Human Papilloma virus HPV

GVHD: PGS.TS. Trịnh Hồng Thái Nhóm thực hiện: Trưởng A Tài Nguyễn Thùy Dương Lê Hoàng Trâm Ba nhà nghiên cứu Harald zur Hausen - người Đức, Francoise Barre-Sinoussi và Luc Montagnier, đều là người Pháp, đã cùng đoạt Giải Nobel về y học năm 2008.  Năm 1972, ở độ tuổi 32, ông được chỉ định làm giáo sư môn virus học ở Trường Đại học Erlangen-Nuremberg ở Bavaria, Đức. GS zur Hausen bắt đầu nghiên cứu HPV từ năm 1972. Năm 1983, ông đã khám phá HPV đầu tiên, type 16, trong mẫu sinh thiết phụ nữ bị ung thư cổ tử cung, sau đó là type 18. Phát hiện của GS zur Hausen chính là tiền đề cho sự thành công của các loại vắc xin phòng chống ung thư cổ tử cung hiện đang được hàng triệu em gái vị thành niên ở nhiều quốc gia sử dụng. Harald zur Hausen sinh năm 1936  Bệnh ung thư có thể xảy ra ở hầu hết mọi bộ phận cơ thể.  Cổ tử cung của phụ nữ là một trong số các bộ phận cơ thể nơi bệnh ung thư có thể phát triển.  Hàng năm tại Hoa Kỳ, khoảng … o 10.000 phụ nữ được chẩn đoán là mắc bệnh ung thư cổ tử cung. o 4.000 phụ nữ qua đời do bệnh ung thư cổ tử cung.  UTCTC là loại ung thư thường gặp nhất và chiếm tỷ lệ tử vong thứ hai (sau ung thư vú) trong các loại ung thư ở phụ nữ. Theo thống kê, hằng năm có khoảng 470.000 phụ nữ trên thế giới bị UTCTC và cứ hai phút có một người chết vì căn bệnh này.  Tại Việt Nam, tỷ lệmắc mới bệnh này là 20/100.000 phụ nữ với tỷ lệ tử vong là 11/100.000 phụ nữ. o Tuổi thường gặp UTCTC là khoảng 30 – 59 tuổi. Tuy nhiên, UTCTC vẫn có thể gặp ở những phụ nữ dưới 20 tuổi.  Virus là nguyên nhân chính gây bệnh ung thư cổ tử cung.  Loại virus này có tên là: human papillomavirus (gọi tắt theo chữ cái đầu là HPV).  HPV là một loại virus lây truyền qua đường tình dục.  Ngay cả khi sử dụng bao cao su, HPV cũng có thể lây lan từ người này sang người khác qua quan hệ tình dục.  HPV thường gặp ở cả nam giới và phụ nữ.  HPV thường không có triệu chứng gì. Một người có thể bị nhiễm HPV và không biết là mình nhiễm bệnh.  Virut HPV có đường kính 50- 55nm,không có vỏ ngoài.  Vỏ capsit cấu tạo từ 72 capsome.  Genom là ADN chuỗi kép,khép vòng,siêu xoắn,chứa khoảng 7900 cặp bazơ.  Có hơn 100 type HPV khác nhau.  99.7% các khối u ung thư cổ tử cung có hiện diện ADN của HPV.  Có đủ bằng chứng HPV- 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,50, và 66 sinh ung thư.  Có khoảng hơn 100 loại HPV, trong 40 loại gây bệnh ở cơ quan sinh dục người, có 15 loại được liệt vào hạng "độc" tạo nguy cơ cho sức khỏe.  Phổ biến nhất là HPV-16 và HPV-18 có khả năng nhiễm sâu vào cổ tử cung phụ nữ (3-15%), sau đó làm thay đổi mô tử cung và gây bệnh ung thư cổ tử cung.  Ngoài ra HPV loại độc cũng là nguyên nhân gây ung thư âm đạo, ung thư âm hộ, ung thư hậu môn, ung thư dương vật, ung thư đầu và cổ.  Loại ít độc hơn, HPV-6 và HPV-11, có thể gây 90% chứng mụn cóc (mào gà) của cơ quan sinh dục. Loại nhẹ gây chứng mụn cóc ở tay (HPV-2) và bàn chân (HPV-1).  Genome của HPV là một phân tử DNA kép, khép vòng (double- stranded circular DNA) có chứa khoảng 7.900 cặp bazo (bp), gắn với các protein kiềm histon.  Các khung đọc mở (ORF-Open Reading Frame) mã hóa cho toàn bộ protein của virus HPV nằm trên một mạch DNA.  Dựa trên trình tự của các gen E6, E7, và L1 để phân loại thành các type và phân type HPV khác nhau  Qúa trình nhân lên của virus HPV theo các giai đoạn biệt hoá của tế bào chủ từ khi chúng là các tế bào nền cho đến khi chúng sinh sản tiến lên các lớp trên.  UTCTC đã được xác định là bệnh có khuynh hướng gia tăng theo số lần quan hệ tình dục và phần lớn những bệnh nhân UTCTC có nhiễm virus HPV. 1. Miền Bắc: UTCTC: 4.5/100.000, đứng hàng thứ 5 ung thư ở nữ giới 2. TP Hồ Chí Minh: 16/100.000 (đứng hàng thứ 2 sau ung thư vú) 3. Cần Thơ: 24/100.000 (đứng hàng thứ nhất trong số ung thư ở nữ giới). Cơ chế bệnh sinh nhiễm HPV Cơ chế bệnh sinh nhiễm HPV  HPV là một loại virus DNA không có vỏ bọc cùng nhóm với adenovirus hay parvovirus (nhóm parvovavirus). Virus có một lớp bao protein với một số gen được phát hiện có tính sinh miễn dịch (L1, L2) hay gây ung thư (E6, E7).  Trên thực tế những người bị ung thư cổ tử cung thì đa số có nhiễm trùng HPV (90%), tuy nhiên chỉ có một tỷ lệ nhỏ những người nhiễm HPV phát triển thành tiền ung thư hoặc ung thư không xâm lấn. Cơ chế gây ung thư của HPV  HPV tác động chủ yếu vào các tế bào biểu mô lát tầng của cổ tử cung tại nơi tiếp giáp giữa cổ trong và cổ ngòai.  Virus sẽ tấn công vào lớp tế bào đáy của biểu mô vốn có khả năng sinh sản cao và gây ra hiện tượng phát triển mạnh hơn bình thường của 1 rồi nhiều lớp tế bào sau đó.  Khi tế bào bất thường chiếm toàn bộ các lớp của tế bào biểu mô lát ,sẽ có khả năng phát triển lan rộng khỏi màng đáy vào các lớp sâu hơn biểu mô lát và hình thành UTCTC giai đoạn xâm lấn. Cơ chế gây ung thư của HPV Cơ chế gây ung thư của HPV  Protein E6 liên kết với p53 làm cho p53 không tham gia được vào điều khiển điểm dừng G1 (G1 arrest), quá trình chết theo lập trình (apoptosis) và sửa chữa DNA.  Protein E7 liên kết với protein Rb khiến protein này ít được photphoril hoá, qua đó phá vỡ sự kết hợp giữa Rb với yếu tố sao chép E2F-1 (transcription factor), giải phóng E2F-1, hoạt hoá phiên mã các gen cần cho tế bào chuyển từ pha G1 sang pha S thoát khỏi sự kiểm soát.  Sản phẩm của gen E7 kích thích quá trình tổng hợp DNA và thúc đẩy sự phân chia của tế bào.  Chức năng của protein E6 và E7 là làm biến chất các con đường điều hòa sự sinh trưởng của tế bào nhằm thích hợp cho quá trình nhân lên của virus trong tế bào đang ở giai đoạn biệt hóa cuối cùng.  Trong các tế bào bị nhiễm HPV, protein E6 và E7 sẽ làm mất chức năng của hai protein p53 (the tumor suppressor protein) và Rb (retinoblastoma) có vai trò quan trọng trong điều hoà chu kỳ của tế bào. Cơ chế gây ung thư của HPV Trong các mức độ tổn thương lành tính gây ra bởi HPV, DNA của virus không gắn vào genome của vật chủ, còn trong tân loạn sản (neoplasia) nặng và ung thư, genome của HPV được lồng vào trong genome của tế bào chủ. Sự lồng DNA HPV vào genome của tế bào chủ sẽ làm hỏng và phá vỡ ORF của gen E2, làm cho protein E2 không được tổng hợp. Các gen E6, E7 không bị kiểm soát sẽ được tổng hợp ồ ạt, gây ra các thương tổn nghiêm trọng cho tế bào chủ. 1 triệu phụ nữ nhiễm bất kỳ HPV nào thì: 100.000 sẽ có tế bào cổ tử cung bất thường 8000 diễn tiến CIN III (carcinoma in tisu) 1600 diễn tiến ung thư cổ tử cung xâm lấn Ung thư là một hậu quả hiếm xảy ra sau một nhiễm trùng thông thường. Quá trình tự nhiên của HPV và giai đoạn tiền ung thư Mọi phụ nữ đều có nguy cơ 50-80% phụ nữ bị nhiễm HPV trong đó 50% nhiễm những loại gây nguy cơ cao.  Trên 80% nhiễm thoáng qua, không triệu chứng, khỏi tự nhiên trong vài tháng đến 3 năm, type 16 có thời gian khỏi bệnh dài hơn các loại khác.  Nhiễm HPV tồn tại là khởi đầu của một tiến trình dẫn tới UTCTC.  Nhiễm HPV tồn tại là nhiễm 1 loại HPV qua 12 tháng Các cấp độ của UTCTC  Bệnh UTCTC xuất hiện sau khi lớp biểu mô bềmặt chuỷên dạng ung thư được gọi là ung thư biểu mô trong cổ tử cung Tân sinh trong biểu mô cổ tử cung hay nghịch sản cổ tử cung (thường được viết tắt là CIN, Cervical Intraepithelial Neoplasia) chỉ những thay đổi của niêm mạc cổ tử cung có tiềm năng ác tính nhưng chưa có sự xâm nhập vào mô đệm.  Sự chuyển dạng đầu tiên xảy ra ở lớp biểu mô sâu nhất, lớp mầm và tế bào bất thường, sau lan ra lớp bềmặt. CIN – 3 biểu hiện loạn sản ở mức độ nặng. CIN 2/3 gọi là giai đoạn tiền ung thư. CIN – 1 hay có biểu hiện loạn nhẹ CIN – 2 có biểu hiện loạn sản ở mức độ vừa Dựa vào sự xuất hiện của các tế bào bất thường ở tất cả các lớp biểu mô đã mất khả năng phân lớp và biệt hoá, có thể chia tiến trình bệnh ra làm 3 cấp từ CIN – 1 đến CIN– 3. Nguyên phân chỉ xảy ra ở lớp thượng bì. 30%-50% bệnh nhân nhiễm CIN – 3 (typ 16,18). Sau 10 năm sẽ chuyển thành ung thư xâm nhiễm ác tính do virut. Hiện tượng này ít xảy ra ở cấp độ CIN – 1 và CIN – 2. Hình ảnh thành tử cung bị nhiễm virut Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HPV 4. GĐ ung thư di căn 3. GĐ ung thư chưa di căn 2. GĐ tiền ung thư 1. GĐ bị nhiễm Giai đoạn 1 là giai đoạn bị nhiễm HPV: - Ở độ tuổi 20 (hay khi mới có quan hệ tình dục), có khoảng 60% đến 80% phụ nữ bị nhiễm virút HPV; - Sau 12 tháng, 70% trong số này không còn bị nhiễm. - Sau 24 tháng chỉ còn 9% tiếp tục bị nhiễm HPV. Sau khi bị nhiễm HPV, một trong ba tình huống lâm sàng sẽ xảy ra: - hoặc là virút chỉ thụ động (tức là chỉ có mặt trong tế bào nhưng không gây tác hại); - hoặc là virút sẽ gây nên một vài bệnh liên quan đến cổ tử cung; - hoặc virút sẽ tiến triển và làm hại tế bào gây tên tình trạng “tiền ung thư”. GĐ 2 là GĐ tiền ung thư 10% phụ nữ bị nhiễm HPV (giai đoạn 1) trở thành tiền ung thư. Phần lớn những phụ nữ bị tiền ung thư thường ở độ tuổi 25 đến 29. Thời gian từ khi bị nhiễm HPV đến tiền ung thư kéo dài từ 5 đến 10 năm. Khoảng 1 phần 3 trường hợp trong giai đoạn này sẽ không phát triển thành ung thư, nhưng khoảng 12% sẽ phát triển thành ung thư chưa di căn (giai đoạn 3). GĐ3 là giai đoạn ung thư chưa/không di căn: Ở giai đoạn này, tế bào có dấu hiệu ung thư nhưng chỉ giới hạn trong cổ tử cung, và do đó điều trị có thể đem lại kết quả khả quan. Một số trường hợp ung thư cổ tử cung ở giai đoạn này cũng không phát triển thêm, và một số trường hợp thì bệnh tự nhiên biến mất! GĐ4 là giai đoạn ung thư di căn tức là tế bào ung thư xâm lấn sang các cơ phận khác, và đây chính là giai đoạn nguy hiểm nhất của bệnh. Nhưng chỉ khoảng 1% trường hợp từ giai đoạn 2 phát triển thành loại ung thư nguy hiểm ở giai đoạn cuối này. Phần lớn phụ nữ mắc bệnh trong giai đoạn này là 50 tuổi trở lên, tức sau thời kì mãn kinh. Triệu chứng của bệnh  UTCTC rất nguy hiểm và dễ dẫn đến tử vong vì nó có ít triệu chứng và các triệu chứng thì không rõ rệt để phát hiện bệnh.  Giai đoạn sớm thường không có triệu chứng. Muộn hơn có xuất hiện một vài triệu chứng, nhưng rất mơ hồ và nghèo nàn. Biểu hiện chủ yếu là ra máu âm đạo bất thường như: ra máu giữa chu kỳ kinh, chảy máu sau khi quan hệ tình dục, chảy máu sau thụt rửa âm đạo, ra máu sau một thời gian mãn kinh. Tầm soát ung thư  Là sàng lọc những nhóm người có nhiều nguy cơ bị ung thư cổ tử cung để tiến hành những khảo sát sâu hơn nhằm phát hiện sớm và điều trị hiệu quả ung thư giai đọan sớm hay các tổn thương tiền ung thư.  Xét nghiệm PAP (pap’s smear) hay còn gọi là phết tế bào âm đạo - cổ tử cung được áp dụng rộng rãi trên thế giới. Dịch tễ học Dịch tễ học  Hiện tại, đã có 2 loại vaccine đã được công nhận tác động và cho phép sử dụng đại trà:  Cervarix, chống HPV 16,18;  Gardasil, chống HPV 16,18 và HPV 6,11 (nguyên nhân của 90% nhú sinh dục)  Những theo dõi trên người sử dụng các vaccine này đã qua năm thứ 4 và cho thấy nồng độ kháng thể vẫn còn có hiệu quả bảo vệ với các nhóm HPV tương ứng.  Cũng cần phải nhấn mạnh rằng vắc-xin này không phải dùng để chữa trị, mà để phòng chống ung thư.  Vaccine sử dụng các thành phần gây miễn dịch của virus (virus like particules) có chứa các protein L1,L2 của virus.  Khi nhận liều vaccine, hệ thống miễn dịch của cơ thể sẽ được kích họat, từ đó hình thành miễn dịch (qua tế bào và qua dịch thể) với nhóm HPV tương ứng.  Kháng thể chống HPV và các tế bào miễn dịch với HPV sẽ thâm nhập qua biểu mô cổ tử cung (trụ và lát) và có tác dụng bảo vệ cho lớp tế bảo nhạy cảm với HPV tại cổ tử cung.  Do không sử dụng các yếu tố gây ung thư, vaccine không gây các thay đổi bất thường trên tế bào cổ tử cung như khi bị nhiễm HPV. Gardasil: một loại vaxin rất quan trọng và đang được sử dụng rộng rãi để phòng ngừa HPV typ 6, 11, 16, 18. Bản chất của vacxin Gardasil  Sản xuất nhờ kỹ thuật gen: gen mã hóa cho 1 protein chuyên biệt của 1 trong 4 chủng HPV và được chuyển vào nấm men (Saccharomyces cerevisiae) để nhân số lượng protein. Mỗi liều 0.5ml chứa 20µg HPV 6 protein L1, 40µg HPV 11 protein L1, 40µg HPV 16 protein L1, 20µg HPV 18 protein L1  Các tác dụng phụ khi tiêm vacxin:  Nhiều người có thể có tác dụng phụ nhẹ như bị đau, mẫn đỏ, ngứa ngáy và sưng tấy ở vết chích. Sốt nhẹ, buồn nôn, chóng mặt, nhức đầu hay nôn mửa có thể xảy ra nhưng rất hiếm.  Các tác dụng phụ thường nhẹ và chỉ kéo dài trong một hoặc hai ngày.  Ít có báo cáo về trường hợp ngất choáng sau khi chủng ngừa HPV.  Như bất kỳ vắc xin nào khác, các phản ứng bất ngờ hay bất thường có thể xảy ra. Các phản ứng dị ứng nghiêm trọng (quá mẫn cảm) rất hiếm khi xảy ra  Liều dùng: gồm 3 Liều: tiêm bắp 0.5 ml mỗi liều + Liều 1 + Liều 2: 2 tháng sau liều 1(tối thiểu là 4 tuần) + Liều 3: 6 tháng sau liều 1(tối thiểu giữa 1&2 là 12 tuần) + Có thể tiêm đồng thời với vaccine khác (HBV)  Nếu bị ngắt quãng, không cần lập lại từ đầu  Đối tượng nên tiêm vacxin: + Bé gái/ phụ nữ 9-26 tuổi + Nên tiêm trước khi có hoạt động tình dục vì vaccine có hiệu quả nhất đối với những người nữ chưa nhiễm 4 chủng HPV mà vaccine bảo vệ + Phụ nữ đã hoạt động tình dục cũng có thể tiêm nhưng lợi ích sẽ ít hơn vì có thể họ đã nhiễm ≥1 trong 4 chủng HPV, tuy nhiên họ vẫn được bảo vệ đối với những chủng chưa nhiễm. Tóm lại, vacxin phòng chống HPV là an toàn, nhưng do nó chỉ có thể phòng ngừa đựơc 4typ gây bệnh chủ yếu, nên vẫn cần áp dụng các chiến dịch phòng ngừa khác. Vaccine Gardasil Vaccin Gardasil phòng tránh virus HPV- gây ra ung thư cổ tử cung. Vaccin này chống lại 4 nhóm HPV-6, HPV-11, HPV-16, HPV-18 . HPV- 16 và HPV-18 được coi là thủ phạm của 70% các trường hợp ung thư cổ tử cung, còn HPV-6 và HPV-11 là thủ phạm của 90% các trường hợp mụn cơm ở bộ phận sinh dục (cả nam lẫn nữ). Các yếu tố kết hợp với phát triển của ung thư CTC Hút thuốc lá Các yếu tố kết hợp với phát triển của ung thư CTC Thuốc ngừa thai Các yếu tố kết hợp với phát triển của ung thư CTC HIV Các yếu tố kết hợp với phát triển của ung thư CTC  Sinh nhiều con kết hợp với nguy cơ ung thư cổ tử cung xâm lấn  Sinh con lần đầu sớm càng tăng nguy cơ. Cơ chế là do duy trì vùng chuyển tiếp ở cổ ngoài cổ tử cung kéo dài tạo điều kiện thuận lợi cho phơi nhiễm HPV. Đa sản Các yếu tố kết hợp với phát triển của ung thư CTC Nguyên nhân có thể Các yếu tố kết hợp với phát triển của ung thư CTC