Đề tài Tổng hợp - Nghiên cứu tính chất một số dẫn xuất 2- Mercaptobenzothiazol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐHSP – TP HỒ CHÍ MINH Đề tài Tổng hợp - nghiên cứu tính chất một số dẫn xuất 2- MERCAPTOBENZOTHIAZOL Mã số : CS-1-2001 Thời gian thực hiện : 1-2001 _ 12-2002 Chủ đề tài : Hồ Xuân Đậu Cộng tác viên: Hoàng Thị Huệ Chu Thị Hoàng Mai TP. HCM tháng 12 năm 2002 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐHSP – TP HỒ CHÍ MINH Đề tài Tổng hợp - nghiên cứu tính chất một số dẫn xuất 2- MERCAPTOBENZOTHIAZOL Mã số : CS-1-2001 Thời gian thực hiện : 1-2001 _ 12-2002 Chủ đề tài : Hồ Xuân Đậu Cộng tác viên: Hoàng Thị Huệ Chu Thị Hoàng Mai TP. HCM tháng 12 năm 2002 MỤC LỤC MỞ ĐẦU ...................................................................................................................................... 1 PHẦN THỨ NHẤT: (I) TỔNG QUAN ..................................................................................... 2 I. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU DỊ VÒNG 1,3 – BENZOTHIAZOL TRONG NHỮNG NĂM GẦN ĐÂY .................................................................................................................................... 2 I.1. TỔNG HỢP NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH CHẤT DẪN XUẤT CỦA BENZOTHIAZOL: . 2 I.1.1. Tổng hợp vòng Benzothiazol : .................................................................................... 2 I.1.2. Tổng hợp 2-Mercaptobenzothiazol(2-MBT) ............................................................... 5 I.1.3. Nghiên cứu các hợp chất dãy thế ở vị trí thứ 2 của Benzothiazol : ............................. 6 I.1.4. Tính chất 2- HvdroxiBenzothiazol ............................................................................ 10 I.2. NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG ....................................................................................... 13 1.2.1. Trong lĩnh vực cao su : ............................................................................................. 13 1.2.2. Ứng dụng xi mạ và sơn phủ: ..................................................................................... 14 1.2.3. Trong lĩnh vực thuốc thử hữu cơ : ............................................................................ 14 I.2.4. Trong lĩnh vực phẩm màu và nhiếp ảnh : .................................................................. 14 1.2.5. Hoạt tính sinh học : ................................................................................................... 15 PHẦN THỨ HAI : THỰC NGHIỆM ......................................................................................... 17 II. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ........................................................................................................... 17 II. 2. TỔNG HỢP .................................................................................................................... 18 II.2.1. Tinh chế 2-MBT tinh khiết từ 2-MBT kỹ thuật: ...................................................... 18 II.2.2. Tổng hợp acid (Benzothiazol-2-ylthio)acetic(D2):................................................... 18 II.2.3.Tổng hợp metyl (Benzothiazol -2-ylthio)acetat(D3): ................................................ 18 II.2.4. Tổng hợp (Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin (D4 ). ....................................... 19 II.2.5. Ngƣng tụ (Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với Benzaldehyd (D5): ............. 19 II.2.6. Ngƣng tụ (Benzothiazol-2-ylthio) acetylhydrazin với m-nitrobenzaldehyd (D6) ... 19 II.2.7. Ngƣng tụ (Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với P-Dimetyl aminobenzaldehyd (D7): ..................................................................................................... 20 II.2.8. Ngƣng tụ ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với p-Clorobenzaldehyd (D8):. 20 II.2.9. Ngƣng tụ ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với fufural.(D9) ...................... 20 II.2.10. Ngƣng tụ ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với Thiopen-2-Cacbaldehyd: 21 PHẦN THỨ III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................................... 22 III.1. KẾT QUẢ ...................................................................................................................... 22 III. 2. LÝ THUYẾT TỔNG HỢP VÀ THẢO ........................................................................ 26 III.2.1. Cơ chế tổng hợp acid ( Benzothiazol -2-ylthio) acetic ........................................... 26 III.2.2. Tổng hợp mêtyl (Benzothiazol -2-ylthio) acetat. .................................................... 27 III.2.3 Khi tổng hợp metyl (Benzothiazol -2-ylthio) acehylhyđrazin từ (Benzothiazol -2- ylthio) actat với hydrazin: ................................................................................................... 27 III.2.4 Ngƣng tụ các sản phẩm từ D5 đến D12 với các andehyl và cetron theo chúng tôi cùng cơ chế phản ứng ngƣng tụ amin-cabonyl ................................................................... 28 III.3. THẢO LUẬN ................................................................................................................ 29 III.3.1. Nghiên cứu nhiệt độ nóng chảy các chất nhận thấy: .............................................. 29 III.3.2. Phổ hấp thụ hồng ngoại các chất đã tổng hợp (IR) ................................................. 30 III.3.3. Phổ hấp thụ tử ngoại của các chất nghiên cứu đƣợc trình bày ở bảng 3 và các hình phổ. ............................................................................................................................. 31 III. 3.4. Sắc ký khí khối phổ một số chất tổng hợp. ............................................................ 31 III.3.5. Cộng hƣởng từ hạt nhân từ một số chất đã tổng hợp: ............................................. 32 III.4. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC........................................................................... 32 KẾT LUẬN ................................................................................................................................ 34 PHỤ LỤC ................................................................................................................................... 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................................... 59 TÓM TẮT ĐỀ TÀI : ............................................................................................................... 61 TỔNG QUAN Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 1 MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất dị vòng ngày càng đƣợc nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu bởi vì nó có một ý nghĩa quan trọng về lý thuyết lẫn thực tiễn. Những hợp chất dị vòng trong thiên nhiên giữ chức năng đặc biệt trong quá trình hoạt động sống của sinh vật, vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng nó vào thực tại xã hội là yêu cầu rất lớn đối với các nhà khoa học. Benzothiazol và các dẫn xuất của nó thuộc hợp chất dị vòng hai dị tố đã đƣợc nghiên cứu và ứng dụng lớn lao trong các ngành khoa học và đời sống nhƣ công nghiệp, nông nghiệp, dƣợc học và khoa học kỹ thuật. - Trong công nghiệp: 2-Mercaptobenzothiazol từ trƣớc tới nay ứng dụng chủ yếu nay vẫn là xúc tiến quá trình lƣu hoa cao su. Các hóa phẩm màu xyamin đƣợc ứng dụng làm độ nhạy quang trong chụp phim ảnh màu, trắng đen và chụp trong bóng tối (chụp hồng ngoại) - Trong nông nghiệp: các dẫn xuất Benzothiazol có hoạt tính điều hòa sinh trƣởng thực vật nhƣ 4-Clozo-3-benzyl oxycacbonylmetyl -2-benzothiazolion có khả năng diệt cỏ dại; 3-acetonitril -2-Benzothiazolion làm tăng hàm lƣợng đƣờng trong các loại cây mía và củ cải đƣờng. - Trong y học: một vài dẫn xuất thể hiện hoại tính sinh hóa, sinh lý nhƣ chống tắc nghẽn mạch máu, chữa bệnh đái đƣờng hoặc có khả năng chống bệnh ung thƣ khi gắn thêm các nhóm hoạt động ở vị trí thứ nhất và thứ hai của vòng. Từ những thực tế nêu trên là những đòi hỏi cấp thiết của thực tiễn xã hội chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp, nghiên cứu và đƣa vào ứng dụng một số dẫn xuất của 2- Mecaptobenzothiazol là cần thiết cả về mặt lý thuyết và thực tiễn nên chúng tôi chọn đề tài: "Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất 2-Mercaptobenzothiazol bằng các phản ứng ngưng tụ " Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 2 PHẦN THỨ NHẤT: (I) TỔNG QUAN I. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU DỊ VÒNG 1,3 – BENZOTHIAZOL TRONG NHỮNG NĂM GẦN ĐÂY Benzothiazol có đồng phân 1,2-, 2,1- và 1,3- Benzothiazol. Hai đồng phân (A) và (B) còn đƣợc gọi là Benzisothiazol nên đồng phân l,3- Benzothiazol (C) có thể đƣợc gọi đơn giản là Benzothiazol. Do khuôn khổ đề tài có hạn nên trong tổng quan chúng tôi chỉ nêu sơ bộ tình hình nghiên cứu những năm gần đây thông qua nguồn tƣ liệu chủ yếu là thông tin trên các tạp chí Chemical Abstracts vì vậy phần tổng quan chỉ mang tính chất những chỉ dẫn sơ bộ. I.1. TỔNG HỢP NGHIÊN CỨU VÀ TÍNH CHẤT DẪN XUẤT CỦA BENZOTHIAZOL: I.1.1. Tổng hợp vòng Benzothiazol : Chính Benzothiazol đƣợc tổng hợp từ orto - aminothiophenol với acid formic [11] Các hợp chất đồng đẳng của nó đƣợc tổng hợp tƣơng tự nhƣng thay acid formic bằng clorua acid hoặc andehyd [12] hay urê, sau đó acid hóa [13] Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 3 N-Phenylthioamid tác dụng với NaOH với xúc tác Na3[Fe(CN)6] hoặc qua hợp chất cơ Lihi [14] sẽ đóng vòng. 2-Clorobenzothiazol đƣợc đóng vòng từ phenylisothioxyanát với xúc tác Pentclorophótpho [11] Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 4 Bằng phƣơng pháp Jakobson Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 5 I.1.2. Tổng hợp 2-Mercaptobenzothiazol(2-MBT) Tên thƣơng mại là : Kaptax, Vukacid, Thiotax, Dermacid là chất bột mịn màu trắng có vị đắng đặc trƣng, nhiệt độ nóng chảy t° n/c 173 - 174 °c M = 167,25đvc, d=l,42. Các phƣơng pháp tổng hợp 2-MBT * Từ anilin cho tác dụng với CS2 và S ở áp suất và nhiệt độ cao Để thu đƣợc hiệu suất cao nhất, tỷ lệ mol các chất trong phản ứng tổng hợp anilin: CS2 :S = 1:1,4: 1,02 * Đun nóng Benzothiazol với S trong vòng 0,5 - 3h với tỉ lệ số moi 1:0,9 - 1: 1,3, hiệu suất đạt 90% Đun nóng N, N - Dimetyl anilin với Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 6 Đun nóng các dẫn xuất Benzothiazol với S Đáng chú ý nhất là tổng hợp 2-Mercaptobenzothiazol trong công nghiệp từ anilin với cs2 và lƣu huỳnh ở 420°c Quá trình sản xuất này năm 1994 lại đƣợc hoàn thiện trong paten ở Mỹ [39] Mới đây nhất B.Ricacdo (Italia) [15] đã cho tác nhân electronpin tác dụng lên hợp chất orto- metylthiophenylisonitril để tạo khung vòng Benzothiazol. Song thực tế hiện nay 2-MBT đều đƣợc tổng hợp từ 2 - MÉT kỹ thuật do tinh chế tách ra (bột màu v àn g) I.1.3. Nghiên cứu các hợp chất dãy thế ở vị trí thứ 2 của Benzothiazol : Dẫn xuất thế vị trí thứ 2 của Benzothiazol đƣợc nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Trƣớc hết là 2-MBT nó đƣợc tổng hợp quy mô công nghiệp với hiệu suất cao (xem mục 1.1.1). Là cơ sở chất đầu để tổng hợp nhiều dãy dẫn xuất phức tạp khác. Qua phân tích bởi phổ IR và NMR cho ta thấy tồn tại dạng chủ yếu thion [2].Tuy nhiên cân bằng hộ biến thƣởng xảy ra trong dung dịch Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 7 Khi oxy hóa bởi H202 ở 50°C trong KOH sau đó acid hóa thu đƣợc Hydroxibenzothiazol [40] Năm 1996 với oxy phân tử và xúc tác FeCl2 ở 50°C - 150°C với áp suất 0,3 -0,7 MPa.Hiệu suất tạo 2-Hydroxibenzothiazol đạt 85% [16] Cũng nhƣ 2-MT3T, 2-Hydroxybenzothiazol cũng có cân bằng hổ biến dạng ceton khi ở trạng thái dung dịch. Năm 1992 Grabanuk.M.K (Nga ) đã đƣa ra phƣơng pháp điều chế Este từ 2- MBT bằng tác dụng với acid hữu cơ và C0C12 trong dung môi hữu cơ có xúc tác kiềm ở -5°c- 10°c [17] Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 8 2-MBT có khả năng tham gia phản ứng Manhic với dietylamin, Ure, thiure... ở các điều kiện khác nhau. Phản ứng ngay với nhiệt độ phòng với HC1 đặc làm xúc tác và đun hồi lƣu hoặc thêm CuCl2 ở 80° c đun hồi lƣu dùng cho Ure và Thiure với HCHO [18} b/ Các hợp chất chức vòng 2-Benzonthiazonlinon cũng là đối tƣợng đƣợc nhiều tác giả nghiên cứu. Chẳng hạn khi thay các giá trị của R1 và R2 trong phân tử dẫn xuất của R=1 2-Benzonthiazonlinon thì hợp chất có một số hoạt tính sinh lý, sinh hóa [19] nhƣ khi Còn khi R 1 : H và R 2 : 3-aminopropyl, 3-cloropropy nếu ngƣng tụ với morpholin tạo ra hợp chất có khả năng điều trị bệnh giảm huyết áp [20] 2-MBT phản ứng với tác nhân và điều kiện khác nhau, ngƣời ta đã tổng hợp các sản phẩm Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 9 Ở nhiệt độ 200°C với xúc tác I2 trong RX và Na2S, S-ankyl chuyển vị thành N- ankyl Benzothiazolinon : 2-MBT tác dụng với Halogen trong CC14 hay C6H6 sau đó tác dụng với anilin 2-MBT khi tác dụng với HCHO tùy điều kiện xúc tác mà sơ đồ phản ứng thu đƣợc các sản phẩm Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 10 Hoặc 2-MBT còn có thể chuyển hóa theo sơ đồ sau : I.1.4. Tính chất 2- HvdroxiBenzothiazol Nó tồn tại ở 2 dạng Tautome hóa Momen hữu cực của 2-Hydroxibenzothiazol là 2,4 D. Trong lúc momen lƣỡng cực của 2-Benzothiazolinon là 3,8 D.Thực nghiệm đo đƣợc là 3,66D điều đó khẳng định rằng các phản ứng khi gia nhiệt nó tham gia ở dạng ceton. Kết quả nhận đƣợc phù hợp với quá trình ankyl hoa, acyl hoa hay Hydroximetyl hoa sản phẩm thu đƣợc đều thế vào vị trí N3 của 2-Benzothiazolinon . Vì vậy khi tiến hành các phản ứng của 2-Hdroxibenzothiazol đều thu đƣợc các dẫn xuất tƣơng tự là 2-Benzothiazolinon H Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 11 Để chứng minh điều đó năm 1961, H.Zinner và W.Nimmich khi metyl hóa 2- benzothiazolinon bằng diazo metan đã giải thích cơ chế nhƣ sau : Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 12 Tiến hành phản ứng Nitro hóa 2-Hydrobenzothiazol, các tác giả ở [2] đã thu đƣợc các sản phẩm Nitro thế ớ các vị trí 4 và 6 theo cơ chế SE (Ar) làm cơ sở tổng hợp dẫn xuất amino -2-HydroxiBenzothiazol Trong công trình của tập thể Cán bộ Bộ môn Hoa Hữu Cơ ĐHSP Hà Nội đã đi từ 2- Benzothiazol Cacbadehyd tổng hợp một dãy thế ở vị trí thứ 3 theo sơ đồ {3} Ar : góc chứa nhân Benzen hoặc Quinolin Trong công trình của nhóm cán bộ bộ môn Hoa Hữu cơ trƣờng ĐHSP TP. Hồ Chí Minh đã đi từ 2-Hydroxibenzothiazol ứng dụng phản ứng Wictiig qua các giai đoạn tổng hợp đƣợc các sản phẩm có nhiều ứng dụng trong thực tế [2] Sơ đồ: Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 13 Xác định cấu trúc các hợp chất này các tác giả đã phân tích nguyên tố phổ IR, NMR và MS để từ đó quy kết chính xác cấu trúc phân tử các chất tổng hợp đƣợc. I.2. NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG 1.2.1. Trong lĩnh vực cao su : Trong thời gian gần đây, 2-MBT đã đƣợc ứng dụng nhiều trong lĩnh vực công nghiệp cao su. Các công trình [9,10,11] nghiên cứu làm xúc tác quá trình lƣu hóa cao su. Không những thế 2-MBT có thể kết hợp với Zn, ZnO để làm xúc tác cho qua trình lƣu hóa cao su tự nhiên và tổng hợp [ l 1 , 12,13,19]. Để lƣu hóa cao su izopren, tác giả công trình [12]dùng hỗn hợp rắn tỉ lệ (2-MBT )(I) Zn (II) hoặc (2-MBT )ZnO. Kết quả cho thấy làm cho chậm quá trình tạo liên kết chéo nên dễ khống chế đƣợc quá trình lƣu hóa. Ngoài ra để lƣu hóa cao su izopren có thể dùng 2-MBT với tetrametylthioran với ZnO xúc tác, tác dụng tốt. Các dẫn xuất của 2-MBT cũng góp một phần lớn. Chẳng h ạ n 2-(2',4'- Dinitrophenylthio)benzothiazol [30], N-xiclohexyl-2-Benzothiazol Sunpenamid [23] dùng xúc tác trên lƣu hoa cao su hay N-tecbutyl-2-Benzothiazol Sunpenamid xúc tiến quá trình lƣu hóa cao su CS-folyizopren. Việc dùng xúc tác N-tecbutyl-2-Benzothiazol Sunpenamid đã đƣợc công trình [21]nghiên cứu bằng phƣơng pháp sắc ký lỏng. Vật liệu composit cao su tự nhiên và tổng hợp đã đƣợc lƣu hóa bởi Benzothiazolfeamid hay Benzothizyldisunfua. Để chống sự oxi hóa trong quá trình lƣu hóa tác giả công trình [24] đã dùng các hợp chất: Để xúc tiến tạo màu cao su trong công trình [5] đã phôi hợp Zn-2-MBT với N, N- Diphenylguanidin. Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 14 1.2.2. Ứng dụng xi mạ và sơn phủ: Hợp chất với hàm lƣợng 10:1000 ppm đƣợc dùng làm xúc tác trong điện phân phủ kín các lỗ xóp khi mạ vàng lên bề mặt Nikken [26,27]. Vào năm 1995, paten của Nhật [28] công bố đã dùng phức của Ag với các phối tử hữu cơ dẫn xuất của Benzothiazol tạo dung dịch có tác dụng sơn phủ lên đá. 1.2.3. Trong lĩnh vực thuốc thử hữu cơ : Một số dẫn xuất của Benzothiazol có khả năng tạo phức màu với các kim loại đóng vai trò trong việc xác định định lƣợng các kim loại đó nhƣ hợp chất chứa vòng Benzothiazol và Coumarin tạo phức vòng với kim loại {32} có ích trong việc phân tích định lƣợng và định tính các lon Zn 2+ ,Pb 2+ ,Ba 2 \Cd 2+ ,Hg 2+ ,La 3+ trong các đối tƣợng sinh học hay trong dung dịch nƣớc. Công trình [38] dùng 2-MBT với Xenluloz để xác định vết Au trong mẫu địa chất Khả năng tạo phức màu của : Với Cu(I) và Cu(II) cũng đã đƣợc công bố [32] với pH =4;10 trong dung dịch rƣợu : nƣớc = 1:1 hợp chất trên có điều đẳng quang ở 526nm vân hấp thụ 510 - 552nm. Đặc biệt ở các công trình nghiên cứu khoa học trong nƣớc [33], các tác giả đã thử khả năng tạo chất màu trong dung dịch hay phức rắn của các hợp chất 2 dãy Ar-CH=N-Ár Và Ar-CH=N-Ár với ion kim loại trong đó Ar, Ár là Benzonthiazol hoặc Quinolin. I.2.4. Trong lĩnh vực phẩm màu và nhiếp ảnh : O Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 15 Các phẩm màu azo điều chế từ Baz aminobenzothiazol đƣợc dùng làm mực in R Trên giấy nhƣ: (A’2 là hợp phần vòng Benzothiazol) [29] Phẩm mầu: Có tính kết dính tốt trên polyeste [30] Năm 1994[36] đã ngƣng tụ đƣợc hợp chất có độ nhảy trong chụp ảnh điện tử nhƣ sau: 1.2.5. Hoạt tính sinh học : Tác giả công trình [34] đã phát hiện 2-MBT có độc tính đối với vi khuẩn, khi tiến hành thử nghiệm rộng hơn với dẫn xuất của Benzothiazol các tác giả đã chứng tỏ nhiều hợp chất kháng khuẩn diệt nấm và điều hành sinh trƣởng [2,3,16,17,18] với nồng độ 250 ppm hợp chất có hoạt tính diệt nhện. Nhiều hợp chất khác có ứng dụng trong y học nhƣ chữa bệnh tiểu đƣờng [38]. Hoạt tính chống u của 2-(4-aminophenyl). Benzothiazol invitro và invivo đã đƣợc đánh giá [36] Dẫn xuấtcó khả năng chống tắt nghẹn động mạch máu. Kết quả trên chuột cho thây có tác dụng kiềm hãm từ 29 -53%[37] Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 16 Qua phần tổng quan trên tôi nhận thấy rằng các dẫn xuất của 2-MBT khi gắn thêm các trung tâm có hoạt tính phụ trợ sẽ tạo ra các dẫn xuất có khả năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực từ khoa học đến thực tiễn công nghiệp, nông nghiệp hay y học. THỰC NGHIỆM Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài:HỒ XUÂN ĐẬU 17 PHẦN THỨ HAI : THỰC NGHIỆM II. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài:HỒ XUÂN ĐẬU 18 II. 2. TỔNG HỢP II.2.1. Tinh chế 2-MBT tinh khiết từ 2-MBT kỹ thuật: 100g 2-MBT kỹ thuật hòa tan trong 2000 ml H2O2 đun và khuấy ở 85 – 90 o C. Vừa đun vừa cho 80ml dung dịch NH3 26%.Trong khi đun nhớ vớt chất bẩn nổi trên bề mặt, sau đó cho từ từ 4-4.5ml H2O2 30% đƣợc hòa tan với nƣớc trong 50ml H2O nóng. Tiếp tục loại chất bẩn. Lọc lấy dung dịch màu vàng chanh chứa muối amoni của 2-MBT. Thêm 5g than hoạt tính vào dung dịch để khử màu vàng bằng cách đun sôi rồi hạ xuống 500C. Lọc lấy ung dịch trong suốt chứa amoni của 2- MBT. Cho 4gram Na2SO3 vào dung dịch thu đƣợc và sau đó acid hóa bằng CH3COOH thì kết tủa lắng xuống. Lọc, rửa bằng nƣớc sau đó kết tinh lại bằng bezen. Chất vô định hình màu trắng Hiệu suất 65% Điểm nóng chảy 179-1830C CTPT: C7H5NS2 M =1167đvc II.2.2. Tổng hợp acid (Benzothiazol-2-ylthio)acetic(D2): Hòa tan 2.5g(0.015mol) 2-MBT trong 25 ml dung dịch Na2CO3 10% vào bình 100ml. Cho vào đó dung dịch chứa 1.5g (0.015mol) ClCH2COOH trong 20ml dung dịch NaCO3 10%. Đun cách thủy hỗn hợp trong 2h. Để nguội dung dịch (nếu có đóng rắn thì hòa tan dung dịch trong nƣớc). Acid hóa bằng dung dịch HCl20% đến môi trƣờng PH= 2 : 3 : 5. Sản phẩm tách ra dạng rắn màu trắng. Lọc lấy kết tủa rửa nhiều lần bằng nƣớc hiệu suất đạt 90%. Kết tinh lại trong Etanol : nƣớc = 1:1.5 sau đó trong benzene. Thu đƣợc tinh thể hình kim màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy 159-1610 C(tài liệu 153-1540C). II.2.3.Tổng hợp metyl (Benzothiazol -2-ylthio)acetat(D3): Hòa 1.25g(5.10 -3 mol) acid (Benzothiazol-2-ylthio) acetic vào 20ml CH3OH trong bình cầu 150ml. Nhỏ 0.5 ml H2SO4 đặc vào (nhớ làm lạnh). Lắp ống sinh hàn hồi lƣu. Đun từ từ trên bếp trực tiếp từ 8-10h. Sau đó cất đuỗi bọt CH3OH để nguội Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài:HỒ XUÂN ĐẬU 19 trung hòa bởi Na2CO3. Làm lạnh để yên kết tủa trắng tách ra. Lọc, rửa kết tủa nhiều lần bằng nƣớc. Kết tinh lại trong C2H5OH : H20 tỷ lệ 1:1 thu đƣợc sản phẩm Tinh thể hình vẩy màu trắng Nhiệt nóng chảy 79-80°C Hiệu suất phản ứng 40% II.2.4. Tổng hợp (Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin (D4 ). Hòa tan lg (4.10 -3- mol) Este metyl (Benzothiazol-2-ylthio) acetat vào 50ml CH3OH trong bình cầu l00 ml. Cho vào đó 0,3 ml H2N-NH2 80% (d = l,03). Thêm đá bọt lắp ống sinh hàn hoàn lƣu đun cách thủy ở 75-80°C trong 8h. Làm lạnh sản phẩm kết tinh tách ra. Lọc rửa bằng nƣớc nhiều lần sau đó kết tinh lại bằng etanol thu đƣợc các sản phẩm. Tinh thể màu trắng hình kim Nhiệt độ nóng chảy 173-174°C Hiệu suất 90% II.2.5. Ngưng tụ (Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với Benzaldehyd (D5): Hòa tan lg (4.10 -3 mol) ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin vào 50 ml CH3OH trong bình cầu l00ml. Cho vào đó 0,42 ml Benzaldehyd (4.10-3 mol). Cho thêm đá bọt lắp ống sinh hàn hồi lƣu đun cách thủy 75-80°C trong vòng 6h cất đuổi bớt rƣợu. Để nguội sản phẩm tách ra dƣới dạng `rắn. Lọc kết tủa rửa bằng nƣớc và kết tinh lạiC2H5OH và sau đó kết tinh tiếp trong têtrahydrofuran : nƣớc = 1:1 thu sản phẩm Nhiệt độ nóng chảy 165-167°C Tinh thể hình kim màu trắng bạc Hiệu suất 90% II.2.6. Ngưng tụ (Benzothiazol-2-ylthio) acetylhydrazin với m-nitrobenzaldehyd (D6) Hoa tan lg (4.10-3 monl) ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin vào 50 ml CH3OH trong bình cẩu l00ml. Cho vào đó 0,6 ml m-nitrobenzaldehyd (4.10-3 mol). Lắp ống sinh hàn hòa lƣu đun cách thủy 75-80°C trong vòng 6-7h. Để nguội sản phẩm Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài:HỒ XUÂN ĐẬU 20 tách ra dƣới dạng rắn. Lọc kết tủa rửa bằng nƣớc và kết tinh lại trong điôxan - nƣớc = 1:1 và Têtrahydropuran : nƣớc = 1:1 thu sản phẩm Tinh thể vô định hình màu trắng Nhiệt độ nóng chảy 180-182 °c Hiệu suất 90% II.2.7. Ngưng tụ (Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với P-Dimetyl aminobenzaldehyd (D7): Hòa tan 1 g (4.l0 -3 mol) ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin vào 50 ml CH3OH trong bình cầu l00ml.Cho vào đó 0,6g (4.10-3 mol)P-Dimetyl aminobenzaldehyd.Lắp ống sinh hà hồi lƣu đun cách thủy 75-80°C trong vòng 7-8 h. Để nguội làm lạnh sản phẩm tách ra dƣới dạng rắn. Lọc rửa bằng nƣớc và kết tinh lại trong dioxan : nƣớc = 1:1 thu đƣợc sản phẩm: Tinh thể hình kim màu vàng Nhiệt độ nóng chảy 196-197°c Hiệu suất 90% II.2.8. Ngưng tụ ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với p- Clorobenzaldehyd (D8): Hòa tan 1 g (4.10 -3 mol) ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin vào 50 ml CH3OH trong bình cầu l00ml. Cho vào đó 0,5g (4.10-3 mol) P-Clorobenzaldehyd. Lắp ống sinh han hồi lƣu, đun cách thủy trong vòng 6 h. Cất đuổi bớt CH3OH. Để nguội làm lạnh, sản phẩm tách ra dƣới dạng rắn. Lọc rửa bằng nƣớc và kết tinh lại trong C2H5OH. Tinh thể thu đƣợc dạng vô định hình màu trắng Nhiệt độ nóng chảy 166,6-167,5°C Hiệu suất 90% II.2.9. Ngưng tụ ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với fufural.(D9) Hòa tan lg (4.10 -3 mol ) vào 500 ml CH3OH trong bình cầu 100 ml cho vào đó 0,34 g (khoảng 10 giọt) fufural. Lắp ống sinh hàn hồi lƣu đun cách thủy trong 7 giờ cất đuổi bớt CH3OH. Để nguội từ từ sản phẩm tách ra dạng rắn bằng nƣớc kết tinh lại trong Etanol Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài:HỒ XUÂN ĐẬU 21 Tinh thể hình kim màu vàng xám có tính kim. Nhiệt độ nóng chảy 155,3-156,5% . Hiệu suất 76%. II.2.10. Ngưng tụ ( Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin với Thiopen-2- Cacbaldehyd: Hòa tan lg (4.10 -3 mol) (Benzothiazol -2-ylthio) acetylhydrazin và 50 ml C2H5OH vào bình cầu 100 ml. Cho vào đó 0,4 ml (khoảng 10 giọt ) Thio-2- Carbaldehyd. Lắp ống sinh hàn hồi lƣu đun cách thủy 70-80°C trong vòng 6h. Để nguội và làm lạnh sản phẩm tách ra dạng rắn. Lọc kết tủa. Kết tinh trong Etanol thu sản phẩm . Tinh thể hình kim màu vàng nhạt có ánh kim Nhiệt độ nóng chảy 169,1- 170,4 °c Hiệu suất 73%. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN PHẦN THỨ III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1. KẾT QUẢ Sau khi kết tinh nhiều lần đƣợc sản phẩm đạt độ tinh khiết cao. Chúng tôi tiến hành xác định cấu trúc phân tử bằng các phƣơng pháp vật lý. Do điều kiện máy phân tích nguyên tố của trung tâm phân tích hƣ nên chúng tôi tiến hành các phƣơng pháp sau : * Đo nhiệt độ nóng chảy bằng máy đo GALLENKAMP MPD 350. * Đo phổ hồng ngoại (IR) bởi máy của trung tâm phân tích TPHCM và Viện Kỹ Thuật Quân sự dạng viên nén với KBr trên máy IMPACT 410 NICOLET LC-UV. * Đo một số mẫu phổ tử ngoại bởi máy Viện Kỹ Thuật Quân Sự trên máy UV-160A Shimadzu. * Đo phổ cộng hƣởng từ hạt nhân một số mẫu bởi máy của Trung tâm phân tích TP.HCM đo trong CD3OD trên máy Brucker (200 MHz). * Đo một số mẫu MS bởi máy của Viện Kỹ thuật quân sự trên hệ thống HPGC 6890 Series II HPMS 3972A. Trên cơ sở những số liệu trên và so sánh số liệu với một số chất đã có chúng tôi quy kết đƣợc cấu trúc phân tử của các sản phẩm thu đƣợc. Bảng 1: Công thức và một số tính chất vật lý các chất tổng hợp : Bảng 2: Một số tần số cơ bản trên phổ hồng ngoại ʋ (cm-1) Bảng 3: Hấp thụ tự ngoại một số chất III. 2. LÝ THUYẾT TỔNG HỢP VÀ THẢO III.2.1. Cơ chế tổng hợp acid ( Benzothiazol -2-ylthio) acetic Do anion có lực nucleopin mạnh hơn phân tử trung hòa nên ƣu đãi cho phản ứng thế nucleopin (SN) Do anion có lực nucleopin mạnh hơn phân tử trung hòa nên ƣu đãi cho phản ứng nucleopin (SN) Trong quá trình tổng hợp chúng tôi dùng Na2CO3 để tạo tác nhân nucleopin A-S - và acid Cloacetic cũng chuyển thành muối Natri cloroaxetát. Do độ hòa tan của muối không lớn nên sau khi tổng hợp D2 thu đƣợc hỗn hợp đông rắn nhƣng sau khi acid hóa thì muối toàn bộ chuyển thành acid ít tan. Lọc thu đƣợc acid D2 thô. Lúc này kết tinh lại loai bỏ tạp chất nhƣ đã trình bày trong phần thí nghiệm. Khi thực hiện phản ứng tổng hợp D2 trong môi trƣờng dung dịch Na2CO3nếu trong l h ngừng thì hiệu suất chỉ đạt 80% nhƣng nếu thực hiện 2 giờ thì hiệu suất đặt tới 90%. Chúng tôi dùng NaOH thay cho Na2C03 (baz mạnh) thì sau khi acid hóa thì thấy mùi khí hydrosunfua (H2S) bay ra và hiệu suất đạt thấp chỉ 60%. Chúng tôi nghĩ chắc do trong kiềm mạnh đã làm đứt liên kết C-S-C tạo S2- đi vào dung dịch nên khi nhiệt độ cao và trong môi trƣờng acid H2S bay lên. III.2.2. Tổng hợp mêtyl (Benzothiazol -2-ylthio) acetat. Bằng cách đun hồi lƣu dung dịch acid (Benzothiazol -2-ylthio)acetát với rƣợu mêtylic với H2SO4 đậm đặc xúc tác phản ứng xảy ra: Rƣợu mêtylic vừa là tác nhân vừa là dung môi nên chúng tôi lấy dƣ. Tuy vậy phản ứng xảy ra đến 9h trở lên cũng chỉ đạt hiệu suất không quá 40%. Thiết nghĩ phản ứng Este hoa này cắt đứt liên kết acyl-oxy tƣơng đối khó. III.2.3 Khi tổng hợp metyl (Benzothiazol -2-ylthio) acehylhyđrazin từ (Benzothiazol -2-ylthio) actat với hydrazin: Cơ chế theo chúng tôi là thế SN nên sản phẩm tạo thành còn một nhóm amino nhƣng không có khả năng thế tiếp. Chính vì vậy mà không thể dùng phản ứng trong môi trƣờng acid để proton hóa bởi Hydrazin có tính Baz tƣơng đối mạnh. Để hiệu suất đạt cao phải dùng Hydrazin 80% là lấy dƣ. III.2.4 Ngưng tụ các sản phẩm từ D5 đến D12 với các andehyl và cetron theo chúng tôi cùng cơ chế phản ứng ngưng tụ amin-cabonyl Cơ chế phản ứng này theo chúng tôi ƣu đãi trong môi trƣờng trung tính tốt hơn môi trƣờng acid vì nếu trong môi trƣờng acid thì tác nhân có tính baz sẽ bị proton hóa giảm bớt nên chúng tôi đã tiến hành trong môi trƣờng trung tính. Cơ chế : Chúng tôi đã thực hiện với xúc tác acid có pH = 4,5:5 Thì không tăng lên là bao nhiêu nhƣng sản phẩm thu đƣợc lại khó kết tủa hơn so với môi trƣờng trung tính. III.3. THẢO LUẬN III.3.1. Nghiên cứu nhiệt độ nóng chảy các chất nhận thấy: - Nhiệt độ nóng chảy: Thƣờng nhiệt độ nóng chảy lƣợng phân tử, lực tƣơng tác giữa các phân tử và liên kết hy nóng chảy cao theo chúng tôi là do 2-MBT 2 yếu tố. Một là do tạo liên kết H dạng đi me và thứ hai là có thể ở dạng tinh thể. Trong lúc đó tuy D2 có M (225) > Moi = 167 nhƣng lại thấp hơn chúng tôi nghĩ có thể do liên kết H nội phân tử. Chính liên kết Hydro mà nhiệt độ nóng chảy các chất thay đổi không tuân thủ theo sự thay khối lƣợng nhƣ D3 (M=239) chỉ nóng chảy ở 79-80°C hay D6 (M = 372) nhƣng nhiệt độ nóng chảy cũng chỉ khoảng với D1 (M = 167) Tóm lại nhiệt độ nóng chảy của các chất từ D1 - D10 tuy thay đổi nhƣng phụ thuộc vào 2 yếu tố chính là liên kết H có thể liên phân tử hay nối phân tử và khối lƣợng phân tử của từng chất điều này phù hợp với các chất chuẩn mà chúng tôi đã tra cứu đƣợc. III.3.2. Phổ hấp thụ hồng ngoại các chất đã tổng hợp (IR) Phổ hồng ngoại đƣợc nghiên cứu đều đƣợc ghi trong vùng từ 4000cm-1 - 400 cm-1 trong cùng điều kiện là mẫu đƣợc ép với KB2. Phổ đƣợc tổng hợp ở bảng 2-MBT cho thấy : - Các Pic cơ bản của các chất D1-D1 0 đều chỉ rõ Pic các nhóm thức thay đổi so với phổ chuẩn cho phép việc tần số hấp thụ cũng nhƣ cƣờng độ thay đổi có thể đƣợc giải thích nhƣ sau : D1 có Pic VN-H = 3410 cm -1 cho thấy có thể nó tồn tại ở dạng thion là chính. Trên phổ D2, Vc/o/ = 1713 cm -1 là do acid tồn tại ở dạng dime nên cƣờng độ hấp thụ tăng và Pic chuyển dịch nhƣng khi quy kết phổ D3 chúng tôi thấy Vc /0/đã chuyển về bƣớc sóng ngắn hơn nhƣng cƣờng độ mạnh hơn. D4 khi Hydrazin hóa thì xuất hiện VN-H ứng với Pic 3283 cm 3 tuy có thấp hơn so với phổ chuẩn có thể do sự tạo liên kết Hydro liên phân tử. Khi ngƣng tụ D4 thành D5 - D10, nhóm amino mất ứng với VNH2 biến mất và xuất hiện PíVN=CH ngắn và cũng đã làm giảm sự phân cực của C=O. Trong hai sản phẩm ngƣng tụ với hợp chất dị vòng mới D9D10 trên phổ thấy xuất hiện Píc lạ so với các sản phẩm ngƣng tụ khác đó là trong các dị vòng nhƣ thiopen, furan thì tần số dao động của CH vòng ứng với 3124 -3164 cm-1, 3093-2996 cm -1 gần bằng so với V vòng benzen 3100 -3000 cm-1 cho thật khó xác định từng loại vòng thơm có dao động đặc trƣng riêng. Trên phổ D9 D12 tạo vùngVC-H xuất hiện nhiều Pic so với D7 D8 cho thấy có thể có sự xuất hiện các VC-H khác bên cạnh VC-H của vòng benzen Phổ IR trong tất cả các chất tổng hợp đƣợc đều xuất hiện các Pic VC=C 1406-1594 cm - 1 và tần số biến dạngVC-H vòng thơm từ 752-758 cm -1 . Từ các giá trị các Pic của phổ IR ta có thể phần nào quy kết các chất tổng hợp đƣợc đã có thể đƣa ra đƣợc một công thức cấu tạo phỏng đoán với các nhóm chất dẫn xuất ban đầu. III.3.3. Phổ hấp thụ tử ngoại của các chất nghiên cứu được trình bày ở bảng 3 và các hình phổ. Bƣớc sóng hấp thụ cực đại (  max) và lg€ của chúng ở vùng tử ngoại gần và có hai vân hấp thụ. Vân thứ nhất (vân I) có  max ít thay đổi theo cấu trúc thể hiện ở khoảng 220nm. Vân thứ hai (vân II) thay đổi nhiều hơn ở vào khoảng 280 : 345 nm cả hai vân đều có lg€ từ 3:5 điều đó chứng tỏ do chuyển dịch mức năng lƣợng từ TT-TT trong vòng Benzothiazol. Vân hấp thụ thứ hai ở hầu hết các chất đều có cấu tạo dao động đƣợc xác định bởi sự xuất hiện đỉnh từ 9:10 nm. Khoảng cách đó phù hợp với tần số dao động của các nhóm nguyên tử trong vòng thiazol. Những sự thay đổi của vân II ở D6 D7D8D9D10 so với các hợp chất khác là rất phù hợp với cấu tạo của chúng. Việc đƣa thêm nhân thơm hay dị vòng vào đã làm cho cƣờng độ hấp thụ vân II tăng lên đáng kể và có thể so sánh với vân I Giá trị λmax D7D8 (327 và 345nm) lớn hơn hẳn là do sự có mặt của nhóm hút (NO2) và nhóm đẩy {N(CH3)2} mạnh lên. III. 3.4. Sắc ký khí khối phổ một số chất tổng hợp. Để xác định độ tinh chất và xác định cấu trúc chúng tôi đã tiến hành sắc ký khí - khối phổ một số chất tổng hợp đƣợc sắc đồ và phổ khối lƣợng đƣợc trình bày ở các hình phổ. Trên sắc đồ các chất nghiên cứu các Pic tạp chất hầu nhƣ có cƣờng độ không đáng kể. Điều đó chứng tỏ các chất đã đƣợc tinh chế cẩn thận khi tổng hợp. Trên phổ khối lƣợng của các chất đó đều có Pic ion phân tử phù hợp với công thức cấu tạo hóa học của chúng đƣợc quy kết qua phổ hồng ngoại và tử ngoại đối với D2 có M = 225, với D3 có M = 239. Ở cụm Pic ion phân tử đều thấy có Pic (M+2) + với tỉ số cƣờng độ so với Pic M+ vào cỡ 8-10% tức phù hợp với cách tính phân tử có 2 nguyên tử lƣu huỳnh. Để chứng tỏ sự quy kết các phổ cho công thức cấu tạo và sự phù hợp của phổ khối lƣợng với cấu tạo phân tử các dẫn xuất các khối lƣợng Benzothiazol đã tổng hợp đƣợc chúng tôi tiến hành phân tích chi tiết một số phổ khối lƣợng ghi đƣợc. Sơ đồ mẫu đƣợc trình bày ứng dụng với các Pic trên phổ khối lƣơng. Các ký hiệu A1A2 của các phổ MS nhƣ nhau do ký hiệu để khỏi ghi mảnh. III.3.5. Cộng hưởng từ hạt nhân từ một số chất đã tổng hợp: Do điều kiện thời gian và kinh phí chúng tôi chỉ ghi một số phổ NMR. Một số chất tiêu biểu và cũng trên cơ sở đó quy kết để làm tăng thêm chính xác của các dẫn xuất đã tổng hợp đƣợc. Phổ HNMR đo trong CD3OD trên máy Brucker(200MHz). Bảng 4: Tín hiệu của các proton ở vòng Benzothiazol nhƣ sau : 7,91ppm, dd, 1H; 789ppm, 1H:H7,H4; 7,39ppm, ddd, 1HH5,H6J4.5 Hz J6,7, 7,2Hz; 4,13ppm, S, 2H:-SCH2-CO;6,39 ppm, từ :NH Các tín hiệu cộng hƣởng phù hợp với cấu tạo của D4 III.4. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC Chúng tôi đã gởi mẫu thử hoạt tính kháng vi sinh vật. Các chất D2 D4 D5 D6 D7 D8, kết quả đã nêu ở bảng 5 Bảng 5 :Kết quả thử kháng sinh vật kiểm định Ký hiệu Nồng độ ức chế tối thiểu MIC (|J g/mol) Vi khuẩn Gr- Vi khuẩn Gr+ Nấm mốc Nấm men D2 EColi p.acrugiunosa B.s s.aureas Aspniger F.oxyspom Calbican - - - - - - D4 - 50 - 50 - - D6 - 50 - - 50 - D7 - 50 - - 50 D8 - 50 - - 50 Bảng 5 cho thấy acid (Benzothiazol – 2-ylthio) acetic không có hoạt tính. Hydratzit D4 D5 D6 D7 có hoạt tính trung bình. KẾT LUẬN Xuất phát từ 2-MBT kỹ thuật đã tinh chế và tổng hợp đƣợc 9 hợp chất chứa nhân Benzothiazol. cấu tạo của chúng đƣợc xác định nhờ phổ khối lƣợng, phổ hồng ngoại,phổ tử ngoại và phổ cộng hƣởng từ hạt nhân. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng sinh cho thấy các hyđraxit D4 D5D6D8 có nồng độ 50 Mg /ml có đặc tính kiềm hãm đối với vi khuẩn p.aeruginosa và một vài vi khuẩn khác. Hoàn thành đề tài này chúng tôi đã thực hiện những kết quả sau : 1- Đã dùng 2-MBT làm tác nhân Nucleopin trong phản ứng với acid monocloroacetic thu đƣợc sản phẩm D2 2- Từ acid (benzithazol -2-ylthio) acetíc (D3) đã điều chế đƣợc Etyl Este D4 của nó. 3- Đã ngửng tụ D4 với Benzeldehyd m-nitroBenzaldehyd ; paracloroBen dehyd, p- Dimetylaminobenzeldehyd,Fufuran và Thiopencabadehyd để thu đƣợc D5D6D7D8D9D10 tƣơng ứng. 4- Đã nghiên cứu phổ hồng ngoại, tử ngoại, phổ khôi lƣợng và cộng hƣởng từ hạt nhân một số chất xác định cấu tạo các chất thu đƣợc. 5- Kết quả thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định một số chất D6-D10 có hoạt tính kháng khuẩn ở mức trung bình. Do điều kiện thời gian và kinh phí có hạn chúng tôi mong rằng kết quả trên đã phần nào góp phần khẳng định khả năng phong phú trong nghiên cứu, ứng dụng dẫn xuất 2-MBT. Xác định rõ tính chất và ứng dụng các dẫn xuất 2-MBT sẽ còn đƣợc nghiên cứu tiếp và đƣa vào ứng dụng vào thực tế. Chúng tôi đang nghiên cứu tổng hợp và nghiên cứu ứng dụng các dẫn xuất tiếp theo trong một đề bài đang thực hiện. Mong rằng với sự đóng góp tận tình của quý vị, đề tài sẽ ngày một hoàn thiện hơn. PHỤ LỤC Sơ đồ phân mảnh của metyl (benzolhiazol -2-ylthio) axetat. Sơ đồ phân mảnh của axit (benzothiazol-2-ylthio) axetic. TÀI LIỆU THAM KHẢO {1} Nguyễn Hữu Đỉnh, Trần Thị Tửu, Hồ Xuân Đậu. Hóa Học và Công Nghiệp Hoa Chất số 4 -1999. Trang 24-28 {2} Trần Thị Tửu, Hồ Xuân Đậu, Nguyễn Hữu Đỉnh. Tuyển tập báo cáo hội nghị hóa học toàn quốc lần 3 -1998 tập 1. Trang 83 - 186 {3} Đặng Văn Liếu, Trần Quốc Sơn, Nguyễn Văn Tùng, Trần Quyết Quý. Tạp chí Hóa Học T23 số 2 (1985) {4} Nguyễn Hữu Đỉnh, Nguyễn Thị Kim Phƣơng, Hồ Xuân Đậu, Trần Thị Tửu, Trịnh Khắc Sáu, Nghiêm Xuân Trƣờng. Tuyển tập báo cáo Hội Nghị Khoa Học và công nghệ hoa hữu cơ toàn quốc lần 2 Tháng 12/2001 Hà Nội . { 5 } Nguyễn Hữu Đỉnh, Hồ Xuân Đậu, Hoàng Thị Huệ. Tạp chí Dược học ISSN - 0866 -7225 số 10 -2000 {6} Nguyễn Hữu Đỉnh, Trần Thị Đà. Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử. Nhà xuất bản Hà Nội 1999 {7} C.A.Vol.122,1995, N-88864f {8} CA.Vol.123, 1995, N- 172197 u {9} CA.Vol 122,1995, N- 13571 {10} CA.Vol.123, 1995, N- 342982 r {11} Costin Nemtescu Organie Bucanet 1963 {12} T.L Gilchirist, Hetelo Cylie Chemistry Longman 11992 {13} CA ( Chemical Abstrats) Vol 125,1996, N Q 58500d {14} CA ( Chemical Abstrats) Vol 125,1996, N_ 114551K {15} CA.Vol.124. 1996, N Q 289438S {16} CA.Vol.125. 1996, N Q 58501e {17} CA.Vol.124. 1996, N Q 189585n {18} C.A.Vol.123. 1995, N 0 285499n {19} C.A.Vol.122,1995, N 0 108307 g {20} C.A.Vol. 125,1996, N 0 224234 s {21} C.A.Vol.124,1996. N 0 58793 f {22} C.A.Vol.124,1996, N 0 178660 g {23} C. A.Vol.122,1995, N 0 135720 t {24} C.A.Vol.l23,1995, N 0 87511 p {25} C.A.Vol.l21,1994, N 0 111185 a {26} C.A.Vol.l24,1996, N 0 183132 r {27} C..A.Vol. 124, 1996, N 0 40045 d {28} C.A.Vol. 124, 1996, N 0 189585 n {29} C.A.Vol, 124,1996, N 0 41272 n {30} C.A.Vol,124,1996, N 0 120119 w {31} C.A.Vol,124,1996, N 0 176077 y {32} C.A.Vol, 124,1996, N 0 25208 r {33} C.A.Vol,123,1995, N 0 339850 r {34} C.A.Vol, 122,1995, N 0 169027 n {35} C.A.Vol,125,1996, N 0 114601 b {36} C.A.Vol,125, 1996, N 0 104442m {37} C.A.Vol.l22,1995, N 0 104442 m {38} C.A.Vol.l24,1996, N 0 331023 y {39} C.A.Vol. 122,1995, N 0 242060 z {40} C.A.Vol.l25,1996, N 0 86546 s BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH TÓM TẮT ĐỀ TÀI : TỔNG HỢP – NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT MỘT SỐ DẪN XUẤT 2 – MERCAPTOBENZOTHIAZOL MÃ SỐ: CS - 1- 2001 Thời gian thực hiện : 1-2001 _ 12-2002 CHỦ ĐỀ TÀI : Hồ Xuân Đậu CỘNG TÁC VIÊN :Hoàng Thị Huệ Chu Thị Hoàng Mai TP.HCM tháng 12 năm 2002 MỤC LỤC Mục lục Trang Mở đầu 1 Phần thứ nhất: Tổng quan 2 Phần thứ hai: Thực nghiệm 2 II. 1. Sơ đồ thực nghiệm 2 II. 2. Thực nghiệm 3 Phần thứ ba: Kết quả và thảo luận 3 III.1. Kết quả 3 III.2. Thảo luận 7 III. 3. Thăm dò hoạt tính sinh học 7 Kết luận 8 Tài liệu tham khảo 9 Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 1 MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất dị vòng ngày càng đƣợc nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu bởi vì nó có một ý nghĩa quan trọng về lý thuyết lẫn thực tiễn. Những hợp chất dị vòng trong thiên nhiên giữ chức năng đặc biệt trong quá trình hoạt động sống của sinh vật, vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng nó vào thực tại xã hội là yêu cầu rất lớn đối với các nhà khoa học . Benzothiazol và các dẫn xuất của nó thuộc hợp chất dị vòng hai dị tố đã đƣợc nghiên cứu và ứng dụng lớn lao trong các ngành khoa học và đời sống nhƣ công nghiệp, nông nghiệp, dƣợc học và khoa học kỹ thuật. - Trong công nghiệp: 2-Mercaptobenzothiazol từ trƣớc tới nay ứng dụng chủ yếu nay vẫn là xúc tiến quá trình lƣu hóa cao su. Các hóa phẩm màu xyamin đƣợc ứng dụng làm độ nhảy quang trong chụp phim ảnh màu, trắng đen và chụp trong bóng tối (chụp hồng ngoại) - Trong nông nghiệp: các dẫn xuất Benzothiazol có hoạt tính điều hòa sinh trƣởng thực vật nhƣ 4-Clozo-3-benzyl oxycacbonylmetyl -2-benzothiazolion có khả năng diệt cỏ dại; 3-acetonitril -2-Benzothiazolion làm tăng hàm lƣợng đƣờng trong các loại cây mía và củ cải đƣờng . - Trong y học: một vài dẫn xuất thể hiện hoại tính sinh hóa, sinh lý nhƣ chống tắc nghẹn mạch máu, chữa bệnh đái đƣờng hoặc có khả năng chống bệnh ung thƣ khi gắn thêm các nhóm hoạt động ở vị trí thứ nhất và thứ hai của vòng. Từ những thực tế nêu trên là những đòi hỏi cấp thiết của thực tiễn xã hội chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp, nghiên cứu và đƣa vào ứng dụng một số dẫn xuất của 2- Mecaptobenzothiazol là cần thiết cả về mặt lý thuyết và thực tiễn nên chúng tôi chọn đề tài : "Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất 2-Mercaptobenzothiazol bằng các phản ứng ngưng tụ" Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 2 PHẦN THỨ NHẤT: (I) TỔNG QUAN Xem chi tiết ở đề tài chi tiết PHẦN THỨ HAI: THỰC NGHIỆM II. 1. Sơ đồ thực nghiệm Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 3 II.2. Thực nghiệm: Xem phần chi tiết ở đề tài chính PHẦN THỨ BA: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1. Kết quả: Sau khi kết tinh nhiều lần đƣợc sản phẩm đạt độ tinh khiết cao. Chúng tôi tiến hành xác định cấu trúc phân tử bằng các phƣơng pháp vật lý . Do điều kiện máy phân tích nguyên tố của trung tâm phân tích hƣ nên chúng tôi tiến hành các phƣơng pháp sau : * Đo nhiệt độ nóng chảy bằng máy đo GALLENKAMP MPD 350 * Đo phổ hồng ngoại (IR) bởi máy của trung tâm phân tích TPHCM và Viện Kỹ Thuật Quân sự dạng viên nén với KBr trên máy IMPACT 410 NICOLET LC-UV * Đo một số mẫu phổ tử ngoại bởi máy Viện Kỹ Thuật Quân Sự trên máy UV-160A Shimadzu * Đo phổ cộng hƣởng từ hạt nhân một số mẫu bởi máy của Trung tâm phân tích TP.HCM đo trong CD3OD trên máy Brucker (200 MHz) * Đo một số mẫu MS bởi máy của Viện Kỹ thuật quân sự trên hệ thống HPGC 6890 Series II HPMS 3972A . * Trên cơ sở những số liệu trên và so sánh số liệu với một số chất đã có chúng tôi quy kết đƣợc cấu trúc phân tử của các sản phẩm thu đƣợc. Bảng 1: Công thức và một số tính chất vật lý các chất tổng hợp : Ký hiệu Công thức tổng quát Công thức cấu tạo phân tử M Hình dạng Nhiệt độ n/c Hiệu suất D1 C7H5NS2 167 Hình kim trắng 179-183 65% D2 C9H7NS2O2 225 Hình kim màu trắng 159-161 90 D3 C10H9NS2O2 239 Hình vảy 79-80 40 Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 4 Màu trắng D4 C9H9N3S2O 239 Hình kim màu trắng 173-174 90 D5 C16H13N3S2O 295 Hình kim màu trắng 165-167 95 D6 C16H12N4S2O3 372 Vô định hình 180-182 90 D7 C18H18N3S2O 356 Hình kim màu trắng 195-196 90 D8 C16H12N3SOCl 361,5 Vô định hình màu trắng 166,6- 167,5 90 D9 C14H11N3S2O2 317 Hình kim màu trắng 153,3- 156,5 76 D10 C14H11N2S3O 333 Vô định hình vàng ngà 169-170 73 Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 5 Bảng 2: Một số tần số cơ bản trên phổ hồng ngoại v,(cm-1) Ký hiệu Công thức cấu tạo OH N-N C-H C=/0/ C=C C=N CH D1 3145 3982 3040 2950 1594 1400 1458 1427 752 D2 2500 3100 3040 2850 1717 1560 1500 1427 754 D3 3070 2980 2932 1749 1660 1600 1580 1427 755 D4 3060 2992 2930 1649 1600 1580 1427 762 D5 3080 2952 1676 1532 1465 1427 756 D6 3080 2952 1682 1615 1535 1427 756 D7 3073 2945 1676 1615 1535 1427 764 D8 2988 2950 1679 1464 1427 752 D9 3057 1675 1461 1426 758 D10 3055 3000 1673 1463 1427 1406 755 Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 6 Bảng 3: Hấp thụ tử ngoại một số chất Ký hiệu Công thức cấu tạo max (nm)lg€ Vân I Vân II D2 22/4.72 271/4,23 290/4,21 310/42 D3 222/4,74 275/4,2 286/4,13 299/3,191 D4 222/4,7 277/4,16 290/4,08 301/393 D5 220/4,4 275/4,8 290/4,72 310/4,73 327/4,62 D6 222/4.9 275/4,8 290/4,72 310/4,73 327/4,62 D7 225/4,47 290/4,17 302/4,24 345/4,46 D8 198/4,9 288/4,2 320/4,1 D9 222/4,9 280/4,15 310/4,25 D10 221/4,9 288/4,5 302/4,2 Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 7 Bảng 4: Tín hiệu của các proton ở vòng Benzothiazol nhƣ sau : 7,91ppm , dd, 1H ; 7,89 ppm,dd,lH :H7 , H4; 7,39 ppm , ddd , 1H H5,, H6 J4.5 1,2 Hz J6,7 7,2 Hz ; 4,13 ppm ,s, 2H :-SCH2-CO-; 6,39 ppm , từ :NH Các tín hiệu cộng hƣởng phù hợp vơi cấu tạo của D4 I I I .4 . Thăm dò hoạt tính sinh học: Chúng tôi đã gởi mẫu thử hoạt tính kháng vi sinh vật .Các chất D2 D4 D5 D6 D7D8, kết quả đƣợc nêu ở bảng 5 Bảng 5: Kết quả thử kháng vi sinh vật kiểm định Ký hiệu Nồng độ ức chế tối thiểu MIC (g/mol) Vi khuẩn Gr- Vi khuẩn Gr+ Nấm mốc Nấm men D2 EColi P.acrugiunosa B.S S.aureas Aspniger F.oxyspom Calbican - - - - - - - D4 - 50 - 50 - - - D6 - 50 - - 50 - - D7 - 50 - - 50 - D8 - 50 - - 50 - Bangr 5 cho thấy acid (Benzothiazol-2 – ylthio) acetic không có hoạt tính. Hydrazit D4 D5 D6 D7 có hoạt tính trung bình. III. 2. Thảo luận: Xem ở đề tài chi tiết. Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 8 KẾT LUẬN Xuất phát từ 2-MBT kỹ thuật đã tinh chế và tổng hợp đƣợc 9 hợp chất chứa nhân Benzothiazol . Cấu tạo của chúng đƣợc xác định nhờ phổ khối lƣợng, phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại và pho cộng hƣởng từ hạt nhân. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng sinh cho thấy các hyđraxit D4 D5 D6 D8 có nồng độ 50 Mg /ml có đặc tính kiềm hãm đối với vi khuẩn P.aeruginosa và một vài vi khuẩn khác . Hoàn thành đề tài này chúng tôi đã thực hiện những kết quả sau : 1- Đã dùng 2-MBT làm tác nhân Nucleopin trong phản ứng với acid monocloroacetic thu đƣợc sản phẩm D2 2- Từ acid (benzithazol -2-ylthio) acetíc (D3) đã điều chế đƣợc Etyl Este D4 của nó . 3- Đã ngƣng tụ D4 với Benzeldehyd m-nitroBenzaldehyd; paracloroBen dehyd, p- Dimetylaminobenzeldehyd, Fufuran và Thiopencabadehyd để thu đƣợc D5 D6 D7 D8 D9 D10 tƣơng ứng . 4- Đã nghiên cứu phổ hồng ngoại, tử ngoại, phổ khối lƣợng và cộng hƣởng từ hạt nhân một số chất xác định cấu tạo các chất thu đƣợc . 5. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định một số chất D6- D10 có hoạt tính kháng khuẩn ở mức trung bình. Do điều kiện thời gian và kinh phí có hạn chúng tôi mong rằng kết quả trên đã phần nào góp phần khẳng định khả năng phong phú trong nghiên cứu , ứng dụng dẫn xuất 2-MBT. Xác định rõ tính chất và ứng dụng các dẫn xuất 2-MBT sẽ còn đƣợc nghiên cứu tiếp và đƣa vào ứng dụng vào thực tế. Chúng tôi đang nghiên cứu tổng hợp và nghiên cứu ứng dụng các dẫn xuất tiếp theo trong một đề bài đang thực hiện. Mong rằng với sự đóng góp tận tình của quý vị, đề tài sẽ ngày một hoàn thiện hơn . Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 9 TÀI LIỆU THAM KHẢO {1} Nguyễn Hữu Đỉnh, Trần Thị Tửu, Hồ Xuân Đậu. Hóa Học và Công Nghiệp Hóa Chất số 4 -1999 . Trang 24-28 {2} Trần Thị Tửu, Hồ Xuân Đậu, Nguyễn Hữu Đỉnh. Tuyển tập báo cáo hội nghị hóa học toàn quốc lần 3 -1998 tập 1 . Trang 83 - 186 {3} Đặng Văn Liếu, Trần Quốc Sơn, Nguyễn Văn Tùng, Trần Quyết Quý. Tạp chí Hóa Học T23 số 2 (1985) {4} Nguyễn Hữu Đỉnh, Nguyễn Thị Kim Phƣơng, Hồ Xuân Đậu, Trần Thị Tửu, Trịnh Khắc Sáu, Nghiêm Xuân Trƣờng. Tuyển tập báo cáo Hội Nghị Khoa Học và công nghệ hóa hữu cơ toàn quốc lần 2 Tháng 12/2001 Hà Nội. { 5 } Nguyễn Hữu Đỉnh, Hồ Xuân Đậu, Hoàng Thị Huệ. Tạp chí Dược học ISSN - 0866 -7225 Số 10 -2000 {6} Nguyễn Hữu Đỉnh, Trần Thị Đà. Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử . Nhà xuất bản Hà Nội 1999. {7} C.A.Vol .122,1995,N-88864f {8} C.A .Vol .123, 1995, N- 172197 u {9} C.A .Vol 122,1995,N- 13571 {10} C.A .Vol .123, 1995,N- 342982 r {11} Costin Nemtescu Organie Bucanet 1963 {12} T.L Gilchirist, Hetelo Cylie Chemistry Longman 11992 {13} C.A ( Chemical Abstrcts) Vol 125,1996, N Q 58500d {14} C.A ( Chemical Abstrcts) Vol 125,1996, N_ 114551K {15} C.A .Vol .124 . 1996, N Q 289438S {16} C.A .Vol .125 . 1996, N Q 58501e {17} C.A .Vol .124 . 1996, N Q 189585n {18} C.A .Vol.123. 1995, N 0 285499n {19} C.A .Vol .122,1995,N 0 108307 g {20} C.A .Vol. 125,1996,N 0 224234 s {21} C.A .Vol .124,1996 .N 0 58793 f Đề tài: CS – 2001 – 01 Chủ đề tài: HỒ XUÂN ĐẬU 10 {22} C.A .Vol .124,1996,N 0 178660 g {23} C.A .Vol.122,1995,N 0 135720 t {24} C.A .Vol.l23,1995,N 0 87511 p {25} C.A .Vol.l21,1994,N 0 111185 a 26} C.A .Vol.l24,1996,N 0 183132 r {27} C.A .Vol. 124, 1996,N 0 40045 d {28} C.A .Vol. 124, 1996, N 0 189585 n {29} C.A .Vol, 124,1996,N 0 41272 n {30} C.A .Vol,124,1996,N 0 120119 w {31} C.A .Vol,124,1996,N 0 176077 y {32} C.A .Vol, 124,1996,N 0 25208 r {33} C.A .Vol,123,1995,N 0 339850 r {34} C.A .Vol, 122,1995, N 0 169027 n {35} C.A .Vol,125,1996,N 0 114601 b {36} C.A .Vol,125, 1996,N 0 104442m {37} C.A .Vol.l22,1995,N 0 104442 m {38} C.A .Vol.l24,1996,N 0 331023 y {39} C.A .Vol. 122,1995,N 0 242060 z {40} C.A .Vol.l25,1996,N 0 86546 s