Đề tài Nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất Azometin, Oxim và hydrazon

ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh là rất lớn, đặc biệt là các bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm ra các thuốc mới càng cấp thiết hơn. Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dược lý thường có mối quan hệ mật thiết, do đó người ta đã tìm tòi và lựa chọn ra những khung và nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp ra thuốc mới. Các base azometin, các oxim và các hydrazon đã được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu từ lâu, không chỉ được sử dụng như một chất trung gian để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp - aminoceton mà chính bản thân nó cùng có một số tác dụng sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu . Nhiều chất trong số đó đã được dùng làm thuốc. Tetracyclin là một kháng sinh trong họ kháng sinh Tetracyclin, là những dẫn chất của octahydronaphtacen 4 vòng có tác dụng trên nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+), Gram(-). Hiện nay tetracyclin ít được sử dụng cho trẻ em vì dễ tạo phức chelat với canxi do đó làm vàng răng trẻ em, hơn nữa nó có vị rất đắng. Vỡ những lý do trờn, ngày càng cú nhiều nghiờn cứu với định hướng kết hợp cấu trúc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N - NH - ) với tetracyclin nhằm hy vọng tổng hợp ra một số hợp chất mới có tác dụng sinh học và ứng dụng được vào thực tế điều trị lâm sàng. 1. SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG CÁC HỢP CHẤT AZOMETIN, OXIM VÀ HYDRAZON 1.1. Azometin Các azometin ( base Schiff ) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đã được nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N như quinolin, pyrazol, thiazol .), bản thân chúng cũng có tác dụng sinh học. Vào khoảng năm 1850 khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd và anilin thì Laurent và Gerhard thu được một hợp chất có công thức C13H11N gọi là benzoylanilid (Sau này người ta tìm ra công thức cấu tạo là C6H5 - CH = N - C6H5 và gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin ). Đây là chất đầu tiên thuộc dãy anilin thế. Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng của các aldehyd với amin bậc 1, bậc 2 thuộc dãy béo, dãy thơm và dị vòng. Ví dụ: Amin bậc 1 ( 1 mol ) Tại Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này (GS-Đặng Như Tại và cộng sự) Tại Trường Đại học Dược Hà Nội cũng đã có một số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp các azometin từ các aldehyd thơm và amin thơm làm chất trung gian tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy -aminoceton. 1.2. Một số azometin - oxim và hydrazon dùng làm thuốc

doc16 trang | Chia sẻ: lvcdongnoi | Lượt xem: 3280 | Lượt tải: 2download
Bạn đang xem nội dung tài liệu Đề tài Nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất Azometin, Oxim và hydrazon, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
§Æt vÊn ®Ò HiÖn nay, nhu cÇu thuèc phßng vµ ®iÒu trÞ bÖnh lµ rÊt lín, ®Æc biÖt lµ c¸c bÖnh nhiÔm khuÈn nªn viÖc t×m ra c¸c thuèc míi cµng cÊp thiÕt h¬n. Gi÷a cÊu tróc ho¸ häc vµ t¸c dông d­îc lý th­êng cã mèi quan hÖ mËt thiÕt, do ®ã ng­êi ta ®· t×m tßi vµ lùa chän ra nh÷ng khung vµ nhãm chøc cã t¸c dông sinh häc ®Ó tæng hîp, b¸n tæng hîp ra thuèc míi. C¸c base azometin, c¸c oxim vµ c¸c hydrazon ®· ®­îc c¸c nhµ khoa häc trªn thÕ giíi nghiªn cøu tõ l©u, kh«ng chØ ®­îc sö dông nh­ mét chÊt trung gian ®Ó tæng hîp mét sè hîp chÊt dÞ vßng chøa N hay tæng hîp b- aminoceton mµ chÝnh b¶n th©n nã cïng cã mét sè t¸c dông sinh häc nh­ kh¸ng khuÈn, kh¸ng nÊm, ®iÒu trÞ lao, hñi, lîi tiÓu . . . NhiÒu chÊt trong sè ®ã ®· ®­îc dïng lµm thuèc. Tetracyclin lµ mét kh¸ng sinh trong hä kh¸ng sinh Tetracyclin, lµ nh÷ng dÉn chÊt cña octahydronaphtacen 4 vßng cã t¸c dông trªn nhiÒu lo¹i cÇu khuÈn vµ trùc khuÈn Gram(+), Gram(-). HiÖn nay tetracyclin Ýt ®­îc sö dông cho trÎ em v× dÔ t¹o phøc chelat víi canxi do ®ã lµm vµng r¨ng trÎ em, h¬n n÷a nã cã vÞ rÊt ®¾ng. Vì những lý do trên, ngày càng có nhiều nghiên cứu víi ®Þnh h­íng kÕt hîp cÊu tróc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N - NH - ) víi tetracyclin nh»m hy väng tæng hîp ra mét sè hîp chÊt míi cã t¸c dông sinh häc vµ øng dông ®­îc vµo thùc tÕ ®iÒu trÞ l©m sµng. 1. S¬ l­îc vÒ lÞch sö nghiªn cøu vµ øng dông c¸c hîp chÊt Azometin, Oxim vµ Hydrazon 1.1. Azometin C¸c azometin ( base Schiff ) lµ nh÷ng hîp chÊt h÷u c¬ trong ph©n tö cã chøa nhãm imin ( - CH = N - ), chóng ®· ®­îc nghiªn cøu tõ l©u vµ lµ s¶n phÈm trung gian ®Ó tæng hîp mét sè hîp chÊt cã t¸c dông sinh häc (b-aminoceton, c¸c hîp chÊt dÞ vßng chøa N nh­ quinolin, pyrazol, thiazol ...), b¶n th©n chóng còng cã t¸c dông sinh häc. Vµo kho¶ng n¨m 1850 khi trén mét hçn hîp ®ång ph©n tö benzadehyd vµ anilin th× Laurent vµ Gerhard thu ®­îc mét hîp chÊt cã c«ng thøc C13H11N gäi lµ benzoylanilid (Sau nµy ng­êi ta t×m ra c«ng thøc cÊu t¹o lµ C6H5 - CH = N - C6H5 vµ gäi tªn lµ benzylidenanilin hay benzalanilin ). §©y lµ chÊt ®Çu tiªn thuéc d·y anilin thÕ. Tõ n¨m 1864 ®Õn nay, nhiÒu t¸c gi¶ trªn thÕ giíi ®· tiÕp tôc nghiªn cøu mét c¸ch cã hÖ thèng ph¶n øng cña c¸c aldehyd víi amin bËc 1, bËc 2 thuéc d·y bÐo, d·y th¬m vµ dÞ vßng. VÝ dô: Amin bËc 1 ( 1 mol ) R-CHO + H2N – R’ àR – CH = N – R’ + H2O T¹i ViÖt Nam còng ®· cã mét sè c«ng tr×nh nghiªn cøu vÒ vÊn ®Ò nµy (GS-§Æng Nh­ T¹i vµ céng sù) T¹i Tr­êng §¹i häc D­îc Hµ Néi còng ®· cã mét sè luËn ¸n PTS nghiªn cøu tæng hîp c¸c azometin tõ c¸c aldehyd th¬m vµ amin th¬m lµm chÊt trung gian tæng hîp c¸c dÉn chÊt thuéc d·y b-aminoceton. 1.2. Mét sè azometin - oxim vµ hydrazon dïng lµm thuèc B¶ng 1. Mét sè Azometin-Oxim-Hydrazon dïng lµm thuèc STT Tªn thuèc C«ng thøc cÊu t¹o T¸c dông 1 Phtivazid ( 3 - methoxy - 4 - hydroxy benzaldehy® Isonicotinoylhydrazon Chèng lao 2 Tibion ( p - acetamidobenzal - dehyd thiosemicarbazon) Chèng lao 3 Nitrofuran, furacin (5 - nitro 2 - furfuraldehyd Semicarbazon Kh¸ng khuÈn 4 Nifuroxim (Anti - 5 - nitro furaldoxim Kh¸ng nÊm 5 Sulfacinamin Kh¸ng khuÈn 6 Ampecloral §iÒu trÞ chøng biÕng ¨n 7 Ambuside Thuèc lîi tiÓu 8 Terizidone Thuèc chèng lao 2. S¬ l­îc vÒ Tetracyclin Tetracyclin lµ mét trong nh÷ng dÉn xuÊt cña octahydronaphtacen 4 vßng. §©y lµ mét kh¸ng sinh trong nhãm kh¸ng sinh cã tªn lµ tetracyclin. C¸c tetracyclin ®­îc chia thµnh 2 nhãm: + C¸c tetracyclin thiªn nhiªn cã nguån gèc tõ Streptomyces + C¸c tetracyclin b¸n tæng hîp. C¸c kh¸ng sinh trong nhãm nµy cã khung cÊu tróc chung nh­ sau: C¸c tetracyclin ®Òu ë d­íi d¹ng bét kÕt tinh mµu vµng, vÞ ®¾ng. D¹ng base rÊt Ýt tan trong n­íc, tan trong ethanol vµ c¸c dung m«i h÷u c¬ Ýt ph©n cùc. D¹ng muèi hydroclorid tan ®­îc trong n­íc. Lµ nh÷ng hîp chÊt l­ìng tÝnh cã thÓ t¹o muèi víi acid vµ kiÒm. §Æc biÖt c¸c tetracyclin t¹o ra nh÷ng chelat bÒn v÷ng víi mét sè kim lo¹i nh­ Ca, Mg, Fe do ®ã r¨ng trÎ em bÞ nhuém vµng khi dïng tetracylin l©u ngµy ( 2 ¸ 3 tuÇn ). Theo mét sè t¸c gi¶ c¸c tetracyclin ®äng l¹i ë trong r¨ng trong nh÷ng giai ®o¹n ®Çu cña sù calci ho¸, cã ¸i lùc víi Ca cña x­¬ng, do ®ã trÎ em d­íi 8 tuæi cã thÓ bÞ háng men r¨ng, phô n÷ cã mang dïng tetracyclin th× cã thÓ gi¶m sù ph¸t triÓn cña x­¬ng dµi vµ c¸c nô r¨ng cña thai ng­êi. Nãi chung c¸c tetracylin cã ho¹t phæ t¸c dông réng, bao gåm nhiÒu lo¹i cÇu khuÈn vµ trùc khuÈn Gram(+) vµ Gram(-), xo¾n khuÈn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, kh«ng cã t¸c dông trªn trùc khuÈn mñ xanh, trùc khuÈn lao, Proteus, Candida albicans. Tuy vËy c¸c tetracyclin cã t¸c dông m¹nh yÕu kh¸c nhau trªn mét sè vi khuÈn .VÝ dô nh­ víi tô cÇu, lËu cÇu, mµng n·o cÇu th× clotetracyclin cã t¸c dông tèt h¬n tetracylin, oxytetracyclin nh­ng ®èi víi trùc khuÈn lþ th× nguîc l¹i. C¸c tetracyclin kh¸c nhau còng cã thêi h¹n b¸n huû kh¸c nhau, cã møc ®é liªn kÕt víi protein cña huyÕt thanh kh¸c nhau do ®ã cã liÒu dïng vµ môc ®Ých ®iÒu trÞ còng kh¸c nhau. VÝ dô nh­ doxycyclin hÊp thô nhanh vµ gÇn nh­ trän vÑn, bµi xuÊt l¹i rÊt chËm nªn duy tr× nång ®é trong m¸u kho¶ng 24 (h), trong khi ®ã tetracyclin l¹i bµi xuÊt rÊt nhanh trong n­íc tiÓu, do ®ã khi dïng doxycyclin chØ nªn dïng ngµy 1 lÇn víi liÒu l­îng thÊp vµ kh«ng nªn dïng trong tr­êng hîp nhiÔm khuÈn ®­êng niÖu vµ bÖnh nh©n bÞ thiÓu n¨ng thËn. Hai tr­êng hîp nµy th× nªn dïng tetracyclin cã t¸c dông ng¾n h¹n do bµi xuÊt nhanh. 3. TÝnh chÊt chung cña c¸c Oxim - Hydrazon - Azometin. 3.1. TÝnh chÊt vËt lÝ * Oxim §­îc h×nh thµnh do sù kÕt hîp cña hydroxylamin víi aldehyd hoÆc ceton. Oxim th­êng lµ c¸c chÊt r¾n kÕt tinh, cã ®iÓm ch¶y x¸c ®Þnh, Ýt tan trong n­íc( Trõ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF. Oxim cña c¸c aldehyd th¬m vµ c¸c ceton kh«ng ®èi xøng RCOR’ tån t¹i d­íi 2 d¹ng ®ång ph©n syn vµ anti. D¹ng syn ( cÊu h×nh cis ) lµ d¹ng cã nhãm OH ë cïng phÝa víi gèc R hoÆc Ar liªn kÕt víi Cacbon trong nhãm cßn d¹ng anti cã cÊu h×nh ®èi lËp. §iÓm nãng ch¶y cña oxim d¹ng anti cao h¬n d¹ng syn. * Azometin Lµ nh÷ng chÊt cã cÊu tróc imin ( - CH = N - ) th­êng kh«ng bÒn do khuynh h­íng polyme ho¸, ng­ng tô hoÆc thuû ph©n. D¹ng m¹ch hë th­êng kh«ng bÒn, kh«ng thÓ t¸ch ra thµnh d¹ng tù do. C¸c azometin cã cÊu tróc thÕ th× bÒn v÷ng h¬n azometin cã cÊu tróc kh«ng thÕ. Víi c¸c azometin thÕ ë N ( d·y N - alkyl ho¸ hoÆc N - aryl ho¸ ) cÊu tróc R - CH = N - R’ th× gèc R lµ m¹ch hë th­êng lµ chÊt láng vµ kÐm bÒn, trong ®ã cÊu tróc CH2 = N - R’ tån t¹i ë tr¹ng th¸i trimer ho¸ song cÊu tróc cña nã lµ mét dÞ vßng, c¸c chÊt kh¸c nhanh chãng bÞ trïng hîp ho¸. Víi gèc R th¬m th× azometin lµ nh÷ng chÊt r¾n kÕt tinh, tån t¹i d­íi d¹ng ®¬n ph©n tö, cã tÝnh kiÒm, Ýt tan trong n­íc, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF ..., kh«ng tan trong ether. *Hydrazon PhÇn lín hydrazon th¬m lµ chÊt kÕt tinh. C¸c hydrazon võa míi ®iÒu chÕ th­êng cã mÇu vµng nh¹t hoÆc kh«ng mÇu. X¸c ®Þnh ®iÓm nãng ch¶y lµ mét trong nh÷ng c¸ch ®Ó ®Þnh tÝnh c¸c hîp chÊt carbonyl, tuy nhiªn viÖc x¸c ®Þnh ®iÓm nãng ch¶y cña c¸c hydrazon cã khã kh¨n do nã dÔ bÞ ph©n huû bëi nhiÖt. 3.2. TÝnh chÊt ho¸ häc * Oxim + Ph¶n øng thuû ph©n Khi ®un nãng oxim víi dung dÞch acid v« c¬ trong n­íc nã bÞ thuû ph©n trë thµnh hîp chÊt carbonyl ban ®Çu vµ hydroxylamin. + H2O + H2N – OH + Ph¶n øng khö ho¸ oxim bÞ khö ho¸ t¹o s¶n phÈm lµ amin bËc 1 bëi c¸c t¸c nh©n khö th­êng dïng nh­ LiAlH4, ZnCl2, Natri trong alcol, ..., kh«ng nªn dïng chÊt khö acid ®Ó tr¸nh thuû ph©n. + [H] + H2O Oxim cña cyclohexanon khi hydro ho¸ víi xóc t¸c ®en platin trong dung dÞch alcol - n­íc vµ hydrocloric t¹o ra cyclohexyl hydroxylamin + H2 C¸c aldoxim khi bÞ khö ho¸ còng cã thÓ t¹o thµnh hydroxylamin vµ amoniac 3 H2 + H2O + NH3 + C¸c ph¶n øng alkyl ho¸ vµ acyl ho¸ Oxim t¸c dông víi methyl iodua trong m«i tr­êng trung tÝnh sÏ t¹o ra dÉn xuÊt N-methyl - + Trong m«i tr­êng kiÒm ph¶n øng methyl ho¸ x¶y ra ë nguyªn tö Oxy + Ngoµi nh÷ng ph¶n øng trªn oxim cßn tham gia mét ph¶n øng rÊt quan träng n÷a, ®ã lµ chuyÓn vÞ Beckmann Khi cho anhydrid acetic hoÆc acetylclorid t¸c dông víi cetoxim ®¸ng lÏ thu ®­îc dÉn xuÊt acetyl cña oxim th× Beckmann(1886) l¹i thu ®­îc amid thÕ . Nh÷ng amid ®ã lµ ®ång ph©n cña oxim ban ®Çu vµ ®­îc t¹o thµnh b»ng c¸ch chuyÓn vÞ néi ph©n tö gäi lµ chuyÓn vÞ Beckmann * C¸c azometin TÝnh chÊt c¬ b¶n cña azometin lµ do liªn kÕt ®«i (-HC=N-) kh«ng t­¬ng tù nh­ c¸c liªn kÕt ®«i ethylenic(C=C) . C¸c hîp chÊt nµy ®­îc ph©n biÖt bëi 3 tÝnh chÊt c¬ b¶n sau - TÝnh base - Ph¶n øng céng hîp - Sù dÔ dµng c¾t m¹ch mµ ®iÓn h×nh lµ ph¶n øng thuû ph©n a. TÝnh base Do trªn nguyªn tö N cã cÆp ®iÖn tö kh«ng chia sÎ nªn N lµ mét trung t©m base Lewis. Liªn hîp (n,Õ) cã ¶nh h­ëng nhÊt ®Þnh ®Õn tÝnh chÊt base cña hîp chÊt azometin.Ngoµi ra,c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m cña phÇn amin còng ¶nh h­ëng râ rÖt ®Õn tÝnh base nµy. (+) KÕt hîp víi acid t¹o muèi (-) R - CH = N - R’ + HCl b. Ph¶n øng céng - Céng hîp hydro R-CH=N-R’ +H2R - CH2 - NH - R’ - Céng hîp halogen S¶n phÈm céng hîp halogen vµo azometin lµm b·o hoµ d©y nèi ®«i R-CH=N-R’ + Br2 R - CHBr - NBr - R’ - Céng hîp c¸c acid sulfur¬ vµ c¸c sulfit kiÒm C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3 C6H5 - CH - N - C6H5 H SO3H - Céng hîp víi acid cyanhydric : cho s¶n phÈm lµ nitril R - CH = N - R’ + HCN R - CH - NH - R’ CN - Céng hîp víi c¸c hîp chÊt c¬ magie Theo Busch vµ céng sù, c¸c hîp chÊt c¬ magie cã thÓ tham gia ph¶n øng céng víi c¸c azometin lµ dÉn chÊt cña aldehyd th¬m víi c¸c amin th¬m Ar - CH = N - Ar + RMgX Ar - CH - N - Ar R MgX Ar - CH - NHAr + MgX(OH) R - Céng hîp víi c¸c ceton C¸c ceton cã hydro linh ®éng ë vÞ trÝ a sÏ céng hîp ®­îc víi c¸c azometin t¹o thµnh hîp chÊt b-aminoceton, ph¶n øng th­êng cÇn xóc t¸c acid. R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5 R - CH - NH - R’ CH2 – CO – C6H5 c.Ph¶n øng c¾t m¹ch - Ph¶n øng thuû ph©n c¸c azometin thÕ C¸c azometin N-alkyl bÞ thuû ph©n bëi dung dÞch NaOH 30%, trong khi ®ã c¸c base azometin N-aryl th× bÒn v÷ng trong kiÒm vµ bÞ thuû ph©n dÔ dµng ë nhiÖt ®é l¹nh víi sù cã mÆt cña acid v« c¬ t¹o aldehyd vµ amin t­¬ng øng R - CH = N - R’ + H2ORCHO + H2N - R’ d. §é bÒn v÷ng cña c¸c azometin C¸c azometin ®­îc t¹o thµnh tõ aldehyd th¬m vµ amin th¬m míi bÒn v÷ng, cßn t¹o thµnh tõ aldehyd m¹ch hë vµ amin m¹ch hë th× th­êng kh«ng bÒn, dÔ bÞ trïng hîp ( ®Æc biÖt nhiÒu chÊt dÔ bÞ trimer ho¸ ) t¹o hîp chÊt dÞ vßng. * Hydrazon + Ph¶n øng thuû ph©n §un nãng víi acid v« c¬ lo·ng bÞ thuû ph©n thµnh hydrazin vµ hîp chÊt carbonyl. C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O RCHO + C6H5 - CH2 - N = NH + Víi sù cã mÆt cña ZnCl2, arylhydrazon cña mét sè lín c¸c hîp chÊt carbonyl bÞ chuyÓn thµnh indol vµ amoniac. Ph¶n øng ®­îc tiÕn hµnh b»ng c¸ch nung ch¶y ë 180oC trªn b×nh c¸ch dÇu. + Ph¶n øng oxy ho¸ Mét sè hydrazon th¬m t¹o hîp chÊt azoic cã mµu kh«ng bÒn ( azoic cã mµu ) + Ph¶n øng khö ho¸ C¸c hydrazon bÞ khö ho¸ t¹o amin bËc nhÊt. 4. Tæng hîp c¸c dÉn chÊt Oxim - Azometin - Hydrazon 4.1. Ph­¬ng ph¸p tæng hîp chung TÝnh ho¹t ®éng cña nhãm carbonyl lµ do sù ph©n cùc cña liªn kÕt lu«n ph©n cùc vÒ phÝa oxy v× oxy cã ®é ©m ®iÖn lín h¬n cña carbon. carbon cña nhãm carbonyl lµ trung t©m tiÕp nhËn t¸c nh©n ¸i nh©n. Do ®ã dùa trªn tÝnh chÊt cña nhãm carbonyl cã thÓ ng­ng tô víi c¸c hîp chÊt kiÓu B - NH2 t¹o s¶n phÈm kÕt tinh cã ®iÓm nãng ch¶y x¸c ®Þnh. 4.2 C¬ chÕ ph¶n øng Thùc chÊt ®©y lµ ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n vµo nhãm carbonyl t¹o ra s¶n phÈm céng trung gian rÊt kh«ng bÒn vµ bÞ t¸ch n­íc ngay thµnh s¶n phÈm ng­ng tô. C¬ chÕ ph¶n øng ®­îc m« t¶ nh­ sau: §©y lµ ph¶n øng thuËn nghÞch, c©n b»ng vµ tèc ®é ph¶n øng phô thuéc vµo pH cña m«i tr­êng. B­íc céng hîp trong m«i tr­êng trung tÝnh hoÆc base ®Òu x¶y ra nhanh vµ b­íc dehydrat ho¸ lµ b­íc quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng. B­íc dehydrat ho¸ lu«n ®­îc xóc t¸c bëi acid nªn thªm acid sÏ lµm t¨ng tèc ®é ph¶n øng. NÕu chØ tÝnh ®Õn hîp chÊt carbonyl, ph¶n øng céng hîp thuËn lîi khi [H+] cao, nh­ng t¸c nh©n B - NH2 trong m«i tr­êng [H+] lín sÏ bÞ proton ho¸ t¹o B - N+H3 lµm mÊt ®«i ®iÖn tö cña nã. V× vËy ®iÒu kiÖn m«i tr­êng ph¶n øng tuú thuéc vµo tÝnh base cña t¸c nh©n B - NH2 vµ ho¸ tÝnh cña hîp chÊt carbonyl. 4.3. C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng a. YÕu tè ®iÖn tö XÐt ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n: Cã 2 yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn tèc ®é ph¶n øng + MËt ®é ®iÖn tö trªn B cµng lín ( cµng cã tÝnh base m¹nh ) th× tèc ®é ph¶n øng cµng lín vµ ng­îc l¹i. + §iÖn tÝch d­¬ng ë carbon cña nhãm carbonyl cµng lín th× tèc ®é ph¶n øng cµng lín vµ ng­îc l¹i. * C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng ®Õn mËt ®é ®iÖn tö trªn ph©n tö amin + Gèc B NÕu gèc B cã kh¶ n¨ng ®Èy ®iÖn tö ( HiÖu øng +I, +M ) sÏ lµm t¨ng kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng. Do vËy kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n cña ph©n tö amin t¨ng dÇn khi mËt ®é ®iÖn tö trªn B cµng lín. NÕu gèc B cã kh¶ n¨ng hót ®iÖn tö sÏ lµm gi¶m mËt ®é ®iÖn tö trªn N nªn kh¶ n¨ng ph¶n øng cña hîp chÊt gi¶m. + Sù cã mÆt vµ vÞ trÝ cña c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m còng ¶nh h­ëng ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng. Nhãm thÕ lo¹i I ( ankyl, -OH, -OCH3 ...) g©y hiÖu øng +I, +M lµm t¨ng mËt ®é ®iÖn tö trªn N nªn tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n AN dÔ h¬n anilin. Nhãm thÕ lo¹i II ( -CHO, -NO2, -COOH ) c¶n trë ph¶n øng x¶y ra. VÝ dô: C¸c amin th¬m sau ®­îc s¾p xÕp theo kh¶ n¨ng ph¶n øng t¨ng dÇn. * XÐt yÕu tè ¶nh h­ëng lªn ®iÖn tÝch d­¬ng cña carbon trªn nhãm carbonyl NÕu gèc R cã kh¶ n¨ng hót ®iÖn tö ( -I, -M ) sÏ lµm ®iÖn tÝch d­¬ng trªn C cña nhãm carbonyl t¨ng nªn, lµm t¨ng kh¶ n¨ng ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n cña hîp chÊt. NÕu gèc R cã kh¶ n¨ng ®Èy ®iÖn tö vµ kh¶ n¨ng nµy t¨ng lªn theo sè l­îng nguyªn tö C sÏ lµm ®iÖn tÝch d­¬ng phÇn trªn C cña carbonyl gi¶m dÉn tíi kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n cµng gi¶m. HiÖu øng liªn hîp ( +M ) lµm ph©n tö aldehyd th¬m khã tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n h¬n formaldehyd. MÆt kh¸c sù cã mÆt vµ vÞ trÝ cña c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m còng ¶nh h­ëng ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng cña hîp chÊt. C¸c nhãm thÕ lo¹i I g©y hiÖu øng +I, +M lµm t¨ng mËt ®é ®iÖn tö trong nh©n th¬m vµ lµm gi¶m ®iÖn tÝch trªn C cña nhãm carbonyl, lµm kh¶ n¨ng ph¶n øng kÐm h¬n benzaldehyd. C¸c nhãm thÕ lo¹i II g©y hiÖu øng -I, -M lµm gi¶m mËt ®é ®iÖn tö trªn nh©n th¬m vµ lµm t¨ng tÝnh ph©n cùc cña liªn kÕt carbonyl, ph¶n øng céng ¸i nh©n dÔ dµng x¶y ra h¬n b. YÕu tè kh«ng gian HiÖu øng kh«ng gian g©y ra bëi c¸c nhãm thÕ còng ¶nh h­ëng nhiÒu ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng. Trong ph¶n øng céng ¸i nh©n cña nhãm carbonyl, gèc R cµng cång kÒnh th× cµng g©y hiÖn t­îng ¸n ng÷ kh«ng gian, gi¶m kh¶ n¨ng ph¶n øng. MÆt kh¸c yÕu tè kh«ng gian cña ph©n tö amin còng ¶nh h­ëng nhiÒu v× b­íc céng hîp tõ hîp chÊt carbonyl cã cÊu tróc tam gi¸c ph¼ng ( I ) khi céng hîp sÏ h×nh thµnh s¶n phÈm céng hîp tø diÖn ( II ) vµ c¸c nhãm thÕ ph¶i thu l¹i gÇn nhau h¬n, v× vËy sù céng hîp l¹i cµng khã kh¨n HB: T¸c nh©n ¸i nh©n ( amin bËc 1 ) c. YÕu tè xóc t¸c Ph¶n øng tæng hîp cã thÓ dïng xóc t¸c acid, base hoÆc kh«ng cÇn xóc t¸c. §iÒu nµy phô thuéc vµo tÝnh ¸i nh©n cña t¸c nh©n ¸i nh©n. NÕu tÝnh ¸i nh©n yÕu ( tÝnh base yÕu ) th× cÇn xóc t¸c acid m¹nh ( HCl, H2SO4 ). Ng­îc l¹i víi c¸c hîp chÊt cña N cã tÝnh base m¹nh h¬n th× ph¶n øng céng hîp cã thÓ x¶y ra trong m«i tr­êng acid yÕu, trung tÝnh, thËm chÝ base yÕu C¬ chÕ: Xóc t¸c base: B - NH2 + -OH àB - -NH + H2O Xóc t¸c acid: VËy ph¶n øng x¶y ra thuËn lîi nhÊt t¹i mét pH nhÊt ®Þnh chø kh«ng ph¶i trong m«i truêng acid hay base m¹nh. T¹i vÞ trÝ pH tèi ­u nµy aldehyd ®­îc ho¹t hãa m¹nh ®ång thêi vÉn cßn phÇn lín thµnh phÇn ¸i nh©n ë d¹ng tù do kh«ng bÞ proton ho¸. Nãi chung th­êng trong vïng trÞ sè pK cña t¸c nh©n ¸i nh©n. Cã thÓ biÓu diÔn sù phô thuéc cña tèc ®é ph¶n øng vµo pH theo s¬ ®å sau v pH pH a b C% a : Nång ®é aldehyd ®­îc proton ho¸ theo pH b: Nång ®é amin d¹ng tù do theo pH d. C¸c yÕu tè ¶nh h­ëng kh¸c * Tû lÖ chÊt tham gia ph¶n øng: §©y lµ ph¶n øng ®ång mol gi÷a aldehyd vµ amin, do ®ã khi d­: + Aldehyd: Aldehyd sÏ bÞ oxh t¹o acid t­¬ng øng. §Æc biÖt aldehyd th¬m rÊt dÔ bÞ oxy hãa: Ar - CHO Ar - COOH + Amin: SÏ cho s¶n phÈm phô C¸c s¶n phÈm phô nµy lµm gi¶m hiÖu suÊt tæng hîp vµ lµm qu¸ tr×nh tinh chÕ khã kh¨n. * Thêi gian ph¶n øng: Nªn chän sao cho ph¶n øng x¶y ra gÇn nh­ hoµn toµn mµ kh«ng lµm ph©n huû s¶n phÈm. * NhiÖt ®é ph¶n øng: NhiÖt ®é t¨ng lµm tèc ®é ph¶n øng t¨ng, tuy nhiªn chØ nªn duy tr× ë nhiÖt ®é phï hîp v× nhiÖt ®é cao g©y ph©n huû s¶n phÈm. * Dung m«i lµ rÊt quan träng ®èi víi ph¶n øng. NÕu c¸c chÊt ph¶n øng lµ chÊt r¾n ph¶i hoµ tan trong dung m«i ( HoÆc hçn hîp dung m«i ) phï hîp ®Ó chóng cã thÓ trén ®Òu. Ngoµi ra dung m«i cßn ¶nh h­ëng ®Õn tÝnh ph©n cùc cña liªn kÕt còng nh­ tÝnh ¸i nh©n ( MËt ®é ®iÖn tö ) trªn N lµm ph¶n øng thuËn lîi hoÆc khã kh¨n. Ph¶n øng céng hîp aldehyd víi amin bËc I nÕu chän dung m«i alcol sÏ lµm sù ph©n cùc cña liªn kÕt t¨ng gióp ph¶n øng ®­îc thuËn lîi h¬n.

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • docNghiên cứu và ứng dụng các hợp chất azometin, oxim và hydrazon.doc
Luận văn liên quan