Viên nhân được bào chế dưới dạng viên quy ước. Với dạng bào chế viên nhân
này, viên bao MTZ giải phóng tại đại tràng đạt yêu cầu về phép thử giải phóng
invitro (lượng MTZ giải phóng dưới 10% sau 5 giờ và lớn hơn 75% sau 7 giờ).
Viên nhân cũng có thể được bào chế dưới dạng viên giải phóng nhanh (thời gian rã
≤ 1 phút) bằng cách sử dụng tá dược siêu rã [59]. Như vậy, tùy mục đích nghiên cứu
viên bao giải phóng tại đại tràng để bào chế viên nhân có đặc tính khác nhau.
Viên nhân được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt. Trong luận án, viên
nhân trong 2 phương pháp bào chế lớp bao kiểm soát giải tại đại tràng (bao dập và
bao bồi) có số điểm khác nhau. Nguyên nhân do lượng MTZ trong công thức viên
nhân cao (80%), làm viên nhân có độ bền cơ học thấp. Trong phương pháp bao dập,
viên nhân đạt yêu cầu về độ bền cơ học. Tuy nhiên, trong phương pháp bao bồi,
viên nhân bị tiếp xúc trực tiếp với ẩm và va đập do lực ly tâm của nồi bao khi quay,
dẫn đến viên nhân bị mòn, kết quả là viên bao không đạt yêu cầu về hàm lượng
dược chất. Để khắc phục, luận án sử dụng Avicel PH101 thay cho lactose (Avicel
có khả năng chịu nén tốt hơn lactose). Sự thay đổi này làm viên nhân có độ bền cơ
học tốt hơn, đảm bảo viên nhân không bị hỏng trong quá trình bao bồi. Chày cối
dập viên nhân sử dụng là bộ chày cối lõm. Loại chày cối lõm phù hợp với cả 2
phương pháp bào chế lớp bao (bao dập và bao bồi). Trong phương pháp bao dập,
chày cối của máy bao dập là chày cối lõm, do vậy sự phân bố lớp bao tương đối
đồng đều trên bề mặt viên và hai cạnh viên. Khi cắt ngang viên bao dập thấy rõ điều
này. Trong phương pháp bao bồi, quá trình đảo viên đồng đều, bột bao dễ bám vào
bề mặt viên lồi hơn viên phẳng. Do vậy, lớp bao có sự đồng đều về độ dày cao hơn
so với viên phẳng. Hình ảnh cắt ngang viên cho thấy rõ điều này.
215 trang |
Chia sẻ: anhthuong12 | Lượt xem: 1489 | Lượt tải: 1
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
ên nén MTZ
GPTĐT và viên nén MTZ quy ước. Tại các thời điểm hầu như không có nồng độ
MTZ trong huyết tương chó với dạng viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng. Nồng
độ MTZ cao nhất trong huyết tương tại thời điểm 15 giờ.
c. Xác định khối lượng MTZ giải phóng từ viên nén MTZ GPTĐT trong dịch
đại tràng chó tại thời điểm 16 giờ: Kết quả định lượng được khoảng 60 % lượng
MTZ được giải phóng từ viên nén MTZ giải phóng tại đại tràng.
158
ĐỀ XUẤT
Hoàn thiện công thức và quy trình bào chế viên metronidazol giải phóng tại đại
tràng ở quy mô lớn hơn.
Tiếp tục đánh giá độ ổn định và nghiên cứu sâu hơn về sinh khả dụng viên giải
phóng đại tràng.
159
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN
ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
1. Nguyễn Thu Quỳnh, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải, Võ Xuân
Minh (2013), “Nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng
bằng phương pháp bao dập”, Tạp chí dược học,444, tr.17-20.
2. Nguyễn Thu Quỳnh, Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải, Võ Xuân
Minh (2014), “Nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng
bằng phương pháp bao bột”, Tạp chí dược học,457, tr.13-17.
3. Phạm thị Thanh Tâm, Nguyễn Thu Quỳnh, Nguyễn Thạch Tùng, Phạm
Thị Minh Huệ, Nguyễn Thanh Hải, Võ Xuân Minh (2014), “ Nghiên cứu ảnh hưởng
của điều kiện ủ đến một số đặc tính viên bao bồi giải phóng tại đại tràng chứa
metronidazol”, Tạp chí Nghiên cứu dược &Thông tin thuốc, số 5, tr.175-180.
4. Thach Tung Nguyen, Thi Minh Hue Pham, Thanh Hai Nguyen,
Thanh Tam Pham, Thu Quynh Nguyen (2016), “Pectin/HPMC dry powder
coating formulations for colon specific targeting tablets of metronidazole”
Journal of Drug Delivery Science and Technology, 33, pp.19-27.
160
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ môn Bào chế, Đại Học Dược Hà Nội (2009), Một số chuyên đề về bào
chế hiện đại, NXB Y học, Hà Nội, tr.85-103.
2. Bộ môn Bào chế, Trường Đại Học Dược Hà Nội (2014), Bào chế thời khắc
và thuốc giải phóng theo nhịp, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
3. Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt nam, NXB Y học, Hà Nội, tr.694-696.
4. Bộ Y Tế (2002), Hóa Dược, Tập 2, NXB Y học, Hà Nội, tr.191-193.
5. Bộ Y Tế (2006), Sinh lý học, Tập 1, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, tr.353-363.
6. Bộ Y Tế (2007), Dược Điển Việt Nam III, NXB Y học.
7. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, Tập 2, NXB Y học, Hà Nội, tr.184 - 186.
8. Bộ Y tế (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Tập 3, Nhà xuất bản Y học Hà
Nội, Hà Nội, pp.144-145.
9. Bộ Y tế (2013), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Tập 2,
Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
10. Bộ Y Tế (2014), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học.
11. Nguyễn Thị Hương (2014), Nghiên cứu bào chế viên theophylin giải phóng
theo nhịp bằng phương pháp bao bột khô, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Đại
học Dược Hà Nội.
12. Lại Thị Vân Quỳnh (2009), Nghiên cứu bào chế viên bao metronidazol giải
phóng tại đại tràng, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường ĐH Dược Hà Nội.
13. Nguyễn Cao Thắng (2009), Bước đầu nghiên cứu bào chế viên metronidazol
giải phóng tại đại tràng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội.
14. Phạm Thị Thanh Tâm (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol
giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bột, Luận văn thạc sĩ dược
học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
15. Trần Quyết Tiến (2010), Nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải
phóng tại đại tràng sử dụng tá dược pectin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ,
Đại học Dược Hà Nội.
161
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
16. Abdul W. B. (2005), Advances in colonic drug delivery, Drugs, 65, pp.1991-
2007.
17. Abraham R. (2005), "Colonic drug delivery", Drug Discovery Today:
Technologies, 2(1), pp.33-37.
18. ACCSQ/PPWG (2009), "Asean guidelines for Validation of Analytical
Procedures".
19. Anil C., et al. (2010), "Microporous bilayer osmotic tablet for colon-specific
delivery", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 78,
pp.134-140.
20. Anil K. P., Betty P. (2010), "Colon targeted drug delivery systems: A review
on primary and novel approaches", Oman Medical Journal, 25(2), pp.70-78.
21. Ashvinkumar A. D., Ganure A. L (2013), "Formulation and Evaluation of
Colon Targeted Drug Delivery System of Levetiracetam using Pectin as
Polymeric Carrier", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 3(1), pp.78-87.
22. Bajpai.S.K., et al. (2003), "Dynamic release of riboflavin from a colon
targeted delivery device: an invitro study", Reactive & Functional Polymers,
55, pp.197-210.
23. Barakat N. A., Suwayeh S. A. A. (2011), "A new pressure-controlled colon
delivery capsule for chronotherapeutic treatment of nocturnal asthma",
Journal of Drug Targeting, 19(5), pp.356-372.
24. British Pharmacopoeia (2013), monograph: metronidazole tablet .
25. Butte K, Momin M (2014), "Optimisation and in vivo evaluation of pectin
based drug delivery system containing curcumin for colon", International
Journal of Biomaterials, 2014, pp.1-8.
26. Camila F. R., Porta V. (2011), "Biowaiver monographs for immediate
release solid oral dosage forms: Metronidazole", Journal of pharmaceutical
sciences, 100(5), pp.1618-1627.
27. Chourasia, Jain (2004), "Review: Polysaccharides for colon targeted drug
delivery", Drug Delivery, 11, pp.129-148.
162
28. David R. F. (1991), "Colon-specific drug delivery", Advanced Drug Delivery
Reviews, 7, pp.149-199.
29. Dorothea Sauer et al. (2007), "Influence of processing parameters and
formulation factors on the drug release from tablets powder-coated with
Eudragit L100-55", European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 67, pp.464-475.
30. Dorothea Sauer et al. (2013), "Dry powder coating of pharmaceuticals: A
review", International Journal of Pharmaceutics, 457(2), pp.488-502.
31. Dressman J. B., Reppas C. (2010), "Oral drug absorption", Informa
Healthcare, 2.
32. Essam E. (2012), "New Analytical Method for the Determination of
Metronidazole in Human Plasma: Application to Bioequivalence Study",
Tropical Journal of Pharmaceutical Research 11(5), pp.799-805.
33. Essam E. (2012), "Pharmacodynamic and pharmacokinetics of
metronidazole in protein malnourished rats", African Journal of Pharmacy
and Pharmacology 6(43), pp.2982-2993.
34. Fanga F. L., et al. (2009), "Studies of chitosan/Kollicoat SR 30D film coated
tablets for colonic drug delivery", International Journal of Pharmaceutics,
375( 8), pp.8-15.
35. Food and Drug Administration - CDER -CVM (2002), "Bioanalytical
method validation".
36. Gamal S.S.E., Naggar V. F. (2013), "Colon targeting of theophylline from
enzyme-dependent release tablet formulations- in vitro evaluation",
American Journal of Research Communication, 1(1), pp.116-133.
37. Gaurav T. et al. (2010), "Primary and novel approaches for colon targeted drug
delivery: A review", International Journal of Drug Delivery, 2, pp.1-11.
38. Gauri B., Singh S. K. (2011), "Formulation and evaluation of colon targeted
oral drug delivery systems for metronidazole in treatment of amoebiasis",
International Journal of Pharma and Bio Sciences, 2(4), pp.528-538.
163
39. Iman S. Ahmed et al. (2011), "Comparison of in vitro and in vivo
performance of a colonic delivery system", International Journal of
Pharmaceutics, 409, pp.169-177.
40. Jagdale S. C., Phule P. S. (2014), "Formulation and evaluation of modified
pulsincap drug delivery system of rizatriptan benzoate ", International
Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 6(5), pp.48-52.
41. Jain A. et al. (2007), "Potential of calciumpectinate beads for target specific
drug release to colon", Journal of Drug target, 15(22), pp.285-294.
42. Jaleh V. (2012), "Pectin film coated pellets for colon-targeted delivery of
budesonide: In-vitro/in-vivo evaluation in induced ulcerative colitis in rat",
Iran Journal of Pharmaceutics Research, 11(3), pp.733-745.
43. Jenita J. L., et al. (2010), "Formulation and evaluation of compression coated
tablets of mesalamine for colon", International Journal of Pharmceutics
2(1), pp.535-541.
44. Kablitz C. D, Urbanetz N. A (2007), "Characterization of the film formation
of the dry coating process", European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics, 67(2), pp.449-57.
45. Kadria A. E., Samar A. A. (2013), "Controlled release colon targeted drug
delivery systems of non-steroidal anti-inflammatory drug indomethacin",
African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 7(26), pp.1766-1780.
46. Kararli T. (1995), "Comparison of the gastrointestinal anatomy, physiology,
and biochemistry of humans and commonly used laboratory animals",
Biopharmaceutics & Drug Disposition, 16, pp.351-380.
47. Kolte B. P., Kalyani V. T. (2012), "Colon targeted drug delivery system – a
novel perspective ", Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical
Sciences 2(14), pp.21-28.
48. Krishnaiah.Y.S.R., et al. (2002), "Studies on the development of oral colon
targeted drug delivery systems for metronidazole in the treatment of
amoebiasis", International Journal of Pharmaceutics, 236, pp.43-55.
164
49. Kumar et al. (2008), "Colon targeted delivery systems of metronidazole
based on osmotic technology: development and evaluation", Chemitry
Pharmaceutics Bull, 56(9), pp.1234-1242.
50. Kumar V., et al. (2010), "Investigations on chitosan-carboxymethyl guar
gum complexes interpolymer complexes for colon delivery of fluticasone",
International Journal of Drug Delivery, 2, pp.242-250.
51. Kushwaha P. et al. (2010), "Promising approaches to target drug delivery to
colon", International Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(68), pp.669-679.
52. Lai H., et al. (2011), "Development of multiple-unit colon-targeted drug
delivery system by using alginate: in vitro and in vivo evaluation", Drug
Development and Industrial Pharmacy, 37, pp.1347-1356.
53. Marina Silva (2009), "Development and Validation of a HPLC–MS–MS
Method for Quantification of Metronidazole in Human Plasma", Journal of
Chromatographic Science, 47, pp.781-784.
54. Marques M. R. C. (2011), "Simulated biological fluids with possible
application in dissolution testing", Dissolution Technologies, pp.15-28.
55. Min Han, et al. (2008), "In vitro and in vivo evaluation of a novel capsule for
colon-specific drug delivery", Wiley International of Science, 1002, pp.1-10.
56. Moumita D., Lakshmikanta G. (2013), "Colon targeting of drugs: The
factors, targeting approaches and evaluation strategies", International
Journal of Pharmaceutical and Technological Research, 5(3), pp.1416-1425.
57. Munira M., Pundarikakshudu K. (2007), "Design, development and invitro
evaluation of sennosides tablets containing pectin HPMC for colonic drug
delivery", Indian Journal of Pharmaceutics Science, 69(3), pp.394-401.
58. Murat T., et al. (2002), "In vitro evaluation of pectin–HPMC compression
coated 5-aminosalicylic acid tablets for colonic delivery", European Journal
of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 53, pp.65-73.
59. Nasra, et al. (2007), "Development of metronidazole colon specific delivery
systems", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(1), pp.18-28.
165
60. Natharat P., Roland B. (2003), "Coating of pellets with micronized
ethylcellulose particles by a dry powder coating technique", International
Journal of Pharmaceutics, 268, pp.1–11.
61. Natharat Pearnchob, Roland Bodmeier (2003), "Dry powder coating of
pellets with micronized Eudragit RS for extended drug delivery",
Pharmaceutical Research, 20(12).
62. Niranjan K., Shivapooja A. (2013), "Effect of guar gum and xanthan gum
compression coating on release studies of metronidazole in human fecal
media for colon targeted drug elivery systems ", Asian Journal of
Pharmaceutical and Clinical Research, 6(2), pp.315-318.
63. Orlu M., et al. (2006), "Design and evaluation of colon specific drug
Delivery system containing flurbiprofen microsponges", International
Journal of Pharmmaceutics, 318, pp.103-117.
64. Padamala R. K. R. (2014), "Colon drug delivery system: A novel
perspective", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 3(9),
pp.212-227.
65. Patel A., Bhatt N. (2011), "Colon targeted drug delivery system: A review
system", Journal Of Pharmaceutical Science And Bioscientific Reseach,
1(1), pp.37-49.
66. Patel D. M. et al. (2011), "Design and evaluation of colon targeted modified
pulsincap delivery of 5-fluorouracil according to circadian rhythm",
International Journal of Pharmaceutical Investigation, 1(3), pp.173-181.
67. Patrycja Wojciechowska (2012), "The Effect of Concentration and Type of
Plasticizer on the Mechanical Properties of Cellulose Acetate Butyrate
Organic-Inorganic Hybrids", Recent Advances in Plasticizers, pp. 142-164.
68. Philip A.K., Pathak K (2008), "Wet process induced phase transited drug
delivery system: A means for achieving osmotic, controlled and level a ivivc
for poorly water soluble drug", Drugs Deverlopment Indian Pharmaceutics,
34(7), pp.735-743.
166
69. Prasanth V.V. et al. (2012), "Colon specific drug delivery systems: A review
on various pharmaceutical approaches", Journal of Applied Pharmaceutical
Science 2(1), pp.163-169.
70. Prathap et al. (2014), "Colon targeted drug delivery system", International
Journal of Research in Pharmaceutical and Nano Sciences, 3(5), pp.429-437.
71. Priscileila C. F., et al. (2013), "Development and in vitro evaluation of
coated pellets containing chitosan to potential colonic drug delivery",
Carbohydrate Polymers, 91, pp.244-252.
72. Raj A. S. A., Rubila S. (2012), "A review on pectin: Chemistry due to
general properties of pectin and its pharmaceutical uses", Open Access
Scientific Reports, 1(12), pp.1-4.
73. Rajendra M., Srinivas A. (2016), "Formulation and development of modified
released tablets containing metronidazole loaded microspheres",
International Journal of Life and Biosciences, 2(1), pp.98-103.
74. Rajneesh Kumar, Awani Kumar Rai (2015), "Osmotic tablet for colon
specific drug delivery", World journal of pharmacy and pharmaceutical
sciences, 4(7), pp.1883-1908.
75. Randall J. Mrsny (1992), "The colon as a site for drug delivery", Journal of
Controlled Release, 22, pp.15-34.
76. Rangasamy M. (2010), "Colon targeted drug delivery systems: A review",
International Journal of Drug Formulation & Research, 1(2), pp.30-54.
77. Raymond C Rowe et al. (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6,
the Pharmaceutical Press, pp.326-329.
78. Reddy V. et al. (2015), "Formulation and evaluation of colon targeted oral
drug delivery system for meloxicam", Scholars Academic Journal of
Pharmacy, 4(1), pp.1-9.
79. Sagarika B., Robin H. B. (2007), "Solventless pharmaceutical Coating
process: A review", Pharmaceutical Development and Technology, 12,
pp.115 -131.
167
80. Samar A. A., Walaa M. M. (2015), "Optimization of a Novel Oral Colon
Delivery System of Indomethacin Using Full Factorial Design", Tropical
Journal of Pharmaceutical Research, 14(5), pp.761-768.
81. Sandrine B. et al. (2005), "Polyme colon drug delivery systems and their
application to peptides, proteins and nucleicacids", American Journal Drug
Delivery, 3(9), pp.171 – 204.
82. Sanket D. G., Priyanka R. P. (2010), "Formulation development and
evaluation of colon targeted tablets of secnidazole for the treatment of
amoebiasis", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and
Research 5(3), pp.64-71.
83. Sauer D., et al. (2007), "Influence of processing parameters and formulation
factors on the drug release from tablets powder-coated with Eudragit L 100-
55", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67, pp.464
– 475.
84. Sauer D., et al. (2013), "Dry powder coating of pharmaceuticals: A review",
International Journal of Pharmaceutics, 457(2), pp.488-502.
85. Shah N. et al. (2011), "In-vitro evaluation of pectin as a compression coating
material for colon targeted drug delivery", International Journal of
Pharmaceutics and Bio Sciences, 2(2), pp.410-418.
86. Shantha L. K. (2005), "Colon targeted delivery systems: Review of
polysaccarides for encapsulation and delivery", Critical reviews in food
science and nutrition, 45, pp.251-258.
87. Sharma A., Jain K. A. (2010), "Colon targeted drug delivery using different
approaches", International Journal of Pharmaceutical Studies and Research,
1(1), pp.60-66.
88. Sharma M. (2011), "Colon specific delivery system: The local drug
targeting", International research Journal of pharmacy, 2(12), pp.103-107.
89. Siew.L.F., et al. (2000), "The potential of organic based amylase-
ethylcellulose film coatings as oral colon specific drug delivery systems",
AAPS Pharmaceutics Science Technology, 1, p.22.
168
90. Silva M., Schramm S. (2009), "Development and validation of a hplc–ms–
ms method for quantification of metronidazole in human plasma", Journal of
Chromatographic Science, 47(2), pp.781-784.
91. Singh A., Kumar V. P. (2010), "In - Vivo Assessment of Enhanced
Bioavailability of Metronidazole with Piperine in Rabbits ", Research Journal
of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 1(4), pp.273-278.
92. Singh D et al. (2016), "Medicinal prodrugs approaches for colon targeted
release", World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 5(3),
pp.306-330.
93. Singh G et al. (2012), "Emerging techniques and challenges in colon drug
delivery systems", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2(3), pp.139-147.
94. Sinha V. R., et al. (2003), "Coating polymers for colon specific drug
delivery: Acomparative invitro evaluation", Acta Pharmaceutics, 53, 41-47.
95. Sinha V. R., Kumria R. (2001), "Polysaccharrides in colon-specific drug
delivery", International Journal of Pharmaceutics, 224(42), pp.21 – 33.
96. Sinha V. R. et al. (2005), "In vivo evaluation of time and site of
disintegration of polysaccharide tablet prepared for colon-specific drug
delivery", International Journal of Pharmaceutics, 289, pp.79–85.
97. Soravoot R. (2010), Novel formulation and processing aspects for
compression-coated tablets and for the compression of polymer-coated
multiparticulates Eingereicht im Fachbereich Biologie, Chemie, Pharmazie
der Freien Universität Berlin.
98. Srilakshmi N., Rani S. (2015), "Formulation and evaluation of metronidazole
enteric coated tablets for colon targeting", Internatinal Journal of Pharmacy
and Pharmaceutical Research, 3(2), pp.78-92.
99. Subudhi M. B., Jain A. (2015), "Eudragit s100 coated citrus pectin nanoparticles
for colon targeting of 5-fluorouracil ", Materials, 8, pp.832-849.
100. Suvarna B., Gaikwad P. (2012), "Steady-state pharmacokinetics of
immediate-release and controlled-release metronidazole tablets",
169
International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(3),
pp.353-356.
101. Tomuta. I et al. (2010), "In vitro- in vivo evaluation of novel drug delivery
system for colonic", Farmacia, 58, p.3.
102. Turkoglu .M, Ugurlu .T (2002), "In vitro evaluation of pectin-HPMC
compression coated 5-aminosalicylic acid tablets for colonic delivery",
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 53(1), pp.65-73.
103. U.S. Food and Drug Administration (2015), "Metronidazol, " FDA Approved
Drug Products.
104. United States Pharmacopoeia 39- National Formulary 34 (2016),
"Metronidazole".
105. Ursula M. S., Hull T. L. (2011), The ASCRS Textbook of Colon and Rectal
Surgery, 2, Springer Science and Business Media, pp.23-39.
106. V.R. Sinhaa, Rachna Kumria (2001), "Polysaccharrides in colon-specific
Drug delivery", International Journal of Pharmaceutics, 224( 42), 21 – 33.
107. Vandamme T. F., et al. (2002), "Carbonhydrate Polymes", The use of
polysaccharides to Target drugs to the colon, 48, pp.219-231.
108. Vipin Bansal, Rishabha Malviya (2014), "Novel Prospective in Colon
Specific Drug Delivery System", Polim. Med., 44(2), pp.109-118.
109. Washington N. et al. (2000), Physicological pharmaceutics: Barriers to drug
absorption, CRC Press, pp.149-151.
110. Yanfeng Luo, et al. (2008), "Dry coating, a novel coating technology for
solid pharmaceutical dosage forms", International Journal of Pharmaceutics,
358, pp.16-22.
111. Yassin A. E. B., et al. (2010), "New targeted-colon delivery system: in vitro
and in vivo evaluation using X-ray imaging", Journal of Drug Targeting,
18(1), pp.59-66.
112. Yong Zhang et al. (2010), "DDSolver: An Add-In Program for Modeling and
Comparison of DrugDissolution Profiles", American Association of
Pharmaceutical Scientists, 12(3), pp.263-272.
170
DANH MỤC PHỤ LỤC
Phụ lục 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TƯ NGOẠI
Phụ lục 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
Phụ lục 3. DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VIÊN NÉN METRONIDAZOL
GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG
Phụ lục 4. MỘT SỐ DỮ LIỆU NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CHẾ PHẨM
Phụ lục 5. MỘT SỐ DỮ LIỆU NÂNG QUY MÔ
Phụ lục 6. MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƯỢNG METRONIDAZOL TRONG
CHẾ PHẨM
Phụ lục 7. MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO
171
Phụ lục 1
MỘT SỐ DỮ LIỆU PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI
PL1.1. Hình ảnh phổ của dung dịch tá dược và dung dịch metronidazol chuẩn trong
các môi trường thử hòa tan
Phổ dung dịch tá dược Phổ dung dịch metronidazol chuẩn
pH 1,2 pH 1,2
pH 7,4 pH 7,4
pH 6,8 pH 6,8
172
PL1.2. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi
trường pH 1,2 và pH 7,4 (λ= 320 nm)
PL1.3. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong đệm
phosphat pH 6,8 có enzym Pectinex Ultra SP- L (λ= 320 nm)
PL1.4. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8 có enzym Pectinex Ultra SP- L (λ= 378 nm)
173
Phụ lục 2
MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG CÔNG THỨC
KỸ THUẬT BAO DẬP
PL2.1. Các công thức lớp bao
Công thức
vỏ bao
Pectin 104
(mg)
HPMC K4M
(mg)
Tỷ lệ vỏ bao (pectin-
HPMC)/nhân (%)
CT1 375 150
CT2 500 200
CT3 625 250
CT4 750 300
CT5 875 350
CT6 1000 400
CT7 1250 500
CT8 300 75 150
CT9 400 100 200
CT10 500 125 250
CT11 600 150 300
CT12 700 175 350
CT13 800 200 400
CT14 1000 250 500
PL2.2. Tỷ lệ % MTZ giải phóng ở viên có tỷ lệ pectin 104 đơn khác nhau (n=6)
0
20
40
60
80
100
0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0
T
ỷ
lệ
%
M
T
Z
g
iả
i
p
h
ó
n
g
Thời gian (giờ)
CT1 CT2
CT3 CT4
CT5 CT6
CT7
174
PL2.3. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có kích thước bột bao khác nhau
(n= 6, TB± SD)
Thời gian
(giờ)
Mẫu viên
≤ 0,09
(mm)
0,09 -0,125
(mm)
0,125 - 0,18
(mm)
0,18 -0,25
(mm)
5 11,4± 1,13 5,3± 0,94 2,5± 0,79 0,1± 1,20
6 68,3± 6,75 54,0± 5,99 50,5± 4,15 36,0± 7,01
7 85,7± 2,83 85,1± 1,37 80,3± 4,29 65,7± 1,70
8 96,9± 1,05 95,0± 2,15 99,8± 2,65 88,2± 1,97
9 99,5± 1,57 98,4± 1,38 102,3± 2,53 98,5± 1,04
10 99,3± 2,07 98,8± 1,00 103,7± 2,14 99,8± 1,99
KỸ THUẬT BAO BỒI
PL2.5. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng của các mẫu viên bao lót khác nhau
(n = 6, TB ± SD)
Thời gian (phút) 5 10 15 20 25 30
Viên nhân 3,5± 0,19 40,9 ± 1,1 78,4 ± 1,3 89,0 ± 1,2 92,1 ± 1,3 95,7 ± 1,2
Bao lót HPMC E6 1,5 ± 0,02 38,1 ± 1,4 84,8 ± 1,8 97,2 ± 1,7 97,6 ± 2,2 98,4 ± 1,6
0
20
40
60
80
100
0 2 4 6 8 10 12
T
ỷ
lệ
%
M
T
Z
g
iả
i
p
h
ó
n
g
Thời gian (giờ)
CT8
CT9
CT10
CT11
CT12
CT13
CT14
175
PL2.6. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ viên có khối lượng lớp bao khác nhau
(n = 6; TB ± SD)
Thời gian
(giờ)
% MTZ giải phóng
TL50% TL75% TL100% TL130% TL150%
5 85,1 ± 3,82 6,4 ± 3,32 1,8 ± 0,42 0,5 ± 0,42 1,0 ± 0,35
6 90,5 ± 1,41 49,7 ± 3,18 3,9 ± 0,49 2,0 ± 0,51 2,5 ± 0,35
7 96,9 ± 0,07 98,1 ± 0,49 6,2 ± 0,57 2,7 ± 0,71 3,4 ± 0,38
8 96,6 ± 0,01 99,4 ± 1,48 94,3 ± 2,55 3,8 ± 0,45 4,5 ± 0,57
9 97,4 ± 0,14 99,3 ± 0,99 100,6 ± 2,12 97,4 ± 2,21 5,6 ± 0,78
10 96,4 ± 0,01 100,0 ± 1,56 102,9 ± 0,71 103,7 ± 6,27 95,6 ± 1,89
PL2.7. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có tỷ lệ pectin: HPMC K100M
khác nhau (n = 6, TB± SD)
Thời gian (giờ) P1H1 P2H1 P3H1 P4H1
5 1,8 ± 0,42 3,9 ± 0,21 3,0 ± 0,00 9,5 ± 0,6
6 3,9 ± 0,49 84,5 ± 2,47 85,1 ± 0,85 94,9 ± 3,5
7 6,2 ± 0,57 97,8 ± 0,35 96,8 ± 1,48 97,5 ± 0,2
8 94,3 ± 2,55 97,9 ± 0,57 98,5 ± 0,14 97,5 ± 0,3
9 100,6 ± 2,12 97,5 ± 0,92 98,5 ± 0,07 96,9 ± 1,2
10 102,9 ± 0,71 96,7 ± 0,21 98,0 ± 0,49 98,5 ± 0,5
PL2.8. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các mẫu viên có tỷ lệ talc khác nhau(n = 6, TB ± SD)
Thời gian (giờ) Talc 10% Talc 15% Talc 20% Talc 25%
5 4,7 ± 0,46 3,3 ± 0,01 1,8 ± 0,02 4,5 ± 0,01
6 6,4 ± 0,21 6,1 ± 0,02 3,9 ± 0,03 8,1 ± 0,02
7 8,1 ± 0,30 6,5± 0,02 6,2 ± 0,04 11,0 ± 0,11
8 49,4 ± 7,82 7,2 ± 0,02 83,5 ± 4,86 95,6 ± 1,72
9 69,3 ± 6,54 99,3 ± 1,89 100,9 ± 5,62 102,7 ± 0,01
10 100,0 ± 3,54 101,7 ± 3,36 102,9 ± 0,59 102,4 ± 0,51
PL2.9. Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ các mẫu viên có kích thước bột bao khác
nhau (n = 6, TB ± SD)
Thời gian
(giờ)
≤ 90 µm 90- 125 µm 125-180 µm 180- 250 µm
5 2,5 ± 0,23 2,6 ± 0,51 3,0 ± 0,21 3,1 ± 0,11
6 64,45 ± 22,3 85,4 ± 7,27 97,6 ± 2,96 97,0 ± 5,39
7 96,8 ± 2,15 95,8 ± 1,83 98,0 ± 1,53 98,6 ± 1,07
8 99,2 ± 1,15 99,7 ± 2,94 99,5 ± 2,53 99,2 ± 1,49
9 99,3 ± 0,74 100,1 ± 2,96 100,1 ± 1,32 99,7 ± 1,11
10 99,8 ± 0,26 101,1 ± 2,79 100,1 ± 1,43 100,1 ± 1,01
176
PL2.10. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có loại chất hóa dẻo khác nhau
(n = 6, TB ± SD)
Thời gian
(giờ)
DBP TEC PEG 400
5 3,9 ± 0,21 14,0 ± 0,62 54,8 ± 9,93
6 94,7 ± 3,89 34,5 ± 5,10 68,0 ± 8,69
7 98,1 ± 3,75 76,8 ± 7,15 82,0 ± 9,11
8 99,4 ± 3,82 88,6 ± 1,55 99,3 ± 3,71
9 99,3 ± 4,45 102,1 ± 0,83 101,7 ± 1,22
10 100,0 ± 3,54 104,8 ± 2,89 102,1 ± 1,80
PL2.11. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các viên có tỷ lệ chất hóa dẻo khác nhau
(n = 6, TB ± SD)
Thời gian (giờ) CT (25:75) CT (20:80) CT (15:85)
5 2,8 ± 0,02 3,8 ± 0,06 22,2 ± 8,64
6 89,9 ± 2,10 49,4 ±7,72 60,9 ± 7,36
7 97,2 ± 3,02 94,3 ± 7,65 99,4 ± 3,98
8 100,1 ± 2,88 99,3 ± 2,76 102,1 ± 0,86
9 100,3 ± 3,09 99,7 ± 2,57 102,8 ± 1,1
10 101,1 ± 3,05 101,7 ± 2,28 103,7 ± 1,42
PL2.12. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao (n = 6, TB ± SD)
Thời gian (giờ) 30oC/24 giờ 60oC/24 giờ 80oC/24 giờ 100oC/2 giờ
5 73,2 ± 39,69 3,4 ± 0,75 3,3 ± 0,98 3,4 ± 0,87
6 94,7 ± 4,20 93,5 ± 3,03 95,4 ± 4,88 5,3 ± 0,62
7 99,9 ± 3,12 100,4 ± 2,26 100,3 ± 3,48 98,3 ± 7,54
8 102,3 ± 1,89 102,8 ± 0,88 103,0 ± 0,90 102,5 ± 2,77
9 103,3 ± 2,15 103,7 ± 0,52 103,1 ± 0,77 102,7 ± 2,66
10 104,2 ± 1,39 103,8 ± 0,83 103,9 ± 0,69 103,0 ± 2,89
PL2.13. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất của viên ủ 600C/72 giờ (n = 6, TB ± SD)
Thời gian (giờ) Sau ủ 0 ngày Sau ủ 7 ngày
5 2,2 ± 0,58 2,3 ± 0,43
6 5,6 ± 1,75 5,4 ± 1,08
7 92,5 ± 0,21 100,4 ± 4,82
8 99,4 ± 1,07 102,1 ± 1,61
9 99,4 ± 0,67 102,8± 0,61
10 99,6 ± 0,86 102,7 ± 0,69
177
PL2.14. Ảnh hưởng của thời gian sau ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng
dược chất của viên bao ủ 60oC/24 giờ (n = 6, TB ± SD)
Viên ủ 60OC/24 giờ
Thời gian
(giờ
Sau ủ 0 ngày Sau ủ 7 ngày
Sau ủ 15
ngày
Sau ủ 30
ngày
5 3,0 ± 0,54 2,5 ± 0,39 2,5 ± 0,40 2,8 ± 0,79
6 96,7 ± 6,12 4,8 ± 1,15 5,0 ± 1,08 2,8 ± 0,66
7 102,5 ± 4,92 101,5 ± 2,17 99,4 ± 2,66 95,8 ± 3,91
8 103,8 ± 3,48 102,1 ± 2,16 100,8 ± 2,10 98,9 ± 3,31
9 104,1 ± 3,77 102,8 ± 1,36 101,7 ± 0,84 102,5 ± 1,79
10 104,0 ± 4,03 102,8 ± 1,29 102,5 ± 0,62 103,8 ±1,04
PL2.15. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ viên bao được bao bảo vệ và không bao
bảo vệ (n = 6, TB ± SD)
Thời gian (giờ) Viên bao bảo vệ Viên không bao bảo vệ
5 2,7 ± 0,38 2,2 ± 0,58
6 3,7 ± 0,94 5,6 ± 1,75
7 97,5 ± 1,37 92,5 ± 0,21
8 99,2 ± 0,50 99,4 ± 1,07
9 100,0 ± 0,56 99,4 ± 0,67
10 100,1 ± 0,47 99,6 ±0,86
PL2.16. Phân tích mô hình động học giải phóng của mẫu bao bồi
Mẫu viên Bậc 0 bậc 1 Higuchi Kors-pe Hix-
Cro
Hopfen Pe- Sah
TL50% 66,126 64,528 57,143 25,339 62,115 45,678 16,798
TL75% 68,202 70,209 59,041 39,989 71,396 23,152 43,143
TL100% 74,705 76,707 58,687 38,330 76,658 35,873 33,993
TL130% 75,983 82,791 51,857 32,416 77,006 30,445 32,059
TL150% 72,825 77,513 33,321 35,161 73,156 30,643 35,321
P1H1 74,705 76,707 58,687 38,330 76,658 35,873 33,993
P2H1 69,916 71,919 65,072 29,667 71,737 50,700 32,625
P3H1 70,008 72,013 64,815 24,355 71,965 49,874 33,216
P4H1 69,951 71,941 66,751 42,124 71,460 37,364 46,698
Talc 10% 69,712 79,917 45,963 48,675 71,521 57,572 42,345
Talc 15% 75,141 77,143 54,982 45,672 76,254 24,950 45,672
178
Mẫu viên Bậc 0 bậc 1 Higuchi Kors-pe Hix-
Cro
Hopfen Pe- Sah
Talc 20% 74,708 84,238 58,683 38,274 76,662 35,877 33,896
Talc 25% 73,862 75,868 59,786 66,553 76,009 40,128 42,250
CT(25:75) 69,998 72,003 64,134 73,223 72,277 48,995 39,328
CT(20:80) 69,630 71,637 62,729 25,607 72,389 54,439 26,514
CT(15:85) 67,615 69,577 64,276 53,913 69,656 39,050 43,277
CT(5%) 73,618 85,096 65,442 74,541 - - 43,496
CT(10%) 70,750 72,754 65,442 74,541 - - 45,253
CT(15%) 71,844 73,846 68,127 75,105 - - 47,835
60Đ/24h 71,584 73,589 67,210 74,859 73,655 39,406 43,567
60Đ/72h 72,845 74,848 63,394 73,531 75,274 38,487 36,043
179
Phụ lục 3
MỘT SỐ SỐ LIỆU NÂNG QUI MÔ
PL3.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên metronidazol giải phóng tại đại tràng quy mô
5.000 viên/mẻ
* Giai đoạn BC viên nhân:
Kiếm soát quá trình BC
Disolcel,
lactose
DD PVP K30 15%
trong EtOH 70%
Talc,
magnesi
stearat
Đúng nguyên liệu
Khối lượng nguyên liệu
Độ mịn
Thời gian trộn
Độ phân tán hàm lượng
Lượng tá dược dính
Thời gian nhào ẩm
Nhiệt độ sấy
Thời gian sấy
Độ ẩm cốm
Cỡ rây
Phân bố kích thước hạt
Tỷ trọng biểu kiến
Thời gian trộn
Độ phân tán hàm lượng
Độ trơn chảy
Hàm lượng
Độ đồng đều khối lượng
Độ cứng
Độ hòa tan
Nghiền, rây metronidazol
Trộn bột kép
Nhào ẩm
Tạo hạt
Sấy khô
Sửa hạt
Trộn tá dược trơn
Dập viên
Rây 0,8 mm
180
* Giai đoạn BC viên bao dập Kiểm soát quá trình
BC
PL3.2. Số liệu lực gây vỡ viên của viên nhân
Lực gây vỡ viên (kp)
STT Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 6,6 5,5 5,9
2 6,0 5,9 6,8
3 6,4 6,4 6,9
4 6,2 6,7 7,0
5 6,5 5,2 5,1
6 6,1 5,9 5,9
7 6,0 5,2 6,9
8 6,9 6,2 6,3
9 6,8 6,7 6,5
10 6,8 5,4 5,7
11 6,0 5,7 6,8
12 6,0 6,1 6,6
13 6,0 6,2 5,7
14 5,5 5,8 6,2
15 5,3 5,4 6,5
16 5,2 5,6 6,3
17 5,9 5,8 5,9
18 6,0 6,5 5,5
19 6,4 6,5 6,0
20 6,5 6,6 5,6
TB 6,16 5,97 6,21
SD 0,47 0,50 0,54
Tốc độ dập
Lực dập
Nghiền, rây pectin 104
Trộn bột kép
Trộn tá dược trơn
Bao dập
Đúng nguyên liệu
Khối lượng nguyên
liệu
Độ mịn
Thời gian trộn
Thời gian trộn
Độ trơn chảy
Viên nhân
Bột bao
Pectin 104,
HPMC
K100M
Talc, Aerosil,
Magnesi
stearat
181
PL3.3. Số liệu độ mài mòn của viên nhân
Độ mài mòn (%)
STT Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 0,26 0,20 0,31
2 0,63 0,55 0,72
3 0,13 0,13 0,13
TB 0,34 0,29 0,39
SD 0,26 0,23 0,30
PL3.4. Số liệu độ đồng đều khối lượng của viên nhân
Độ đồng đều khối lượng
Viên thử
Khối lượng viên (mg) % chênh lệch so với KLTB
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 249,4 261,1 264,3 -1,63 3,33 4,14
2 246,0 254,2 247,5 -2,97 0,60 -2,48
3 260,9 260,3 245,4 2,90 3,02 -3,31
4 248,9 251,9 248,1 -1,83 -0,31 -2,24
5 261,4 258,7 260,2 3,10 2,38 2,53
6 246,4 255,6 259,1 -2,81 1,16 2,09
7 245,3 256,3 252,8 -3,25 1,43 -0,39
8 255,3 241,5 252,8 0,70 -4,42 -0,39
9 261,9 247,5 262,8 3,30 -2,05 3,55
10 252,9 253,0 248,9 -0,25 0,13 -1,93
11 259,9 250,7 261,1 2,51 -0,78 2,88
12 256,8 246,3 246,8 1,29 -2,52 -2,75
13 251,5 246,2 257,5 -0,80 -2,56 1,46
14 258,4 263,2 249,9 1,92 4,17 -1,53
15 248,7 253,9 252,0 -1,91 0,48 -0,71
16 249,6 248,4 256,5 -1,55 -1,69 1,07
17 247,7 254,3 249,4 -2,30 0,64 -1,73
18 257,8 248,7 255,6 1,68 -1,57 0,71
19 254,4 255,8 247,1 0,34 1,24 -2,64
20 257,5 245,9 258,0 1,56 -2,68 1,66
Tb (mg) 253,5 252,7 253,8
SD (mg) 5,57 5,77 5,88
182
PL3.5. Số liệu lực gây vỡ viên của viên bao dập
Lực gây vỡ viên (kp)
STT Lô 1.1 Lô 2.2 Lô 3.3
1 8,2 9,5 9,9
2 10,3 10,4 9,6
3 9,3 8,4 9,2
4 8,9 9,6 8,1
5 7,9 7,9 8,9
6 9,3 9,5 10,4
7 9,8 9,1 10,5
8 9,2 10,0 10,0
9 9,4 8,0 9,5
10 9,7 10,2 8,5
11 9,4 7,9 8,7
12 10,0 8,6 8,0
13 9,6 8,9 9,9
14 9,9 9,7 9,7
15 9,9 9,9 9,8
16 8,0 8,5 10,2
17 8,1 10,2 10,1
18 8,0 9,8 8,0
19 10,1 9,9 8,6
20 9,6 10,1 5,6
TB 9,23 9,31 9,16
SD 0,78 0,83 1,16
PL3.6. Số liệu độ đồng đều khối lượng của viên bao dập
Độ đồng đều khối lượng
Viên thử
Khối lượng viên (g) % chênh lệch so với KLTB
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
1 0,838 0,855 0,856 0,49 1,24 0,74
2 0,862 0,861 0,815 3,36 1,95 -4,08
3 0,804 0,809 0,861 -3,59 -4,21 1,33
4 0,848 0,857 0,866 1,68 1,47 1,92
5 0,865 0,811 0,857 3,72 -3,97 0,86
6 0,794 0,807 0,819 -4,79 -4,45 -3,61
7 0,829 0,825 0.836 -0,59 -2,31 -1,61
8 0,835 0,847 0,847 0,13 0,29 -0,32
9 0,859 0,86 0,853 3,00 1,83 0,39
10 0,797 0,849 0,856 -4,43 0,53 0,74
11 0,811 0,852 0,859 -2,75 0,88 1,09
183
Viên thử
Khối lượng viên (g) % chênh lệch so với KLTB
Lô 1 Lô 2 Lô 3 Lô 1 Lô 2 Lô 3
12 0,824 0,868 0,833 -1,19 2,78 -1,97
13 0,846 0,853 0,857 1,44 1,00 0,86
14 0,854 0,829 0,865 2,40 -1,84 1,80
15 0,861 0,832 0,831 3,24 -1,49 -2,20
16 0,866 0,85 0,858 3,84 0,65 0,98
17 0,837 0,841 0,847 0,37 -0,42 -0,32
18 0,794 0,862 0,854 -4,79 2,07 0,51
19 0,795 0,864 0,861 -4,67 2,30 1,33
20 0,86 0,859 0,863 3,12 1,71 1,57
TB (g) 0,83 0,84 0,85
SD (g) 0,03 0,02 0,02
184
Phụ lục 4
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG
TẠI ĐẠI TRÀNG
DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ
TRƯỜNG ĐH DƯỢC
HÀ NỘI
VIÊN NÉN METRONIDAZOl
200 mg GPTĐT
SỐ TC:
Có hiệu lực từ ngày ký
Quyết định ban hành số: ............... ngày.....................tháng..............năm
1. YÊU CẦU KỸ THUẬT
1.1. Công thức bào chế: Cho 1 viên bao.
Metronidazol Hai trăm miligam 200mg
Tá dược Vừa đủ 1 viên
(Disolcel, PVP K30, Avicel PH102, lactose , talc, magnesi stearat, Aerosil,
pectin 104, HPMC K100M, dibutyl phtalat, HPMC E6)
1.2. Tiêu chuẩn nguyên liệu
1.3. Chất lượng thành phẩm
1.3.1. Tính chất: Viên bao, bề mặt viên nhẵn , màu vàng ngà.
1.3.2. Định tính: Chế phẩm phải có các phép thử định tính của metronidazol.
1.3.3. Độ đồng đều khối lượng: Khối lượng giữa các viên chênh lệch với khối lượng
trung bình ≤ ±5%.
Metronidazol BP2009
Avicel PH102 BP 2009
PVP K30 BP 2009
Disolcel BP 2009
Talc USP 30
Magnesi stearat USP 30
Aerosil-200 USP 30
Pectin 104 USP 30
HPMC K100M USP 30
Nước tinh khiết DĐVN IV
Ethanol DĐVN IV
185
1.3.4. Độ hòa tan
Lượng metronidazol (C6H9N3O3) hòa tan so với lượng ghi trên nhãn phải đạt:
- Giai đoạn pH 1,2: Sau 2 giờ: Không quá 10%.
- Giai đoạn đệm phosphat pH 7,4: Sau 3 giờ : Không quá 10% .
(Tổng phần trăm metronidazol giải phóng trong 2 môi trường trên ≤10% )
- Giai đoạn đệm phosphat pH 6,8 có enzym Pectinex:
Sau 2 giờ : Không dưới 75% (Tổng phần trăm dược chất giải phóng trong môi
trường pH 6,8 giai đoạn 2 giờ và giai đoạn đệm phosphat pH 7,4 ≥ 75%).
Sau 3 giờ: Không dưới 85% (Tổng phần trăm dược chất giải phóng trong môi
trường pH 6,8 giai đoạn 3 giờ và giai đoạn đệm phosphat pH 7,4 ≥ 85%).
1.3.5. Định lượng
Hàm lượng metronidazol (C6H9N3O3) trong viên phải đạt từ 95,0 % đến 105,0 %
so với lượng ghi trên nhãn, tính theo khối lượng trung bình viên.
2. PHƯƠNG PHÁP THỬ
2.1. Tính chất
Kiểm tra bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt các yêu cầu đã nêu.
2.2. Định tính
2.2.1. Thuốc thử: Theo DĐVN IV.
- Methanol.
- Nước tinh khiết.
2.2.2. Cách thử:
Cân một lượng bột viên vào bình định mức 100ml, thêm khoảng 50 ml
methanol (TT), lắc bằng máy lắc 30 phút, pha loãng bằng methanol (TT) vừa đủ đến
vạch. Để yên dung dịch cho tá dược lắng xuống. Hút 5 ml lớp dung dịch trong ở
trên cho vào bình định mức 100 ml, pha loãng bằng pha động đến thể tích, trộn đều
và lọc qua màng lọc 0,45µm. Tiêm 10µl vào cột HPLC (điều kiện như mục 2.5).
Thời gian lưu của metronidazol phải trùng với thời gian lưu của dung dịch chuẩn
trên sắc ký đồ.
2.3. Độ đồng đều khối lượng
186
Cân riêng biệt 20 viên lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình. Không được có
quá hai viên có khối lượng nằm ngoài khoảng khối lượng trung bình ± 5% và không
được có viên nào có khối lượng vượt gấp đôi khối lượng trung bình ± 5% .
2.4. Độ hòa tan
2.4.1. Thuốc thử
- Dung dịch acid hydrocloric 0,1N.
- Dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M.
- Dung dịch natri hydroxyd 0,1 M.
- Dinatri hydrophosphat.
- Enzym Pectinex.
2.4.2. Cách thử
Giai đoạn pH 1,2:
- Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch HCl pH 1.2
- Tốc độ quay: 100 vòng/phút
- Nhiệt độ: 37±0,50C
- Thời gian: 2 giờ
Dung dịch HCl pH 1.2: Pha loãng 8,5ml acid HCl đặc vào nước cất cho vừa
đủ 1000ml. Điều chỉnh pH nếu cần.
Dung dịch thử: Tiến hành hút 10 ml môi trường hòa tan, lọc. Hút chính xác
5,0 ml dịch lọc vào bình định mức 10 ml, pha loãng bằng dung dịch HCl pH 1.2; lắc
đều.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 22,2 mg metronidazol chuẩn vào
bình định mức 100 ml, hòa tan rồi thêm vừa đủ bằng dung dịch HCl pH 1.2; lắc
đều. Hút 10 ml dung dịch trên vào bình định mức 100 ml, pha loãng bằng dung dịch
HCl pH 1.2 ; lắc đều.
Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử trên thiết bị quang phổ tử
ngoại khả kiến (Phụ lục 4.1, DĐVN IV) ở bước sóng 277 nm trong cốc đo dày 1
cm, dùng dung dịch HCl pH 1.2 làm mẫu trắng.
187
Giai đoạn đệm phosphat pH 7,4:
- Thiết bị: Kiểu cách khuấy.
- Môi trường hòa tan: 900 ml đệm phosphat pH 7,4
- Tốc độ quay: 100 vòng/phút
- Nhiệt độ: 37±0,50C
- Thời gian: 3 giờ
Dung dịch đệm pH 7,4: Thêm 250 ml dung dịch kali dihydrophosphat 0,2 M
(TT) vào 393,4 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT). Điều chỉnh pH nếu cần.
Dung dịch thử: Sau giai đoạn hòa tan trong môi trường pH 1,2; thay môi
trường hòa tan bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,4. Tiến hành hòa tan trong 3 giờ,
hút 10 ml môi trường hòa tan, lọc. Hút chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định
mức 10 ml, pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 7.4, lắc đều.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 22,2 mg metronidazol chuẩn vào
bình định mức 100 ml, hòa tan rồi thêm vừa đủ bằng dung dịch đệm phosphat pH
7,4. Hút 10 ml dung dịch trên vào bình định mức 100 ml, pha loãng bằng dung dịch
đệm phosphat pH 7.4, lắc đều.
Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử trên thiết bị quang phổ tử
ngoại khả kiến (Phụ lục 4.1, DĐVN IV) ở bước sóng 229 nm trong cốc đo dày 1
cm, dùng dung dịch đệm phosphat pH 7,4 làm mẫu trắng.
Giai đoạn đệm phosphat pH 6,8 chứa Pectinex:
- Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
- Môi trường hòa tan: 500 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 chứa Pectinex.
- Tốc độ quay: 50 vòng/phút
- Nhiệt độ: 37±0,50C
- Thời gian: 1, 3 giờ
Dung dịch đệm pH 6,8 chứa Pectinex: Hòa tan 28,80 g dinatri
hydrophosphat (TT) và 11,45 g kali dihydrophosphat (TT) trong nước vừa đủ 1000
ml. Điều chỉnh pH nếu cần. Thêm vào dung dịch đệm trên 3,3 ml dung dịch enzym
Pectinex, khuấy đều. Lấy 500 ml dung dịch làm môi trường thử hòa tan.
Sau giai đoạn hòa tan trong môi trường pH 7,4; thay môi trường hòa tan bằng
188
dung dịch đệm phosphat pH 6,8. Hút 5,0 ml môi trường hòa tan tại 2 giờ và 3 giờ,
lọc. Lấy chính xác 5,0 ml dịch lọc pha loãng với vừa đủ 200,0 ml dung dịch đệm
6,8 chứa enzym pectinex; lắc đều, thu được dung dịch đo.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 22,2 mg metronidazol chuẩn vào
bình định mức 100 ml, hòa tan rồi thêm vừa đủ bằng dung dịch đệm phosphat pH
6,8 chứa enzym pectinex; lắc đều. Hút chính xác 5 ml dịch trên cho vào bình định
mức 100 ml, pha loãng bằng dung dịch đệm phosphat pH 6,8 chứa enzym pectinex,
lắc đều.
Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn, dung dịch thử trên thiết bị quang phổ tử
ngoại khả kiến (Phụ lục 4.1, DĐVN IV) ở bước sóng 320 nm trong cốc đo dày 1
cm, dùng dung dịch đệm phosphate pH 6,8 chứa enzym pectinex làm mẫu trắng.
2.4.3. Cách tính kết quả
ò
ã
ã
Trong đó:
At : Độ hấp thụ của dung dịch thử.
Ac : Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
Cc : Nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml)
fc; ft: Độ pha loãng của dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
V: Thể tích môi trường thử (ml).
mMTZ/nhãn: khối lượng MTZ ghi trên nhãn.
Cchuẩn/nhãn: Nồng độ chất chuẩn ghi trên nhãn (%).
2.5. Định lượng: Tiến hành phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3, DĐVN IV)
2.5.1. Hóa chất và thuốc thử
- Methanol: Loại dùng cho HPLC
- Nước: Loại tinh khiết dùng cho HPLC.
2.5.2. Điều kiện sắc ký
Cột sắc ký: Cột C18 (4,6×150mm), đường kính hạt 5,0µm.
Nhiệt độ cột: 250C.
Pha động: Nước - methanol (80 : 20). Có thể điều chỉnh tỉ lệ nếu cần thiết.
189
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 254 nm.
Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Thể tích tiêm: 10 l.
2.5.3. Cách tiến hành
Dung dịch chuẩn: Cân một lượng khoảng 0,05g chuẩn metronidazol cho vào
bình định mức 100 ml. Thêm 60 ml pha động, siêu âm 30 phút, sau đó để nguội ở
nhiệt độ phòng rồi thêm pha động vừa đủ, lắc đều, lọc qua màng 0,45 µm, thu được
dung dịch có nồng độ khoảng 0,5 mg/ml.
Dung dịch thử: Cân và nghiền 5 viên bao chuyển vào bình định mức 200ml,
thêm khoảng 150 ml methanol (TT), siêu âm 30 phút, để nguội, pha loãng bằng
methanol (TT) đến vạch, trộn đều, lọc. Hút chính xác 2 ml dịch lọc cho vào bình
định mức 20 ml, pha loãng bằng pha động đến vạch, trộn đều, lọc qua màng lọc
0,45 µm, thu được dung dịch có nồng độ 0,5mg/ml.
Tiêm lần lượt dung dịch thử và dung dịch chuẩn vào máy sắc ký. Tiến hành sắc
ký ở điều kiện đã nêu, ghi lại thời gian lưu và diện tích của pic metronidazol trong
mỗi dung dịch.
2.5.4. Kết quả
Hàm lượng (mg) metronidazol trong một viên tính theo khối lượng trung bình
thuốc trong viên bao metronidazol được tính theo công thức:
Hàm lượng MTZ/viên (%) =
ã
Trong đó:
- St, Sc lần lượt là diện tích pic của mẫu thử và mẫu chuẩn.
- mt¸ mc lần lượt là khối lượng cân của mẫu thử và mẫu chuẩn.
- mtbv là khối lượng trung bình của viên.
- Pc là hàm lượng của chất chuẩn MTZ (Viện KNTW).
- mnhãn là lượng MTZ có trong viên theo lý thuyết (mnhãn = 0,2 g).
- ft, fc lần lượt là độ pha loãng mẫu thử và mẫu chuẩn.
190
3. ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN
- Đóng trong lọ thủy tinh màu, mỗi lọ 30 viên.
- Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng.
- Nhãn đúng.
NGƯỜI XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN Ngày tháng năm
191
192
193
Phụ lục 5
MỘT SỐ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CHẾ PHẨM
PL5.1. Kết quả thử hòa tan 3 lô ở điều kiện lão hóa cấp tốc (400C± 20C; 75± 5%),
(n = 6, TB ± SD)
Thời
gian
(giờ)
Thời gian bảo quản
LÔ 1
0 tháng 1 tháng 2 tháng 3 tháng 4 tháng 5 tháng 6 tháng
5 3,5 ± 0,04 2,9 ± 0,10 1,7 ± 0,07 4,3 ± 0,05 6,2 ± 0,08 5,4 ± 0,13 6,7 ± 0,11
6
57,0 ± 3,08 56,7 ± 3,14 61,1 ± 2,07 58,4 ± 3,65 55,8 ± 2,00 60,9 ± 1,94 54,6 ± 2,83
7
78,0 ± 0,73 81,0 ± 1,76 78,0 ± 1,04 80,9 ± 0,81 85,7 ± 2,51 80,8 ± 1,96 77,6 ± 0,36
8
91,0 ± 1,55 101,5 ± 2,70 97,7 ± 2,08 98,3 ± 0,76 98,4 ± 1,32 96,3 ± 2,07 87,7 ± 1,78
9
101,7± 1,50 102,5 ± 2,25 101,3 ± 2,25 98,2 ± 2,94 97,0 ± 0,50 97,2 ± 1,78 92,2 ± 0,64
10
101,6± 1,89 103,9 ± 0,55 99,5 ± 0,95 100,0 ± 0,66 98,0 ± 1,59 96,0 ± 1,40 95,7 ± 1,50
LÔ 2
5
2,5 ± 0,19 3,3 ± 0,86 2,4 ± 0,06 4,1 ± 0,27 5,7 ± 0,75 4,2 ± 0,72 5,7 ± 0,68
6
61,0 ± 3,57 65,9 ± 2,92 61,1 ± 3,14 54,0 ± 3,69 58,6 ± 2,32 65,6 ± 4,77 58,5 ± 2,84
7
83,0 ± 1,62 92,3 ± 3,29 81,8 ± 1,85 81,9 ±1,43 88,9 ± 0,68 83,6 ± 1,18 79,8 ± 0,25
8
92,5 ± 1,96 99,8 ± 2,08 94,7 ±3,06 94,8 ± 4,34 98,7 ± 1,56 93,9 ± 4,52 88,5 ± 1,85
9
103,4± 0,82 102,8 ± 2,78 101,0 ± 2,66 97,6 ± 1,85 98,3 ± 0.35 96,8 ± 3,11 94,1 ± 2,62
10
103,3± 1,31 103,3 ± 3,21 100,4 ± 1,01 99,3 ± 1,50 98,0 ± 1,59 96,5 ± 3,73 94,5 ± 3,15
LÔ 3
5 1,6 ± 0,70 4,6 ± 0,46 3,9 ± 0,17 3,08 ± 0,53 5,06 ± 0,49 2,5 ± 0,15 7,1 ± 0,21
6 53,7± 2,64 58,3 ± 3.60 57,0 ± 3,14 54,0 ± 2,44 55,1 ± 3,07 64,3 ± 2,18 58,1 ± 2,26
7
80,8 ± 1,15 92,6 ± 2,12 85,2 ± 1,85 81,0 ± 1,45 86,6 ± 2,18 83,4 ± 2,32 79,5 ± 2,14
8
89,7 ± 1,46 99,5 ± 2,00 95,9 ± 2,92 97,1 ± 2,80 96,1 ± 0,97 92,3 ± 2,35 88,5 ± 1,85
9
98,9 ± 2,19 99,8 ± 0,23 99,2 ± 0,81 97,2 ± 1,21 96,8 ± 1,60 93,8 ± 1,54 93,0 ± 1,99
10
97,8 ± 0,97 99,8 ± 1,31 99,9 ± 1,22 98,9 ± 1,65 97,5±1,25 94,1 ± 1,39 93,9 ± 3,07
194
PL5.2. Kết quả thử hòa tan của 3 lô ở điều kiện thường trong 24 tháng
Thời
gian bảo
quản
(tháng)
% MTZ giải phóng
LÔ 1
5 (giờ) 6 (giờ) 7 (giờ) 8 (giờ) 9 (giờ) 10 (giờ)
0 3,5 ± 0,04 57,0 ± 3,08 78,0 ± 0,73 91,0 ± 1,55 101,7 ± 1,50 101,6 ± 1,89
3 4,2 ± 0,40 56,5 ± 3,24 77,9 ± 0,88 89,5 ± 1,05 100,4 ± 0,17 100,8 ± 1,49
6 3,6 ± 0,32 52,4 ± 2,22 79,2 ± 0,34 93,0 ± 1,21 99,7 ± 2,70 99,9 ± 1,29
9 4,2 ± 0,36 55,3 ± 3,00 80,0 ± 1,21 89,9 ± 0,44 99,4 ± 0,90 99,5 ± 1,53
12 3,3 ± 0,47 52,8 ± 1,29 77,7 ± 0,47 89,1 ± 1,01 99,4 ± 1,06 99,0 ± 1,70
15 3,8 ± 1,15 56,0 ± 2,42 79,7 ± 0,9 7 89,6 ± 1,15 98,6 ± 0,82 99,1 ± 1,04
18 5,3 ± 1,19 53,2 ± 2,32 79,6 ± 0,89 88,0 ± 1,00 97,9 ± 0,74 97,9 ± 1,49
21 4,2 ± 1,45 51,7 ± 1,90 81,9 ± 1,05 93,8 ± 1,82 97,4 ± 0,26 97,7 ± 1,35
24 3,5 ± 0,78 52,7 ± 2,60 78,3 ± 0,60 93,3 ± 1,49 96,0 ± 0,36 96,1 ± 1,92
LÔ 2
0 2,5 ± 0,19 61,0 ± 2,57 83,0 ± 1,62 92,5 ± 1,96 103,4 ± 0,82 103,3 ± 1,31
3 2,1 ± 0,55 57,4 ± 1,84 80,1 ± 1,00 88,9 ± 2,87 101,0 ± 1,19 100,8 ± 1,49
6 2,8 ± 1,15 59,1 ± 3,14 82,4 ± 1,35 95,0 ± 1,56 99,7 ± 2,70 99,9 ± 1,29
9 3,0 ± 2,20 58,8 ± 4,85 81,4 ± 1,77 91,7 ± 1,85 99,8 ± 1,44 99,5 ± 2,53
12 3,9 ± 0,40 48,1 ± 3,70 78,6 ± 1,10 89,0 ± 2,67 99,4 ± 2,97 99,0 ± 1,70
15 4,6 ± 0,62 58,0 ± 1,26 79,7 ± 1,17 89,9 ± 1,73 98,9 ± 1,32 98,0 ± 1,50
18 4,8 ± 2,40 58,0 ± 1,91 80,2 ± 1,08 87,6 ± 4,33 97,6 ± 1,37 97,9 ± 1,49
21 4,6 ± 0,76 51,6 ± 2,84 83,7 ± 1,33 91,9 ± 4,00 95,7 ± 2,35 97,7 ± 1,35
24 6,5 ± 0,70 53,6 ± 2,01 80,4 ± 1,21 92,6 ± 2,78 94,1 ± 3,59 95,7 ± 1,18
LÔ 3
0 1,6 ± 0,70 53,71 ± 2,64 80,8 ± 1,55 89,7 ± 1,46 98,9 ± 2,19 97,8 ± 0,97
3 2,2 ± 0,55 55,7 ± 3,67 77,4 ± 0,35 88,8 ± 1,91 98,8 ± 2,75 97,6 ± 1,90
6 3,0 ± 0,72 50,0 ± 1,33 79,0 ± 0,33 91.6 ± 1,23 98,9 ± 2,94 98,8 ± 1,42
9 3,5 ± 2,15 57,1 ± 2,57 79,8 ± 0,90 89,1 ± 1,03 99,4 ± 0,90 98,7 ± 1,11
12 4,6 ± 0,91 47,3 ± 3,24 77,4 ± 0,40 87,9 ± 1,48 98,5 ± 2,37 98,4 ± 1,45
15 5,0 ± 0,17 52,9 ± 1,84 77,7 ± 0,65 88,0 ± 1,35 97,9 ± 1,95 97,7 ± 1,77
18 5,2 ± 1,76 55,3 ± 3,48 79,1 ± 0,62 85,8 ± 0,85 97,1 ± 2,11 97,0 ± 2,00
21 4,3 ± 1,27 48,5 ± 2,38 82,5 ± 1,97 90,7 ± 1,13 95,9 ± 2,43 97,4 ± 1,81
24 4,6 ± 1,74 49,5 ± 2,81 78,9 ± 0,76 89,7 ± 1,95 94,2 ± 2,77 95,7 ± 1,59
195
PL5.3. Hàm lượng và Tlag của viên bao ở điều kiện lão hóa cấp tốc
Thời
gian
bảo
quản
(tháng)
Lô 1 Lô 2 Lô 3
Hàm lượng
(%)
Tlag
(giờ)
Hàm lượng
(%)
Tlag
(giờ)
Hàm lượng
(%)
Tlag
(giờ) 01 103,6 ± 0,45 5,98 99,4 ± 0,55 6,00 100,2 ± 0,75 5,89
02 102,6 ± 0,46 6,00 99,7 ± 0,75 6,11 100,0 ± 0,55 6,06
03 100,2 ± 0,75 5,95 98,6 ± 0,75 5,96 99,7 ± 0,75 5,91
04 99,7 ± 0,75 5,99 97,5 ± 0,95 5,99 99,2 ± 0,75 5,99
05 99,2 ± 0,72 5,90 96,1 ± 0,75 5,95 98,5 ± 0,70 5,92
06 99,1± 0,80 5,00 95,4 ± 0,55 5,85 97,9 ± 0,78 5,87
PL5.4. Hàm lượng và Tlag của viên bao bảo quản ở điều kiện thường
Thời
gian
bảo
quản
(tháng)
LÔ 1 LÔ 2 LÔ 3
Hàm lượng
(%)
Tlag
(giờ)
Hàm lượng
(%)
Tlag
(giờ)
Hàm lượng
(%)
Tlag
(giờ)
0 103,2 ± 0,46 5,311 101 ± 1,14 5,422 100 ± 0,98 5,510
3 101,6 ± 0,81 5,273 100,7 ± 1,01 5,241 99,4 ± 0,46 5,364
6 100,2 ± 0,75 5,550 100,4 ± 0,76 5,640 98,6 ± 0,52 5,602
9 99,5 ± 0,86 5,493 99,6 ± 0,79 5,352 98,0 ± 0,64 5,344
12 99,5 ± 0,79 5,463 99,1 ± 0,67 5,616 97,5 ± 0,42 5,613
18 98,9 ± 0,72 5,478 98,5 ± 0,55 5,277 97,1 ± 0,28 5,109
24 98,1 ± 0,27 5,564 97,4 ± 0,19 5,556 96,7 ± 0,31 5,609
196
Phụ lục 6
MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƯỢNG METRONIDAZOL TRONG
CHẾ PHẨM
PL6.1. Sắc ký đồ của metronidazol chuẩn 0,5 mg/ml
PL6.2. Sắc ký đồ của metronidazol trong viên nhân
PL6.3. Sắc ký đồ của mẫu định lượng metronidazol trong viên nén giải phóng tại
đại tràng
197
Phụ lục 7
MỘT SỐ SỐ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO
PL7.1. Sắc ký đồ mẫu chuẩn metronidazol 20 µg/ml trong huyết tương
Minutes
0 2 4 6 8
m
A
U
0
100
200
m
A
U
0
100
200
PL7.2. Sắc ký đồ mẫu chuẩn metronidazol 10 µg/ml trong huyết tương
Minutes
0 2 4 6 8
m
A
U
0
50
100
150
m
A
U
0
50
100
150
PL7.3. Sắc ký đồ mẫu chuẩn metronidazol 0,2 µg/ml trong huyết tương
Minutes
0 2 4 6 8
m
A
U
0
50
100
150
m
A
U
0
50
100
150
MTZ
CAR
MTZ
MTZ
CAR
CAR
198
PL7.4. Sắc ký đồ mẫu chuẩn metronidazol 0,9 mg/ml trong dịch đại tràng
Minutes
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5
m
A
U
0
50
100
m
A
U
0
50
100
PL7.5. Sắc ký đồ mẫu chuẩn metronidazol 0,3 mg/ml trong dịch đại tràng
Minutes
0 5 10 15
m
A
U
0
25
50
75
m
A
U
0
25
50
75
MTZ
MTZ
1
Bảng PL2.4. MTZ giải phóng từ các mẫu viên CT91 và CT55 trong môi trường chứa enzym khác nhau (n= 6; TB±SD)
Nồng độ
enzym (%)
0 0,11 0,22 0,33
Thời gian
CT91 CT55 CT91 CT55 CT91 CT55 CT91 CT55
2 giờ 0,1 ± 0,0 0,0 ± 0,0 0,1 ± 0,0 0,1±0,0 0,0±0,0 0,1±0,0 0,1±0,0 0,1±0,0
5 giờ 0,3 ± 0,0 0,1 ± 0,0 0,1 ± 0,0 0,1±0,0 0,2±0,0 0,2±0,0 0,1±0,0 0,1±0,0
6 giờ 12,9 ± 3,18 0,1 ± 0,0 30,4 ± 2,86 0,2±0,11 35,8±4,08 0,3±0,01 45,3±4,51 0,3±0,01
7 giờ 37,4 ± 4,13 0,4 ± 0,01 47,9±3,62 0,4±0,01 55,2±3,40 1,6±1,02 77,9±2,85 6,8±1,30
8 giờ 78,7 ± 2,85 14,6 ± 1,57 89,5±3,11 19,5±2,06 88,1±2,98 29,9±2,51 94,6±1,96 45,7±2,69
9 giờ 92,3 ± 1,52 37,0 ± 1,64 98,3±2,08 47,1±1,43 97,7±1,59 58,4±2,07 99,1±2,52 64,2±2,98
10giờ 95,8 ±2,19 33,8 ± 1,75 99,4±3,97 54,9±2,81 99,6±2,46 72,5±2,54 99,3±3,01 73,8±2,05
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- 1_luan_an_104_2118529.pdf