dương Thanh Sang MSSV: K38.106.107 Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2016 LỜI CẢM ƠN Trong những năm tháng được học tập và rèn luyện dưới sự chỉ bảo của những thầy cô trong khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, bản thân em đã nhận được rất nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết để tự tìm tòi và phát triển bản thân. Em xin cảm ơn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, cô đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình thực hiện cho đến lúc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Khóa luận này là một bước tiến có ý nghĩa trong quá trình học tập và nghiên cứu của em mà cô là người đã chỉ dẫn cho em những bước đi đầu tiên. Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, tập thể quý thầy cô và các bạn sinh viên khoa Hóa học đã hỗ trợ cho em trong những năm tháng học tập trên giảng đường đại học và thời gian làm khóa luận tốt nghiệp. Tuy nhiên, do kinh nghiệm chưa thật sự dày dặn cùng thời gian có hạn và hạn chế về mặt vật chất nên khóa luận này không thể tránh khỏi một vài sai sót mong nhận được sự thông cảm và góp ý từ phía quý thầy cô và mọi người. Em xin chân thành cám ơn ! Tp Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 5 năm 2016. MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..........................................................................................................................2 1.1. Proline ................................................................................................................................... 2 1.1.1. Giới thiệu ......................................................................................................................................2 1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ ...............................................................2 1.2. Prolinamide ........................................................................................................................... 5 1.2.1. Khái niệm ....................................................................................................................................5 1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ ...........................................................5 1.3. Phản ứng Mannich ................................................................................................................ 7 1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich ............................................................................................ 7 I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể .....................................................................................8 1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ .........................................................................................9 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................................................................. 12 2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị .................................................................................................. 12 2.1.1.Dụng cụ ...................................................................................................................................... 12 2.1.2. Hóa chất .................................................................................................................................... 12 2.1.3. Thiết bị ...................................................................................................................................... 13 2.2. Quy trình thực nghiệm ........................................................................................................ 13 2.2.1. Điều chế L-prolinamide ............................................................................................................. 13 2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich .................................................................. 14 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN ................................................................................................ 16 3.1. Tổng hợp L-prolinamide ..................................................................................................... 16 3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide ................................................................................................ 16 III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2- carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) ........................................................ 19 3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich ............................................................ 21 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 25 4.1 Kết luận ................................................................................................................................ 25 4.2 Kiến nghị .............................................................................................................................. 25 Tài liệu tham khảo ....................................................................................................................................... 26 PHỤ LỤC .................................................................................................................................................... 30 DANH MỤC CÁC HÌNH HÌNH TRANG Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49a. 17 Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a. 20 DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU BẢNG TRANG Bảng 1. Dụng cụ 12 Bảng 2. Hóa chất 12 Bảng 3. Dung môi giải ly 14 Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide. 16 Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c 18 Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49b-c 19 Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 50a-c 21 Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác 50a-c 21 Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm và J, Hz) của 51 22 LỜI MỞ ĐẦU Xúc tác hữu cơ với ưu điểm ít độc hại hơn so với các xúc tác kim loại nặng, điều kiện phản ứng êm dịu và cho độ chọn lọc lập thể cao được xem như là một trong những hướng nghiên cứu triển vọng trong tổng hợp hữu cơ và có khả năng lớn được áp dụng vào thực tiễn nhất là đối với các ngành sản xuất dược phẩm, hóa mỹ phẩm phục vụ cho con người. Trong những năm gần đây L-proline và các dẫn xuất amide của nó được sử dụng khá phổ biến như là một xúc tác hữu cơ cho các phản ứng tổng hợp tạo được sản phẩm với hiệu suất và độ tinh khiết đối quang cao được chứng minh thông qua hàng loạt các công trình nghiên cứu trên phản ứng aldol hóa và một vài phản ứng khác. Trong các phản ứng tổng hợp hữu cơ tạo liên kết C-C và C-N thì Mannich là một trong những phản ứng được sử dụng khá phổ biến. Khả năng xúc tác của L-proline trên phản ứng này đã nhận được sự quan tâm của khá nhiều các nhà nghiên cứu hóa học. Tuy nhiên các công trình công bố về việc ứng dụng các prolinamide để xúc tác cho phản ứng Mannich chưa thật sự rộng lớn. Nhằm mục đích khảo sát thêm về khả năng xúc tác của prolinamide lên phản ứng Mannich, dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Lê Tín Thanh, chúng tôi chọn đề tài “Phản ứng Mannich với sự có mặt của L-prolinamide”. Page 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Proline 1.1.1. Giới thiệu L-Proline Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid Viết tắt là Pro hoặc P Công thức phân tử: C5H9NO2 Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol Điểm nóng chảy: 205°-228°C pKa: 2,00 (carboxyl); 10,60 (amino) pI : 6,30 L-proline là một trong 22 α-amino acid phân lập được từ protein. Đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp collagen trong cơ thể thông qua phản ứng oxy hóa. Với cấu trúc chứa một nhóm amino và một nhóm carboxyl thì L-proline được xếp vào nhóm amino acid trung tính[1]. 1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ L-proline được sử dụng lần đầu tiên như một chất xúc tác trong tổng hợp phi đối xứng vào năm 1974 trong phản ứng aldol bởi Hajos. Tác giả đã sử dụng L-proline (3% mol) trong tổng hợp ketone 2 từ triketone 1 trong dung môi Dimetylformamide (DMF).[2] Hiệu suất của phản ứng đạt 99% và 93% ee. N H H OH O Page 2 O O O L-proline, DMF OH O O 1 2 (99%; 93%ee) Sau Hajos thì hàng loạt các công trình khác nghiên cứu khả năng xúc tác của proline lên phản ứng aldol với các điều kiện phản ứng và chất nền khác nhau. Năm 2006, Zhe An cùng cộng sự đã tổng hợp được xúc tác L-proline gắn trên chất mang rắn là LDHs, một loại đất sét khoáng, phản ứng được khảo sát với chất nền là benzaldehyde 3 và acetone 4[3]. O O + L-proline-LHDs OH O (90%; 94%ee) 3 4 5 Năm 2013, nhóm của Rong Tan đã tổng hợp thành công xúc tác L-proline được gắn trên graphene oxide (GO)[4]. Sản phẩm của quá trình aldol hóa thu được với hiệu suất 96% và 79% ee. O + GO/L-proline (96%; 79%ee) 4 76 30oC O NO2 O OH Phản ứng aldol hóa xúc tác bởi L-proline tại nhiệt độ phòng (rt) cũng được sử dụng để chuyển hóa các hợp chất chứa nhóm carbonyl 8 và 9 thành hợp chất 10[5]. + L-proline, DCM H O C2H5OOC O COOC2H5 3h, rt H O COOC2H5 OH COOC2H5 8 9 10 (90%; 90%ee) Page 3 L-proline cũng được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng đóng vòng nội phân tử chuyển hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% và độ chọn lọc lập thể cao (99%)[6]. OO HH L-proline, DCM 8-16h, rt OH OHC 11 12 (95%; 99%ee) Trong phản ứng tạo vòng imidazole “one-pot” thì L-proline cũng đã cho thấy hoạt tính xúc tác tốt trong dung môi methanol (MeOH)[7]. O O + O H O ONH4 + L-proline, MeOH N N H 13 3 14 15 (90%) 60oC, 9h Đối với phản ứng tạo dẫn xuất tạo dẫn xuất α-aminoxy của ketone, L-proline cũng thể hiện khả năng xúc tác tốt với chất nền là các ketone vòng[8]. Phản ứng cho kết quả cao cả về hiệu suất lẫn độ chọn lọc lập thể. O + L-proline PhN=O O ONHPh + O ONHPhPhHNO 16 17 18 19 (> 99%, > 99%ee) DMF, 0oC Ngoài ra, L-Proline cũng cho kết quả tốt khi xúc tác cho phản ứng Michael để tổng hợp γ-nitroketones 21 trong dimetylsulfoxide (DMSO) [9]. Page 4 O 16 + Ph NO2 L-proline, DMSO Ph NO2 O 20 21 (94%, 23%ee) 16h 1.2. Prolinamide 1.2.1. Khái niệm Prolinamide là dẫn xuất amide của proline mà trong phân tử có chứa liên kết amide. 1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ Với khả năng xúc tác đa dạng và cho hiệu suất cao của L-proline thì việc khảo sát khả năng xúc tác của các dẫn xuất của proline cũng là một hướng đi mới trong tổng hợp hữu cơ. Năm 2004, lần đầu tiên Berkessel[10] đã báo cáo dẫn xuất sulfonamide của proline như một chất xúc tác cho phản ứng aldol. Sau đó hàng loạt các nghiên cứu cho thấy khả năng xúc tác của các prolinamide lên phản ứng aldol hóa dưới nhiều dẫn xuất prolinamide đa dạng hơn và cho hiệu suất cũng như độ chọn lọc lập thể khác nhau. Tiêu biểu trong đó một vài công trình những năm gần đây như năm 2014, Huang[11] và cộng sự đã khảo sát sự ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng aldol được xúc tác bởi các prolinamide. Cũng trong năm đó, Kumar[12] đã tổng hợp được phatalimido-prolinamide 24 dùng để xúc tác cho phản ứng aldol giữa p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone trong điều kiện không dung môi và chất thêm là nước. O N R2 R3 HN Page 5 O 16 + NO2 O H 15%mol 24 5%mol H2O, rt 22 OHO NO223 (95%, 95%ee) N H O HN N O O 24 Năm 2015, cũng với 2 chất nền là p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone, Eyckens[13] đã điều chế thành công prolinamide 25, 26, 27 có chứa phần tử mang điện tích được ứng dụng xúc tác thành công cho phản ứng aldol trong điều kiện không dung môi hay với dung môi là nước. N N O N H O OH O 25 NTf2 N N O N H O OH O PF6 4 11 26 NH OTBDPS N H N N CF3COO -/PF6-27 Ngoài ra trong phản ứng aldol hóa với xúc tác prolinamide còn được tiến hành bằng cách gắn các prolinamide lên các chất mang như polystyrene cho các phản ứng không dung môi[14] hay tiến hành polymer hóa các prolinamide thành một chuỗi polymer bằng enzyme Horseradish peroxidase (HRP) cho phản ứng trong dung môi là nước[15]. Page 6 NH O NH OH HRP, H2O2 Dioxane, pH = 7 NH O N H OH NH O N H OH O H NO NH 28 29 n Bên cạnh đó một số chất xúc tác prolinamide chứa vòng thơm, cũng là chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng Michael với hàng loạt các phản ứng được tiến hành trên chất nền là acetaldehyde và trans-β-nitrostyrene ở những nhiệt độ khác nhau. Nhiệt độ được tối ưu hóa là -20°C và chất thêm là acid benzoic (PhCOOH)[16]. + Ph NO2 20 H O 8 H O NO2 Ph N H O HN Ph Ph Ph 30 31 31, PhCOOH Toluene, -20oC 1.3. Phản ứng Mannich 1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich Phản ứng Mannich là phản ứng tạo các hợp chất β-aminoalkyl cacbonyl thông qua con đường cho enol phản ứng với imine, imine này được hình thành bằng cách cho một aldehyde tác dụng với môt amine bậc một hay bậc hai[1]. R1 H N R2 R3 H O R4 R5 O R2 N R1 R5 O R4 R3 + + xúc tác Phản ứng Mannich diễn ra được giải thích theo nhiều cơ chế tùy thuộc vào chất tham gia và điều kiện phản ứng được tiến hành. Cơ chế sau là cơ chế của phản ứng Mannich trong môi trường acid hay môi trường trung tính: Page 7 R3 O H R3 OH H R1 NH R2 R3 OH N R2 R1 R3 OH N R2 R1 R3 OH2 N R2 R1 R3 N R2 R1 R4 R5 O R4 R5 OH R3 N R2 R1 N R2 R1 R3 R4 OH R5 -H+ H+ H+ H -H+ R4 R5 OH H H H+ -H+ N R1 R2 R5 OR3 R4 Phản ứng Mannich được ứng dụng rộng rãi vào việc hình thành liên kết C-C và C- N trong các phản ứng sinh tổng hợp cho các loại hóa mỹ phẩm và dược phẩm, đặc biệt là việc tổng hợp lại các cấu trúc alkaloid có sẵn trong thiên nhiên. I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể Các xúc tác trên phản ứng Mannich được nghiên cứu khá đa dạng. Mỗi loại xúc tác đều có ưu điểm riêng. Ứng dụng khá tiêu biểu cho nhóm xúc tác dị thể là công trình của nhóm tác giả người Iran, với xúc tác là ZSM-SO3H có vai trò là một tâm acid xúc tác cho phản ứng Mannich diễn ra dưới điều kiện không dung môi[17]. NH2 O O 1632 3 + + NHZSM-5-SO3H (97%, 100% anti) 33 O rt Page 8 Năm 2013, Vadivel đã tiến hành phản ứng Mannich của các aniline với aldehyde để tổng hợp các hợp chất 𝛽𝛽-amino carbonyl có sự có mặt của MCM-41 như là một xúc tác acid rắn. [18]Phương pháp này có nhiều ưu điểm và dễ tiến hành với thời gian phản ứng ngắn và hiệu suất sản phẩm cao. Một phản ứng tiêu biểu mà tác giả thực hiện giữa benzaldehyde, acetophenone và aniline trong dung môi là ethanol (EtOH) cho hiệu suất 95%. H O NH2 O O HN + + MCM-41 EtOH, ∆, 6h 95% 3 32 34 35 1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ Năm 2005, Ibrahem và các cộng sự đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của hàng loạt các amino acid và một amine vòng lên phản ứng Mannich với ba chất nền là p- anisidine, p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone[19]. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, các amino acid không phải là xúc mang lại hiệu quả xúc tác cao nhất nhưng cũng đã thể hiện được hoạt tính xúc tác tương đối ổn định. Từ các kết quả trên cho thấy rằng 36 là một xúc tác hữu cơ tốt. NH2 O O 1637 22 + + (89%, 94%ee) O HN NO2 OCH3 H2N HN N N N 38 36 30% 36, DMSO OCH3 NO2 rt, 12h Page 9 Năm 2013, Gou cũng đã tiến hành phản ứng Mannich “one-pot” với chất xúc tác là quinidine thiourea hai chức[20]. Tuy kết quả cho hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khá cao nhưng quy trình khá phức tạp và sử dụng các dung môi không được thân thiện với môi trường. 10% 41, toluene S O + + NH2 O O O O HN S O O 339 40 42 (96%, 96%ee) 48h N N O N H N H S CF3 CF3 41 L-proline cũng là một xúc tác khá phổ biến cho phản ứng Mannich với hiệu suất cao và độ chọn lọc lập thể lớn. Năm 2000, lần đầu tiên Benjamin List sử dụng L-proline làm xúc tác cho phản ứng Mannich “one-pot” [21]. NO2 O H 22 O 4 NH2 37 OCH3 ++ (50%, 94%ee) O HN NO2 OCH3 43 L-proline 35% DMSO Page 10 Tiếp sau đó, Yujiro Hayashi và các cộng sự đã khảo sát phản Mannich của các aldehyde khác nhau cũng với xúc tác L-proline trong N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) [22]. O H 3 H O 8 NH2 37 OCH3 ++ (90%, 98%ee) HN OCH3 44 L-proline 10% OHNMP, -20oC Từ đó cho thấy khả năng xúc tác rất tốt của L-proline trên phản ứng Mannich. Do đó, vào năm 2010, Veverková[23] đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của N- arylsulfonyl-L-proline amide lên phản ứng Mannich và kết quả thu về khá khả quan khi tiến hành trong dung môi tetrahydrofuran (THF). O + N COOC2H5H OCH3 O H NH COOC2H5 OCH3 (99%, 98%ee) THF, 24h, rt 47 16 45 48 N H NH O S O O C4H9 47 Page 11 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị 2.1.1.Dụng cụ Bảng 1. Dụng cụ STT Tên dụng cụ STT Tên dụng cụ 1 Hệ thống Schlenk-line 7 Pipet 2ml, kim tiêm thủy tinh (1ml, 5ml, 10ml) 2 Máy nung khuấy từ có bộ phận điều nhiệt, mấy khuấy từ. 8 Phễu lọc xốp 3 Cốc 9 Máy lọc hút chân không 4 Bình cầu (100ml, 50m, 25ml) 10 Máy cô quay chân không 5 Ống sinh hàn 11 Cột sắc kí 6 Tủ sấy 12 Cân phân tích ( 4 số ) 2.1.2. Hóa chất Bảng 2. Hóa chất STT Tên hóa chất Tên công ty sản xuất 1 N-Boc-L-proline Acros Organics 2 N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′- ethylcarbodiimide hydrochloride ( EDC.HCl) Sigma-Aldrich 3 Aniline Acros Organics Page 12 4 Toludine Acros Organics 5 4-Chloroaniline Acros Organics 6 Benzaldehyde Acros Organics 7 Acetophenone Acros Organics 8 Acid trifluoroacetic (TFA) Acros Organics 9 Dichloromethane (DCM) Acros Organics 10 Tetrahydrofuran THF Acros Organics 2.1.3. Thiết bị Máy đo nhiệt độ nóng chảy GALLEN KAMP 220V-50W Máy đo phổ IR SHIMADZU FTIR 8400S Máy đo phổ 1H-NMR BRUKER ADVANCED 500MHz 2.2. Quy trình thực nghiệm 2.2.1. Điều chế L-prolinamide 2.2.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide NH2 X N O OH O O + 1,6mmol EDC.HCl N O HN O O X + H2O 49 rt, 12h 1,5 mmol 1,5 mmol Aniline hay các dẫn xuất của aniline (1,5 mmol) được hòa tan trong dichloromethane (10 ml) và triethylamine (1,5 mmol) được thêm vào sau đó. [24] Sau khi khuấy hỗn hợp 5 phút, cho tiếp N-Boc-L-proline (1,5 mmol) và EDC.HCl (1,6 mmol) vào. Hỗn hợp phản ứng được khuấy dưới khí quyển nitơ trong 12 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được rửa với nước cất (10ml) rồi chiết bằng ethyl acetate, pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4. Tiến hành cô quay dưới áp suất thấp để loại dung môi, sản phẩm N-Boc-L- Page 13 prolinamide sạch được tách ra bằng phương pháp sắc kí cột với dung môi là hexane (hex): ethyl acetate (EA). Bảng 3. Dung môi giải ly 49a-c Hệ dung môi giải ly (49a) X = H 3Hex:2EA:1giọt AcOH (49b) X = Cl 4Hex:1EA:2giọt AcOH (49c) X= CH3 4Hex:1EA:2giọt AcOH 2.2.1.2. Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) 50a (X = H) 50b (X = Cl) 50c (X = CH3) N O HN O O X TFA:DCM (1:1) 0,35 mmol CF3COO 49a-c N O HNH X H 2h, rt 0,35mmol N-Boc-L-prolinamide được hòa tan trong TFA:DCM (1:1) khuấy dưới khí quyển nitơ trong 2 giờ.[24] Sau đó hỗn hợp phản ứng được cô quay dưới áp suất thấp để loại dung môi và sử dụng xúc tác L-prolinamide 50a-c dưới dạng muối. 2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich H O NH2 O O HN + + 0,35 mmol 50a-c THF, 64-66oC, 4,5h 1,0 mmol 1,1 mmol 3,0 mmol 51 Hòa tan benzaldehyde (1,0 mmol), aniline (1,1 mmol), acetophenone (3,0 mmol) và L-prolinamide (0,35 mmol) trong 1ml THF (đối với 50a không sử dụng dung môi).[23, Page 14 24, 25, 26] Phản ứng được tiến hành dưới điều kiện khí quyển nitơ ở nhiệt độ 64-66°C trong 4,5 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được rửa bằng dung dịch NH4Cl (10ml) và chiết bằng ethyl acetate (20 ml x 3). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất thấp để loại bỏ dung môi. Sản phẩm 51 được kết tinh lại trong hexane và ethyl acetate. Sản phẩm thu được có dạng rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 165,9-168,7°C. Page 15 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp L-prolinamide 3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide NH2 X N O OH O O + 1,6mmol EDC.HCl N O HN O O X + H2O 49a (X = H) 49b (X = Cl) 49c (X = CH3) rt, 12h 1,5 mmol 1,5 mmol Phản ứng ghép cặp peptide giữa Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline sử dụng EDC.HCl như tác nhân ghép cặp. Các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide 49a-c tổng hợp được có hiệu suất từ 26-41,5% (bảng 4). Các kết quả về trạng thái, màu sắc và nhiệt độ nóng chảy của các Boc-prolinamide được trình bày trong bảng 4. Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide. STT Sản phẩm Trạng thái, màu sắc Nhiệt độ nóng chảy (°C) Khối lượng sản phẩm (mg) Hiệu suất (%) 1 49a Chất rắn, màu trắng xám 194,5-201,4 180,7 41,5 2 49b Chất rắn, màu trắng 180,9-186,7 126,7 26,0 3 49c Chất rắn, màu hồng nhạt 178,1-182,6 170,3 37,3 Page 16 Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49a. Dựa vào phổ 1H-NMR của hợp chất 49a (hình 1), tín hiệu tại δ = 9,54 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng singlet được quy kết cho proton linh động của NH. Các tín hiệu từ 7,03 ppm đến 7,61 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Trong đó, tín hiệu doublet tại δ = 7,60 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 được quy kết cho proton của CHa, tín hiệu tại δ = 7,31 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 dạng triplet được quy kết cho proton của CHb, tín hiệu tại δ = 7,05 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 1 dạng triplet được quy kết cho proton của CHc. Các cụm tín hiệu tại δ = 4,18-4,28 ppm (1H, multiplet), δ = 3,33-3,45 ppm (2H, multiplet), δ = 2,18-2,22 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,78-1,93 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho proton của CH và CH2 vòng pyrrolidine. N O HN O O a a b b c 49a Page 17 Các tín hiệu singlet tại δ = 1,41 ppm và tại δ = 1,28 ppm có cường độ tích phân lần lượt bằng 3 và 6 được quy kết cho proton CH3 của nhóm tert-butyl. Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 49b-c cũng tương tự hợp chất 49a. Kết quả quy kết của các hợp chất 49a-c được trình bày như trong bảng 5. Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c N O HN O O X 49a (X = H) 49b (X = Cl) 49c (X = CH3) Proton Hợp chất 49a (DMSO-d6) 49b (CDCl3) 49c (CDCl3) NH 9,54 (1H, s) 9,60 (1H, s) 9,34 (1H, s) CH và CH2 vòng pyrrolidine 4,18-4,28 (1H, m) 3,33-3,45 (2H, m) 2,18-2,22 (1H, m) 1,78-1,93 (3H, m) 4,45 (1H, s) 3,20-3,60 (2H, m) 2,53 (1H, br) 1,8-2,05 (3H, m) 4,20-4,55 (1H, m) 3,20-3,62 (2H, m ) 2,54 (1H, br) 1,95 (3H, m) HAr 7,60 (2H, d, J = 10, CHa) 7,31 (2H, t, J = 5, J = 10, CHb) 7,05 (1H, t, J = 5; J = 10, CHc) 7,46 (2H, d, J = 10) 7,25 (2H, s) 7,39 (2H, d, J = 7,5) 7,11 (2H, d, J = 7,5) CH3 của nhóm tert-butyl 1,41 (3H, s) 1,28 (6H, s) 1,45 (9H, s) 1,47 (9H, s) H nhóm thế - - 2,3 (3H, s) Page 18 Trên phổ IR của các hợp chất, ta thấy xuất hiện các mũi của liên kết C=O amide tại 1674 cm-1 (49a), 1674 cm-1 (49b) và 1672 cm-1 (49c) chứng tỏ các nhóm acid carboxylic trong proline đã ghép cặp với nhóm amino của các dẫn xuất aniline. Kết quả IR của các hợp chất 49a-c cũng được trình bày trong bảng 6. Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49a-c ν Hợp chất 49a 49b 49c N-H 3450, 3317 3287 3286,3323 C-H 2970 2877, 2978 2974, 2877 C=O 1674 1674 1672 III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) 50a (X = H) 50b (X = Cl) 50c (X = CH3) N O HN O O X TFA:DCM (1:1) 0,35 mmol CF3COO 49a-c N O HNH X H 2h, rt Các N-Boc-L-prolinamide được gỡ nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic trong DCM (tỉ lệ thể tích 1:1) dưới điều kiện khí trơ tại nhiệt độ phòng. Sản phẩm sau khi gỡ bảo vệ thu được dưới dạng muối triflate. Hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng không qua quá trình tinh chế sản phẩm mà được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng Mannich. Kết quả chấm sắc ký bảng mỏng chỉ thấy xuất hiện một vết duy nhất của muối triflate. Ɖiều này chứng tỏ độ chuyển hoá của các quá trình gỡ bỏ nhóm Boc là 100%. Các sản phẩm 50a-c được định danh thông qua phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng. Page 19 Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a. Do sản phẩm không được tinh chế nên chúng tôi tiến hành xác định các sản phẩm 50a-c dựa vào phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng. Kết quả trên phổ 1H-NMR không còn các tín hiệu của nhóm tert-butyl. Tín hiệu singlet tại δ = 10,28 ppm được quy kết cho proton linh động của NHCO. Tín hiệu broad singlet δ = 11,67 ppm được quy kết cho các proton linh động của +NH2. Các tín hiệu tại δ = 7,52 ppm (2H, doublet, J = 8 Hz), δ = 7,29 ppm (2H, multiplet) và tại δ = 7,13 ppm (1H, triplet, J = 8 Hz) được quy kết cho các proton của nhân thơm. Các tín hiệu tại δ = 4,90 (1H, broad singlet), 3,41 – 3,46 ppm (2H, multiplet), = 2,48 – 2,60 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,85-2,16 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho proton của CH và CH2 vòng pyrrolidine. Page 20 Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 50b-c cũng tương tự hợp chất 50a. Kết quả quy kết của các hợp chất 50a-c được trình bày như trong bảng 7. Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 50a-c 50a (X = H) 50b (X = Cl) 50c (X = CH3) CF3COO N O HNH X H Proton Hợp chất 50a 50b 50c NHCO 10,28 (1H, s) 9,78 (1H, s) 9,97 (1H, s) +NH2 11,67 (1H, br) 10,53 (1H, s) 7,56 (1H, br) 9,45 (1H, s) 7,74 (1H, s) CH và CH2 vòng pyrrolidine 4,90 (1H, br) 3,41-3,46 (2H, m) 2,48-2,60 (1H, m) 1,85-2,16 (3H, m) 4,81 (1H, br) 3,35-3,50 (2H, d) 2,42-2,55 (1H, m) 2,06-2,16 (3H, m) 4,70 (1H, s) 3,25-3,45 (2H, m) 2,40-2,50 (1H, m) 2,02-2,15 (1H, m) 1,90-2,02 (2H, m) HAr 7,52 (2H, d, J = 8) 7,29 (2H, m) 7,13 (1H, t, J = 8) 7,41 (2H, d, J = 9) 7,25 (2H, d, J = 9) 7,30 (2H, d, J = 8,5) 7,07 (2H, d, J= 8,5) H nhóm thế - - 2,28 (3H, s) 3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich H O NH2 O O HN + + 0,35 mmol 50a-c THF, 64-66oC, 4,5h 1,0 mmol 1,1 mmol 3,0 mmol 51 Page 21 Các chất 50a-c được sử dụng có mặt trong phản ứng Mannich ba thành phần của benzaldehyde, aniline và acetophenone để tổng hợp base Mannich 1,3-diphenyl-3- (phenylamino)propan-1-one 51. Với 50b và 50c, phản ứng được tiến hành trong dung môi THF tại nhiệt độ 64- 66°C trong 4,5h. Riêng 50a được tiến hành trong điều kiện không dung môi. Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 với sự có mặt của các prolinamide được trình bày trong bảng 8 sau: Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác 50a-c STT Xúc tác Hiệu suất (%) 1 50a 86,6 2 50b 77,1 3 50c 69,7 Kết quả bảng 8 cho thấy sự có mặt các L-prolinamide 50a-c trong phản ứng Mannich khiến phản ứng diễn ra thuận lợi. Sản phẩm 51 thu được đạt hiệu suất cao nhất (86,6%) khi có mặt 50a. Hiệu suất khi sử dụng L-prolinamide 50b và 50c lần lượt là 77,1% và 69,7%. Ɖiều này có thể giải thích là do trong trường hợp prolinamide 50a, phản ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi. Sản phẩm base Mannich, 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51, được xác định cấu trúc dựa vào phổ 1H-NMR. Kết quả được chúng tôi trình bày như trong bảng 9. Page 22 Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm và J, Hz) của 51 NH O 51 HAr HAr HAr HAr HAr HAr HAr HAr CH NH CH2 7,90 (2H, d, J=7,5) 7,56 (1H, t, J=7,5) 7,45- 7,42 (4H, m) 7,32 (2H, t, J=7,5) 7,23 (2H, t, J=7,5) 7,08 (2H, t, J=7,5) 6,66 (1H, t, J=7,5) 6,56 (2H, d J=7,5) 5,00 (1H, dd, J=5, J=2,5) 4,63 (1H, br) 3,53- 3,41 (2H, m) Dựa vào phổ 1H-NMR, các tín hiệu từ 6,56 ppm đến 7,9 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm (3 vòng thơm). Tín hiệu tại δ = 5,00 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng doublet-doublet (J = 5 Hz; J = 2,5 Hz) được quy kết cho proton của CH. Tín hiệu tại δ = 4,63 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng broad singlet được quy kết cho proton linh động của NH. Cụm tín hiệu tại δ = 3,53-3,41 ppm có cường độ tích phân bằng 2 dạng multiplet được quy kết cho proton của nhóm CH2. Kết quả phổ 1H-NMR phù hợp với các kết quả của phổ IR (phụ lục 16) gồm:  Vân hấp thụ sắc nhọn ở khoảng 3387 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong phân tử.  Các đỉnh hấp thụ tại 1674 cm-1đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=O. Page 23  Các vân hấp thụ của Csp3-H no thể hiện ở vùng 3055 - 2877 cm-1.  Trong vùng 1597-1388 cm-1, phổ xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng các liên kết Csp2-H của vòng benzene phù hợp với công thức của sản phẩm. Các kết quả quy kết trên hoàn toàn phù hợp với số liệu đã công bố trước đây.[27] Page 24 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Dựa vào mục tiêu ban đầu và kết quả đạt được, chúng tôi rút ra các kết luận sau: - Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất amide của L-proline. - Ứng dụng thành công dẫn xuất prolinamide lên phản ứng Mannich và thu về được các kết quả khả quan. 4.2 Kiến nghị Do thời gian chưa dài và gặp nhiều hạn chế về mặt kĩ thuật nên chúng tôi chỉ dừng lại ở việc tạo prolinamide với các duẫn xuất của aniline tại vị trí para và số nhóm thế còn chưa thực sự đa dạng. Để đề tài này được phát triển tiếp sau đó chúng tôi đề nghị hướng tiếp theo là: - Tạo thêm xúc tác prolinamide từ các dẫn xuất aniline với các nhóm thế khác nhau và thêm những nhóm thế ở vị trí ortho trên vòng thơm của aniline dùng để ứng dụng vào khảo sát Mannich. - Thay đổi các chất nền trong phản ứng Mannich với xúc tác là prolinamide để làm phong phú thêm kết quả. - Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nồng độ, thời gian hay nhiệt độ lên phản ứng Mannich được xúc tác bởi prolinamide. - Khảo sát độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich nếu điều kiện cho phép. Page 25 Tài liệu tham khảo [1] T.W. Graham Solomons and Craig B. Fryhle, Organic chemistry, 10th edition, 1087- 1089, 894-895. [2] Zoltan G. Hajos, David R. Parrish (1974), Asymmetric Synthesis of Bicyclic Intermediates of Natural Product Chemistry, J. Org. Chem., 39(12), 1615-1621. [3] Zhe An, Wenhui Zhang, Huimin Shi, Jing He (2006), An effective heterogeneous L- proline catalyst for the asymmetric aldol reaction using anionic clays as intercalated support, Journal of Catalysis, 241, 319-327. [4] Rong Tan, Chengyong Li, Jianqing Luo, Yu Kong, Weiguo Zheng, Donghong Yin (2013), An effective heterogeneous L-proline catalyst for the direct asymmetric aldol reaction using graphene oxide as support, Journal of Catalysis, 298, 138-147. [5] Anders Bøgevig, Nagaswamy Kumaragurubaran, Karl Anker Jørgensen (2002), Direct catalytic asymmetric aldol reactions of aldehydes, Chem. Commun., 620-621. [6] Chandraka la Pidathala, Linh Hoang, Nicola Vignola, Benjamin List (2003), Direct Catalytic Asymmetric Enolexo Aldolizations, Angew. Chem. Int . Ed., 42, 2785 – 2788. [7] Subhasis Samai, Ganesh Chandra Nandi, Pallavi Singh, M.S. Singh (2009), L-Proline: an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 2,4,5-trisubstituted and 1,2,4,5- tetrasubstituted imidazoles, Tetrahedron, 65, 10155–10161. [8] Yujiro Hayashi, Junichiro Yamaguchi, Tatsunobu Sumiya, Mitsuru Shoji (2004), Direct Proline-Catalyzed Asymmetric α-Aminoxylation of Ketones, Angew. Chem., 116, 1132-1132. [9] Benjamin List, Peter Pojarliev, Harry J. Martin (2001), Efficient Proline-Catalyzed Michael Additions of Unmodified Ketones to Nitro Olefins, Org. Lett., 3(16), 2423-2425. Page 26 [10] Albrecht Berkessel, Burkhard Koch, Johann Lex (2004), Proline-Derived N- Sulfonylcarboxamides: Readily Available, Highly Enantioselective and Versatile Catalysts for Direct Aldol Reactions. Adv. Synth. Catal., 346, 1141–1146. [11] Xiang-Rong Huang, Qi Liu, Jing Wang, Jun-An Xiao, Hua Yang (2014), Solvent- effects tuning the catalytic reactivity of prolinamides in asymmetric aldol reactions, Tetrahedron: Asymmetry,25, 1590–1598. [12] Togapur Pavan Kumar, Namdevrao Chethan Vavle, Vidyavathi Patro, Kothapalli Haribabu (2014), Phthalimido-prolinamide: a new chiral catalyst for solvent free enantioselective aldol reactions, Tetrahedron: Asymmetry, 25, 457–461. [13] Daniel J. Eyckens1, Hannah L. Brozinski1, Joshua P. Delaney1, Linden Servinis1, Sahar Naghashian1, Luke C. Henderson (2016), Ion-Tagged Prolinamide Organocatalysts for the Direct Aldol Reaction On-Water, Catal Lett, 146, 212–219. [14] Abraham Ban˜on-Caballero, Gabriela Guillena and Carmen Nájera (2010), Solvent- free direct enantioselective aldol reaction using polystyrene-supported N-sulfonyl-(Ra)- binam-D-prolinamide as a catalyst. Green Chem., 12, 1599–1606. [15] Chengke Qu, Wenshan Zhao, Lei Zhang, Yuanchen Cui (2014), Preparation of Immobilized L-Prolinamide Via Enzymatic Polymerization of Phenolic L-Prolinamide and Evaluation of Its Catalytic Performance for Direct Asymmetric Aldol Reaction, Chirality, 26, 209–213. [16] Yongchao Wang, Jun Lin, Kun Wei (2014), Aromatic L-prolinamide-catalyzed asymmetric Michael addition of aldehydes to nitroalkenes, Tetrahedron: Asymmetry, 25, 1599–1604. [17] Ahmad Reza Massah, Roozbeh Javad Kalbasi, Neda Samah (2011), Highly Selective Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds over ZSM-5-SO3H under Solvent-free Conditions, Bull. Korean Chem. Soc., 32(5), 1703-1708. Page 27 [18] Pullar Vadivel, Cinnathambi Subramani Maheswari, Appaswami Lalitha (2013), Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds via Mannich reaction using sulfated MCM- 41, International Journal of Innovative Technology and Exploring Engineering, 2(5), 267-270. [19] Ismail Ibrahem, Weibiao Zou, Magnus Engqvist, Yongmei Xu, Armando Córdova (2005), Acyclic Chiral Amines and Amino Acids as Inexpensive and Readily Tunable Catalysts for the Direct Asymme tric Three-Component Mannich Reaction, Chem. Eur. J., 11, 7024-7029. [20] Qunsheng Guo and John Cong-Gui Zhao (2013), Highly Enantioselective Three- Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts, Org. Lett., 15(3), 508-511. [21] Benjamin List (2000), The Direct Catalytic Asymmetric Three-Component Mannich Reaction, J. Am. Chem. Soc., 122, 9336-9337. [22] Yujiro Hayashi, Wataru Tsuboi, Itaru Ashimine, Tatsuya Urushima, Mitsuru Shoji, Ken Sakai (2003), The Direct and Enantioselective, One-Pot, ThreeComponent, Cross- Mannich Reaction of Aldehydes, Angew. Chem. Int . Ed., 42, 3677 –3680. [23] Eva Veverková, Jana Štrasserová, Radovan Šebesta, Štefan Toma (2010), Asymmetric Mannich reaction catalyzed by N-arylsulfonyl-L-proline amides, Tetrahedron: Asymmetry, 21, 58–61. [24] Sornpranart Sathapornvajana, Tirayut Vilaivan (2007), Prolinamides derived from aminophenols as organocatalysts for asymmetric direct aldol reactions, Tetrahedron, 63, 10253–10259. [25] Benjamin List, Peter Pojarliev, William T. Biller, Harry J. Martin (2002), The Proline- Catalyzed Direct Asymmetric Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization, and Application to the Highly Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols, J. Am. Chem. Soc., 5, 827-833. Page 28 [26] Belén Rodríguez, Carsten Bolm (2006), Thermal Effects in the Organocatalytic Asymmetric Mannich Reaction, J. Org. Chem., 7, 2888-289. [27] M. P. Pachamuthu, K. Shanthi, R. Luque, A. Ramanathan (2013), A solid acid catalyst for three component coupling reactions at room temperature, Green Chem.,15, 2158- 2166. Page 29 PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phổ dãn rộng 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49a. Page 30 Phụ lục 2. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49a. Phụ lục 3. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49b. Page 31 Phụ lục 4. Phổ 1H-NMR dãn rộng của (S)-tert-butyl 2-((4- chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49b. Page 32 Phụ lục 5. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49b. Phụ lục 6. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49c. Page 33 Phụ lục 7. Phổ 1H-NMR dãn rộng của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49c. Page 34 Phụ lục 8. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49c. Phụ lục 9. Phổ 1H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a. Page 35 Phụ lục 10. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate 50b Page 36 Phụ lục 11. Phổ 1H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)- amide trifluoroacetate 50b. Page 37 Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate 50c. Page 38 Phụ lục 13. Phổ 1H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)- amide trifluoroacetate 50c. Page 39 Phụ lục 14. Phổ 1H-NMR của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51. Page 40 Phụ lục 15. Phổ 1H-NMR dãn rộng của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51. Page 41 Phụ lục 16. Phổ IR của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51. Page 42

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfphan_ung_mannich_voi_su_co_mat_cua_l_prolinamide_9365.pdf
Luận văn liên quan