Tóm tắt Luận án Nghiên cứu tổng hợp và đặc trưng vật liệu nanocomposit giữa hydroxyapatit và một số polyme tự nhiên

Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định các ứng dụng cụ thể của vật liệu nanocomposit HA/polyme. Đối với composit sử dụng làm vật liệu cấy ghép mô xương, cần nén, ép composit dạng bột thành dạng khối xốp và đánh giá tính tương thích sinh học qua các phép thử in vitro, in vivo. Xác định tính chất cơ lý, kích thước lỗ xốp, sự phân bố của lỗ xốp và tốc độ phân hủy sinh học phù hợp cho vật liệu cấy ghép trong phẫu thuật chỉnh hình. Đối với composit mang và nhả chậm thuốc, cần đánh giá khả năng mang và tốc độ nhả thuốc phù hợp trong môi trường sinh lý cơ thể.

pdf27 trang | Chia sẻ: toanphat99 | Ngày: 21/07/2016 | Lượt xem: 1253 | Lượt tải: 5download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Tóm tắt Luận án Nghiên cứu tổng hợp và đặc trưng vật liệu nanocomposit giữa hydroxyapatit và một số polyme tự nhiên, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HÓA HỌC  NGUYỄN THỊ LAN HƢƠNG NGHI£N CøU TæNG HîP Vµ §ÆC TR¦NG VËT LIÖU NanoCOMPOSIT GI÷A HYDROXYAPATIT Vµ MéT Sè POLYME Tù NHI£N Chuyên ngành: Hóa vô cơ Mã số: 62.44.01.13 Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Hóa học HÀ NỘI – 2016 Công trình được hoàn thành tại: Phòng Vô cơ Viện Hóa học -Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Đào Quốc Hƣơng 2. PGS.TS. Phan Thị Ngọc Bích Phản biện 1: GS.TS. Nguyễn Trọng Uyển Trường Đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội Phản biện 2: PGS.TS. Lê Xuân Thành Trường Đại học Bách khoa Hà Nội Phản biện 3: GS.TS. Triệu Thị Nguyệt Trường Đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội (Theo Quyết định thành lập Hội đồng đánh giá luận án tiến sĩ cấp Viện số 623/QĐ-VHH, ngày 18 tháng 12 năm 2015) Luận án sẽ đƣợc bảo vệ trƣớc Hội đồng đánh giá luận án cấp Viện, họp tại: vào hồi .. giờ, ngày .., tháng , năm Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Trung tâm Thông tin - Tư liệu, Viện HLKH & CN Việt Nam MỞ ĐẦU Hydroxyapatit (HA) là thành phần chính trong chất khoáng của xương, răng và các mô cứng của động vật có xương sống. HA tự nhiên và tổng hợp đều có tính tương thích sinh học, gần gũi với các polyme sinh học và có khả năng tạo xương tốt. Hơn nữa, vật liệu HA kích thước nanomet có tính tương thích, tái hấp thu và hoạt tính sinh học cao hơn nhiều so với vật liệu có kích thước micromet. Vì vậy, trong những năm gần đây, gốm sinh học và composit sinh học chứa HA kích thước nanomet rất được quan tâm nghiên cứu. Một xu hướng mới hiện nay là chế tạo các nanocomposit mô phỏng sinh học, vật liệu lai vô cơ-hữu cơ với chất điền vào là HA và chất nền là các polyme. Trong các vật liệu nanocomposit HA/polyme, polyme đóng vai trò là chất nền cung cấp các vị trí tạo mầm, điều chỉnh sự phát triển và hình thái học của tinh thể nano HA. Sự hình thành liên kết hóa học giữa HA và polyme, như liên kết hydro, lực Van der Waals, hoặc phức chất cacboxyl-Ca-cacboxyl, cho phép phân tán đồng đều HA trong pha hữu cơ. Nhiều polyme tổng hợp đã được sử dụng. Tuy nhiên, polyme tự nhiên thường được ưa chuộng hơn do chúng sẵn có, không độc, một số còn tương thích và phân hủy sinh học. Chúng có thể là các protein như: collagen, gelatin,hoặc các polysaccarit như: chitosan, tinh bột, alginat, dextran, chondroitin sunfat và các dẫn xuất. Ở nước ta, từ năm 2005, đã có những công bố bước đầu nghiên cứu tổng hợp HA đơn chất dạng bột, xốp, màng định hướng ứng dụng trong dược học và y sinh học. Riêng vật liệu composit HA/polyme mới chỉ có một số ít nghiên cứu chế tạo composit chứa HA và chitosan, collagen, PLA... Mặt khác, là một nước nhiệt đới, chúng ta có nguồn tinh bột từ ngũ cốc và alginat từ rong biển rất phong phú. Để tận dụng nguồn nguyên liệu sẵn có trong nước và góp phần tạo ra một loại vật liệu có nhiều ưu điểm và khả năng ứng dụng trong dược học và y sinh học, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và đặc trưng vật liệu nanocomposit giữa hydroxyapatit và một số polyme tự nhiên”.  Mục tiêu của luận án Nghiên cứu tổng hợp được các composit chứa HA với một số polysaccarit từ ngũ cốc và rong biển Việt Nam: - HA/tinh bột, HA/tinh bột sắn; - HA/maltodextrin với các DE khác nhau; - HA/alginat và HA/oligoalginat. Xác định các đặc trưng và đưa ra được mối liên hệ giữa đặc trưng của composit HA/polyme và các thông số cấu trúc của polyme.  Nội dung của luận án 1. Tổng hợp HA ở vùng nhiệt độ thấp (-15, -10, 0oC), nhằm làm giảm kích thước, độ tinh thể của HA và để so sánh với pha HA trong các vật liệu composit HA/polyme. 2. Nghiên cứu chế tạo composit HA/tinh bột bằng hai phương pháp: phương pháp trộn và phương pháp kết tủa trực tiếp. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến đặc trưng của sản phẩm như tỉ lệ thành phần, nhiệt độ, dung môi, tốc độ cấp axit, sóng siêu âm, kỹ thuật làm khô. Từ đó, lựa chọn phương pháp và điều kiện thích hợp để tổng hợp các composit tiếp theo. 3. Tổng hợp các composit HA/tinh bột sắn, HA/maltodextrin với DE khác nhau bằng phương pháp đã lựa chọn. Khảo sát ảnh hưởng của giá trị DE đến đặc trưng của các composit. 4. Điều chế oligome của alginat, tổng hợp và khảo sát các đặc trưng của composit HA/alginat, HA/oligoalginat.  Cấu trúc của luận án Luận án gồm 142 trang với 23 bảng và 86 hình, được trình bày trong các phần: Mở đầu: 3 trang, Chương 1. Tổng quan: 34 trang, Chương 2: Thực nghiệm và các phương pháp nghiên cứu: 12 trang, Chương 3: Kết quả và thảo luận: 72 trang, Kết luận và kiến nghị: 2 trang, Danh mục các công trình khoa học đã công bố: 1 trang và 194 Tài liệu tham khảo: 19 trang. Chƣơng 1. TỔNG QUAN  Tổng quan về tình hình nghiên cứu, tính chất, phương pháp điều chế và ứng dụng của hydroxyapatit (HA).  Tổng quan về cấu trúc, tính chất và ứng dụng của các polyme tự nhiên sử dụng trong luận án như: tinh bột (TB), maltodextrin (MD) và alginat (alg).  Tổng quan về sự tạo thành, các phương pháp tổng hợp, đặc trưng và ứng dụng của vật liệu composit HA/polyme. Chƣơng 2. THỰC NGHIỆM VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Hóa chất và các nguyên liệu đầu Các polyme ban đầu được xác định một số đặc trưng: - Xác định đương lượng đường khử (DE) của tinh bột và các maltodextrin; - Thủy phân cắt mạch alginat tạo thành các oligoalginat; - Xác định khối lượng phân tử trung bình của các polyme. 2.2. Tổng hợp HA ở vùng nhiệt độ thấp Phản ứng tổng hợp HA từ Ca(OH)2 và H3PO4 được thực hiện ở các nhiệt độ -15, -10 và 0oC theo phương pháp kết tủa hóa học. 2.3. Nghiên cứu tổng hợp các composit HA/polyme 2.3.1. Composit HA/tinh bột (HA/TB)  Phương pháp trộn HA bột: một mẫu composit HA/TB được tổng hợp bằng cách trộn hai thành phần HA bột và dung dịch tinh bột theo tỉ lệ 1:1 về khối lượng.  Phương pháp trộn HA huyền phù: Phương pháp thực nghiệm tổng hợp composit HA/TB theo phương pháp trộn huyền phù được tóm tắt theo sơ đồ sau:  Phương pháp kết tủa trực tiếp: Phương pháp thực nghiệm tổng hợp composit HA/TB theo phương pháp kết tủa trực tiếp được tóm tắt theo sơ đồ sau: Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc trưng của sản phẩm như: tỉ lệ thành phần, nhiệt độ, dung môi, tốc độ cấp axit, sóng siêu âm, kỹ thuật làm khô được khảo sát ở phương pháp trộn HA huyền phù và phương pháp kết tủa trực tiếp. 2.3.2. Composit HA/tinh bột sắn (HA/TBS) Các mẫu composit HA/TBS được chế tạo theo phương pháp kết tủa trực tiếp như với composit HA/TB và khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ thành phần. 2.3.3. Composit HA/maltodextrin (HA/MD) với các DE khác nhau Các composit HA/MD với DE 12, 16, 20 và 25 được tổng hợp theo phương pháp kết tủa trực tiếp. Ảnh hưởng của tỉ lệ thành phần được khảo sát đối với composit HA/MD với DE 12. 2.3.4. Composit HA/alginat (HA/alg) và HA/oligoalginat (HA/olg) Các composit HA/alg và HA/olig được chế tạo theo phương pháp kết tủa trực tiếp. Dung dịch tinh bột Etanol Huyền phù HA Khuấy 5 giờ Hỗn hợp HA/TB Ly tâm, rửa Làm khô Composit HA/TB Dung dịch tinh bột Dung dịch H3PO4 Dung dịch Ca(OH)2 Hỗn hợp Ca(OH)2và tinh bột Etanol Kết tủa Ly tâm, rửa Làm khô Composit HA/TB Khuấy 2 giờ Khuấy 5 giờ 2.4. Các phƣơng pháp xác định đặc trƣng Để xác định các đặc trưng của composit HA/polyme, luận án đã sử dụng các phương pháp nghiên cứu: nhiễu xạ tia X trên máy SIEMENS D5000 (Đức), phổ hồng ngoại trên máy Impact 410-Nicolet FT-IR (Mỹ), hiển vi điện tử quét trên máy S-4800 Hitachi (Nhật), hiển vi điện tử truyền qua trên máy JEM 1010 (Nhật Bản), phân tích nhiệt trên máy TA–60 Shimadzu (Nhật Bản) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân trên máy Bruker AVANCE 500MHz (Đức). Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp HA bằng phƣơng pháp kết tủa ở vùng nhiệt độ thấp HA được điều chế từ Ca(OH)2 và H3PO4 theo phương pháp kết tủa ở vùng nhiệt độ thấp (-15, -10, 0oC) và khảo sát các đặc trưng. Kết quả phân tích giản đồ XRD (Hình 3.1) cho biết, sản phẩm HA tổng hợp ở các nhiệt độ trên đều đơn pha, kích thước trung bình và độ tinh thể giảm nhẹ khi nhiệt độ phản ứng giảm. Ảnh SEM (Hình 3.2) của các mẫu đều cho thấy, các hạt HA có kích thước nanomet, chúng kết tập thành từng khối. Hình 3.1. Giản đồ XRD của các mẫu HA tổng hợp ở -15, -10 và 0oC Hình 3.2. Ảnh SEM của các mẫu HA tổng hợp ở vùng nhiệt độ thấp Phổ FT-IR của mẫu HA tổng hợp ở 0 o C (Hình 3.3) xuất hiện các dải phổ đặc trưng cho cấu trúc HA. Các dải phổ ở 1034, 607 và 567cm -1 đặc trưng cho các dao động của nhóm PO4 3- . Dải đặc trưng của H2O tự do nằm ở vùng 3448 và 1632 cm -1 . Hình 3.4 trình bày đường DTA-TGA của mẫu HA tổng hợp ở 0oC. Đường TGA cho thấy, quá trình giảm khối lượng của mẫu thể hiện qua hai giai đoạn; giai đoạn thứ nhất, từ nhiệt độ phòng đến 200oC tương ứng với sự mất nước vật lý và hóa học (giảm 3,769%). Giai đoạn thứ hai (từ 200 đến 900oC), khối lượng mẫu giảm 3,627% tương ứng với quá trình bay hơi 0oC -15 oC -10 oC Hình 3.3. Phổ FT-IR của mẫu HA tổng hợp ở 0oC Hình 3.4. Giản đồ phân tích nhiệt của mẫu HA tổng hợp ở 0oC nước hóa học, nước tinh thể và phân hủy cacbonat. 3.2. Nghiên cứu tổng hợp composit HA/tinh bột (HA/TB) 3.2.1. Phương pháp trộn HA bột Mẫu trộn HA bột với dung dịch tinh bột, tỉ lệ khối lượng HA/TB là 1:1 (kí hiệu HT) và được khảo sát các đặc trưng. Giản đồ nhiễu xạ tia X của HA, TB và HT (Hình 3.5) cho thấy, mẫu composit HT chứa cả hai thành phần HA và TB, với kích thước và độ tinh thể của HA không thay đổi so với trước khi trộn. Ảnh SEM của mẫu composit HT (Hình 3.6) có bề mặt không đồng đều, có vùng chứa các hạt hình trụ là HA, có vùng chỉ chứa các khối tinh bột. Chứng tỏ các hạt HA chưa được phân tán vào nền TB, giữa hai pha còn có bề mặt tách biệt. Hình 3.6. Ảnh SEM của các mẫu TB, HA và composit HT Từ phân tích phổ FT-IR và giản đồ DTA-TGA cho thấy, trong mẫu composit HT có cả hai thành phần HA và TB, tuy nhiên hai thành phần này tương tác không đáng kể. Từ giản đồ DTA-TGA, có thể tính được hàm lượng TB trong composit là 52,4%. 3.2.2. Phương pháp trộn HA huyền phù Composit HA/TB được chế tạo bằng cách trộn huyền phù HA với HA HT TB TB HT HA Hình 3.5. Giản đồ XRD của HA, tinh bột (TB) và composit HA/TB (HT) dung dịch tinh bột, tiếp đó khảo sát các yếu tố ảnh hưởng. Ảnh hưởng của tỉ lệ thành phần: Giản đồ XRD của các mẫu composit HA/TB với tỉ lệ thành phần khác nhau đều chỉ xuất hiện các vạch nhiễu xạ đặc trưng cho HA, chứng tỏ chỉ có HA đơn pha trong các composit. Kích thước trung bình và độ tinh thể của HA (Bảng 3.3) giảm khi hàm lượng tinh bột tăng (từ mẫu HT70 đến HT10). Như vậy, mạng lưới cấu trúc của tinh bột đã hạn chế sự phát triển về kích thước và độ tinh thể của HA. Mẫu D (nm) Xc HT70 24 0,33 HT50 22 0,28 HT30 19 0,23 HT10 18 0,19 Phổ FT-IR của HA, TB và các composit HA/TB (Hình 3.11) cho thấy, các dải ở vùng từ 3700 đến 3400 cm-1 được gán cho dao động của nhóm OH trong tinh bột, HA và nước nhưng do tạo liên kết hydro nội và ngoại phân tử nên dải này trải rộng ra và không có các đỉnh sắc nét. Những thay đổi về vị trí các dải phổ đã chứng minh có tương tác giữa các nhóm chức của HA và TB trong vật liệu composit tạo thành. Ảnh SEM của các mẫu composit HA/TB cho thấy, các hạt HA hình trụ, phân tán trên nền TB. Hàm lượng TB càng cao, kích thước hạt HA Bảng 3.3. Kích thước trung bình và độ tinh thể của HA trong các mẫu composit HA/TB Hình 3.11. Phổ FT-IR của HA, tinh bột và các composit HA/TB càng giảm và sự phân tán HA vào nền TB càng đồng đều. Kích thước của các hạt HA được quan sát trên ảnh TEM (Hình 3.13), HA nguyên chất có chiều dài 110 nm và đường kính 20 nm đã giảm xuống tương ứng 80 nm và 16 nm ở mẫu HT50, 45 nm và 12 nm ở mẫu HT10. Hình 3.13. Ảnh TEM của các composit HA/TB tổng hợp theo phương pháp trộn huyền phù Ảnh hưởng của nhiệt độ: Các mẫu composit HA/TB được chế tạo ở 0, 10, 30 và 50 oC. Qua kết quả phân tích XRD và SEM thấy rằng, chỉ có HA đơn pha được tạo thành trong composit, kích thước và độ tinh thể của HA tăng nhẹ khi nhiệt độ phản ứng tăng. Ảnh hưởng của dung môi: Dung môi phản ứng là nước hay etanol không ảnh hưởng đến tính đơn pha cũng như kích thước và độ tinh thể của HA trong composit. Tuy nhiên, sự phân tán HA trên nền TB trong dung môi nước là tốt hơn. Ảnh hưởng do tác động hỗ trợ của sóng siêu âm: Tác động của sóng siêu âm với tần số 46 kHz, công suất 200 W đã làm tăng nhẹ kích thước và độ tinh thể của HA, đồng thời giúp phân tán HA vào nền TB tốt hơn. Ảnh hưởng của kỹ thuật làm khô: Mẫu sấy nhiệt có HA với kích thước và độ tinh thể cao hơn so với mẫu đông khô. Hơn nữa, kỹ thuật đông khô còn tạo thành các lỗ xốp trong vật liệu composit. Nhận xét chung về phương pháp trộn: Phương pháp trộn HA bột không đảm bảo phân bố đều HA trong nền tinh bột, kích thước và độ tinh thể của HA trong composit không thay đổi so với HA ban đầu. Ở phương pháp trộn HA huyền phù, với điều kiện tổng hợp như HT10 sau: tỉ lệ HA/TB là 1/9, tại nhiệt độ phòng, trong dung môi nước, vật liệu composit HA/polyme tạo thành chứa HA với kích thước chiều dài 45 nm, đường kính 12 nm, phân tán khá tốt và có tương tác với nền tinh bột. Ngoài ra, dưới tác động của sóng siêu âm và kỹ thuật đông khô, sự phân tán của HA được cải thiện tốt hơn. Như vậy, phương pháp trộn HA bột tuy đơn giản, nhưng do HA đã hình thành dạng tinh thể bền nên hầu như không có tương tác giữa HA và tinh bột. Còn ở phương pháp trộn huyền phù, HA chỉ vừa mới hình thành, hạt tinh thể chưa bền nên sẽ xảy ra tương tác tốt hơn. Giữa tinh thể HA “mới sinh” ở trong huyền phù và dung dịch tinh bột có thể hình thành liên kết bởi lực Van der Waals hoặc liên kết hydro giữa các nhóm OH trong phân tử HA và tinh bột. 3.2.3. Phương pháp kết tủa trực tiếp Composit HA/TB được chế tạo theo phương pháp kết tủa trực tiếp, các yếu tố ảnh hưởng được khảo sát tương tự như với phương pháp trộn huyền phù. Ảnh hưởng của tỉ lệ thành phần: Giản đồ XRD của các mẫu cho thấy, chỉ có HA đơn pha được hình thành trong composit. Đáng chú ý, các vạch nhiễu xạ mở rộng và chồng chập lên nhau ở các mẫu composit, chứng tỏ HA tạo thành có kích thước nhỏ và độ tinh thể thấp tương tự như pha khoáng HA sinh học. HT-7 HT-5 HT-3 HT-1 Hình 3.23. Giản đồ XRD của các mẫu composit HA/TB tổng hợp theo phương pháp kết tủa trực tiếp Kích thước và độ tinh thể của HA tính từ giản đồ XRD là khá nhỏ và giảm khi hàm lượng tinh bột tăng lên. Hình thái học bề mặt của các mẫu composit được xác định qua ảnh SEM là khá đồng đều, với sự phân bố các hạt HA trên nền TB. Ảnh TEM (Hình 3.25) cho thấy, sự biến đổi kích thước của các hạt HA khi hàm lượng TB thay đổi. Mẫu HT-7 có các hạt HA hình que, dài 60 nm, đường kính 15 nm, có hạt kết dính với nhau bởi nền tinh bột. Mẫu HT-5 cho thấy các hạt HA phân tán khá đồng đều trong chất nền tinh bột với kích thước giảm xuống, dài 40 nm, đường kính 12 nm. Mẫu HT-3 có sự phân tán hạt HA trên nền tinh bột là đồng đều nhất, kích thước hạt HA tiếp tục giảm (dài 18 nm, đường kính 7 nm). Ở mẫu HT-1, với hàm lượng tinh bột cao nhất, hạt HA có kích thước rất nhỏ, dài khoảng 12 nm, đường kính 2-4 nm. Trên phổ FT-IR (Hình 3.26) của các mẫu composit HA/TB xuất hiện các dải phổ đặc trưng cho cấu trúc của HA và tinh bột. HT-7 TB HT-5 HT-3 HT-1 Hình 3.25. Ảnh TEM của các mẫu composit HA/TB với tỉ lệ thành phần khác nhau Tuy nhiên, vị trí của các dải có nhiều thay đổi so với các mẫu nguyên chất. Bảng 3.9 trình bày sự thay đổi số sóng các dải đặc trưng của các nhóm chức trong HA, TB và composit HA/TB. Bảng 3.9. Số sóng của các nhóm chức trong HA, TB và các composit HA/TB Dao động Số sóng (cm-1) HA TB HT-7 HT-5 HT-3 HT-1 (H-O-H) 3543 3427 3426 3428 3425 OH 3571 631 - - 631 Không xuất hiện CH - 2929 2935 2934 2933 2925 4PO4 3- 567 1025 - 564 1025 564 1028 565 1030 566 1032 (C-O); (C-C) 1154 - 1109 1113 1158 1154 Như vậy, phổ hồng ngoại đã cho thấy, có nhiều sự thay đổi về vị trí các dải phổ, chứng tỏ sự tương tác giữa HA và TB trong composit chế tạo bằng phương pháp kết tủa trực tiếp khá tốt. Hơn nữa, HA tồn tại ở dạng apatit-cacbonat tương tự như HA trong xương của cơ thể sinh vật. Ảnh hưởng của nhiệt độ: Kích thước và độ tinh thể của HA tăng theo chiều tăng của nhiệt độ. Tuy nhiên, do có mặt TB nên xu hướng Hình 3.26. Phổ FT-IR của các composit HA/TB tổng hợp theo phương pháp kết tủa trực tiếp tăng không nhiều so với HA nguyên chất. Ảnh hưởng của tốc độ cấp axit: Ở tốc độ cấp axit lớn sẽ tạo thành các pha CaP khác ngoài HA. Tốc độ 2 ml/phút là thích hợp, đảm bảo thời gian phản ứng tạo thành và phân tán HA đồng đều trên nền TB. Ảnh hưởng của dung môi phản ứng: Trong vật liệu composit, HA được tạo thành đơn pha và phân bố tốt ở dung môi nước và kém thuận lợi khi có mặt etanol. Ảnh hưởng do tác động hỗ trợ của sóng siêu âm: HA tăng nhẹ kích thước, độ tinh thể và được phân tán tốt hơn trên nền TB khi có tác động của sóng siêu âm. Ảnh hưởng của kỹ thuật làm khô: Composit được đông khô tơi xốp và chứa HA có kích thước và độ tinh thể thấp hơn so với sấy nhiệt. 3.2.4. So sánh hai phương pháp tổng hợp vật liệu composit HA/tinh bột (HA/TB) Cả hai phương pháp đều tổng hợp được các composit chứa HA đơn pha, kích thước nanomet, phân tán trong chất nền TB. Bảng 3.14 trình bày kích thước và độ tinh thể của HA tổng hợp ở -15oC, ở nhiệt độ phòng và trong composit HA/TB tổng hợp theo phương pháp trộn huyền phù và kết tủa trực tiếp. Bảng 3.14. Kích thước và độ tinh thể của HA tổng hợp theo các phương pháp khác nhau HA (ở -15 o C) HA (nhiệt độ phòng) HA (trộn huyền phù, HT10) HA (kết tủa trực tiếp, HT-1) Xc 0,27 0,78 0,19 0,10 D (nm) theo XRD 23 31 18 13 D (nm) theo SEM, TEM 20-50 Dài: 100 Đường kính: 20 Dài: 45 Đường kính: 12 Dài: 19 Đường kính: 4-6 Từ Bảng 3.14 cho thấy, kích thước và độ tinh thể của HA tổng hợp theo phương pháp kết tủa trực tiếp giảm mạnh so với các phương pháp khác. Hơn nữa, khi có mặt tinh bột, HA được phân tán đồng đều trên nền polyme và không còn hiện tượng kết tập như HA nguyên chất. Ngoài ra, hình thái học của HA biến đổi mạnh bởi tác dụng của tinh bột trong phương pháp kết tủa trực tiếp. Khi hàm lượng tinh bột tăng lên, hạt HA từ hình trụ chuyển sang hình cầu trong nanocomposit HA/TB. Theo phổ FT-IR, sự thay đổi số sóng của các dải đặc trưng của HA và tinh bột trong composit chế tạo theo phương pháp kết tủa là rõ rệt hơn, chứng tỏ tương tác giữa hai pha ở phương pháp kết tủa trực tiếp là tốt hơn so với phương pháp trộn. Hơn nữa, việc tạo ra HA dạng apatit-cacbonat có kích thước nhỏ, độ tinh thể thấp tương tác tốt với polyme là tương tự với cấu trúc của HA sinh học. Như vậy, tuy khá đơn giản nhưng ở phương pháp trộn, khả năng hạn chế sự phát triển về kích thước và độ tinh thể cũng như sự tương tác giữa pha vô cơ và pha hữu cơ là kém hơn so với phương pháp kết tủa trực tiếp. Ở phương pháp kết tủa trực tiếp, sự tạo thành tinh thể HA xảy ra ngay trong môi trường có sẵn TB. Có thể mô tả sự hình thành vật liệu composit HA/TB theo sơ đồ sau đây (Hình 3.39). Hình 3.39. Sơ đồ sự hình thành HA trên chất nền tinh bột theo phương pháp kết tủa trực tiếp Nhóm hydroxyl (OH) của phân tử polyme là một trong các nhóm chức đóng vai trò quan trọng trong sự tạo mầm và điều chỉnh sự phát triển kích thước và hình thái học của tinh thể HA. Phân tử tinh bột PO4 3- Ca2+ -OH OH- HA Tinh bột chứa các đơn vị glucozơ nối với nhau bởi các liên kết α-glycozit, mỗi mắt xích glucozơ có ba nhóm OH tự do. Ban đầu, các nhóm OH của tinh bột tương tác với các ion Ca2+, tiếp đến các nhóm PO4 3- và OH - sẽ được gắn vào các ion Ca2+ hấp thụ. Tiếp theo, sự phát triển tinh thể HA sẽ được định hướng bởi những vị trí tạo mầm này. Hơn nữa, chất nền tinh bột có vai trò như mạng lưới 3-D, giới hạn mầm tinh thể HA trong những lỗ có kích thước nanomet của nó. Ngoài ra, tinh bột còn hạn chế các ion Ca 2+ , PO4 3- , OH - chuyển đến bề mặt mầm tinh thể HA. Do đó, kìm hãm sự lớn lên và kết tập của các tinh thể HA trong vật liệu composit. 3.3. Nghiên cứu tổng hợp composit HA/tinh bột sắn (HA/TBS) Các mẫu composit HA/TBS với tỉ lệ thành phần khác nhau được tổng hợp theo phương pháp kết tủa trực tiếp tại nhiệt độ phòng. Để so sánh, mẫu composit được tổng hợp theo phương pháp trộn HA bột và dung dịch TBS, kí hiệu mẫu là HS. Giản đồ XRD xác nhận chỉ có HA đơn pha được tạo thành trong các composit. Kích thước ở cấp độ nanomet và độ tinh thể của HA tính từ giản đồ XRD có xu hướng giảm khi hàm lượng TBS tăng lên. Ảnh SEM (Hình 3.41) và ảnh TEM của các composit cho thấy, các hạt HA hình trụ, kích thước nanomet, phân bố trên nền TB. Hình thái học của mẫu biến đổi và kích thước các hạt HA giảm khi hàm lượng TBS tăng lên. Tuy nhiên, vẫn còn hiện tượng kết tập xảy ra ở những mẫu có hàm lượng HA cao (HS50, HS70). HS Hình 3.40. Giản đồ XRD của các composit HA/TBS 3.4. Nghiên cứu tổng hợp các composit HA/maltodextrin (HA/MD) với DE khác nhau 3.4.1. Nghiên cứu tổng hợp các composit HA/MD với DE 12, 16, 20 và 25 Các mẫu composit HA/MD với DE bằng 12, 16, 20 và 25 (kí hiệu mẫu lần lượt HM12, HM16, HM20 và HM25) được tổng hợp bằng phương pháp kết tủa trực tiếp. Ảnh hưởng của DE cũng chính là ảnh hưởng của mạch phân tử MD đến các đặc trưng của composit HA/MD được khảo sát. Giản đồ XRD (Hình 3.45) của các mẫu đều là đặc trưng cho HA với các vạch nhiễu xạ mở rộng và chồng chập lẫn nhau. Đặc biệt ở mẫu HM25, các vạch nhiễu xạ chồng chập tạo thành HM12 HM16 HM20 HM25 HS30 HS70 HS50 HS10 Hình 3.41. Ảnh SEM của các composit HA/TBS Hình 3.45. Giản đồ XRD của các composit HA/MD với DE khác nhau vùng, không có các đỉnh riêng biệt. Kích thước trung bình và độ tinh thể của HA giảm dần khi giá trị DE của MD tăng. Điều này chứng tỏ, khối lượng phân tử trung bình càng thấp, mạch phân tử MD càng ngắn thì HA tạo thành có kích thước và độ tinh thể càng thấp. Ảnh TEM của các composit HA/MD được thể hiện trên Hình 3.47. Trong các mẫu HM12, HM16 và HM20, nổi bật lên là các hạt HA hình que màu đậm hơn được gắn hoàn toàn trong phần nền màu nhạt hơn là MD. Kích thước các hạt là rất nhỏ, khoảng 25 nm (HM12), 20 nm (HM16) và 17 nm (HM20) chiều dài, đường kính 5-10 nm. HA trong xương động vật cũng có cấu trúc hình que, độ tinh thể thấp với chiều dài 40-60 nm, rộng 10-20 nm, dày 1-3 nm. Đặc biệt, ở mẫu HM25, toàn bộ mẫu là các hạt composit hình cầu có kích thước 8-15 nm, không quan sát thấy hạt HA hình que và nền MD riêng rẽ. Điều này chứng tỏ, HA và MD25 đã tương tác rất tốt, tạo ra vật liệu lai vô cơ-hữu cơ ở cấp độ phân tử. 3.4.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ thành phần đến các đặc trưng của composit HA/MD với DE 12 Với MD có DE 12, các composit HA/MD có tỉ lệ thành phần khác nhau được chế tạo theo phương pháp kết tủa trực tiếp và khảo sát các đặc trưng. Qua các kết quả phân tích XRD, FT-IR, SEM, TEM và DTA-TGA cho thấy, HA và MD đã hình thành nên vật liệu composit HM16 HM25 HM12 MD HM20 Hình 3.47. Ảnh TEM của MD và các composit HA/MD đồng nhất về cấu trúc. Việc tăng hàm lượng MD đã làm cho hình thái học của composit thay đổi và sự phân tán HA vào nền MD tốt hơn. Kích thước và độ tinh thể của HA tạo thành rất nhỏ, ở mẫu có hàm lượng MD cao nhất (90%), HA có chiều dài 8-12 nm, đường kính 3-5 nm. Tương tác giữa các nhóm chức của HA và MD khá tốt. 3.4.3. So sánh các composit HA/MD với DE khác nhau Các hệ composit HA/polyme ở trên đều chứa HA và các polysaccarit xuất phát từ tinh bột và có sự biến đổi về khối lượng phân tử trung bình tương ứng với chiều dài mạch phân tử và được đặc trưng bằng giá trị DE. Tinh bột sắn có DE 0 chưa bị thủy phân, có mạch phân tử dài nhất, mức độ thủy phân của các dẫn xuất của nó ngày càng tăng, đến MD25 (DE 25) là polysaccarit có khối lượng phân tử trung bình nhỏ nhất và mạch phân tử là ngắn nhất. Tương tác giữa HA với tinh bột và các dẫn xuất của nó là giống nhau, chủ yếu thông qua nguyên tử canxi và nhóm chức OH. Tuy nhiên, sự khác nhau về DE tương ứng với chiều dài và cấu trúc mạch phân tử polyme đã làm biến đổi các đặc trưng của composit tạo thành. Với tinh bột sắn, composit HA/TBS chứa các hạt tinh thể HA hình trụ, khá giống với HA nguyên chất, hiện tượng kết tập giữa các hạt được hạn chế một phần nhưng vẫn còn xảy ra. Điều này là do, nguyên liệu tinh bột sắn chưa qua quá trình xử lý, vẫn giữ nguyên cấu trúc dạng hạt được bao gói chặt chẽ và ít tan trong nước. Do đó, tương tác giữa HA và TBS trong composit là chưa nhiều. Composit chứa HA và tinh bột cho thấy các hạt HA có cấu trúc hình trụ, phân tán đồng đều trong nền tinh bột, tương tác giữa hai pha là khá tốt. Dung dịch tinh bột có tác dụng như là mạng lưới 3-D hạn chế sự lớn lên và kết tập của HA. Hơn nữa, các mạch xoắn kép của amylozơ và mạch nhánh amylopectin trong tinh bột tạo thành những lỗ có kích cỡ nanomet có thể “giam cầm” các hạt tinh thể HA. Do đó, các tinh thể HA có thể bị “đúc khuôn hình học” trong những lỗ đó tạo nên cấu trúc HA nanomet. Các composit HA/MD với giá trị DE tăng lên từ 12, 16 đến 20 có các hạt tinh thể HA hình que, dài hơn so với HA trong composit HA/TB. Có thể là do, qua quá trình thủy phân, mạch phân tử tinh bột bị cắt ngắn, các mạch nhánh và xoắn kép ít đi, nên không còn tạo ra các khoảng không gian để giới hạn mầm tinh thể HA. Do đó, các tinh thể phát triển định hướng theo mạch dài phân tử polyme, tạo nên dạng hình que dài. Mặt khác, khi giá trị DE tăng lên 25, chiều dài mạch tinh bột ngắn đi, số lượng các vị trí nhóm OH phân cực đóng vai trò tạo mầm và định hướng cho HA tăng lên. Điều này dẫn đến hình thành một số lượng lớn các mầm tinh thể HA. Do sự giới hạn về nồng độ các ion Ca 2+ , PO4 3- , OH - trong dung dịch, quá trình phát triển mầm tinh thể HA không tiếp tục xảy ra. Vì thế, tinh thể HA hình thành trong composit HA/MD25 có độ tinh thể rất thấp và kết hợp hoàn toàn với MD tạo nên vật liệu lai vô cơ-hữu cơ. 3.5. Nghiên cứu tổng hợp composit HA/alginat (HA/alg) và HA/oligoalginat (HA/olig) 3.5.1. Nghiên cứu tổng hợp composit HA/alginat (HA/alg) Composit HA/alg được chế tạo theo phương pháp kết tủa trực tiếp với tỉ lệ thành phần khác nhau và khảo sát các đặc trưng. Giản đồ XRD (Hình 3.53) của các mẫu xác nhận chỉ có HA đơn pha, kích thước nanomet được tạo thành trong các composit. Kích thước và độ tinh thể của HA giảm xuống rất thấp khi hàm lượng alg tăng lên. Phổ FT-IR của các mẫu composit HA/alg (Hình 3.56) cho thấy, alginat trong composit đã có sự thay đổi đáng chú ý, dải phổ tại 1644 Hình 3.53. Giản đồ XRD của các composit HA/alg HG7 HG5 HG3 HG1 và 1438 cm -1 ban đầu đặc trưng cho dao động hóa trị bất đối xứng và đối xứng của nhóm COO- chuyển mạnh về số sóng thấp hơn (1612- 1619, 1416-1419 cm -1). Điều này chứng tỏ, sự tương tác giữa HA và alginat đã xảy ra ở mức độ phân tử và chủ yếu là ở nguyên tử Ca với nhóm COO - . Kết hợp các phân tích từ XRD, SEM, TEM và FT-IR chứng tỏ hai pha (HA và alginat) trong vật liệu composit đã kết hợp hoàn toàn tạo nên vật liệu lai vô cơ-hữu cơ. 3.5.2. Đặc trưng các oligome của alginat Để khảo sát ảnh hưởng của các khối polyme khác nhau của alginat đến sự tạo thành composit HA/olig. Alginat được thủy phân bằng H3PO4 tạo thành các oligoalginat giàu các khối GG (kí hiệu A1) và khối MM (kí hiệu A2). Bằng các phương pháp XRD, FT-IR và NMR chứng tỏ các oligoalginat đã được tách với độ sạch cao. 3.5.3. Nghiên cứu tổng hợp composit HA/olig Sau khi được tách, hai oligoalginat được sử dụng để tổng hợp các composit HA/olig (kí hiệu HA1 và HA2) theo phương pháp kết tủa trực tiếp và khảo sát các đặc trưng. Giản đồ XRD của các mẫu HA/olig (Hình 3.65) đều có các vạch nhiễu xạ đặc trưng cho pha tinh thể HA, tuy nhiên các vạch mở rộng và chồng lấp lên nhau. Mặt khác, ở mẫu HA2 còn có thể quan sát rõ Hình 3.56. Phổ FT-IR của alg và các composit HA/alg các vạch nhiễu xạ đặc trưng pha HA, còn mẫu HA1 cho thấy, các vạch không tách biệt mà mở rộng tạo nên các vùng nhiễu xạ. Điều này chứng tỏ, tinh thể HA tạo thành khi có mặt oligome A1 có kích thước và độ tinh thể thấp hơn so với oligome A2. Sự thay đổi trong phổ hồng ngoại của hai mẫu chứng tỏ tương tác giữa oligome A1 và A2 với HA là có sự khác biệt. Tương tác giữa HA và alginat đã được xác nhận là do các nhóm cacboxyl tương tác tĩnh điện với ion canxi. Tuy nhiên, do cấu trúc gấp nếp của các khối GG mới tạo thành khoảng không gian để các ion canxi đi vào, tạo ra phức –OOC-Ca-COO- dạng “hộp trứng”, còn với các khối MM thì chỉ là tương tác tĩnh điện. Vì thế, tương tác giữa HA với oligome A1 (giàu các khối GG) sẽ khác với oligome A2 (giàu các khối MM) trong các composit HA/olig. Hình 3.66. Phổ FT-IR của các mẫu HA/oligoalginat Ảnh TEM các mẫu composit (Hình 3.68) cho biết, mẫu HA1 có cấu trúc hoàn toàn đồng nhất, không quan sát thấy hạt HA và nền oligoalginat riêng biệt. HA2 HA1 Hình 3.65. Giản đồ XRD của các mẫu HA/olig Ở mẫu HA2, các tinh thể HA hình kim, dài khoảng 20-40 nm, đường kính 5-7 nm, phân tán đồng đều trên nền oligoalginat. Nhận xét: Như vậy, bằng việc thay đổi hàm lượng và cấu trúc alginat có thể điều chỉnh cấu trúc, hình thái học, sự phân tán và tương tác giữa tinh thể HA với pha hữu cơ trong composit. Các composit HA/alg và HA/olig tạo thành bằng phương pháp kết tủa trực tiếp đều mang đặc điểm, HA có kích thước nanomet, độ tinh thể thấp, tương tác với polyme tương tự như HA sinh học. Điểm khác nhau giữa các hệ composit chứa HA và alginat, oligoalginat và các dẫn xuất từ tinh bột chính là tương tác giữa HA và polyme. Các composit chứa HA và dẫn xuất từ tinh bột tương tác chủ yếu qua nguyên tử canxi và nhóm –OH. Còn trong composit HA/alginat là tương tác giữa nguyên tử canxi và nhóm –COOH. Với các điều kiện tổng hợp đã đưa ra ở mỗi hệ, các composit HA/polyme đều chứa HA đơn pha, kích thước nanomet. Ở vật liệu composit HA/tinh bột sắn, khả năng phân tán HA trên nền tinh bột sắn chưa cao, vẫn còn hiện tượng kết tập. Với composit HA/tinh bột, hạt HA hình trụ phân tán khá tốt trên nền tinh bột. Các composit HA/maltodextrin, HA/alginat và HA/oligoalginat chứa HA có kích thước nhỏ nhất, phân tán đồng đều và tương tác tốt với polyme. Riêng với MD25 và oligoalginat giàu khối G đã tạo ra vật liệu lai vô cơ-hữu cơ HA/polyme có những ứng dụng đặc biệt trong y sinh học. HA1 HA2 Hình 3.68. Ảnh TEM của các mẫu HA/olig KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận 1. Đã thành công trong việc tổng hợp nano HA bằng phương pháp kết tủa ở vùng nhiệt độ thấp (0oC và dưới 0oC), sản phẩm bột HA thu được đều đơn pha, kích thước nanomet và độ tinh thể thấp. Hiện tượng kết tập giữa các hạt xảy ra mạnh. Kích thước hạt giảm xuống theo nhiệt độ nhưng sự thay đổi không lớn so với vùng nhiệt độ cao. 2. Đã tổng hợp thành công và khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng trong quá trình chế tạo các nanocomposit HA/TB theo hai phương pháp: phương pháp trộn và phương pháp kết tủa trực tiếp. Tác dụng làm giảm kích thước, độ tinh thể, điều chỉnh hình thái học và phân tán HA của tinh bột trong composit chế tạo bằng phương pháp kết tủa trực tiếp là vượt trội hơn so với phương pháp trộn. So với HA được chế tạo ở vùng nhiệt độ thấp khi không có mặt tinh bột, HA trong các composit có kích thước nhỏ và độ tinh thể thấp hơn nhiều, phân tán đồng đều và tương tác tốt với tinh bột. 3. Đã tổng hợp thành công các nanocomposit HA/TBS, HA/MD với DE 12, 16, 20, 25 bằng phương pháp kết tủa trực tiếp và xác định được mối quan hệ giữa DE của MD đến các đặc trưng của sản phẩm. DE càng cao, kích thước và độ tinh thể của HA trong composit càng nhỏ. Riêng đối với nanocomposit HA/MD với DE 25, đã chế tạo được vật liệu lai vô cơ-hữu cơ ở cấp độ phân tử với cấu trúc đồng nhất chứa HA tương tự HA sinh học. Đây là điểm mới của luận án. 4. Đã tổng hợp thành công các nanocomposit HA/alginat và HA/oligoalginat theo phương pháp kết tủa trực tiếp và xác định được mối quan hệ giữa cấu trúc alginat đến các đặc trưng của composit. Từ những kết quả đặc trưng như XRD, FT-IR, SEM, TEM và TGA-DTA đã khẳng định thành công trong việc tạo ra hệ vật liệu lai vô cơ-hữu cơ. Đây cũng là điểm mới của luận án. 5. Từ kết quả nghiên cứu hai hệ nanocomposit HA/polyme với polyme từ tinh bột và từ alginat, đã phân biệt được tương tác giữa HA và các dẫn xuất của tinh bột (tương tác giữa nguyên tử canxi và nhóm –OH) và alginat (tương tác giữa nguyên tử canxi và nhóm–COOH ở dạng phức “hộp trứng”). Đây cũng chính là điểm mới của luận án. Các kết quả nghiên cứu này mở ra khả năng tổng hợp vật liệu sinh học nanocomposit HA/polyme được điều chỉnh về cấu trúc và tính chất bằng cách thay đổi phương pháp, điều kiện phản ứng và cấu trúc polyme phù hợp cho những ứng dụng y sinh học khác nhau. Kiến nghị Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định các ứng dụng cụ thể của vật liệu nanocomposit HA/polyme. Đối với composit sử dụng làm vật liệu cấy ghép mô xương, cần nén, ép composit dạng bột thành dạng khối xốp và đánh giá tính tương thích sinh học qua các phép thử in vitro, in vivo. Xác định tính chất cơ lý, kích thước lỗ xốp, sự phân bố của lỗ xốp và tốc độ phân hủy sinh học phù hợp cho vật liệu cấy ghép trong phẫu thuật chỉnh hình. Đối với composit mang và nhả chậm thuốc, cần đánh giá khả năng mang và tốc độ nhả thuốc phù hợp trong môi trường sinh lý cơ thể. Với định hướng sử dụng nanocomposit HA/polyme dạng bột làm thực phẩm chức năng và thuốc bổ sung canxi, nghiên cứu tiếp theo của chúng tôi sẽ là đánh giá tính tương thích sinh học, hoạt tính sinh học và khả năng hấp thu của cơ thể. Ngoài ra cần kiểm tra các chỉ tiêu về độ an toàn, độ ổn định, độ nhiễm khuẩn và đặc tính dược động học của vật liệu. Đây là loại vật liệu được sử dụng trực tiếp cho cơ thể người, do vậy cần có sự tham gia của các nhà nghiên cứu thuộc các lĩnh vực sinh học, y học và dược học. DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC Đà CÔNG BỐ 1. Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Phan Thị Ngọc Bích, Tổng hợp bột hydroxyapatit bằng phương pháp kết tủa ở vùng nhiệt độ thấp, Tạp chí Hóa học, 2012, 50(5B), 250-253. 2. Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Phan Thị Ngọc Bích, Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đến các đặc trưng của compozit hydroxyapatit/tinh bột tổng hợp bằng phương pháp kết tủa trực tiếp, Tạp chí Hóa học, 2013, 51(2A), 125-129. 3. Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Phan Thị Ngọc Bích, Synthesis of hydroxyapatite/starch composite by precipitation method, Tạp chí Hóa học, 2013, 51(3AB), 255-259. 4. Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Phan Thị Ngọc Bích, Ảnh hưởng của nhiệt độ phản ứng đến một số đặc trưng của compozit hydroxyapatit/maltodextrin tổng hợp bằng phương pháp kết tủa trực tiếp, Tạp chí Hóa học, 2013, 51(3AB), 245-248. 5. Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Phan Thị Ngọc Bích, Ảnh hưởng của hàm lượng maltodextrin đến các đặc trưng của compozit hydroxyapatit/maltodextrin được tổng hợp bằng phương pháp kết tủa trực tiếp, Tạp chí Hóa học, 2013, 51(6ABC), 436-440. 6. Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Phan Thị Ngọc Bích, Tổng hợp compozit hydroxyapatit/maltodextrin (DE = 13-17) bằng phương pháp kết tủa trực tiếp, Tạp chí Hóa học, 2014, 52(5A), 119-123. 7. Phạm Thị Ngọc Bích, Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Vũ Duy Hiển, Ảnh hưởng của hàm lượng alginat đến đặc trưng của compozit canxi hydroxyapatit/alginat được tổng hợp bằng phương pháp kết tủa trực tiếp, Tạp chí Hóa học, 2014, 52(5A), 270-274. 8. Nguyen Thi Lan Huong, Dao Quoc Huong, Phan Thi Ngoc Bich, Vu Duy Hien, Nguyen Thi Hanh, Influence of starch content on the characteristics of hydroxyapatite/starch composite synthesized using in- situ precipitation, Vietnam Malaysia International Chemical Congress (VMICC 2014), November 7-9, 2014, Hanoi Vietnam, 95. 9. Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Đào Quốc Hương, Phan Thị Ngọc Bích, Hoàng Thị Tình, Vũ Duy Hiển, Nguyễn Thị Hạnh, Tổng hợp nanocompozit hydroxyapatit trên chất nền tinh bột sắn (Tapioca), Tạp chí Hóa học, 2015, 53(3e12), 228-232. 10. Nguyễn Thị Hạnh, Nguyễn Thị Thêu, Đào Quốc Hương, Nguyễn Thị Lan Hƣơng, Nghiên cứu tổng hợp hydroxyapatit từ vỏ sò Lăng Cô bằng phương pháp kết tủa, Tạp chí Hóa học, 2015, 53(5e3), 116-121.

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfnguyen_thi_lan_huong_tt_3863.pdf