Luận án Nghiên cứu thành phần hóa học, hoạt tính gây độc tế bào ung thư của cây tốc thằng cáng (anodendron paniculatum (wall. ex roxb.) a.dc.)

ư cổ tử cung (ME-180), ung thư tuyến tiền liệt di căn (DU 145), ung thư vú (MCF-7), khối u ác tính (M-14), ung thư ruột kết (HT- 29), ung thư tuyến tiền liệt (PC-3), ung thư bạch cầu tủy (K562) [84]; ung thư máu (HL-60), ung thư dạ dày (BGC), ung thư gan (Bel-7402) và ung thư cổ tử cung (HeLa) [77]; ung thư dạ dày (MGC-803) và ung thư vú (Bcap-37) [76]; ung thư biểu mô (KB), ung thư gan (Hep-G2), ung thư phổi (LU-1) [119]. Hợp chất này gây ra sự tự chết của tế bào ung thư ruột kết (SW-480) thông qua sự kích hoạt p53 [82]. Ursolic acid thể hiện tác dụng ức chế trên in vivo đối với khối u thần kinh đệm, nhiều tế bào ung thư khác nhau (gan, bàng quang, da, tuyến tiền liệt). Hiện nay, ursolic acid đang được thử nghiệm pha I nhằm xem xét độ an toàn cũng như các tác dụng phụ của nó [53]. 107 Các nghiên cứu gần đây về mối quan hệ cấu trúc – hoạt tính của ursolic acid và các dẫn xuất đã đi đến kết luận hai nhóm có khả năng tạo liên kết hydro tại vị trí 3 và 28 của khung ursane đóng vai trò then chốt trong việc quyết định hoạt tính gây độc tế bào. Hơn nữa, định hướng  của nhóm thế tại C-3 thường có hoạt tính mạnh hơn định hướng  [77]. Điều này cũng phù hợp với kết quả thử nghiệm hợp chất esculentic acid (AP7) (cấu hình 3-OH) có hoạt tính yếu hơn rất nhiều so với ursolic acid (AP5) (cấu hình 3-OH). Hợp chất (2R)-1-O-palmitoyl-3-O-α-D-(6-sulfoquinovopyranosyl)glycerol (AP20) trước đây đã được chứng minh có tác dụng ức chế tế bào W14 (tế bào được tạo ra bằng cách gây nhiễm tế bào WFB bởi gen đột biến 6.6-kb EJ-ras) và dòng tế bào A-549 với giá trị IC50 lần lượt là 33 và 35 µg/mL. Không những vậy, hợp chất này còn có khả năng kìm hãm sự phát triển khối u rắn A-549 trong mô hình thử nghiệm trên chuột (BALB/cAJcl-nu) mà không gây giảm cân cũng như biến đổi hình thái của các bộ phận trong cơ thể [100]. Người ta còn phát hiện hợp chất AP20 khả năng ức chế enzyme tổng hợp DNA (DNA polymerase) dạng , β trong tế bào ung thư ruột kết (DLD-1), ung thư dạ dày (NUGC-3) và khóa sự sao mã DNA [88]. Ngoài các chất trên, qua tổng quan tài liệu một số hợp chất khác phân lập từ loài trong nghiên cứu này cũng cho thấy hoạt tính gây độc trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau. Hợp chất (E)-phytol (AP3) ức chế các dòng tế bào ung thư như MCF-7, PC-3, HeLa, HT-29, A-549, Hs294T và MDA-MB-231 với IC50 từ 15,51 đến 69,67 μM. (E)-Phytol còn cho thấy khả năng kháng khối u trong ung thư biểu mô tế bào gan. Theo một số nghiên cứu khác, mặc dù estrogen đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bình thường, tuy nhiên việc tăng quá mức hoóc môn này có thể gây ra ung thư vú, ung thư buồng trứng, và ung thư nội mạc tử cung. Hợp chất (E)- phytol có tác dụng ức chế enzyme aromatase, enzyme xúc tác cho quá trình sinh tổng hợp estrogen, do đó được xem là chất tiềm năng trong kháng ung thư [57]. Nghiên cứu gần đây của Zeng và cộng sự đã chỉ ra khả năng gây độc tế bào của sargentol (AP13) trên dòng ung thư cổ tử cung SiHa và HeLa với giá trị IC50 tương ứng là 16,07 và 16,16 µg/mL, tác dụng ức chế này được so sánh mạnh hơn cả 108 cisplatin [138]. Hợp chất inugalactolipid A (AP15) cũng cho thấy khả năng ức chế dòng tế bào ung thư P388 (ung thư bạch cầu ở chuột) và DLD-1 (ung thư tuyến giáp ở người) [60]. Bên cạnh tác dụng kháng u và ung thư, nhiều hoạt tính khác của các hợp chất phân lập từ loài Tốc thằng cáng cũng đã được báo cáo. (E)-Phytol (AP3) có nhiều hoạt tính sinh học khác như kháng khuẩn, kháng viêm, chống oxi hóa, gây độc tế bào, chống lại sự biến đổi gen, tăng cường hệ miễn dịch Hoạt tính kháng khuẩn của (E)-phytol đã được chứng minh trên các chủng Staphylococcus typhimurium và Staphylococcus aureus, tiếp đó một nghiên cứu khác của Saikia và cộng sự cho thấy các dẫn xuất ethyl crotonate, oxime, aldehyde của phytol có tác dụng chống vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis với giá trị MIC lần lượt là 15,6, 25,0 và 50,0 g/mL. Ngoài ra, (E)-phytol còn cho thấy tác dụng chống ký sinh trùng Trypanosoma brucei với IC50 = 19,1 g/mL và loài sán máng Schistosoma mansoni (liều nhạy cảm: 50, 75 và 100 g/mL). Mới đây, một nghiên cứu của Pejin và cộng sự đã chứng minh hoạt tính kháng khuẩn của (E)-phytol trên 8 loài vi khuẩn (với MIC từ 0,003 đến 0,038 mg/mL; MBC từ 0,013 đến 0,052 mg/mL) và 8 loài nấm (với MIC từ 0,008 đến 0,016 mg/mL; MFC từ 0,090 đến 0,520 mg/mL). Bên cạnh hoạt tính kháng khuẩn và gây độc tế bào, (E)-phytol còn cho thấy khả năng chống oxi hóa (liều tiêm tĩnh mạch trên mô hình chuột thí nghiệm là 25, 50, 100 và 200 mg/kg), khả năng bắt gốc tự do hydroxyl (OH), superoxide anion (O2–), methoxy (CH2O), carbon-dioxide anion (CO2–), nitric-oxide (NO) và 2,2-diphenyl-1- picrylhydrazyl (DPPH), hay hoạt tính kháng viêm (với liều tiêm tĩnh mạch trên mô hình chuột thí nghiệm là 7,5; 25,0; 50,0 và 75,0 mg/kg) [57]. Nghiên cứu được tiến hành bởi Baricevic và cộng sự (2001) cho thấy ursolic acid (AP5) làm giảm viêm trên mô hình gây phù tai chuột, tác dụng này được đánh giá mạnh hơn gấp hai lần so với chất chống viêm kinh điển indomethacin [22]. Trong nghiên cứu của Nascimento và cộng sự (2013), ursolic acid thể hiện hoạt tính chống lại 6 chủng vi khuẩn, đặc biệt với S. aureus (ATCC 6538) với giá trị MIC 32 mg/mL. Nghiên cứu này còn cho thấy kết quả tương đương giữa ursolic acid với các kháng sinh aminoglycoside trên hầu hết các vi khuẩn thử nghiệm [83]. Ngoài ra, 109 hợp chất này còn có khả năng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn lao Mycobaterium tuberculosis H37Rv với giá trị MIC 41,9 μg/mL [31]. Ursolic acid được coi là một thành phần có hoạt tính quan trọng trong các cây thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường và các biến chứng của bệnh tiểu đường như Gymnema sylvestre, Cornus officinalis, Crataegus sp., Aegle marmelos [21]. Tác dụng chống đái tháo đường của ursolic acid đã được chứng minh ở một số mô hình in vivo. Nghiên cứu của Jang và cộng sự (2009) trên mô hình chuột bị tiểu đường do tiêm streptozocin có kèm chế độ ăn nhiều chất béo cho thấy ursolic acid khi được dùng ở liều 0,05% khối lượng cơ thể trong 4 tuần đã làm giảm đáng kể nồng độ glucose trong máu, tăng dung nạp glucose và giảm đề kháng với insulin, đồng thời duy trì được đáng kể nồng độ insulin và bảo tồn chức năng tế bào tuyến tụy [58]. Đáng lưu ý, ursolic acid còn có khả năng bảo vệ gan do hoạt tính chống oxy hóa mạnh [33], [42]. Khả năng chống kết tập tiểu cầu của ursolic acid cũng đã được chứng minh qua sự ức chế các thành phần tham gia quá trình đông máu như thrombin, adenosine diphosphatevà epinephrine [54]. Hoạt tính chống virus HIV của ursolic acid cũng đã được xác định với giá trị EC50 là 4,4µM [61]. Hợp chất esculentic acid (AP7) đã được biết có tác dụng ức chế sự kích hoạt virus EBV, một loại virus khá phổ biến ở người và được biết đến như là nguyên nhân của bệnh bạch cầu đơn nhân. Virus EBV cũng liên quan với một số dạng đặc biệt của ung thư, chẳng hạn như u lympho Hodgkin, u lympho Burkitt, ung thư dạ dày, ung thư biểu mô vòm họng và các tình trạng liên quan đến virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và u lympho của hệ thần kinh trung ương [89]. Ngoài ra acid này còn cho thấy tác dụng chống lão hoá và kháng viêm, có thể dùng để điều trị viêm phế quản, viêm gan và viêm khớp dạng thấp [86], [140]. Kaempferol-3-O-rutinoside (AP8) đã được chứng minh là tác nhân có khả năng loại bỏ tốt các gốc tự do peroxyl (ROO) [41]. Tác dụng bảo vệ gan của kaempferol-3-O-rutinoside cũng đã được chứng minh qua mô hình chuột bị gây độc bởi carbon tetrachloride (CCl4) bởi khả năng làm tăng protein toàn phần, ức chế sự tăng lên của enzyme aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP) trong huyết thanh và giảm nhẹ các tổn thương mô bệnh học ở gan do CCl4 gây ra 110 [125]. Nghiên cứu gần đây của nhóm tác giả Trung Quốc đã chỉ ra rằng kaempferol- 3-O-rutinoside ở cả 3 mức liều 150, 300 và 600 mg/kg có khả năng ức chế đau thụ cảm trên mô hình chuột gây đau quặn bằng acetic acid và gây đau bằng formalin, hiệu quả này vượt trội so với chứng dương aspirin [124]. Ngoài ra, kaempferol-3-O- rutinoside đã được chứng minh hiệu quả bảo vệ tế bào thần kinh trong trường hợp tổn thương não cục bộ vĩnh viễn do tắc nghẽn, nó làm giảm kích thước vùng nhồi máu ở cả 3 mức liều 2,5; 5,0; 10,0 mg/kg [72]. Kaempferol-3-O-rutinoside còn cho thấy khả năng ức chế hoạt tính của enzyme α-glucosidase, là enzyme làm tăng đường máu, có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường với giá trị IC50 là 365,41,05 µM trong khi chất đối chiếu acarbose là 780,21,04 µM [50]. Rutin (AP9) là một flavonoid khá quen thuộc được tìm thấy trong nhiều loài thực vật, rutin có khả năng chống oxy hóa tốt [29], thể hiện tác dụng chống dị ứng, chống viêm, giãn mạch, kháng khối u, kháng khuẩn, kháng virus, bảo vệ thành mạch [105], chống huyết khối [106] và một số bệnh tim mạch [141]. Gần đây nhất, theo Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) rutin có thể được sử dụng như một loại thuốc an toàn làm giảm cục máu đông, để phòng ngừa và điều trị các cơn đau tim, đột quỵ [35]. Ngoài ra rutin còn có khả năng hạ lipid máu, chống ung thư và điều trị đái tháo đường [105]. Các thử nghiệm lâm sàng khác nhau đã được thực hiện trong nhiều năm nhằm giải thích tác dụng dược lý của rutin. Sargentol (AP13) có cấu trúc phenylpropanoid glycoside, được phân lập lần đầu vào năm 2003 từ loài Sargentodoxa cuneata [34]. Năm 2012, nhóm tác giả Trung Quốc đã chỉ ra hoạt tính kháng viêm in vivo của sargentol trên mô hình gây phù tai chuột bằng xylene với phần trăm ức chế quá trình viêm là 47,2 và 29,1 % tương ứng với mức liều 100 và 50 mg/kg [117]. Các glycolipid phân lập từ loài này cũng sở hữu nhiều hoạt tính đáng quan tâm. Chẳng hạn, hợp chất inugalactolipid A (AP15) ức chế tác nhân gây viêm 12-O- tetradecanoylphorbol-13-acetate trong thử nghiệm trên chuột [78]. Hợp chất gingerglycolipid C (AP18) thể hiện hoạt tính chống oxi hóa trên mô hình FRAP với giá trị FRAP là 88,6±5,2 μmol Fe (II)/g, thấp hơn nhiều so với chất đối chứng là - tocopherol (3250,5±167,7 μmol Fe (II)/g) [132]. Ngoài ra gingerglycolipid A–C 111 (AP16–AP18) còn cho thấy khả năng chống loét dạ dày trong mô hình chuột thí nghiệm [136]. Như vậy, nhiều hợp chất phân lập từ loài Tốc thằng cáng thể hiện các hoạt tính quý giá như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng virus, chống ký sinh trùng, chống đái tháo đường, chống tập kết tiểu cầu, chống lão hóa, chống loét dạ dày, bảo vệ gan, tăng cường hệ miễn dịch và nổi bật nhất là hoạt tính ức chế tế bào ung thư. Các kết quả thu được góp phần giải thích hoạt tính gây độc tế bào đã được quan sát trước đó của cao chiết methanol cũng như khả năng chữa bệnh theo kinh nghiệm dân gian của loài Tốc thằng cáng. Đặc biệt, các hợp chất desmosterol (AP4), ursolic acid (AP5) và (2R)-1-O-palmitoyl-3-O-α-D-(6- sulfoquinovopyranosyl)glycerol (AP20) có thể là những tác nhân tiềm năng trong việc nghiên cứu và phát triển thuốc chữa ung thư trong tương lai. 112 KẾT LUẬN Sau quá trình thực hiện, đề tài đã đạt được hai mục tiêu đề ra, cụ thể: 1. Thành phần hóa học Từ phần trên mặt đất loài Anodendron paniculatum, 20 hợp chất đã được phân lập và xác định cấu trúc hóa học. Trong đó có 4 hợp chất mới, 14 hợp chất lần đầu tiên phân lập từ chi Anodendron. - Bốn hợp chất mới bao gồm: anopaniester, anopanin A–C. - Mười bốn hợp chất lần đầu tiên được phân lập từ chi Anodendron bao gồm: cycloartenol, (E)-phytol, desmosterol, esculentic acid, kaempferol-3-O-rutinoside, rutin, sargentol, 4-O-β-D-glucopyranosyl-3-prenylbenzoic acid, inugalactolipid A, gingerglycolipid A–C, (2S)-1-O-palmitoyl-3-O-[-D-galactopyranosyl-(1→6)-O-β- D-galactopyranosyl]glycerol, (2R)-1-O-palmitoyl-3-O-α-D-(6- sulfoquinovopyranosyl)glycerol. - Hai hợp chất đã biết còn lại là ursolic acid và vanillin. 2. Hoạt tính sinh học - 17/20 hợp chất phân lập đã được thử nghiệm hoạt tính gây độc trên các dòng tế bào ung thư (LU-1, MKN-7, Hep-G2, KB, SW-480, HL-60, LNCaP, MCF-7). - Hợp chất desmosterol có tác dụng ức chế ở mức trung bình với 5 dòng tế bào LU-1, MKN-7, Hep-G2, KB, SW-480 với giá trị IC50 trong khoảng 28,11±1,95 đến 41,41±2,31 µg/mL. - Hợp chất ursolic acid thể hiện hoạt tính ức chế trung bình với dòng tế bào LU-1 và MKN-7 với giá trị IC50 lần lượt là 44,37±5,40, 30,89±3,60 µg/mL. - Hợp chất (2R)-1-O-palmitoyl-3-O-α-D-(6-sulfoquinovopyranosyl)glycerol cho tác dụng yếu trên hai dòng tế bào LU-1 và MKN-7 với giá trị IC50 lần lượt là 66,66±5,85 µg/mL, 72,42±8,05 µg/mL. 113 KIẾN NGHỊ Từ các kết quả nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của loài Anodendron paniculatum ở Việt Nam, chúng tôi kiến nghị: - Cần tiếp tục tìm kiếm các chất có hoạt tính kháng ung thư từ các phân đoạn khác của loài này. - Đối với các hợp chất đã phân lập, cần nghiên cứu thêm các hoạt tính sinh học khác, góp phần tạo ra các sản phẩm phục vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng. 114 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 1. Duc Viet Ho, Hanh Nhu Thi Hoang, Hung Quoc Vo, Hien Minh Nguyen, Ain Raal, Hoai Thi Nguyen (2018), A new triterpene ester and other chemical constituents from the aerial parts of Anodendron paniculatum and their cytotoxic activity, Journal of Asian Natural Products Research, 20 (2), 188-194. 2. Viet Duc Ho, Thi Nhu Hanh Hoang, Quoc Hung Vo, Van Kiem Phan, Tuan Anh Le, Viet Ty Pham, Minh Hien Nguyen, Takeshi Kodama, Takuya Ito, Hiroyuki Morita, Ain Raal, Thi Hoai Nguyen (2017), Cycloartane-type triterpene glycosides anopanins A–C with monoacyldigalactosylglycerols from Anodendron paniculatum, Phytochemistry, 144, 113-118. 3. Hoang Thi Nhu Hanh, Ho Viet Duc, Tran Thi Thuy Linh, Vo Quoc Hung, Nguyen Thi Hoai (2016), Flavonoid and phenylpropanoid glycoside compounds isolated from Anodendron paniculatum (Roxb.) A.DC., Vietnam Journal of Medicinal Materials, 21 (5), 304-309. 4. Hoang Thi Nhu Hanh, Vu Duc Canh, Ho Viet Duc, Nguyen Thi Hoai (2017), Triterpene and sterol compounds isolated from Anodendron paniculatum (Roxb.) A.DC., Hue University Journal of Science: Natural Science, 126 (1B), 155-163. 5. Hoàng Thị Như Hạnh, Hồ Việt Đức, Phạm Việt Tý, Nguyễn Thị Hồng Anh, Nguyễn Chí Bảo, Nguyễn Thị Hoài (2017), Các hợp chất glycoglycerolipid và dẫn xuất của prenylbenzoic acid từ cây Tốc thằng cáng, Tạp chí Khoa học và Công nghệ Đại học Khoa học, Đại học Huế, 10 (1), 85-96. 115 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT: [1]. Võ Văn Chi (1997), Từ điển cây thuốc Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội, 2, 1014. [2]. Trương Thị Đẹp (2007), Thực vật dược, NXB Giáo dục Hà Nội, 273–274. [3]. Phạm Hoàng Hộ (2000), Cây cỏ Việt Nam, NXB Trẻ. Tp Hồ Chí Minh, 2, 720–721. [4]. Nguyễn Thị Hoài (2012-2013), Nghiên cứu các cây thuốc của đồng bào dân tộc thiểu số Pako, Vân Kiều ở Miền Trung theo hướng tác dụng chống oxy hoá, diệt tế bào ung thư, Đề tài cấp Bộ GD&ĐT, Mã số: B2012-ĐHH-56. [5]. Nguyễn Thị Hoài, Trịnh Thị Điệp, Đỗ Thị Thảo, Nguyễn Khánh Thuỳ Linh, Nguyễn Bích Hiền và Hoàng Thị Diệu Hương (2012), Sàng lọc hoạt tính diệt tế bào ung thư một số cây thuốc của đồng bào Pako, Vân Kiều ở Quảng Trị, Tạp chí Dược liệu, 17 (2), 95–100. [6]. Hoàng Thanh Hương và cộng sự (2011), Nghiên cứu sàng lọc một số dược liệu đế phân lập các chất mới có tác dụng diệt tế bào ung thư, Báo cáo tổng hợp kết quả khoa học công nghệ đề tài, Mã số: KC10.20/06-10, 182–184. [7]. Phan Kế Lộc, Nguyễn Tiến Hiệp, Soejarto, D. D., Nguyễn Mạnh Cường (2004), Tính đa dạng của hệ thực vật Việt Nam 17. Anodendron howii Tsiang (Apocynaceae Trúc đào), loài bổ sung cho hệ thực vật, Di truyền học và ứng dụng, 3, 36–39. [8]. Trần Đình Lý (2007), Thực vật chí Việt Nam quyển 5, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội, 7–21, 33–34, 247–253. TIẾNG ANH: [9]. Abbenante, G., and Fairlie, D. P. (2005), Protease inhibitors in the clinic, Medicinal Chemistry, 1, 71–104. [10]. Abe, F., and Yamauchi, T. (1982), Affinoside A and companion glycoside from the stem and bark of Anodendron affine (Anodendron. II), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30 (4), 1183–1193. [11]. Abe, F., and Yamauchi, T. (1982), Structures of affinogenin C and affinogenin D-I–D-V from Anodendron affine (Anodendron. III), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 30 (11), 3897–3905. [12]. Abe, F., and Yamauchi, T. (1985), Affinosides La–Le, major cardenolide glycosides from the leaves of Anodendron affine (Anodendron. VII), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33 (9), 3662–3669. [13]. Abe, F., and Yamauchi, T. (1985), Affinosides M and K, cardenolide glycosides from the seeds of Anodendron affine (Anodendron. V), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33 (2), 847–852. [14]. Abe, F., and Yamauchi, T. (1985), Glycosyl nervogenic acid esters of carbohydrates from Anodendron affine (Anodendron. VI), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33 (7), 2712–2720. 116 [15]. Abe, F., and Yamauchi, T. (1993), Reinvestigation of cardenolides from fresh leaves of Anodendron affine, Phytochemistry, 33 (2), 457–459. [16]. Abe, F., Yamauchi, T., Fujioka, T., and Mihashi, K. (1986), Minor cardenolide glycosides and a cardenolide from the leaves of Anodendron affine (Anodendron. VIII), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 34 (7), 2774–2779. [17]. Achenbach, H., and Frey, D. (1992), Cycloartanes and other terpenoids and phenylpropanoids from Monocyclanthus vignei, Phytochemistry, 31 (12), 4263–4274. [18]. Adebayo, A. H., Tan, N. H., Akindahunsi, A. A., Zeng, G. Z., and Zhang, Y. M. (2010), Anticancer and antiradical scavenging activity of Ageratum conyzoides L. (Asteraceae), Pharmacognosy Magazine, 6 (21), 62–66. [19]. Agrawal, A. A., Petschenk, G., Bingham, R. A., Weber, M. G., and Rasmann, S. (2012), Toxic cardenolides: chemical ecology and coevolution of specialized plant-herbivore interactions, New Phytologist, 194 (1), 28–45. [20]. Ahmad, V.U., Ali, A., Ali, Z., Baqai, F.T., and Zafar, F.N. (1998), Cycloartane triterpene glucosides from Corchorus depressus, Phytochemistry, 49, 829–834. [21]. Alqahtani, A., Hamid, K., Kam, A., Wong, K. H., Abdelhak, Z., Razmovski, N. V., Chan, K., Li, K. M., Groundwater, P. W., and Li, G. Q. (2013), The pentacyclic triterpenoids in herbal medicines and their pharmacological activities in diabetes and diabetic complications, Current Medicinal Chemistry, 20 (7), 908–931. [22]. Babalola, I. T., and Shode, F. O. (2013), Ubiquitous ursolic acid: A potential pentacyclic triterpene natural product, Pharmacognosy and Phytochemistry, 2 (2), 214–222. [23]. Bai, L., Wang, L., Zhao, M., Toki, A., Hasegawa, T., Ogura, H., Kataoka, T., Hirose, K., Sakai, J., Bai, J., and Ando, M. (2007), Bioactive pregnanes from Nerium oleander, Journal of Natural Products, 70, 14–18. [24]. Baldoqui, D. C., Kato, M. J., Cavalheiro, A. J., Bolzani, V. S., Young, M. C. M., and Furlan, M. (1999), A chromene and prenylated benzoic acid from Piper aduncum, Phytochemistry, 51, 899-902. [25]. Bang, M.H., Han, J.T., Kim, H.Y., Park, Y.D., Park, C.H., Lee, K.R., and Baek, N.I. (2002), 13-Hydroxy-9Z,11E,15E-octadecatrienoic acid from the leaves of Cucurbita moschata, Archives of Pharmacal Research, 25 (4), 438–440. [26]. Bedir, E., Toyang, N.J., Khan, I.A., Walker, L.A., and Clark, A.M., (2001), A new dammarane-type triterpene glycoside from Polyscias fulva, Journal of Natural Products, 64, 95–97. [27]. Bohlmann, F., Zeisberg, R., and Klein, E. (1975), 13C-NMR-Spektren von monoterpenen, Organic Magnetic Resonance, 7, 426–432. [28]. Bourne, D. J., Pilchowski, S. E., and Murphy, P. T. (1999), A novel sulfonoglycolipid from the brown alga Dictyota ciliolata, Australian Journal of Chemistry, 52. 117 [29]. Boyle, S. P., Dobson, V. L., Duthie, S. J., Hinselwood, D. C., Kyle, J. A., and Collins, A. R. (2000), Bioavailability and efficiency of rutin as an antioxidant: a human supplementation study, European Journal of Clinical Nutrition, 54 (10), 774–782. [30]. Bubb, W. A. (2003), NMR spectroscopy in the study of carbohydrates: Characterizing the structural complexity, Concepts in Magnetic Resonance Part A, 19A (1), 1–19. [31]. Cantrell, C.L., Franzblau, S.G., and Fischer, NH. (2001), Antimycobacterial plant terpenoids, Planta Medica, 68 (7), 685–694. [32]. Choe, E., and Min, D. B. (2006), Mechanisms and factors for edible oil oxidation, Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 5 (4), 169–186. [33]. D'Abrosca, B., Fiorentino, A., Monaco, P., and Pacifico, S. (2005), Radical- scavenging activities of new hydroxylated ursane triterpenoids from cv. Annurca apples, Chemistry & Biodiversity, 2 (7), 953–958. [34]. Damu, A. G., Kuo, P. C., Shi, L. S., Hu, C. Q., and Wu, T. S. (2003), Chemical constituents of the stem of Sargentodoxa Cuneata, Heterocycles, 60 (7), 1645–1652. [35]. Dar, M. A., and Nahida, T. (2012), Rutin - potent natural thrombolytic agent, International Current Pharmaceutical Journal, 1 (12), 431–435. [36]. Elsebai, M. F., Kehraus, S., Gütschow, M., and König, G. M. (2010), Spartinoxide, a new enantiomer of A82775C with inhibitory activity toward HLE from the marine-derived fungus Phaeosphaeria spartinae, Natural Product Communications, 5 (7), 1071–1076. [37]. Forster, P. I. (1993), The synonymy of Anodendron paniculatum (Apocynaceae) with notes on distribution and ethnobotany in Papuasia, Kew Bulletin, 48, 139–142. [38]. Fukuyama, Y., Ochi, M., Kasai, H., and Kodama, M. (1993), Insect growth inhibitory cardenolide glycosides from Anodendron affine, Phytochemistry, 32 (2), 297–301. [39]. Fukuyama, Y., Ochi, M., Kasai, H., and Kodama, M. (1994 ), A cardenolide from Anodendron affine, Phytochemistry, 35 (4), 1077–1079. [40]. Fusetani, N., and Hashimoto, K. (1975), Structures of two water soluble hemolysins isolated from the green alga Ova pertusa, Agricultural and Biological Chemistry, 39 (10), 2021–2025. [41]. Gamal-Eldeen, A. M., Kawashty, S. A., Ibrahim, L. F., Shabana, M. M., and El- Negoumy, S. I. (2004), Evaluation of antioxidant, anti-inflammatory, and antinociceptive properties of aerial parts of Vicia sativa and its flavonoids, Journal of Natural Remedies, 4 (1), 81–96. [42]. Gao, J., Tang, X., Dou, H., Fan, Y., Zhao, X., and Xu, Q. (2004), Hepatoprotective activity of Terminalia catappa L. leaves and its two triterpenoids, Pharmacy and Pharmacology, 56 (11), 1449–1455. [43]. Gardner, H. W. (1989), Oxygen radical chemistry of polyunsaturated fatty acids, Free Radical Biology & Medicine, 7 (1), 65–86. 118 [44]. Giuseppe, G., Davide, B., Claudia, G., Ugo, L., and Corrado, C. (2007), Flavonoid composition of Citrus juices, Molecules, 12, 1641–1673. [45]. Hanada, R., Abe, F., Mori, Y., and Yamauchi, T. (1992), Anodendrosins J and K, two sucrose bisglycosylnervogenates from the seeds of Anodendron affine (Anodendron. IX), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 40 (9), 2292–2294. [46]. Hanada, R., Abe, F., Mori, Y., and Yamauchi, T. (1992), Reinvestigation of cardenolide glycosides from seeds of Anodendron affine, Phytochemistry, 31 (10), 3547–3551. [47]. Hayes, P.Y., Jahidin, A.H., Lehmann, R., Penman, K., Kitching, W., and De Voss, J.J. (2008), Steroidal saponins from the roots of Asparagus racemosus, Phytochemistry, 69, 796–804. [48]. Hikino, H., Okuyama, T., Arihara, S., Hikino, Y., Takemoto, T., Mori, H., and Shibata, K. (1975), Shidasterone, an insect metamorphosing substance from Blechnum niponicum: Structure, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 23, 1458–1479. [49]. Hirotani, M., Zhou, Y., Lui, H., and Furuya, T. (1994), Astragalosides from hairy root cultures of Astragalus membranaceus, Phytochemistry, 36, 665– 670. [50]. Hong, H. C., Li, S. L., Zhang, X. Q., Ye, W. C., and Zhang, Q. W. (2013), Flavonoids with α-glucosidase inhibitory activities and their contents in the leaves of Morus atropurpurea, Chinese Medicine, 8 (1), 19. [51]. [52]. [53]. Hussain, H., Green, I. R., Ali, I., Khan, I. A., Ali, Z., Al-Sadi, A. M., and Ahmed, I. (2017), Ursolic acid derivatives for pharmaceutical use: a patent review (2012-2016), Expert Opinion on Therapeutic Patents, 27 (9), 1061– 1072. [54]. Ibrahim, T.B., Francis, O.S., Adelakun, E.A., Andy, R.O., and Rebamang, A.M. (2013), Platelet-aggregation inhibitory activity of oleanolic acid, ursolic acid, betulinic acid, and maslinic acid, Pharmacognosy and Phytochemistry, 1 (6), 54–60. [55]. Ichihara, K., and Fukubayashi, Y. (2010), Preparation of fatty acid methyl esters for gas-liquid chromatography, Journal of Lipid Research, 51 (3), 635–640. [56]. Inada, A., Ohtsuki, S., Sorano, T., Murata, H., Inatomi, Y., Darnaedi, D., and Nakanishi, T. (1997), Cycloartane triterpenoids from Aglaia harmsiana, Phytochemistry, 46, 379–381. [57]. Islam, M. T., de Alencar, M. V., da Conceição, M. KA., da Conceição M. KE., de Carvalho Melo-Cavalcante, A. A., de Sousa, D. P., and de Freitas, R. M. (2015), Phytol in a pharma-medico-stance, Chemico-Biological Interactions, 240, 60–73. [58]. Jang, S. M., Yee, S. T., Choi, J., Choi, M. S., Do, G. M., Jeon, S. M., Yeo, J., Kim, M. J., Seo, K. I., and Lee, M. K. (2009), Ursolic acid enhances the 119 cellular immune system and pancreatic beta-cell function in streptozotocin- induced diabetic mice fed a high-fat diet, International Immunopharmacology, 9 (1), 113–119. [59]. Januário, A. H., Das, M. F., Silva, G. F. D., Vieira, P. C., and Fernandes, J. B. (1992), Dammarane and cycloartane triterpenoids from three Rapanea species, Phytochemistry, 31 (4), 1251–1253. [60]. Jung, J. H., Lee, H., and Kang, S. S. (1996), Diacylglycerylgalactosides from Arisaema amurense, Phytochemistry, 42 (2), 447–452. [61]. Kashiwada, Y., Wang, H.K., Nagao, T., Kitanaka, S., Yasuda, I., and Fujioka, T. (1998), Anti-AIDS agents. 30. Anti-HIV activity of oleanolic acid, pomolic acid, and structurally related triterpenoids, Journal of Natural Products, 61 (9), 1090–1095. [62]. Kiem, P. V., Minh, C. V., Nhiem, N. X., Cuong, N. X., Tai, B. H., Quang, T. H., Anh, H. le. T., Yen, P. H., Ban, N. K., Kim, S. H., Xin, M., Cha, J. Y., Lee, Y. M., and Kim, Y. H. (2012), Inhibitory effect on TNF-α-induced IL-8 secretion in HT-29 cell line by glyceroglycolipids from the leaves of Ficus microcarpa, Archives of Pharmacal Research, 35 (12), 2135–2142. [63]. Kim, J. S., Lee, Y. S., Shim, S. H., Lee, S. H., Chae, S. W., Han, S. J., Kang, S. S., Jung, S. H., and Shin, K. H. (2004), A monoacyldigalactosyl glycerol from the green alga Enteromorpha prolifera, Natural Product Sciences, 10 (6), 341–343. [64]. Kim S. Y., Gao, J. J., Lee, W. C., Ryu, K. S., Lee, K. R., and Kim, Y. C. (1999), Antioxidative flavonoids from the leaves of Morus alba, Archives of Pharmacal Research, 22 (1), 81–85. [65]. Knothe, G., and Kenar, J. A. (2004), Determination of the fatty acid profile by 1H-NMR spectroscopy, European Journal of Lipid Science and Technology, 106, 88–96. [66]. Korkmaz, B., Moreau, T., and Gauthier, F. (2008), Neutrophil elastase, proteinase 3 and cathepsin G: physicochemical properties, activity and pathophysiological functions, Biochimie, 90, 227–242. [67]. Kubo, I., Asaka, Y., Stout, M. J., and Nakatsu, T. (1990), Structure of a novel phytoecdysteroid, vitexirone, and efficient isolation of phytoecdysteroids from Vitex fisherii, Journal of Chemical Ecology, 16, 2581–2588. [68]. Kucherbaev, K. Dzh., Uteniyazov, K. K., Kachala, V. V., Saatov, Z., and Shashkov, A. S. (2002), Triterpene glycosides from plants of the Astragalus genus. Structure of cyclounifolioside C from Astragalus unifoliolatus, Chemistry of Natural Compounds, 38, 447–449. [69]. Kucherbaev, K. Dzh., Uteniyazov, K. K., Kachala, V. V., Saatov, Z., and Shashkov, A. S. ( 2002), Triterpene glycosides from plants of the Astragalus genus. Structure of cyclounifolioside D from Astragalus unifoliolatus., Chemistry of Natural Compounds, 38, 574–576. [70]. Kucherbaev, K. J., Uteniyazov, K. K., Kachala, V. V., Saatov, Z., and Shashkov, A. S. (2002), Triterpene glycosides from plants of the Astragalus 120 genus. Structure of cyclounifolioside A from Astragalus unifoliolatus, Chemistry of Natural Compounds, 38, 175–178. [71]. Lee, I. K., Kim, D. H., Lee, S. Y., Kim, K. R., Choi, S. U., Hong, J. K., Lee, J. H., Park, Y. H., and Lee, K. R. (2008), Triterpenoic acids of Prunella vulgaris var. lilacina and their cytotoxic activities in vitro, Archives of Pharmacal Research, 31 (12), 1578–1583. [72]. Li, R., Guo, M., Zhang, G., Xu, X., and Li, Q. (2006), Neuroprotection of nicotiflorin in permanent focal cerebral ischemia and in neuronal cultures, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 29 (9), 1868–1872. [73]. Lichtia, H., Euw, J. V., Stockel, K., Polonia, J., and Reichstein, T. (1972), Die verrnutliche struktur der anodendroside, Helvetica Chimica Acta, 53, 16961728. [74]. Ling, T., Zhang, Z., Xia, T., Ling, W., and Wan, X. (2009), Phytoecdysteroids and other constituents from the roots of Klaseopsis chinensis, Biochemical Systematics and Ecology, 37, 49–51. [75]. Lipkind, G. M., Shashkov, A. S., Knlrel, Y. A., Vinogudov, E. V., and Kochetko, N. K. (1988), A computer-assisted structural analysis of regular polysaccharides on the basis of 13C-N.M.R data, Carbohydrate Research, 175, 5975. [76]. Liu, M. C., Yang, S. J., Jin, L. H., Hu, D. Y., Xue, W., Song, B. A., and Yang, S. (2012), Synthesis and cytotoxicity of novel ursolic acid derivatives containing an acyl piperazine moiety, European Journal of Medicinal Chemistry, 58, 128–135. [77]. Ma, C. M., Cai, S. Q., Cui, J. R., Wang, R. Q., Tu, P. F., Hattori, M., and Daneshtalab, M. (2005), The cytotoxic activity of ursolic acid derivatives, European Journal of Medicinal Chemistry, 40, 582–589. [78]. Máñez, S., Recio, M.C., Gil, I., Gómez, C., Giner, R. M., Waterman, P. G., and Ríos, J. L. (1999), A glycosyl analogue of diacylglycerol and other antiinflammatory constituents from Inula viscosa, Journal of Natural Products, 62, 601–604. [79]. Middleton, D. J. (1996), A revision of Anodendron A.DC. (Apocynaceae), Blumea, 41 (1), 37–68. [80]. Milon, A., Nakatani, Y., Kintzinger, J. P., and Ourisson, G. (1989), The conformation of cycloartenol investigated by NMR and molecular mechanics, Helvetica Chimica Acta, 72 (1), 1–13. [81]. Monks, A., Scudiero, D., Skehan, P., Shoemake, R., Paull, K., Vistica, D., Hose, C., Langley, J., Cronise, P., Campbell, H., Mayo, J., and Boyd, M. (1991), Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines, Journal of National Cancer Institute, 83 (11), 757–766. [82]. Nam, H., and Kim, M. M. (2013), Ursolic acid induces apoptosis of SW480 cells via p53 activation, Food and Chemical Toxicology, 62, 579–583. [83]. Nascimento, P. G., Lemos, T. L., Bizerra, A. M., Arriaga, A. M., Ferreira, D. A., Santiago, G. M., Braz-Filho, R., and Costa, J. G. (2013), Antibacterial 121 and antioxidant activities of ursolic acid and derivatives, Molecules, 19 (1), 1317–1327. [84]. Neto, C. C., Vaisberg, A. J., Zhou, B. N., Kingston, D. G., and Hammond, G. B. (2000), Cytotoxic triterpene acids from the Peruvian medicinal plant Polylepis racemosa, Planta Medica, 66 (5), 483–484. [85]. Neumann, K., Kehraus, S., Gütschow, M., and König, G. M. (2009), Cytotoxic and HLE-inhibitory tetramic acid derivatives from marine-derived fungi, Natural Product Communications, 4, 347–354. [86]. Niu, X. F., Mu, Q. L., Li, W. F., Yao, H., Li, H. N., and Huang, H. M. (2014), Esculentic acid, a novel and selective COX-2 inhibitor with antiinflammatory effect in vivo and in vitro, European Journal of Pharmacology, 740, 532–538. [87]. Nthambeleni, R. (2008), Isolation and characterisation of cytotoxic compounds from Anthospermum hispidulum and Eriocephalus tenuifolius, MSc. Thesis. Pietermaritzburg, SA: University of KwaZulu-Natal. [88]. Ohta, K., Hanashima, S., Mizushina, Y., Yamazaki, T., Saneyoshi, M., Sugawara, F., and Sakaguchi, K. (2000), Studies on a novel DNA polymerase inhibitor group, synthetic sulfoquinovosylacylglycerols: inhibitory action on cell proliferation, Mutat Res, 467, 139–152. [89]. Okada, N., Takebayashi, K., Kawashima, J., Niwano, M., Mimura, A., Takahara, Y., and Tokuda, H. (1994), Inhibition of Epstein-Barr Virus (EBV) activation by triterpenes in Sesamum indicum L. callus, Plant Tissue Culture Letters, 11 (2), 145–149. [90]. Omobuwajo, O. R., Martin, M. T., Perromat, G., Sevenet, T., Awang, K., and Païs, M. (1996), Cytotoxic cycloartanes from Aglaia argentea, Phytochemistry, 41, 1325–1328. [91]. Osorio, A. A., Lopez M. R., Jimenez I. A., Moujir L. M., Rodriguez, M. L., and Bazzocchi, I. L. (2014), Elaeodendron orientale as a source of cytotoxic cardenolides, Phytochemistry, 105, 60–67. [92]. Passos Oliveira, A., Raith, M., Kuster, R. M., Rocha, L. M., Hamburger, M., and Potterat, O. (2012), Metabolite profiling of the leaves of the Brazilian folk medicine Sideroxylon obtusifolium, Planta Medica, 78, 703–710. [93]. Pettolino, F. A., Walsh, C., Fincher, G. B., and Bacic, A. (2012), Determining the polysaccharide composition of plant cell walls., Nature Protocols, 7, 1590–1607. [94]. Polonia, J., Jiiger, H., Euw, J. V., and Reichstein, T. (1970), Die cardenolide von Anodendron paniculatum (Roxb.) A.DC., Helvetica Chimica Acta, 53, 12531271. [95]. Pongprayoon, U., Baeckström, P., Jacobsson, U., Lindström, M., and Bohlin, L. (1992), Antispasmodic activity of beta-damascenone and E-phytol isolated from Ipomoea pes-caprae, Planta Medica, 58 (1), 19–21. [96]. Qin, X. J., Lunga, P. K., Zhao, Y. L., Li, J. L., Yang, X. W., Liu, Y. P., and Luo, X. D. (2014), Antibacterial prenylbenzoic acid derivatives from Anodendron formicinum, Fitoterapia, 92, 238–243. 122 [97]. Rho, M. C., Matsunaga, K., Yasuda, K., and Ohizumi, Y. (1996), A novel monogalactosylacylglycerol with inhibitory effect on platelet aggregation from the Cyanophyceae Oscillatoria rosea, Journal of Natural Products, 59, 308–309. [98]. Riccio, R., Zollo, F., Finamore, E., Minale, L., Laurent, D., Bargibant, G., and Pusset, J. (1985), Starfish saponins, 19. A novel steroidal glycoside sulfate from the starfishes Protoreaster nodosus and Pentaceraster alveolatus, Journal of Natural Products, 48, 266–272. [99]. Roslund, M. U., Tähtinen, P., Niemitz, M., and Sjöholm, R. (2008), Complete assignments of the 1H and 13C chemical shifts and JH,H coupling constants in NMR spectra of D-glucopyranose and all D-glucopyranosyl-D- glucopyranosides, Carbohydrate Research, 343 (1), 101–112. [100]. Sahara, H., Ishikawa, M., Takahashi, N., Ohtani, S., Sato, N., Gasa, S., Akino, T., and Kikuchi, K. (1997), In vivo antitumour effect of 3'- sulphonoquinovosyl 1'-monoacylglyceride isolated from sea urchin (Strongylocentrotus intermedius) intestine, British Journal of Cancer, 75, 324–332. [101]. Sakurai, K., Hosomi, K., Arakawa, T., Uzawa, M., Ito, Y., and Saburi, Y. (1992), Isolation and Characterization of an Allergy Inhibitor from the Jelutong, Dyera costulata Hook. f., Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 56 (6), 975. [102]. Sang, S., Lapsley, K., Rosen, R. T., and Ho, C. T. (2002), New prenylated benzoic acid and other constituents from almond hulls (Prunus amygdalus Batsch), Journal of Agricultural and Food Chemistry, 50, 607−609. [103]. Sasaki, K., and Hirata, Y. (1969), The structures of two new zwitterionic alkaloids from Anodendron affine Druce., Tetrahedron Letters, 46, 4065– 4067. [104]. Sasaki, K., and Hirata, Y. (1970), The alkaloids of Anodendron affine Druce, Tetrahedron, 26, 2119–2126. [105]. Sharma, S., Ali, A., Ali, J., Sahni, J. K., and Baboota, S. (2013), Rutin : therapeutic potential and recent advances in drug delivery, Expert Opinion on Investigational Drugs, 22 (8), 1063–1079. [106]. Sheu, J. R., Hsiao, G., Chou, P. H., Shen, M. Y., and Chou, D. S. (2004), Mechanisms involved in the antiplatelet activity of rutin, a glycoside of the flavonol quercetin, in human platelets, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52 (14), 4414–4418. [107]. Shima, K., Hisada, S., and Inagaki, I. (1971), Constituents of Anodendron affine, Phytochemistry, 10, 11631164. [108]. Shima, K., Hisada, S., and Inagaki, I. (1971), Flavonoids of Anodendron affine, Phytochemistry, 10, 893894. [109]. Shima, K., Hisada, S., and Inagaki, S. (1971), Isolation of glucosyringic acid from Anodendron affine, Phytochemistry, 10, 894–895. 123 [110]. Shima, S., Hisada, S., and Inagaki, I. (1971), Studies on the constituents of Anodendron affine Drurce. III. Structure of a new benzopyran compound, Yakugaku Zasshi, 91 (10), 11241126. [111]. Shima, S., Hisada, S., and Inagaki, I. (1972), Studies on the constituents of Anodendron affine Drurce. IV. Isolation of kaempferol, astragalin and dambonitol from leaves, Yakugaku Zasshi, 92 (4), 507509. [112]. Shima, S., Hisada, S., and Inagaki, I. (1972), Studies on the constituents of Anodendron affine Drurce. V. Structure of a two new constituents, Yakugaku Zasshi, 92 (11), 14101414. [113]. Silchenko, A. S., Avilov, S. A., Kalinovsky, A. I., Dmitrenok, P. S., Kalinin, V. I., Morre, J., Deinzer, M. L., Woodward, C., and Collin, P. D. (2007), Glycosides from the North Atlantic sea cucumber Cucumaria frondosa V – Structures of five new minor trisulfated triterpene oligoglycosides, frondosides A7-1, A7-2, A7-3, A7-4, and isofrondoside C, Canadian Journal of Chemistry, 85, 626–636. [114]. Singh, B., and Rastogi, R. P. (1970), Cardenolides—glycosides and genins, Phytochemistry, 9 (2), 315–331. [115]. Smith, L. R., Mahoney, N., and Molyneux, R. J. (2003), Synthesis and structure-phytotoxicity relationships of acetylenic phenols and chromene metabolites, and their analogues, from the grapevine pathogen Eutypa lata, Journal of Natural Products, 66, 169–176. [116]. Takhtajan (2009), Flowering Plants, Springer Verlag, 521. [117]. Tang, J., Ma, R. L., Ouyang, Z., and Chen, H. S. (2012), Chemical constituents from the water-soluble fraction of wild Sargentodoxa cuneat, Chinese Journal of Natural Medicines, 10 (2), 115-118. [118]. Tebben, J., Motti, C. A., Siboni, N., Tapiolas, D. M., Negri, A. P., Schupp,P. J., Kitamura, M., Hatta, M., Steinberg, P. D., and Harder, T. (2015), Chemical mediation of coral larval settlement by crustose coralline algae, Scientific Reports, 5 (10803). [119]. Thien, D. D, Tam, N. T., Thien, D. G., Anh, N. T. H., and Sung, T. V. (2013), Synthesis and cytotoxic activity of ursolic acid derivatives, Zeitschrift für Naturforschung B, 68b, 201–206. [120]. Tigoufack, I. B., Ngnokam, D., Tapondjou, L. A., Harakat, D., and Voutquenne, L. (2010), Cycloartane glycosides from leaves of Oxyanthus pallidus, Phytochemistry, 71, 2182–2186. [121]. Uddin, M.H., Roy, M.C., and Tanaka, J. (2011), Cytotoxic cholic acid type sterones from a marine soft coral Paraminabea sp., Chem. Nat. Compd., 47, 64-67. [122]. Wakana, D., Kawahara, N., and Goda, Y. (2011), Three new triterpenyl esters, codonopilates A–C, isolated from Codonopsis pilosula, Journal of Natural Medicines, 65, 18–23. [123]. Wan, C., Yu, Y., Zhou, S., Tian, S., and Cao, S. (2011), Isolation and identification of phenolic compounds from Gynura divaricata leaves, Pharmacognosy Magazine, 7 (26), 101108. 124 [124]. Wang, Y., Chen, P., Tang, C., Wang, Y., Li, Y., and Zhang, H. (2014), Antinociceptive and anti-inflammatory activities of extract and two isolated flavonoids of Carthamus tinctorius L, Journal of Ethnopharmacology, 151 (2), 944–950. [125]. Wang, Y., Tang, C., and Zhang, H. (2015), Hepatoprotective effects of kaempferol 3-O-rutinoside and kaempferol 3-O-glucoside from Carthamus tinctorius L. on CCl4-induced oxidative liver injury in mice, Journal of Food and Drug Analysis, 23 (2), 310–317. [126]. Wangensteen, H., Miron, A., Alamgir, M., Rajia, S., Samuelsen, A., and Malterud, K. (2006), Antioxidant and 15-lipoxygenase inhibitory activity of rotenoids, isoflavones and phenolic glycosides from Sarcolobus globosus, Fitoterapia, 77, 290–295. [127]. Wen, S., Chen, Y., Lu, Y., Wang, Y., Ding, L., and Jiang, M. (2016), Cardenolides from the Apocynaceae family and their anticancer activity, Fitoterapia, 112, 74–84. [128]. Wen, Z. (1998), Synthesis of sterol biosynthesis inhibitors and metabolism of isotopically labeled sterols by Saccharomyces cerevisiae, A doctoral dissertation in chemistry -Texas Tech University, 85. [129]. Widodo and Luthfi, M. J. (2017), Characteristic of Anodendron paniculatum (Apocynaceae) in Mount Nglanggeran, Yogyakarta, Indonesia, Biodiversitas, 18 (2), 645–651. [130]. Woo, W. S. (1975), The structure of esculentic acid: A new triterpene from Phytolacca esculenta, Phytochemistry, 14, 1885–1888. [131]. Xiang, M., Su, H., Hu, J., and Yan, Y. (2011), Isolation, identification and determination of methyl caffeate, ethyl caffeate and other phenolic compounds from Polygonum amplexicaule var. sinense, Journal of Medicinal Plants Research, 5 (9), 1685-1691. [132]. Xu, X., Xie, H., Xu, L., and Wei, X. (2011), A novel cyclopropyl-containing fatty acid glucoside from the seeds of Litchi chinensis, Fitoterapia, 82, 485– 488. [133]. Yamauchi, T., Abe, F., Nishishita, Y., Okabe, H., Shima, K., and Nishibe, S. (1979), Pregnanes of Anodendron affine, Phytochemistry, 18, 1240–1241. [134]. Yamauchi T., Miyahara, K., Abe, F., and Kawazaki, T. (1979), Affinoside B, a cardiac glycoside with a diosphenol system in the aglycone, from Anodendron affine (Anodendron. I), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 27 (10), 2463–2467. [135]. Yoshikawa, M., Hatakeyama, S., Taniguchi, K., Matuda, S., and Yamahara, J. (1992), 6-Gingesulfonic acid, a new anti-ulcer principle, and gingerglycolipids A, B and C, three new monoacyldigalactosylglycerols, from Zingiberis rhizoma originating in Taiwan, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 40, 2239–2241. [136]. Yoshikawa, M., Yamaguchi, S., Kunimi, K., Matsuda, K., Okuno, Y., Yamahara, J., and Murakami, N. (1994), Stomachic principles in ginger. III. An anti-ulcer principle, 6-gingesulfonic acid, and three 125 monoacyldigalactosylglycerols, gingerglycolipids A, B, and C, from Zingiberis rhizoma originating in Taiwan, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 42, 1226–1230. [137]. Young, R. E., Thompson, R. D., Larbi, K. Y., La, M., Roberts, C. E., Shapiro, S. D., Perretti, M., and Nourshargh, S. (2004), Neutrophil elastase (NE)-deficient mice demonstrate a nonredundant role for NE in neutrophil migration, generation of proinflammatory mediators, and phagocytosis in response to zymosan particles in vivo, Journal of Immunology, 172, 4493– 4502. [138]. Zeng, X., Wang, H., Gong, Z., Huang, J., Pei, W., Wang, X., Zhang, J., and Tang, X. (2015), Antimicrobial and cytotoxic phenolics and phenolic glycosides from Sargentodoxa cuneata, Fitoterapia, 101, 153–161. [139]. Zhao, Z., Matsunami, K., Otsaka, H., Shinzato, T., and Takeda, Y. (2008), Tareciliosides A-G: cycloartane glycosides from leaves of Tarenna gracilipes (Hay.) Ohwi, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 56, 1153– 1158. [140]. Zhu, W. J., Yu, D. H., Zhao, M., Lin, M. G., Lu, Q., Wang, Q., Wei, Guan, Y. Y., Li, G. X., Luan, X., Yang, Y. F., Qin, X.M., Fang, C., Yang, G. H., and Chen, H. Z. (2013), Antiangiogenic triterpenes isolated from Chinese herbal medicine Actinidia chinensis Planch, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 13, 195–198. [141]. Ziaee, A., Zamansoltani, F., Nassiri-Asl, M., and Abbasi, E. (2009), Effects of rutin on lipid profile in hypercholesterolemic rats, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 104, 253–258. PL1 PHỤ LỤC Phụ lục 1. Các phổ của hợp chất AP1 Phổ IR của hợp chất AP1 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP1 PL2 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP1 Phổ HMQC của hợp chất AP1 PL3 Phụ lục 2. Các phổ của hợp chất AP2 Phổ 1H-NMR giãn (a) của hợp chất AP2 PL4 Phổ 1H-NMR giãn (b) của hợp chất AP2 Phổ 13C-NMR giãn (a) của hợp chất AP2 PL5 Phổ 13C-NMR giãn (b) của hợp chất AP2 PL6 Phụ lục 3. Các phổ của hợp chất AP3 Phổ HRESIMS của hợp chất AP3 Phổ IR của hợp chất AP3 PL7 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP3 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP3 PL8 Phổ HMQC của hợp chất AP3 Phổ HMBC của hợp chất AP3 PL9 Phụ lục 4. Các phổ của hợp chất AP4 Phổ HRESIMS của hợp chất AP4 Phổ IR của hợp chất AP4 PL10 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP4 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP4 PL11 Phổ HMQC của hợp chất AP4 Phổ HMBC của hợp chất AP4 PL12 Phổ COSY của hợp chất AP4 Phổ NOESY của hợp chất AP4 PL13 Phụ lục 5. Các phổ của hợp chất AP5 Phổ ESIMS (+) của hợp chất AP5 PL14 Phổ ESIMS (-) của hợp chất AP5 Phổ UV của hợp chất AP5 PL15 Phổ IR của hợp chất AP5 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP5 PL16 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP5 Phổ DEPT của hợp chất AP5 PL17 Phụ lục 6. Các phổ của hợp chất AP6 Phổ ESIMS của hợp chất AP6 Phổ UV của hợp chất AP6 PL18 Phổ IR của hợp chất AP6 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP6 PL19 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP6 Phổ DEPT của hợp chất AP6 PL20 Phụ lục 7. Các phổ của hợp chất AP7 Phổ HRESIMS của hợp chất AP7 Phổ IR của hợp chất AP7 PL21 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP7 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP7 PL22 Phổ HMQC của hợp chất AP7 Phổ HMBC của hợp chất AP7 PL23 Phổ COSY của hợp chất AP7 Phổ NOESY của hợp chất AP7 PL24 Phụ lục 8. Các phổ của hợp chất AP8 Phổ ESIMS () của hợp chất AP8 Phổ ESIMS (+) của hợp chất AP8 PL25 Phổ UV của hợp chất AP8 Phổ IR của hợp chất AP8 PL26 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP8 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP8 PL27 Phổ DEPT của hợp chất AP8 Phổ HSQC của hợp chất AP8 PL28 Phổ HMBC của hợp chất AP8 Phổ COSY của hợp chất AP8 PL29 Phụ lục 9. Các phổ của hợp chất AP9 Phổ ESIMS (+) của hợp chất AP9 Phổ ESIMS () của hợp chất AP9 PL30 Phổ UV của hợp chất AP9 Phổ IR của hợp chất AP9 PL31 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP9 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP9 PL32 Phổ DEPT của hợp chất AP9 Phổ HSQC của hợp chất AP9 PL33 Phổ HMBC của hợp chất AP9 Phổ COSY của hợp chất AP9 PL34 Phụ lục 10. Các phổ của hợp chất AP10 Phổ 1H-NMR giãn (a) của hợp chất AP10 PL35 Phổ 1H-NMR giãn (b) của hợp chất AP10 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất AP10 PL36 Phổ EIMS của dẫn xuất alditol hexaacetate của hợp chất AP10 PL37 Phụ lục 11. Các phổ của hợp chất AP11 Phổ 1H-NMR giãn (a) của hợp chất AP11 PL38 Phổ 1H-NMR giãn (b) của hợp chất AP11 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất AP11 PL39 Phụ lục 12. Các phổ của hợp chất AP12 Phổ 1H-NMR giãn (a) của hợp chất AP12 PL40 Phổ 1H-NMR giãn (b) của hợp chất AP12 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất AP12 PL41 Phụ lục 13. Các phổ của hợp chất AP13 Phổ ESI-MS của hợp chất AP13 Phổ UV của hợp chất AP13 PL42 Phổ IR của hợp chất AP13 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP13 PL43 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP13 Phổ DEPT của hợp chất AP13 PL44 Phổ HSQC của hợp chất AP13 Phổ HMBC của hợp chất AP13 PL45 Phổ COSY của hợp chất AP13 PL46 Phụ lục 14. Các phổ của hợp chất AP14 Phổ HRESIMS của hợp chất AP14 Phổ IR của hợp chất AP14 PL47 Phổ UV của hợp chất AP14 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP14 PL48 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP14 Phổ HSQC của hợp chất AP14 PL49 Phổ HMBC của hợp chất AP14 Phổ COSY của hợp chất AP14 PL50 Phụ lục 15. Các phổ của hợp chất AP15 Phổ HRESIMS của hợp chất AP15 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP15 PL51 Phổ 1H-NMR giãn (a) của hợp chất AP15 Phổ 1H-NMR giãn (b) của hợp chất AP15 PL52 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP15 Phổ 13C-NMR giãn (a) của hợp chất AP15 PL53 Phổ 13C-NMR giãn (b) của hợp chất AP15 Phổ DEPT của hợp chất AP15 PL54 Phổ HSQC của hợp chất AP15 Phổ HMBC của hợp chất AP15 PL55 Phổ COSY của hợp chất AP15 Sắc ký đồ GC-MS của dẫn xuất methyl ester của hợp chất AP15 PL56 Phụ lục 16. Các phổ của hợp chất AP16 Phổ HRESIMS của hợp chất AP16 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP16 PL57 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP16 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất AP16 PL58 Phụ lục 17. Các phổ của hợp chất AP17 Phổ HRESIMS của hợp chất AP17 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP17 PL59 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP17 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất AP17 PL60 Phụ lục 18. Các phổ của hợp chất AP18 Phổ HRESIMS của hợp chất AP18 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP18 PL61 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP18 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất AP18 PL62 Phụ lục 19. Các phổ của hợp chất AP19 Phổ HRESIMS của hợp chất AP19 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP19 PL63 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP19 Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất AP19 PL64 Phụ lục 20. Các phổ của hợp chất AP20 O O OH O O HO HO OH SO3H 13 1' 3' 5' 6' 1'' 16'' Phổ HRESIMS của hợp chất AP20 Phổ 1H-NMR của hợp chất AP20 PL65 Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất AP20 Phổ 13C-NMR của hợp chất AP20 PL66 Phổ DEPT của hợp chất AP20 Phổ HSQC của hợp chất AP20 PL67 Phổ HMBC của hợp chất AP20 Phổ COSY của hợp chất AP20 PL68 Phổ NOESY của hợp chất AP20 Sắc ký đồ GC-MS của dẫn xuất methyl ester của hợp chất AP20 PL69 Phụ lục 21. Biên bản giám định tên khoa học của cây Tốc thằng cáng PL70 Phụ lục 22. Biên bản thử hoạt tính gây độc tế bào ung thư các chất phân lập từ cây Tốc thằng cáng PL71