Khóa luận Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1- one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one từ 8-hydroxyquinoline

iệu ứng +I và +R làm phản ứng xảy ra dễ dàng và ngược lại. Hơn nữa, do phức mang điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ (+I, +R) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +R cũng làm giảm khả năng phản ứng (-F, - Cl, -Br) Như vậy: + E E H E hay EH H E E E EH H H hay E H E + H nhanh - Nhóm đầyy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản ứng SE(Ar) xảy ra dễ dàng hơn. - Nhóm đầy electron càng mạnh, phản ứng SE(Ar) càng dễ xảy ra. 2.1.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile Trong phản ứng SE, chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn. Như vậy: - Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene và dẫn xuất thế nhiều hơn tác nhân E+ là acid mạnh. - Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị trí thế trên vòng benzene càng nhỏ. 2.1.3. Ảnh hưởng của dung môi Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân. Làm giảm entropy từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi. Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức σ. 2.2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm [3][4][6][7][8][13][14] Để gắn –CHO vào nhân thơm người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau, tùy thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa, dung môi cũng như xúc tác. Trong khóa luận này, phản ứng chính được sử dụng là phản ứng Reimer – Tiemann nên chúng ta sẽ tìm hiểu về phản ứng này rõ ràng. 2.2.1. Phản ứng Reimer – Tiemann Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol với chloroform và NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hydroxyaldehyde thơm. 2.2.1.1. Cơ chế phản ứng Thực chất là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm với tác nhân electrophile là carbene :CCl2. Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm –OH có mang nhóm thế thì sự hỗ biến không thể xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng không thể xảy ra. Ví dụ: ArOH + + NaOH Ar CH2+ OH + NaCl + Ar CH2+ OH + 2NaOH Ar CHO OH + NaCl + OH OH CHO OH OH + OH O- O O O O O C Cl2 O CHCl2 H OH CHCl2 OH CHO O O O OH OH C Cl2 Cl2HC H CHCl2 CHO CHCl3 H2O H2O CHCl3/OH- OH- -H2O H2O/OH- -HCl H2O -OH- :CCl2 :CCl2 H2O -OH- H2O/OH- -HCl 2.2.1.2. Phạm vi ứng dụng Phản ứng xảy ra trường hợp không có nhóm thế ở vị trí ortho hoặc para so với nhóm –OH. Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol (pirocatechin, hydroquinol) và naphthol.  Từ pirocatechin sẽ tạo thành aldehyde pirocatechuic:  Từ hydroxyquinol sẽ được aldehyde gentizinic  Từ napthalen-2-ol thu được 2-hydroxy-1-naphthaldehyde:  Từ acid 2-hydroxy-1-naphthoic sẽ cho 2 aldehyde với nhóm –CHO ở vị trí para và ortho so với nhóm –OH: OH H3C CH3 CH3 OH H3C CH3 CH3 OH H3C CH3 + CHO H3C CH3 OH OH CHO OH OH OH OH OH CHO OH OH OH CHCl3/OH- CHO CHCl3/OH- CHCl3/OH- CHCl3/OH- Phản ứng Reimer – Tiemann còn được dùng để formyl hóa các hợp chất dị vòng thơm:  Pyrrol tạo thành 3-chloropyrridine hoặc 2-formylpyrrol hoặc cả hỗn hợp 2 sản phẩm tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện phản ứng. Pyrrol phản ứng với dichlorocarbene đều tạo thành hợp chất 2 vòng trung gian:  Benzothiophene không tham gia phản ứng này.  Indol có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline: • Forlmyl hóa thiophene bằng CHCl3/NaOH gắn nhóm –CHO ở vị trí α: • Formyl hóa 8-hydroxyquinoline với chloroform và KOH làm xúc tác sẽ thu được 5-formyl-8-hydroxyquinolin: COOH COOH OHOH COOH OH + OHC CHO N H N H CCl2 NH C N H CCl2 Cl Cl N H N Cl CHO N H N H + N CHO Cl S S CHO CHCl3/OH- CHCl3/OH- +OH - -H2O 1.tautome/H+ 2.+H2O/OH- -2HCl CHCl3/OH- CHCl3/OH- 2.2.1.3. Hạn chế: Phương pháp này có hiệu suất khá thấp (khoảng 13-15%) và không cố định do các nguyên nhân sau: - Các hydroxyaldehyde được tạo thành trong môi trường kiềm phần nào bị nhựa hóa. - Một phần phenol tác dụng với cloroform tạo ester của acid octofomic HC(OC6H5)3, sau khi acid hóa sẽ tách ra trả lại dạng phenol ban đầu đến 20%. - Các chất chứa nhóm ankyl trong nhân thơm ở các vị trí ortho và para so với nhóm hydroxy có kết quả cộng hợp chloroform sẽ cho những chất kiểu quinone có chứa chlo. 2.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng. - Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như ethanol, hỗn hợp dung môi ethanol-nước. - Xúc tác: kiềm mạnh. - Nhiệt độ: phản ứng duy trì khoảng 70-80oC tránh bay hơi chloroform và dung môi nhanh chóng. 2.2.2. Các phản ứng formyl hóa khác 2.2.2.1. Formyl hóa Gattermann – Koch Tác nhân formyl hóa là formyl clorua. Dùng để điều chế andehyde đơn giản.  Hạn chế: phương pháp này không dùng cho: N OH N OH CHO CO + HCl Cl C H O Cl C H O + CHO + HCl Cu2Cl2 AlCl3 CHCl3/OH- - Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu2Cl2 không tan trong hỗn hợp phản ứng. - Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa. - Các dialkylaminobenzene: do khi dialkylbenzaldehyde tạo thành tham gia phản ứng ngưng tụ. 2.2.2.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman Trung gian phản ứng là iminium chloride. Chất này thủy phân thành aldehyde nhờ acid vô cơ. Tổng hợp các aldehyde tương ứng từ các hydrocarbon thơm như: toluene, xylene, mesitylene, benzene, anthrancene, biphenyl, naphthalene, acenaphthylene (sản phẩm cho nhóm – CHO vào vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm.). Điều chế các andehit tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ether của benzene và naphthalene và phenol ether. Formyl hóa các dị vòng thơm như: pyrrol, thiophene, indole, furan, azulene, benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng.  Hạn chế: phương pháp này không thể áp dụng cho: - Các hợp chất thơm không bị thế. - Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa. - Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ. 2.2.2.3. Tổng hợp Vilsmeier Tác nhân là các amide như formalilit và formamide hay N-formylpyrridine và N- formylindole. Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là N,N- dimethylformamide, N-methylformanilide và chất xúc tác thường dùng là photpho (V) oxytricloride. Có thể áp dụng cho các hợp chất thơm giàu electron như: + HCN + HCl H C NH2 Cl H C NH2 Cl CHO ZnCl2 Iminium clorua H2O/H+ -NH4+ - Các phenol, phenol ether, các dẫn xuất của chúng và thiophenyl ether. - Các hydrocarbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng như: azulene, acenaphthylene, anthracene, pirene. - Các dị vòng thơm chứa –N– (pyrrol, indole); chứa –O– (furan, benzofuran); chứa –S– (thiophene); chứa –Se– (selenophene) cũng như các dẫn xuất của chúng. - Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp Gattermann, Gattermann – Koch. • Phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amit vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no. • Phản ứng còn dùng để gắn nhóm –CHO vào nhánh không nó của nhân thơm. • Phạm vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amide, của các acid vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no.  Hạn chế: Phản ứng Vilsmeier không dùng để điều chế các aldehyde từ benzene, các alkylbenzene và naphthalene. Phản ứng không thực hiện được đối với các phenol ether nếu vị trí para bị thế. 2.2.2.4. Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride Điều chế các aldehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là folmyl flouride với xúc tác BF3. R2N R2N CH=CHCHO CH=CH2 CH=CHCHO R2N R'2N-CH=CH-CHO, POCl3 -R'2NH R2N CH=CH-CHO (CH3)3N-CHO, POCl3 -(CH3)2NH (CH3)3N-CHO, POCl3 -(CH3)2NH (80%) BF3 - Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ đông đặc thấp thì hòa tan HCOF vào chất phản ứng ở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF3. - Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ thấp (không cần dụng môi). Trong một số trường hợp, ta cho HCOF và BF3 đồng thời đi qua hợp chất thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn. Dung môi thường dùng là carbondisulfua và nitroalkane. 2.2.2.5. Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl alkyl ether Wenzẽl cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoate và AlCl3 tác dụng với mesithylene. Sản phẩm thu được mang thủy phân trong acid cho mesithylaldehyde: Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là chloroalkyl ether R thường là: -CH3, n-C4H9- hay -CH2Cl. Phương pháp này để formyl hóa các alnkyl benzene, hợp chất đa vòng ngưng tụ, phenol và phenol ether. 2.2.2.6. Formyl hóa bằng ethyloxalyl chloride CHO+ FCHO Br+ FCHOBr OHC + HF + HF H3C CH3 CH3 + H3C CH3 CH3 H3C CH3 CH3 CH(OCOC6H5)2 CHO - HCl + Cl2CH-O-R Xt Friedel - Craf ts - HCl Cl OR CHO CHO toC -RCl H2O -ROH, -RCl (C6H5COO)2CHCl AlCl3 H2O/H + -2C6H5COOH BF3 Ethyl oxalyl chloride tác dụng với benzene (hay các dẫn xuất) tạo ra ester phenylglyoxalate, ester này bị thủy phân và decarboxyl hóa cho aldehyde tương ứng. Phương pháp này để điều chế các aldehyde từ alkylbenzene (toluene, các xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol, dimethyl ether, picryl phenyl ether, hydroquinon dimethyl ether) nhưng các phenol thì không thực hiện được. 2.2.2.7. Formyl hóa bằng formyl chloride oxime Nef, Scholl và Boeseken đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách cho nhân thơm tác dụng với thủy ngân cyanate và HCl trong hỗn hợp xúc tác AlCl3 + AlCl.6H2O + Al(OH)3. Quá trình 2 giai đoạn: tạo benzaldoxim và thủy phân oxim. Nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrate hóa như AlCl3 khan thì sản phẩm chính là nitrin: Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp các andehit thơm. 2.2.2.8. Formyl hóa bằng alkyl octoformiate Phương pháp này cho phản ứng formyl hóa với tác nhân alkyl octoformiate trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts. Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol dùng AlCl3 làm xúc tác: + COOCOOC2H5 CHO 70% + CH=NOH CHO 222 CH=NOH HC NOH Cl CN - HCl - H2O ClCOCOOC2H5 H2O/H+ –CO2 –C2H5OH Hg(ONC)2 + 2HCl AlCl3 –HgCl2 H2O –NH2OH AlCl3 2.2.2.9. Từ hợp chất cơ kim  Từ dẫn xuất cơ magnesium Muốn điều chế aldehyde, người ta cho hợp chất cơ magnesium tác dụng với alkyl formiate hoặc alkyl octoformiate sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành. Ngoài ra có thể điều chế các aldehyde dị vòng bằng các phản ứng với ester của acid formic với N-magieioduapyrrol và ở nhiệt độ cao cho α-formylpyrrol.  Từ hợp chất cơ lithium Cho hợp chất cơ lithium cộng vào N,N-dimethylformiate, sau đó thủy phân trong môi trường acid. AlCl3 H2OHO HC(OC2H5)3+ - C2H5OH HO CH(C2H5)2 - 2C2H5OH HO CHO C OC2H5H O RMgBr + C H OMgBr OC2H5 R + H2O C O R H + C2H5OH + MgBr(OH) C OC2H5HRMgBr + H C OC2H5 OC2H5 + H2O R CHO + C2H5OH OC2H5 OC2H5 - C2H5OMgBr R etyl octoformiat etyl formiat NH + CH3MgI N + HCOC2H5 O H2O N NH CHO CHO MgI Li + H-CO-N(CH3)2 H C N(CH3)2HO CHO + H2O/H+ 2.3. Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β-không no[3][6][7][16][17] 2.3.1. Phản ứng aldol hóa Phản ứng aldol hóa (ngưng tụ aldol) xảy ra theo một trong ba phản ứng sau và cho ra sản phẩm khác nhau: • Aldol hóa hay cộng aldol: • Croton hóa: Thực tế, phản ứng trên là sự cộng andol và dehydrate tạo thành liên kết đôi • Ngưng tụ ba phân tử: Hợp phần carbonyl sẽ cộng hợp với 2 hợp phần methylene đã hoạt hóa Đây là phản ứng Machael. Phản ứng này ít xảy ra trong thực tế so với 2 phản ứng trên. Phản ứng này gồm các giai đoạn: Phản ứng ngưng tụ aldehyde và ketone xảy ra được nhờ xúc tác acid hoặc base. Tùy theo cấu trúc aldehyde và ketone, người ta sẽ dùng xúc tác base mạnh như base của kim loại kiềm hoặc các base yếu như sodium carbonate, sodium hidrocarbonate, amine, đôi khi có thể dùng sodium methylate hoặc ethylate trong alcol. Một vài trường CO H2C C HC OH CO H2C C C H2O C O H2C C CH HO dehydrate - H2O C C+ CO H2C H2C C HC HC H2O C O H2C C HC HO dehydrate - H2O C C+ H2C C HC HC cộng aldol hợp người ta dùng các muối halogen (chủ yếu là cloride) có tính acid hoặc tao phức acid. 2.3.1.1. Xúc tác base: Đơn giản hóa, ta xét trên phản ứng giữa 2 phân tử aldehyde acetic: OH- hoạt hóa hợp phần methylene, chuyển hợp phần này thành carbanion liên hợp dễ dàng cho việc cộng vào nhóm carbonyl: Sau đó là sự proton hóa ion adolate: 2.3.1.2. Xúc tác acid : Đơn giản hóa, ta xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde và acetophenone H+ hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde và enol hóa hợp phần methylene. Sau đó, 2 hợp phần được hoạt hóa sẽ cộng hợp và cho ra sản phẩm 2.3.2. Phản ứng croton hóa Sản phẩm của phản ứng aldol hóa thường bền ở nhiệt độ thấp. ở nhiệt dộ cao, chúng bị tách ra một phân tử nước từ nhóm -OHβ và nguyên tử Hα đối với nhóm H2C CH O OH- H2C CH O + H2O H3C CH O H2C CH O H3C CH C O CHO H H H H3C CH C O CHO ROH H3C CH C OH CHO H H H H C6H5 CH O + H H3C C C6H5 O + H H3C C C6H5 OH H2C C C6H5 OH C6H5 CH OH C6H5 H C OH H2C C C6H5 OH + C C C6H5 OH CC6H5 OH C C C6H5 OH CC6H5 OH C C C6H5 O CC6H5 OH - H H H H H H H H H H carbonyl cho ra liên kết đôi C=C, đây là hợp chất carbonyl α,β chưa no. Phản ứng này là phản ứng croton hóa, phản ứng xảy ra khi đun nóng sản phẩm của quá trình aldol hóa, hoặc khi có mặt xúc tác là acid hay base vô cơ. o Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: Trong đề tài, môi trường sử dụng là base nên ta sẽ xét quá trình croton hóa với xúc tác là base. Đơn giản hóa, ta xét sản phẩm của phản ứng aldol hóa giữa 2 phân tử aldehyde acetic trong môi trường base. Sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa hay còn gọi là sự croton hóa không phải đơn giản là quá trình tách nước theo cơ chế E2 một giai đoạn mà tiến hành theo cơ chế hai giai đoạn. + OH- (xúc tác) tách Hα linh động tạo carbanion, giai đoạn này xảy ra chậm: + Carbanion tương ứng sẽ loại nhóm -OHβ tạo nối đôi C=C, giai đoạn này xảy ra nhanh: Do nguyên tử Hα trong sản phẩm aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm rút electron là C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong thành phần methylene ban đầu, do đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước xảy ra với tốc dộ nhanh-giai đoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng.  Phản ứng Claisen-Schmidt Quá trình aldol hóa rồi croton hóa diễn ra nhanh, hầu như không dừng lại ở giai đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde (ketone) thơm hoặc một aldehyde không có Hα với một aldehyde (ketone) mạch thẳng. Cơ chế phản ứng là sự tổng hợp giữa phản ứng aldol hóa và croton hóa, trong đó, hợp phần methylene là các aldehyde (ketone) mạch thẳng. H3C CH C OH CHO OH H3C CH C OH CHO + H2O H H H H3C CH H C OH CHO - OH H3C CH HC CHO PHẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ [1][3][5][6][9][10][11][12]  Nội dung Gồm các vấn đề sau: - Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline bằng phản ứng formyl hóa theo phản ứng Reimer-Tiemann từ 8-hydroxyquinoline. Sau đó lấy sản phẩm cho ngưng tụ với các dẫn xuất acetophenone và propiophenone. - Xác định các thông số vật lý các chất đã tổng hợp: nhiệt độ nóng chảy, đo phổ hồng ngoại IR, đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR.  Sơ đồ thực nghiệm 3.1. Tổng hợp và xác định nhiệt độ nóng chảy 3.1.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline  Phản ứng tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline được tổng hợp từ chất đầu 8-hydroxyquinoline theo phản ứng Reimer-Tiemann: N OH HC C C O OH N OH HC C C O OH CH3 OCH3 N OH CHO N OH CH3Cl H H3C C O OH OCH3 C2H5 C O OH HCl, C2H5OH HCl, C2H5OH 80oC 12h  Cơ chế phản ứng Tương tác giữa KOH với CHCl3 tạo ra dichlocarben là một tiểu phân trung gian hoạt động rất mạnh Trong môi trường kiềm 8-hydroxyquinoline tồn tại dạng quinolate Dichlorocarbene có 6 electron ngoài cùng là một tác nhân electrophile mạnh tấn công vào nguyên tử carbon mang điện âm của dạng cộng hưởng (I) (vị trí para) N N OH OH CHO + CH3Cl + 3KOH C2H5OH 80oC, 12h + 3KCl + 2H2O 8-hydroxyquinoline 5-formyl-8-hydroxyquinoline OH + CHCl3 H2O + CCl3 CCl3 CCl2 + Cl dichlorocarbene N OH + OH- N O + H2O N O N O N O 80oC, 12h (I) NO N O N O N O Cl C Cl Cl2C H C Cl ClCl C ClH HO N O C OH Cl H N O C HHO N OH C O H -Cl  Thực nghiệm • Hóa chất: - 50gam 8-hydroxyquinoline - 200ml ethanol - 100gam KOH - 100ml CHCl3 - 250ml benzene • Dụng cụ : - 1 bình cầu ba cổ dung tích 1000ml - 2 ống sinh hàn - 1 phễu nhỏ giọt 250ml - 1 máy khuấy - 1 nồi đun cách thủy - 1 hệ thống soxhlet - 1 máy đo nhiệt độ nóng chảy  Tiến hành : H Cân 50gam 8-hydroxyquinoline đã nghiền nhỏ cho vào bình cầu ba cổ, cho tiếp 200ml alcol ethanol. Tiếp theo cân 100g KOH đem hòa tan với 125ml nước cất và tiếp tục cho vào bình cầu ba cổ. Bình cầu được làm lạnh bằng nước, mỗi cổ của bình cầu được nối với máy khuấy, 2 ống sinh hàn hồi lưu, phễu nhỏ giọt chứa 100ml CHCl3. Dùng máy khuấy, khuấy tan 8-hydroxyquinoline và KOH trong khoảng 1h, sau đó cho phễu nhỏ giọt từng giọt chloroform, sao cho lượng chloroform được nhỏ trong thời gian là 2,5h (nhiệt độ lúc này duy trì từ 40 tới 45oC) sau đó đun hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thủy, vừa đun nóng vừa khuấy trong 12h, nhiệt độ duy trì là 80oC. Trong quá trình phản ứng lượng alcol ethanol bị mất mát do bay hơi, do đó từ giờ thứ 6 trở đi, mỗi giờ cho 5ml alcol ethanol và 5ml chloroform cho đến khi lọc loại bỏ bã. Lắp ống sinh hàn xuôi và đun cách thủy bình phản ứng để đuổi hết cloroform dư và rượu thu được một khối sệt màu đen, sản phẩm lúc này ở dạng muối potassium. Cho vào bình phản ứng 1500ml nước cất, mang lọc áp suất thấp thu lấy dung dịch lọc. Nước lọc được acid hóa từ từ bằng HCl loãng (nồng độ 18% thì khoảng 8ml) dung dịch bắt đầu xuất hiện kết tủa đỏ, để kết tủa lắng xuống hoàn toàn (khoảng 24h) thì đem lọc áp suất thấp, sau đó rửa kết tủa trên phễu lọc vài lần bằng nước cất. Lấy chất rắn thu được đem làm khô ở 60oC, sau đó chiết liên tục bằng benzene trong hệ thống soxhlet, cho đến khi trong dung dịch chiết trên hệ thống soxhlet ứng không còn màu, ta được dung dịch chiết màu vàng trong bình phản ứng. Đem dung dịch chiết cất đuổi benzene trên nồi cách thủy cho đến khi khô cạn, chất rắn được làm khô và kết tinh lại bằng dung môi rượu-nước (tỉ lệ 4V rượu : 1V nước, kết tinh 3 lần), thu được sản phẩm là chất kết tinh màu vàng nhạt, làm khô chất kết tinh và đo nhiệt độ nóng chảy.  Kết quả : - Khối lượng thu được : 4.8205gam - Hiệu suất : 6.97% - Nhiệt độ nóng chảy : 172oC – 173oC 3.1.2. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one  Điều kiện phản ứng 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-hydroxyquinoline và 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc tác acid hay base. Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion 8- hydroxyquinolate do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon của nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophile. N OH CHO OH N O CHO H2O N O CHO N O CHO N O CH=O N O HC O Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử O của nhóm CH=O làm cho nguyên tử C/C=O mang điện tích dương phần lớn hơn dễ dàng tiếp nhận tác nhân nucleophile vì thế phản ứng xảy ra nhanh hơn và sản phản hình thành ở dạng muối. Đo đó trong thực tế phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh, đồng thời để chuyển sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng dung dịch sodium acetate bão hòa.  Phương trình phản ứng  Cơ chế phản ứng : Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong vòng quinoline bị proton hóa. N OH CH=O N H OH CH H OH Đồng thời ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol. Dạng enol này là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối ở giai đoạn (I), sau đó là dehydrate hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation ở giai đoạn (II) và để thu được ketone α,β – không no ở dạng tự do ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch sodium acetate bão hòa ở giai đoạn 3 (III). N OH HC C H C OCH3 OH O N OH CHO C OCH3 OHH3C O + HCl C OCH3 OHH3C O H C OCH3 OHH2C OHH C OCH3 OHH2C OH -H  Thực nghiệm  Hóa chất - 5-formyl-8-hydroxyquinoline: 0.5gam - 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone: 0.48gam - Dung dịch HCl 36% : 10ml - Dung dịch CH3COONa bão hòa - Diethyl ether  Dụng cụ: C OCH3 OHH2C OHNH OH HC OH + N H OH H C C OCH3 OH H2 C OH HO -H N H OH H C C OCH3 OH H2 C O HO H N H OH H C C OCH3 OH H2 C O H2O N H OH HC C OCH3 OH H C O -H2O H N H OH HC C OCH3 OHC H O CH3COO- N OH HC C OCH3 OHC H O (II) (I) (III) 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one - 1 bình cầu 100ml - 1 mấy khuấy từ gia nhiệt - 1 ống sinh hàn  Tiến hành Cân 0.5gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 100ml, tiếp theo cho thêm 0.48gam 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone. Cho vào bình cầu 20ml alcol ethylic 99o làm dung môi, dung dịch có màu vàng, đặt bình cầu vào nồi cách thủy sau đó dùng máy khuấy từ để hỗn hợp phản ứng (lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn hợp phản ứng). Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10ml dung dich HCl 36% vào bình cầu, dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng. Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở nhiệt độ 70oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 3h. Kết thúc 3h khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol, làm nguội hỗn hợp phản ứng, sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa cho đến dư, dùng đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa vàng tách ra hoàn toàn. Tiến hành lọc áp suất thấp, thu được sản phẩm trên phễu lọc, để khô, sau đó cho sản phẩm vào bình tam giác và lắc với 20ml diethyl ether (3 lần) để loại bỏ 5-formyl- 8-hydroxyquinoline và 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone dư. Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong dung môi DMF-nước ta được chất bột màu nâu.  Kết quả: - Khổi lượng thu được : 0.6272gam - Hiệu suất: 65.17% - Nhiệt độ nóng chảy : 168-169 oC 3.1.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2- methylprop-2-en-1-one  Điều kiện phản ứng 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-hydroxyquinoline và 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc tác acid hay base. Điều kiện phản ứng đã nói ở phần trên.  Phương trình phản ứng  Cơ chế phản ứng : Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong vong quinoline bị proton hóa. N OH CH=O N H OH CH H OH Đồng thời ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol. Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối ở giai đoạn (I), sau đó là dehydrate hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation ở giai đoạn (II) và để thu được ketone α,β – không no ở dạng tự do ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch sodium acetate bão hòa ở giai đoạn (III). N OH HC C CH3 C OH O N OH CHO C OHC2H5 O + HCl C OHC2H5 O H C OHH3CHC OHH -H C OHH3CHC OH  Thực nghiệm  Hóa chất : - 5-formyl-8-hydroxyquinoline: 0,5gam - 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one: 0,44gam - Dung dịch HCl 36%: 10ml - Dung dịch CH3COONa bão hòa - Diethyl ether  Dụng cụ: C OHH3CHC OHNH OH HC OH + N H OH H C C OH HCH3 C OH HO -H N H OH H C C OH HCH3 C O HO H N H OH H C C OH HCH3 C O H2O N H OH HC C OHC CH3 O -H2O N H OH HC C OHC CH3 O CH3COO- N OH HC C OHC CH3 O (II) (I) (III) H 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2- methylprop-2-en-1-one - 1 bình cầu 100ml - 1 mấy khuấy từ gia nhiệt - 1 ống sinh hàn  Tiến hành Cân 0,5gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 100ml. tiếp theo cho thêm 0.44gam 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one. Cho vào bình cầu 20ml alcol ethylic 99o làm dung môi, dung dịch có màu vàng, đặt bình cầu vào nồi cách thủy sau đó dùng máy khuấy từ để hỗn hợp phản ứng (lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn hợp phản ứng). Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10ml dung dich HCl 36% vào bình cầu, dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng. Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở nhiệt độ 70oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 3h. Kết thúc 3h khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol, làm nguội hỗn hợp phản ứng, sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa cho đến dư, dùng đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa vàng tách ra hoàn toàn. Tiến hành lọc áp suất thấp, thu được sản phẩm trên phễu lọc, để khô, sau đó cho sản phẩm vào bình tam giác và lắc với diethyl ethere (3 lần) để loại bỏ 5-formyl-8- hydroxyquinoline và 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one dư. Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong dung môi DMF-nước ta được tinh thể màu vàng nhạt.  Kết quả: - Khối lượng thu được: 0.5246gam - Hiệu suất: 57.44% - Nhiệt độ nóng chảy: 201-202oC 3.2. Quy kết và biện luận phổ 3.2.1. Biện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyquinoline  Phổ hồng ngoại Phổ IR của 8-hydroxyquinoline Phổ IR của 5-formyl-8-hydroxyquinoline So sánh phổ hồng ngoại của 5-formyl-8-hydroxyquinoline với 8- hydroxyquinoline ta thấy trên phổ hồng ngoại của 5-formyl-8-hydroxyquinoline xuất N OH N OH CHO υOH υC=O υC=C thơm υC-H (CHO) hiện một vân hấp thụ rất mạnh ở tần số 1685.84cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O, điều đó chứng tỏ phản ứng formyl hóa theo Reimer-Tiemman đã thành công.  Dao động hóa trị của nhóm OH : Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3590 – 3650cm-1 và ở dạng liên kết hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 2500 – 3200cm-1 . kết quả đó phổ cho thấy nhóm OH hấp thụ trong khoảng rộng,vân hấp thụ bị tù và đạt cực đại hấp thụ ở 3111.28cm-1.  Dao động hóa trị của nhóm C-H thơm : Do nhóm –OH hấp thụ trong khoảng tần số rộng, trong khi đó dao động hóa trị của nhóm C-H thơm 3010-3040cm-1 hấp thụ yếu, nên các vạch hấp thụ của nhóm C-H thơm đã bị che phủ bởi các vạch hấp thụ của nhóm –OH nên trên phổ hồng ngoại không nhận thấy các vạch hấp thụ của nhóm C-H thơm.  Dao động hóa trị của nhóm C-H của nhóm CHO : Dao động hóa trị của C-H trong nhóm CHO hấp thụ tương đối yếu trong vùng tần số từ 2700 – 2900cm-1 kết quả thường cho 2 vân. Trên đường con hấp thụ của phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 2 vân 2752.51cm-1 và 2850.88cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của C-H trong CHO.  Dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde: Nhóm carbonyl trong hợp chất andehyde ở dạng tự do hâp thụ ở khoảng 1650- 1730cm-1 . trên phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 1 vân hấp thụ rất mạnh ở 1685.84cm-1 là vân hấp thụ của dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde.  Dao động hóa trị của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline: Các vân hấp thụ ở vùng 1383.01 – 1616.40cm-1 đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline.  Dao động biến dạng phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline: Các dao động biến dạng phẳng của C-H của nhân thơm hấp thụ ở 950-1320cm-1 nên các vân hấp thụ ở vùng 1024.24 - 1294.28cm-1 là các vạch hấp thụ của dao động biến dạng phẳng của C-H của nhân quinoline.  Dao động biến dạng không phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline: Các vân hấp thụ ở vùng 630.74cm-1 thuộc dao động biến dạng không phẳng của C-H thơm Bảng tóm tăt tần số phổ hồng ngoại Tần số Dao động của nhóm 3111.28cm-1 OH 1685.84cm-1 C=O (aldehyde ) 1383.01 – 1616.40cm-1 C=C , C=N 2752.51cm-1 và 2850.88cm-1 CH ( CHO )  Phổ proton ( 1H-NMR ) Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 5-fomyl-8-hydroxyquinoline N CHO OH 1 2 3 4 5 6 6 1 3 4 2 5 Ở vùng trường thơm nhận thấy tín hiệu đơn có độ dịch chuyển 10.134ppm xuất hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1, được quy kết cho proton H6 trong nhóm cacbonyl. Tín hiệu ở 9.352ppm xuất hiện ở vùng trường yếu hơn so với proton H6 với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Do sự hút điện tử mạnh của nito(-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh nhất. nhận thấy tín hiệu ở dạng vân bốn là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 9Hz, 4J = 1,5Hz. Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 3 có độ dịch chuyển 8.966ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của nito mạnh (-R) nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về trường mạnh so với tín hiệu proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân bốn là do proton H3 có có sự ghép spin-spin với proton H2 và H1 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4Hz, 4J = 1.5Hz. Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển 7.776ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 8.5Hz, 4J = 4Hz. Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch chuyển 7.253ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz. Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H4. Tín hiệu này xuất hiện với độ dịch chuyển 8.160ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H5, hằng số tách 3J = 8Hz. Proton của –OH không thể hiện trên phổ đồ, điều này có thể giải thích do sự tạo liên kết hidro nội phân tử làm cho tín hiệu của proton dịch chuyển về phía trường thấp từ 10.0-12.0ppm và dưới ảnh hưởng của dung môi phân cực dimethylsulfosit thì nó dịch chuyển về vùng trường yếu hơn ngoài phạm vi thể hiện của phổ đồ. Độ dịch chuyển hóa học của các proton Proton Độ dịch chuyển hóa học ( ppm ) Hình dạng tín hiệu các proton Hằng số ghép ( Hz) H1 9.352ppm doublet-doublet 3J = 9 Hz, 4J = 1,5Hz H2 7.776ppm doublet-doublet 3J = 8.5Hz, 4J = 4Hz H3 8.966ppm doublet-doublet 3J = 4Hz, 4J = 1.5Hz H4 8.160ppm doublet 3J = 8Hz H5 7.253ppm doublet 3J= 8Hz H6 10.134ppm Singlet Kết luận: Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton, ta xác định được cấu trúc của 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ đó suy ra đã tổng hợp thành công 5-formyl-8- hydroxyquinoline. 3.2.2. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (ta gọi tắt là A)  Phổ hồng ngoại (IR) Phổ IR của A N OH HC C H C OCH3 OH O υOH υC=O(-CO-) υC=C ankene δC=C ankene (trans) Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ ta thấy rằng dao động hóa trị đặc trưng cho nhóm C-H (-CHO) không còn, chứng tỏ có xảy ra phản ứng ngưng tụ aldol- croton hóa.  Dao động hóa trị của nhóm OH: Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3331.18cm-1.  Dao động hóa trị của nhóm carbonyl: Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của A, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1639.55cm-1 . ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của nhóm carbonyl vì có sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp thụ của C=O.  Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C (liên hợp với nhóm carbonyl): Thông thường nhóm C=C không liên hợp sẽ hấp thụ ở 1680 – 1620 cm-1 tuy nhiên khi nối vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl (C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. Do đó tần số hấp thụ ở 1552.75cm-1. A là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc s- trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân cấu dạng đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng phân s-cis thì tỉ số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào khoảng 6 – 9. Căn cứ trên phổ hồng ngoại của A có thể chứng tỏ được rằng đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yếu tồn tại ở cấu dạng s-cis.  Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên hợp với nhóm carbonyl : Trên phổ hồng ngoại của A ta thấy có vân hấp thụ xuất hiện ở khoảng 970cm-1 đến 1030cm-1 là dấu hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của C-H trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans. Bảng tóm tắt phổ hồng ngoại Tần số Dao động của nhóm 3331.18cm-1 OH 1639.55cm-1 C=O (aldehyde ) 1552.75cm-1 C=C (ankene) 1161.19-1259.56cm-1 C=H (C=C ankene) ứng với cấu hình trans  Phổ proton ( 1H-NMR ) Phổ 1H-NMR của A Phổ 1H-NMR của A (dãn rộng) Trên phổ đồ, chúng ta nhận thấy rõ nhất tín hiệu đơn có cường độ tương đối bằng 3 với độ dịch chuyển σ = 3.885ppm là của 3 proton trong nhóm methoxy. N OH HC C H C OCH3 OH O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 N OH HC C H C OCH3 OH O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 3 6 4 8 7 2 10 5 9 11 Ở vùng trường thơm, ta thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu ở dạng vân đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất hiện ở độ dịch chuyển σ = 8.407ppm và 7.936ppm được quy kết cho hai proton H6 và H7. Tín hiệu này xuất hiện ở trường yếu là do sự liên hợp của nhóm –C=O làm cho proton H6 giảm chắn. Đồng thời do sự ghép spin–spin với proton H7 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J=15Hz . tín hiệu còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch chuyển ppm tương ứng cho proton H7. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H6 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J= 15.0Hz. Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H6 và H7 có thể kết luận được là hợp chất này có có cấu dạng trans – alkene (vì nếu cis – alkene thì hằng số ghép có giá trị vào khoảng 7.0–12.0Hz). Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín hiệu ở σ = 8.924ppm xuất hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Do sự hút điện tử mạnh của nitrogen (-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz. Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 2 có độ dịch chuyển σ = 8.748ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của nitrogen mạnh (-R) nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về trường mạnh so với tín hiệu proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H3 có có sự ghép spin-spin với proton H2 hằng số tách tương ứng 3J = 8.5Hz. Tín hiệu xuất hiện vân bốn và đơn kế tiếp nhau được quy kết cho proton H2 và proton H10 với độ dịch chuyển σ = 7.683ppm và 7.660ppm có cường độ tương đối bằng 2. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz, 4J = 8.0Hz. Tín hiệu ở dạng đơn được quy kết cho H10, do không có sự tương tác spin-spin với bất kì proton nào. Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch chuyển σ = 6.925ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz. Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 4 có độ dịch chuyển σ = 8.319ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H4 có sự tương tác spin-spin với H5 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn H10 với độ dịch chuyển σ = 7.808ppm được quy kết cho proton H8. Nhận thấy tín hiệu này có dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz. Tín hiệu của proton H8 yếu hơn H10 là do có ảnh hưởng đẩy của –OCH3. Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H9. Tín hiệu này xuất hiện với độ dịch σ = 7.199 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H8 (3J = 8.0Hz). Tín hiệu này yếu hơn H9 là do proton này ở vị trí gần nhóm rút electron – C=O. Proton của –OH không thể hiện trên phổ đồ, điều này có thể giải thích do sự tạo liên kết hidro nội phân tử làm cho tín hiệu của proton dịch chuyển về phía trường thấp từ 10.0-12.0ppm và dưới ảnh hưởng của dung môi phân cực dimetylsulfosit thì nó dịch chuyển về vùng trường yếu hơn ngoài phạm vi thể hiện của phổ đồ. Độ dịch chuyển hóa học của các proton Proton Độ dịch chuyển hóa học (ppm) Hình dạng tín hiệu các proton Hằng số ghép ( Hz) H1 8.924ppm doublet 3J = 4.0Hz H2 7.683ppm doublet-doublet 3J = 4.0Hz, 4J = 8.5Hz H3 8.748ppm doublet 3J = 8.5Hz H4 8.319ppm doublet 3J = 8.0Hz H5 6.925ppm doublet 3J = 8.0Hz H6 8.407ppm doublet 3J = 15.0Hz H7 7.936ppm doublet 3J = 15.0Hz H8 7.809ppm doublet 3J = 7.5Hz H9 7.199ppm doublet 3J = 8.0Hz H10 7.660ppm singlet Kết luận: Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A, ta xác định được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được: chất A có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis. 3.2.3. Biện luận phổ 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2- methylprop-2-en-1-one (ta gọi tắt là B)  Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của B Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ ta thấy dao động hóa trị đặc trưng cho nhóm C-H của aldehyde không còn, chứng tỏ có xảy ra phản ứng ngưng tụ andol- croton hóa.  Dao động hóa trị của nhóm OH: Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3365.90cm-1 và ở dạng liên kết hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 3304.17cm-1 .  Dao động hóa trị của nhóm carbonyl: Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của hợp chất B, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1635.69cm-1. Ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của nhóm carbonyl vì có sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp thụ của C=O υOH υC=O υC=C ankene δC=C ankene (trans) N OH HC CH3 C C OH O  Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C (liên hợp với nhóm carbonyl): Thông thường nhóm C=C không liên hợp hấp thụ ở 1680 – 1620cm-1 tuy nhiên khi mắc vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl (C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. do đó tần số hấp thụ ở 1572.04 cm-1. B là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc s- trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân cấu dạng đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng phân s-cis thì tỉ số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào khoảng 6 – 9 . Căn cứ trên phổ hồng ngoại của B có thể chứng tỏ được rằng đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yêu tồn tại ở cấu dạng s-cis.  Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên hợp với nhóm carbonyl : Trên phổ hồng ngoại của B có vân hấp thụ ở 1001.09cm-1 là dấu hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans. Bảng tóm tắt phổ hồng ngoại Tần số Dao động của nhóm 3365.90cm-1 OH 1639.69cm-1 C=O (aldehyde ) 1572.04cm-1 C=C (ankene) 1001.09 -1276.92cm-1 C-H (C=C ankene) ứng với cấu hình trans  Phổ proton ( 1H-NMR ) Phổ 1H-NMR của B Phổ 1H-NMR của B (dãn rộng) Trên phổ đồ, chúng ta nhận thấy rõ nhất tín hiệu đơn có cường độ tương đối bằng 3 với độ dịch chuyển σ = 2.037ppm là của 3 proton H7 trong nhóm methyl. 12 7 1 3 8,11 2,4 6 5 9,10 N OH HC CH3 C C OH O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 N OH HC CH3 C C OH O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12 Ở trường yếu của phổ đồ, tín hiệu đơn và tù, có độ dịch chuyển σ = 10.311ppm và cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H12. Do O/OH có độ âm điện lớn hút electron làm giảm chắn mạnh từ đó tín hiệu sẽ dịch chuyển về phía trường yếu. Ở vùng trường thơm, ta thấy tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 8.892ppm xuất hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Do sự hút điện tử mạnh của nitrogen (-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin- spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz. Ta thấy trên phổ đồ xuất hiện tín hiệu đơn có cường độ tương đối bằng 1 xuất hiện ở độ dịch chuyển có σ = 7.423ppm được quy kết cho roton H6. Đáng lẽ tín hiệu này phải xuất hiện ở khoảng σ = 7.900ppm do sự liên hợp của nhân thơm tương tự như H6 ta đã phân tích ở chất A nhưng do nhóm methyl là nhóm đẩy electron làm cho sự liên hợp này yếu đi so với sự liên hợp trong A, vì vậy, độ dịch chuyển chuyển về trường mạnh hơn so với H6 của A. Ta nhận thấy ở B, do –OH ở vị trí –para nên H8 và H11 cũng như H9 và H10 có vị trí đối xứng nhau dẫn đến độ dịch chuyển của từng cặp là giống nhau. Tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 6.909ppm có cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho hai proton H9 và H10. Tín hiệu này xuất hiện mạnh hơn tín hiệu của H8 và H11 do chịu ảnh hưởng của hiệu ứng +R của cặp electron trên nguyên tử O/OH. Tín hiệu này bị tách đôi do tương tác spin-spin giữa H9 (H10) với H8 (H12), hằng số tách 3J = 8.5Hz. Tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 7.770ppm có cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho hai proton H8 và H11. Hai proton này ở vị trí ortho so với nhóm –C=O nên bị giảm chắn mạnh nên dịch chuyển về trường yếu hơn so với proton H9 và H10. Tín hiệu này bị tách đôi do tương tác spin-spin giữa H8 (H12) với H9 (H10). Hằng số tách 3J = 8.5Hz. Tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 7.164ppm và cường độ tương đối bằng 1 tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz. Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ hai có độ dịch chuyển σ = 8.228ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3 có sự tương tác spin-spin với H2 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz. Tín hiệu còn lại là proton H2 và H4. Như phân tích ở trên, do hiệu ứng +R của –CH3 mà H6 có độ dịch chuyển giảm đi so với H6 ở chất A. Tương tự cho H4, do ảnh hưởng của – CH3 mà hiệu ứng –R của nối đôi C=C lên vòng quinoline giảm từ đó, độ dịch chuyển của H4 đáng lẽ ở khoảng 8.319ppm như H4 ở A thì ở B lại giảm. Và nhìn trên phổ đồ, ta thấy peak của H4 và H2 chồng lên nhau và tạo thành vân bốn. Như vậy tín hiệu xuất hiện vân bốn được quy kết cho proton H2 và H4 với độ dịch chuyển tương ứng σ = 7.590ppm và 7.596ppm có cường độ tương đối bằng 2. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz, 4J = 8.5Hz. Proton H4 ghép spin-spin với H5 tách đôi (2 peak cao) với hằng số tách 3J = 8.5Hz. Proton của –OH quinoline không thể hiện trên phổ đồ, điều này có thể giải thích do sự tạo liên kết hidro nội phân tử làm cho tín hiệu của proton dịch chuyển về phía trường thấp từ 10.0-12.0ppm và dưới ảnh hưởng của dung môi phân cực dimetylsulfosit thì nó dịch chuyển về vùng trường yếu hơn ngoài phạm vi thể hiện của phổ đồ. Độ dịch chuyển hóa học của các proton Proton Độ dịch chuyển hóa học ( ppm ) Hình dạng tín hiệu các proton Hằng số ghép ( Hz) H1 8.931ppm doublet 3J = 4.0Hz H2 7.590ppm doublet-doublet 3J = 4.0Hz, 4J = 8.5Hz H3 8.228ppm doublet 3J = 8.5Hz H4 7.596ppm doublet 3J = 8.5Hz H5 7.164ppm doublet 3J = 8.5Hz H6 7.432ppm singlet H7 2.307ppm singlet H8 7.770ppm doublet 3J = 8.5Hz H9 6.909ppm doublet 3J = 8.5Hz H10 6.909ppm doublet 3J = 8.5Hz H11 7.770ppm doublet 3J = 8.5Hz H12 10.311ppm singlet Kết luận: Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất B ta xác định được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được: chất B có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis. N HO C C C OHH H O OCH3 N HO C C C OHH CH3 O (E)-1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin- 5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one CHẤT B (E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one CHẤT A Hợp chất Dung môi kết tinh ethanol-nước (4:1) DMF-nước DMF-nước Dạng tồn tại Tinh thể hình kim vàng nhạt Bột màu nâu Tinh thể bột màu vàng nhạt m (g) 5.3721 0.6272 0.5246 H (%) 7.91 64.17 57.44 Tnc (oC) 172-173 168-169 201-202 υOH (cm-1) 3111.28 3331.18 3304.17-3365.90 υC-H (CHO) (cm-1) 2725.51- 2850.80 υC=O (cm-1) 1685.84 1639.55 1635.69 υC=C,C=N (thơm) (cm-1) 1383.01- 1616.40 1315.50-1508.38 1352.14-1572.04 δC-H trans (cm-1) 1161.19-1259.56 1001.09-1276.92 H1 (ppm) 9.352 (d-d) 8.924 (d) 8.931 (d) H2 (ppm) 7.776 (d-d) 7.683 (d-d) 7.590 (d-d) H3 (ppm) 8.966 (d-d) 8.748 (d) 8.228 (d) H4 (ppm) 8.160 (d) 8.319 (d) 7.596 (d) H5 (ppm) 7.253 (d) 6.925 (d) 7.164 (d) H6 (ppm) 10.134 (d) 8.407 (d) 7.432 (s) H7 (ppm) 7.936 (d) 2.307 (s) H8 (ppm) 7.809 (d) 7.770 (d) H9 (ppm) 7.199 (d) 6.909 (d) H10 (ppm) 7.660 (s) 6.909 (d) H11 (ppm) 7.770 (d) H12 (ppm) 10.311 (s)  Ghi chú: (s): singlet, (d): doublet, (d-d): doublet-doublet N OH CHO N HO C C C OHH H O OCH3 N HO C C C OHH CH3 O Bảng 6: Đặc điểm vật lý, phổ IR và 1H-NMR của các chất đã tổng hợp PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1. Kết luận: Sau quá trình nghiên cứu, ta đã hoàn thành các mục tiêu đặt ra cho đề tài với kết quả sau:  Tổng hợp thành công 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân formyl hóa là CHCl3, xúc tác KOH theo phản ứng Reimer – Tiemann với hiệu suất phản ứng là 6.97%.  Tổng hợp thành công 1-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop- 2-en-1-one bằng phản ứng aldol – croton hóa sử dụng xúc tác acid với hiệu suất tương ứng là 65.17% và 57.44%.  Xác định thông số vật lý cơ bản của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy, dung môi kết tinh.  Đo phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ proton của các chất, tiến hành phân tích phổ, quy kết các tín hiệu đặc trưng cho các nhóm chức cơ bản. Từ đó, chứng minh được các phản ứng tổng hợp đã xảy ra và sản phẩm sau khi tinh chế đã tinh khiết. 4.2. Đề xuất:  Khi thực hiện phản ứng formyl hóa và khi soxhlet phải chú ý nhiệt độ, cần điều chỉnh nhiệt độ thích hợp tránh than hóa sản phẩm. Tăng tốc độ máy khuấy để hỗn hợp phản ứng tốt hơn. Lượng acid sử dụng vừa đủ, tránh tạo muối tan với các sản phẩm cần tổng hợp.  Nếu có điều kiện, đo thêm phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều để khẳng định khi sử dụng các tín hiệu trên phổ và các hiệu ứng để quy kết phổ có thực sự chính xác không.  Khi tổng hợp các dẫn xuất của 8-hydroxyquinoline nên chọn các dẫn xuất của acetophenone hay các đồng đẳng của nó. Chọn các dẫn xuất với nhóm thế có hiệu ứng +R và ở các vị trí meta hoặc para nhằm tạo hiệu suất cao và phản ứng dễ xảy ra.  Hơn nữa, tiến hành khảo sát các hoạt tính sinh học cũng như khả năng tạo phúc của chúng nhằm có những bước đi mới hơn không dửng lại ở việc tổng hợp. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. Trần Quốc Sơn (1979), “Cơ sở lý thuyết hóa hữu cơ”, NXBGD, Hà nội. [2]. Trần Thị Tử, Đình Văn Hùng (1977), “Giáo trình cơ sở hóa hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [3]. Lê Văn Thới, “Cơ chế phản ứng hóa học hữu cơ”. [4]. Thái Doãn Tĩnh (2001), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [5]. Phan Tống Sơn, Lê Đăng Doanh (1977), “Thực hành hóa hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [6]. Nguyễn Minh Thảo (2001), “Hóa học các hợp chất dị vòng”, NXBGD, Hà nội. [7]. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại (1980), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [8]. Phan Đình Châu (2003), “Các quá trình cơ bản tổng hợp hóa dược hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [9]. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), “Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXBGD, Hà Nội. [10]. Nguyễn Xuân Giang (1986), “Tổng hợp nghiên cứu tính chất của một số hợp chất cacbonyl chứa vòng quinolin”, Học viện quân y Hà Nội. [11]. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), “Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ”, NXB Đại học quốc gia, TP. Hồ Chí Minh. [12]. Từ Văn Mạc (2003), “Phân tích hóa lí – phương pháp nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [13]. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (1982), “Tổng hợp hóa hữu cơ 1”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [14]. Trần Văn Thạnh (1994), “Hóa học hữu cơ”, trường Đại học Bách Khoa TP. Hồ Chí Minh. [15]. Reinhnard Bruckner (2002), “Advanced organic chemistry”, pp. 170-190. [16]. A.C.Knipe, W.E.Watts (2003), “Organic reaction mechanisms”, pp. 1-35, 287- 297. [17]. R.Mahrwald (2004), “Moderm aldol reactions”, pp. 78-80. PHỤ LỤC Phổ IR của 8-hydroxyquinoline Phổ IR của 5-formyl-8-hydroxyquinoline Phổ 1H-NMR của 5- formyl-8-hydroxyquinoline Phổ IR của 1-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one Phổ 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one Phổ 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (dãn rộng) Phổ IR của 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one Phổ 1H-NMR của 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one Phổ 1H-NMR của 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one (dãn rộng)