Luận án Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của cây đu đủ đực (carica papaya l.)

tế bào ung thư ở người MCF-7 với giá trị IC50 tương ứng là 30,70±2,72 và 26,72±0,76 µg/mL. Các hợp chất quercitrin (CPE3), kaempferol-3-O-β-D-glucopyranoside (CPE4), quercetin 3-O-β-D-galactopyranoside (CPE6) và 1-hentriacontanol (CPL- C2) có tác d ng ức chế ở mức yếu trên cả 3 dòng tế bào ung thư ở người với giá trị IC50 trong khoảng 71,52±3,27 đến 93,07±5,03 µg/mL. Các hợp chất dehydrodiconiferyl alcohol (CP5) và 3β,7α-dihydroxycholest-5- ene (CP20) có tác d ng ức chế ở mức trung bình trên 2 dòng tế bào ung thư ở người MCF-7, Hep3B với giá trị IC50 trong khoảng 56,33±2,67 đến 62,32±5,03 µg/mL và có tác d ng ức chế ở mức yếu trên dòng tế bào ung thư ở người A549 với giá trị IC50 trong khoảng 70,99±7,26 đến 77,37±3,50 µg/mL. Các hợp chất 6-hydroxy-2,6-dimethyl-2,7-octadienoic acid (CP9), 6-hydroxy- 2,6-dimethyloct-7-enoic acid (CP10) và saringosterol (CP22) có tác d ng ức chế ở mức trung bình trên dòng tế bào ung thư ở người MCF-7 với giá trị IC50 trong khoảng 54,15±5,89 đến 67,49±2,41 µg/mL và có tác d ng ức chế ở mức yếu trên 2 dòng tế bào ung thư ở người A549, Hep3B với giá trị IC50 trong khoảng 72,25±3,13 đến 86,03±7,57 µg/mL. Theo các nghiên cứu trước đây, alkaloid là những hợp chất có ho t t nh sinh học, đ c biệt là ho t t nh gây độc tế bào ung thư ở người [72], [80], [119]. Một số alkaloid đã được sử d ng làm thuốc đi u trị bệnh ung thư [17], [109]. Năm 2014, 108 Hồ Thị Hà đã công bố carpaine và pseudocarpaine là 2 alkaloid trong lá cây đu đủ có khả năng ức chế nhi u lo i tế bào ung thư (ung thư biểu mô KB, ung thư máu LH-60, ung thư phổi LU-1, ung thư vú MCF-7) và tế bào thường ở đi u kiện in vitro [5]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole- 2-carbaldehyde (CP1) và indole-3-aldehyde (CP19) là 2 alkaloid được phân lập từ hoa cây đu đủ đực. Khi khảo sát ho t t nh gây độc tế bào của 2 alkaloid này trên ba dòng tế bào ung thư ở người A549, MCF-7, Hep3B thì nhận thấy 1-benzyl-5- (hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (CP1) thể hiện ho t t nh gây độc tế bào trên cả ba dòng tế bào ung thư ở người A549, MCF-7, Hep3B với giá trị IC50 tương ứng lần lượt là 44,58±4,04; 55,91±3,08; 49,87±3,08 µg/mL còn indole-3- aldehyde (CP19) không thể hiện ho t t nh gây độc tế bào trên cả ba dòng tế bào ung thư ở người. Hợp chất 1-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (CP1) là alkaloid pyrrole lần đầu được báo cáo phân lập từ nguồn tự nhiên và đây cũng là lần đầu công bố alkaloid này có khả năng ức chế ba dòng tế bào ung thư ở người A549, MCF-7, Hep3B. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Varun Bhardwaj và cộng sự [39] khi thông báo v ho t t nh gây độc tế bào của các hợp chất alkaloid có nhân pyrrole. Nghiên cứu của Richard E. Staub và cộng sự [135] cho thấy alkaloid indole-3-carbinol phân lập từ chi Brassica có khả năng ức chế tế bào ung thư ở người MCF-7, các alkaloid indole phân lập từ cây Muntafara sesilifolia cũng có ho t t nh gây độc tế bào ung thư phổi MRC-5 rất m nh với IC50 từ 0,47 đến 1,89 µM [72]. Trong khi đó, hợp chất indole-3-aldehyde (CP19), một alkaloid indole được phân lập từ hoa cây đu đủ đực l i không thể hiện khả năng gây độc tế bào trên 3 dòng tế bào thử nghiệm, đi u đó chứng tỏ rằng sự khác nhau v cấu trúc đã t o nên sự khác nhau v ho t t nh. Thêm vào đó, theo nghiên cứu của Mohamed A. Ashour và cộng sự cũng cho thấy hợp chất indole-3-aldehyde có ho t t nh ức chế dòng tế bào L5178Y (U lympho tế bào T) từ loài chuột cái DBA [34]. Các hợp chất thuộc nhóm phenolic và flavonoid trong cây đu đủ được công bố có ho t t nh chống oxy hóa, chống viêm, chống khối u và chống ung thư [64], [114]. Đồng thời, đã có công bố v các hợp chất thuộc nhóm phenolic và flavonoid trong lá cây đu đủ (5,7-dimethoxy coumarine, acid p-protocatechui, acid p- coumaric, acid caffeic, kaempferol, quercetin) có ho t tính chống nhi u lo i ung thư với nhi u cơ chế khác nhau [108]. Từ hoa và lá cây đu đủ đực đã phân lập được 3 hợp chất phenolic (C2, CP12A, CPL-C3) và 9 hợp chất flavonoid (C1, CPE1- CPE8). Trong đó có 8/12 hợp chất thuộc nhóm phenolic và flavonoid được thử nghiệm ho t t nh gây độc tế bào trên ba dòng tế bào ung thư ở người A549, MCF-7, Hep3B. Kết quả thu được cho thấy 6 hợp chất flavonoid glycoside (CPE3-CPE8) đ u có tác d ng ức chế trên cả ba dòng tế bào ung thư ở người A549, MCF-7, Hep3B với giá trị IC50 trong khoảng 26,72±0,76 đến 91,37±3,40 µg/mL còn 2 hợp 109 chất flavonoid là kaempferol (CPE1) và quercetin (CPE2) l i không có tác d ng ức chế ba dòng tế bào ung thư ở người thử nghiệm. Đã có các công bố v ho t t nh sinh học của hợp chất rutin (C1) và acid gallic (C2). Rutin (C1) là một flavonoid glycoside quen thuộc được tìm thấy trong nhi u loài thực vật, rutin có khả năng chống oxy hóa tốt [42], thể hiện tác d ng chống dị ứng, chống viêm, giãn m ch, kháng khối u, kháng khuẩn, kháng virus, bảo vệ thành m ch [127], chống huyết khối [129] và một số bệnh tim m ch [150]. Theo C c Quản l Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), rutin có thể được sử d ng như một lo i thuốc an toàn làm giảm c c máu đông, để phòng ngừa và đi u trị các cơn đau tim, đột quỵ [54]. Ngoài ra rutin còn có khả năng h lipid máu, chống ung thư và đi u trị đái tháo đường [127]. Acid gallic (C2) là một polyphenol thực vật, có khả năng chống oxy hóa, tác d ng ức chế một số dòng tế bào ung thư và đã có công bố v cơ chế tiêu diệt, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư [66], [137]. Các hợp chất steroid được công bố thể hiện nhi u ho t tính sinh học như ho t t nh gây độc tế bào [124] và ho t tính kháng viêm [146]. Các sterol là d ng đ c biệt của các steroid. Năm hợp chất sterol được phân lập từ hoa và lá cây đu đủ đực bao gồm daucosterol (C3), 3β,7α-dihydroxycholest-5-ene (CP20), cholest-5-ene-3β,7β- diol (CP21), saringosterol (CP22) và stigmasterol (CPL-C4). Trong đó, 3/5 hợp chất sterol (CP20, CP21, CP22) được thử nghiệm ho t t nh gây độc tế bào trên ba dòng tế bào ung thư ở người A549, MCF-7, Hep3B và có 2/3 hợp chất (CP20, CP22) có tác d ng ức chế trên cả ba dòng tế bào ung thư ở người với giá trị IC50 trong khoảng 56,33±2,67 đến 84,06±5,21 µg/mL. Hợp chất saringosterol (CP22) trong một nghiên cứu của Hoet và cộng sự đã phát hiện khả năng ức chế sự phát triển một loài sâu đ c thân Trypanosomal [76] và đ c biệt hợp chất này còn có khả năng ức chế m nh sự tăng trưởng của vi khuẩn lao [142]. Ngoài ra, hợp chất CP22 còn thể hiện khả năng ức chế sự phát triển dòng tế bào ung thư xương MG63 [78]. Theo tài liệu tham khảo [45], các hợp chất lignan thể hiện nhi u ho t tính sinh học như chống ung thư, chống viêm, ức chế mi n dịch, chống bệnh tim m ch, chống oxy hóa và chống virus. Từ hoa cây đu đủ đực đã phân lập được 2 hợp chất lignan là lariciresinol (CP4) và dehydrodiconiferyl alcohol (CP5). Cả 2 hợp chất này đ u có tác d ng ức chế trên cả ba dòng tế bào ung thư ở người A549, MCF-7, Hep3B với giá trị IC50 trong khoảng 50,80±5,93 đến 70,99±7,26 µg/mL khi tiến hành thử nghiệm ho t t nh gây độc tế bào in vitro. Theo các nghiên cứu trước đây, hợp chất lariciresinol được phân lập từ chi P. villosa và được thông báo là gây độc các tế bào ung thư tuyến ti n liệt PC3, ung thư b ch cầu NB4, ung thư biểu mô KB, khối u ác tính B16 trong đi u kiện thử nghiệm in vitro [145]. Bên c nh đó, hợp chất lariciresinol có tác d ng ức chế sự tăng sinh tế bào và gây ra apoptosis trong tế bào 110 ung thư gan Hep-G2 [97]. Hợp chất dehydrodiconiferyl alcohol phân lập từ Cucurbita moschata có khả năng chống mỡ, chống béo phì trong tế bào 3T3-L1 và nguyên bào sợi phôi chuột [94]. Bên c nh đó, hợp chất dehydrodiconiferyl alcohol còn có khả năng tác d ng hiệu quả trong chữa bệnh loãng xương, bằng cách đi u chỉnh quá trình t o xương thông qua việc kích ho t th thể estrogen theo nghiên cứu của Wonwoo Lee và cộng sự [95]. Ngoài ra, 4 hợp chất monoterpenoid là vitexoid (CP3), 6-hydroxy-2,6- dimethyl-2,7-octadienoic acid (CP9), 6-hydroxy-2,6-dimethyloct-7-enoic acid (CP10), 2,6-dimethylocta-2,7-diene-1,6-diol (CP14); 1 hợp chất glycoside là benzyl-O--D-glucopyranoside (CP6) và 2 hợp chất khác là tetratriacontanyl palmitate (CPL-C1), 1-hentriacontanol (CPL-C2) được phân lập từ hoa và lá cây đu đủ đực đ u thể hiện ho t t nh gây độc tế bào trên cả ba dòng tế bào ung thư ở người với giá trị IC50 trong khoảng 30,70±2,72 đến 93,07±5,03 µg/mL. Nghiên cứu của Jun Wu và cộng sự đã công bố v khả năng ức chế sự tăng sinh tế bào ung thư cổ tử cung HeLa của hợp chất vitexoid [143]. Hợp chất mới ethyl-(9E)-8,11,12-trihydroxyoctadecenoat (CP17A), một dẫn xuất ethyl của acid tianshic được phân lập từ hoa cây đu đủ đực không thể hiện ho t tính ức chế cả ba dòng tế bào ung thư ở người thử nghiệm với các nồng độ nghiên cứu. Theo nghiên cứu của Xujuan Yang và cộng sự, acid tianshic và methyl tianshat được phân lập từ Sambucucus williamsii có tác d ng k ch th ch đối với ho t động phosphatase ki m của tế bào xương URM106 [147]. Như vậy, đa số các hợp chất phân lập từ hoa và lá cây đu đủ đực đều thể hiện hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư thử nghiệm (A549, MCF-7, Hep3B) trong điều kiện in vitro. Bên cạnh đó, khi tra cứu tài liệu tham khảo cũng thấy xuất hiện nhiều công bố về các hợp chất này có các hoạt tính sinh học có giá trị như kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng virus, bảo vệ gan, bảo vệ tim mạch, chống đột quỵ, tăng cường hệ miễn dịch và nổi bật nhất là hoạt tính ức chế tế bào ung thư. Các kết quả thu được về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất đã góp phần giải thích hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các cao chiết đã được thử nghiệm trước đó cũng như khả năng chữa bệnh theo kinh nghiệm dân gian của hoa và lá cây đu đủ đực. Tính đến thời điểm nghiên cứu, đây là công bố đầu tiên về hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư thử nghiệm (A549, MCF-7, Hep3B) trong điều kiện in vitro của 24/30 hợp chất phân lập từ hoa và lá cây đu đủ đực. Kết quả thu được đã cung cấp những thông tin mới về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của loài cây đu đủ (Carica papaya L.), tạo cơ sở khoa học ban đầu cho việc định hướng ứng dụng nguồn nguyên liệu sẵn có ở Việt Nam làm thuốc hỗ trợ điều trị bệnh ung thư. 111 4.4. Kết quả đánh giá hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase của cao methanol và các hợp chất 4.4.1. K t q ả đ i oạt tí ứ e z e t o i a e a ao methanol Kết quả đánh giá ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase in vitro của cao methanol từ hoa cây đu đủ đực được trình bày ở Bảng 4.32. Bảng 4.32. Hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase của cao methanol Mẫu Nồng độ (µg/mL) Tỷ lệ ức chế (I %) Cao methanol 200 62,7 Kết quả thu được cho thấy cao methanol từ hoa cây đu đủ đực thể hiện khả năng ức chế enzyme tyrosinase với tỷ lệ ức chế là 62,7% ở nồng độ 200 µg/mL. Dựa vào kết quả này, chúng tôi tiến hành đánh giá ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase in vitro của các hợp chất phân lập từ hoa cây đu đủ đực. 4.4.2. K t q ả đ i oạt tí ứ e z e t o i a e a ợ t Kết quả đánh giá ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase in vitro của 9/26 hợp chất phân lập từ hoa cây đu đủ đực được trình bày ở Bảng 4.33. Kết quả thu được cho thấy hợp chất glycoside (CP6) và monoterpenoid (CP3) không thể hiện ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase, trong khi đó tất cả các hợp chất thử nghiệm còn l i đ u thể hiện ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase với giá trị IC50 trong khoảng 14,3±2,7 đến 82,1±3,6 µM. C thể, các hợp chất alkaloid (CP1), lignan (CP4) và phenolic (CP12A) có tác d ng ức chế m nh enzyme tyrosinase với giá trị IC50 tương ứng lần lượt là 25,5±1,9; 19,8±3,0 và 14,3±2,7 µM. Trong đó, hợp chất phenolic mới caricapapayol (CP12A) thể hiện ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase (IC50 = 14,3±2,7 µM) m nh gần tương đương khi so sánh với chất đối chứng dương acid kojic (IC50 = 11,3±1,6 µM). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Hammerstone J. F. và cộng sự khi công bố v ho t t nh ức chế enzyme tyrosinase của các hợp chất polyphenol [75]. Các hợp chất monoterpenoid còn l i (CP9, CP10, CP14) và neolignan (CP5) có tác d ng ức chế trung bình và yếu enzyme tyrosinase với giá trị IC50 tương ứng lần lượt là 36,8±2,5; 47,5±2,9; 82,1±3,7 và 76,4±3,3 µM. Như vậy, tính đến thời điểm nghiên cứu, đây là công bố đầu tiên về hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase in vitro của các hợp chất phân lập từ hoa cây đu đủ đực. Kết quả thử nghiệm thu được bước đầu rất khả quan và góp phần giải thích hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase của cao methanol đã được thử nghiệm trước đó với tỷ lệ ức chế là 62,7% ở nồng độ 200 µg/mL. Kết quả thu được cũng góp phần cung cấp thông tin về hoạt tính làm trắng da của bộ phận hoa từ loài cây này. 112 Bảng 4.33. Hoạt tính ức chế enzyme tyrosinase của các hợp chất STT Hợp chất IC50 (µM) 1 C1 - 2 C2 - 3 C3 - 4 CP1 ** 25,5±1,9 5 CP3 >100 6 CP4 19,8±3,0 7 CP5 76,4±3,3 8 CP6 >100 9 CP9 36,8±2,5 10 CP10 47,5±2,9 11 CP11 - 12 CP12A * 14,3±2,7 13 CP14 82,1±3,6 14 CP17A * - 15 CP19 - 16 CP20 - 17 CP21 - 18 CP22 - 19 CPE1 - 20 CPE2 - 21 CPE3 - 22 CPE4 - 23 CPE5 - 24 CPE6 - 25 CPE7 - 26 CPE8 - 27 Acid kojic 11,3±1,6 (-): Không thử nghiệm, *Hợp chất mới, **Hợp chất lần đầu phân lập từ nguồn tự nhiên. 113 KẾT LUẬN 1. Thành phần hóa học Từ hoa và lá cây đu đủ đực (Carica papaya L.), 30 hợp chất đã được phân lập và xác định cấu trúc hóa học. Theo tra cứu tài liệu t i thời điểm nghiên cứu, trong các hợp chất đã phân lập có 2 hợp chất mới, 1 hợp chất lần đầu phân lập từ nguồn tự nhiên, 18 hợp chất lần đầu phân lập từ loài cây này. - Hai hợp chất mới bao gồm caricapapayol (CP12A) và ethyl-(9E)-8,11,12- trihydroxyoctadecenoat (CP17A). - Một hợp chất lần đầu phân lập từ nguồn tự nhiên là 1-benzyl-5- (hydroxymethyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde (CP1). - Mười tám hợp chất lần đầu phân lập từ loài cây này bao gồm vitexoid (CP3); lariciresinol (CP4); dehydrodiconiferyl alcohol (CP5); 6-hydroxy-2,6- dimethyl-2,7-octadienoic acid (CP9); 6-hydroxy-2,6-dimethyloct-7-enoic acid (CP10); hỗn hợp 3-hydroxy-3-methyl-5-hexanolide và leucine (CP11); 2,6- dimethylocta-2,7-diene-1,6-diol (CP14); indole-3-aldehyde (CP19); 3β,7α- dihydroxycholest-5-ene (CP20); cholest-5-ene-3β,7β-diol (CP21); saringosterol (CP22); quercitrin (CPE3); kaempferol-3-O-α-L-rhamnopyranoside (CPE5); quercetin 3-O-β-D-galactopyranoside (CPE6); kaempferol-3-O-α-L- arabinopyranoside (CPE7); tetratriacontanyl palmitate (CPL-C1); 1- hentriacontanol (CPL-C2) và vanillin (CPL-C3). - Chín hợp chất còn l i đã biết bao gồm rutin (C1), acid gallic (C2), daucosterol (C3), benzyl-O--D-glucopyranoside (CP6), kaempferol (CPE1), quercetin (CPE2), kaempferol-3-O-β-D-glucopyranoside (CPE4); myricitrin (CPE8) và stigmasterol (CPL-C4). 2. Hoạt tính sinh học - Đã đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư của các cao chiết n-hexane, chloroform, ethyl acetate từ hoa và lá cây đu đủ đực trên ba dòng tế bào ung thư ở người (A549, Hep3B, MCF-7) trong đi u kiện in vitro. Kết quả thu được cho thấy các cao chiết đ u có khả năng ức chế sự phát triển của ba dòng tế bào ung thư thử nghiệm ở các mức độ khác nhau. Trong đó, cao chloroform của cả hoa và lá cây đu đủ đực thể hiện ho t t nh gây độc tế bào ung thư ở người tốt hơn trên cả ba dòng tế bào ung thư thử nghiệm với tỷ lệ tế bào sống sót trong khoảng 15,49±1,65 đến 46,81±3,75% ở nồng độ 100 µg/mL và 44,64±2,21 đến 45,18±2,62% ở nồng độ 30 µg/mL. Đây là cơ sở để định hướng lựa chọn cho các nghiên cứu v thành phần hóa học của hoa và lá cây đu đủ đực. 114 - Đã đánh giá ho t t nh gây độc tế bào ung thư của 24/30 hợp chất phân lập từ hoa và lá cây đu đủ đực trên ba dòng tế bào ung thư ở người (A549, MCF-7, Hep3B) trong đi u kiện in vitro. Kết quả thu được cho thấy có 19/24 hợp chất có mức ho t t nh ức chế các dòng tế bào ung thư ở người với giá trị IC50 trong khoảng từ 26,72±0,76 đến 93,07±5,03 µg/mL, đáng lưu là hầu hết các hợp chất đ u có tác d ng ức chế tốt hơn trên dòng tế bào ung thư ở người MCF-7. - Đã đánh giá ho t tính ức chế enzyme tyrosinase của cao methanol và 9/26 hợp chất phân lập từ hoa cây đu đủ đực trong đi u kiện in vitro. Kết quả thu được cho thấy cao methanol thể hiện khả năng ức chế enzyme tyrosinase với tỷ lệ ức chế là 62,7% ở nồng độ 200 µg/mL và 7/9 hợp chất có mức ho t tính ức chế enzyme tyrosinase với giá trị IC50 trong khoảng 14,3±2,7 đến 82,1±3,6 µM, đáng lưu là hợp chất phenolic mới (CP12A) thể hiện ho t tính ức chế enzyme tyrosinase m nh gần tương đương khi so sánh với chất đối chứng dương acid kojic. 115 KIẾN NGHỊ Từ các kết quả nghiên cứu v thành phần hóa học và ho t tính sinh học của hoa và lá cây đu đủ đực (Carica papaya L.) ở Quảng Nam-Đà Nẵng, Việt Nam, chúng tôi kiến nghị: - Tiếp t c khảo sát thành phần hóa học của các phân đo n cao chiết khác từ hoa và lá cây đu đủ đực nhằm tìm kiếm các hợp chất mới và có ho t tính gây độc tế bào ung thư ở người, ho t tính ức chế enzyme tyrosinase m nh. - Tiếp t c thử nghiệm ho t t nh gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư ở người khác, nghiên cứu v cơ chế gây chết tế bào ung thư ở người cũng như cần nghiên cứu thêm các ho t tính sinh học khác như ho t tính oxy hóa, ho t tính kháng khuẩn, ho t tính kháng viêm, đối với các hợp chất đã phân lập để từ đó có thể phát triển thành các sản phẩm ph c v cho việc bồi bổ, nâng cao sức khỏe và phòng ngừa, hỗ trợ đi u trị các căn bệnh như ung thư, viêm nhi m, 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1]. Đỗ Huy B ch, Đ ng Quang Chung (2006), Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội. [2]. Võ Văn Chi (1997), Từ điển cây thuốc Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội. [3]. Nguy n Văn Đàm, Nguy n Viết Tựu (1985), Phương pháp nghiên cứu hóa học cây thuốc, NXB Y học, Hà Nội. [4]. Trần Thanh Hà, Trịnh Thị Điệp (2012), “Hai cycloratane triterpene lần đầu tiên phân lập từ lá đu đủ (Carica papaya L.)”, Tạp chí Hóa học, 50(4A), tr. 166- 169. [5]. Hồ Thị Hà (2014), Nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số hợp chất chiết tách từ lá đu đủ (Carica papaya L.), Luận án Tiến s Sinh học, Trường Đ i học Bách khoa Hà Nội. [6]. Trần Thanh Hải (2016), Nghiên cứu thành phần hóa học và một số tác dụng sinh học của hoa cây đu đủ đực, Luận văn Th c s Dược học, Học viện Quân Y, Bộ Quốc phòng. [7]. Nguy n Quốc Khang, Hà Thị Thanh Bình (1999), “Góp phần nghiên cứu một số ho t t nh sinh học của flavonoid lá đu đủ (Carica papaya L.)”, Tạp chí Dược học, 6, tr. 15-17. [8]. Phan Văn Kiệm, Ph m Hải Yến, Hoàng Lê Tuấn Anh, Châu Văn Minh, Đan Thị Thúy Hằng, Nguy n Thị Cúc, Dương Thị Hải Yến, Dương Thị Dung (2012), “Các hợp chất sterol phân lập từ loài hải miên Haliclona subarmigera”, Tạp chí Hóa học, 50(3), tr. 365-368. [9]. Giang Thị Kim Liên và Đỗ Thị Lệ Uyên (2015), “Khảo sát thành phần hoá học của một số dịch chiết từ hoa đu đủ đực thu hái t i Đà Nẵng”, Tạp chí Khoa học Công nghệ Đại học Đà Nẵng, 03(88), tr. 119-123. [10]. Đỗ Tất Lợi (1986), Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội. [11]. Ph m Kim Mãn và cộng sự (2001), “Nghiên cứu thuốc Panacrin ức chế u dùng trong đi u trị ung thư”, Tạp chí Dược liệu, 6(2+3), tr. 58-62. [12]. Hà Thị Bích Ngọc, Trần Thị Huy n Nga, Nguy n Văn Mùi (2007), “Đi u tra hợp chất carotenoid trong một số thực vật của Việt Nam”, Tạp chí Khoa học Đại học Quốc gia Hà Nội, 23, tr. 130-134. [13]. Nguy n Kim Phi Ph ng (2007), Phương pháp cô lập hợp chất hữu cơ, NXB Đ i học Quốc gia, Hồ Ch Minh. 117 [14]. Lê Thị Thanh Phương (2017), Nghiên cứu phân lập một số hợp chất từ phân đoạn dịch chiết chloroform của hoa đu đủ đực thu hái tại Quảng Nam-Đà Nẵng, Luận văn Th c s Hóa hữu cơ, Trường Đ i học Sư ph m, Đ i học Đà Nẵng. [15]. Nguy n Văn Rư, Vũ Quang Thái (2012), “Tách chiết chymopapain từ nhựa quả đu đủ xanh (Carica papaya L.) và chế thử thành d ng bột để pha tiêm”, Tạp chí Hóa học, 50(6), tr. 767-771. [16]. Trần Văn Sung (2007), Phổ cộng hưởng từ hạt nhân trong hóa hữu cơ, tập 1, phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều, NXB Đ i học Quốc gia, Hà Nội. [17]. Đỗ Thị Thảo (2006), Nghiên cứu xác định khả năng phòng chống ung thư và bản chất hóa học của một số cây thuốc Việt Nam, Luận án Tiến s Sinh học. [18]. Nguy n Đình Triệu (2002), Các phương pháp phổ trong hóa học hữu cơ và hóa sinh, NXB Đ i học Quốc gia, Hà Nội. [19]. Trần Thế T c, Đoàn Thế Lư (2004), Cây đu đủ và kỹ thuật trồng, NXB Lao động Xã hội, Hà Nội. [20]. Nguy n Tường Vân, Đ ng Hồng Vân, Ph m Gia Khôi, Trần M nh Bình, Phan Quốc Kinh (1983), “Chiết xuất và xác định carpaine alkaloid của lá đu đủ”, Tạp chí Dược học, 4. Tiếng Anh [21]. Andrawis A, Kahn V (1986), “Effect of methimazole on the activity of mushroom tyrosinase”, Biochemical Journal, 235(1), pp. 91-96. [22]. Abirami LLS, Pushkala R, Srividya N (2013), “Antimicrobial activity of selected plant extracts against two important fungal pathogens isolated from papaya fruit”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(1), pp. 234-239. [23]. Abrham WB (1978), Techniques of Animal and Clinical Toxicology, Med. Pub, Chicago. [24]. Adhikary ND, Kwon S, Chung WJ, Koo S (2015), “One-Pot Conversion of Carbohydrates into Pyrrole-2-carbaldehydes as Sustainable Platform Chemicals”, The Journal of Organic Chemistry, 80(15), pp. 7693-7701. [25]. Afzan A, Abdullah NR, Halim SZ, Rashid BA (2012), “Repeated Dose 28- Days Oral Toxicity Study of Carica papaya L. Leaf Extract in Sprague Dawley Rats”, Molecules, 17(4), pp. 4326-4342. [26]. Ahmad N, Fazal H, Ayaz M, Abbasi BH, Mohammad I, Fazal L (2011), “Dengue fever treatment with Carica papaya leaves extracts”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 1(4), pp. 330-333. 118 [27]. Ahmad SA, Catalano S, Marsili A, Morelli I, Scartoni V (1977), “Chemical examination of the leaves of Ardisia solanacea”, Planta Medica, 32(6), pp. 162-164. [28]. Alabi OA, Haruna MT, Anokwuru CP, Jegede T, Abia H, Okegbe VU, Esan BE (2013), “Comparative studies on antimicrobial properties of extracts of fresh and dried leaves of Carica papaya (L) on clinical bacterial and fungal isolates”, Advances in Applied Science Research, 3(5), pp. 3107-3114. [29]. Alex A, Eguonor A, Eguonor V, Orherhe (2013), “Antinociceptive and anti- inflammatory studies of the aqueous leaf extract of Carica papaya in laboratory animals”, Asian Journal of Experimental Biological Sciences, 4(1), pp. 89-96. [30]. De Almeida AP, Miranda MMFS, Simoni IC, Wigg MD, Lagrota MHC, Costa SS (1998), “Flavonol monoglycosides isolated from the antiviral fractions of Persea americana (Lauraceae) leaf infusion”, Phytotherapy Research, 12(8), pp. 562-567. [31]. Alo M, Eze UA, Anyim C (2012), “Invitro Antimicrobial Activities of Extracts of Magnifera indica, Carica papaya and Psidium guajava Leaves on Salmonella typhi Isolates”, World Journal of Public Health Sciences, 1(1), pp. 1-6. [32]. Aravind G, Bhowmik D, Duraivel S, Harish G (2013), “Traditional and medicinal uses of Carica papaya”, Journal of Medicinal Plants Studies, 1(1), pp. 7-15. [33]. Arslanian RL, Anderson T, Stermitz FR (1990), “Iridoid glucosides of Penstemon ambiguous”, Journal of Natural Products, 53(6), pp. 1485-1489. [34]. Ashour MA, Elkhayat ES, Ebel R, Edrada R, Proksch P (2007), “Indole alkaloid from the red sea sponge Hyrtios erectus”, Arkivoc, xv, pp. 225-231. [35]. Ayoola GA, Coker HAB, Adesegun SA, Adepoju-Bello AA, Obaweya K, Ezennia EC, Atangbayila TO (2008), “Phytochemical screening and antioxidant activities of some selected medicinal plants used for malaria therapy in southwestern Nigeria”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 7(3), pp. 1019-1024. [36]. Badria FA, Gayyar MA (2001), “A new type of tyrosinase inhibitors from natural products as potential treatments for hyperpigmentation”, Bollettino Chimico Farmaceutico, 140(4), pp. 267-271. [37]. Ball GJH, Smalberger TM, De Waal HL (1967), “Dimeric piperidine alkaloids from Azima tetracantha Lam.: Azimine, azcarpine and carpaine”, Tetrahedron Letters, 36, pp. 3465-3469. 119 [38]. Barr RD, Woodger BA, Rees PH (1973), “Levels of mercury in urine correlated with the use of skin lightening creams”, American Journal of Clinical Pathology, 59(1), pp. 36-40. [39]. Bhardwaj V, Gumber D, Abbot V, Dhiman S, Sharma P (2015), “Pyrrole: a resourceful small molecule in key medicinal hetero-aromatics”, Royal Society of Chemistry Advances, 5, pp. 15233-15266. [40]. Bhattacharjee I, Chattarjee SK, Ghosh A, Chandra G (2011), “Antibacterial activities of some plant extracts used in Indian traditional folk medicine”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 1(2), pp. S165-S169. [41]. Bixel MG, Engelmann J, Willker W, Hamprecht B, Leibfritz D (2004), “Metabolism of [U-13C]Leucine in Cultured Astroglial Cells”, Neurochemical Research, 29(11), pp. 2057-2067. [42]. Boyle SP, Dobson VL, Duthie SJ, Hinselwood DC, Kyle JA, Collins AR (2000), “Bioavailability and efficiency of rutin as an antioxidant: a human supplementation study”, European Journal of Clinical Nutrition, 54(10), pp. 774-782. [43]. Briganti S, Camera E, Picardo M (2003), “Chemical and instrumental approaches to treat hyperpigmentation”, Pigment Cell and Melanoma Research, 16(2), pp. 101-110. [44]. Brunel JM, Billottet L, Letourneux Y (2005), “New efficient and totally stereoselective copper allylic benzoyloxylation of sterol derivatives”, Tetrahedron: Asymmetry, 16(18), pp. 3036-3041. [45]. Calvo-Flores FG, Dobado JA, Isac-Garcia J, Martin-Martinez FJ (2015), Lignin and Lignans as Renewable Raw Materials: Chemistry, Technology and Applications, Wiley series in Renewable Resources. [46]. Canini A, Alesiani D, D’Arcangelo G, Tagliatesta P (2007), “Gas chromatography-mass spectrometry analysis of phenolic compounds from Carica papaya L. leaf”, Journal of Food Composition and Analysis, 20(7), pp. 584-590. [47]. Carvalho JFS, Silva MMC, Moreira JN, Simoes S, Melo MLS (2009), “Efficient Chemoenzymatic Synthesis, Cytotoxic Evaluation, and SAR of Epoxysterols”, Journal of Medicinal Chemistry, 52(13), pp. 4007-4019. [48]. Cayce KA, Mc Michael AJ, Feldman SR (2004), “Hyperpigmentation: an overview of the common afflictions”, Dermatology Nursing, 16(5), pp. 401- 406. 120 [49]. Chinwendu S, Ukpabi EO, Chukwu HC, Chizaram E (2015), “Chemical Composition Of Carica Papaya Flower (Paw-Paw)”, International Journal of Scientific Research and Engineering Studies (IJSRES), 2(3), pp. 55-57. [50]. Chung SK, Kim YC, Takaya Y, Terashima K, Niwa M (2004), “Novel Flavonol Glycoside, 7-O-Methyl Mearnsitrin, from Sageretia theezans and Its Antioxidant Effect”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52(15), pp. 4664-4668. [51]. Coen M, Engel R, Nahrstedt A (1995), “Chavicol β-D-Glucoside, aphenylpropanoid heteroside, benzyl-β-D-Glucoside and Glycosidically bound volatiles from subspecies of Cedronella canariensis”, Phytochemistry, 40(1), pp. 149-155. [52]. Conrad JS, Dawso SR, Hubbard ER, Meyers TE, Strothkamp KG (1994), “Inhibitor binding to the binuclear active site of tyrosinase: temperature, pH, and solvent deuterium isotope effects”, Biochemistry, 33(19), pp. 5739-5744. [53]. Criton M, Le MHV (2008), “Analogues of N-hydroxy-N'-phenylthiourea and N-hydroxy-N'-phenylurea as inhibitors of tyrosinase and melanin formation”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(12), pp. 3607-3610. [54]. Dar MA, Nahida T (2012), “Rutin-potent natural thrombolytic agent”, International Current Pharmaceutical Journal, 1(12), pp. 431-435. [55]. Darong K, Juraithip W, Wanchai D (2008), “Biosynthesis of β-sitosterol and stigmasterol proceeds exclusively via the mevalonate pathway in cell suspension culture of Croton stellatopilosus”, Tetrahedron Letters, 49(25), pp. 4067-4072. [56]. David S, Seigler, Guido F, Pauli, Nahrstedt A, Leen R (2002), “Cyanogenic allosides and glucosides from Passiflora edulis and Carica papaya”, Phytochemistry, 60(8), pp. 873-882. [57]. Do THV, Tran VL (2017), “Extraction and Quantification of Carpaine from Carica papaya Leaves of Vietnam”, International Journal of Environment, Agriculture and Biotechnology (IJEAB), 2(5), pp. 2394-2397. [58]. Eldahshan OA (2011), “Isolation and structure elucidation of phenolic compounds of Carob leaves grown in Egypt”, Current Research Journal of Biological Sciences, 3(1), pp. 52-55. [59]. Elgadir MA, Salama M, Adam A (2014), “Carica papaya as a source of natural medicine and its utilization in selected pharmaceutical applications”, International Journal of Pharmacy and Pharmacetical Sciences, 6(1), pp. 880- 884. 121 [60]. Eno AE, Owo OI, Itam EH, Konya RS (2000), “Blood pressure depression by the fruit juice of Carica papaya (L.) in renal and DOCA-induced hypertension in the rat”, Phytotherapy Research, 14(4), pp. 235-239. [61]. Espin JC, Wichers HJ (2001), “Effect of captopril on mushroom tyrosinase activity in vitro”, Biochimica et Biophysica Acta, 1544(1-2), pp. 289-300. [62]. Eugen JV, Katrin B, Eckhard N (2005), “Antidiabetic effect of Cinnamomum cassia and Cinnamomum zeylanicumin in vivo and in vitro”, Phytotherapy Research, 19(3), pp. 203-206. [63]. Ezekwe SA, Chikezie PC (2017), “GC-MS Analysis of Aqueous extract of Unripe fruit of Carica papaya”, Journal of Nutrion & Food Sciences, 7(3), pp. 2-5. [64]. Fajrin A, Tunjung WAS (2013), “The flavonoids content in leaves and fruits of papaya (Carica papaya L.) var. califonia and var. gandul”, KnE Life Sciences, 2, pp. 154-158. [65]. Farida Y, Iswahyuni I (2018), “Isolation, identification and antioxidation activity of chemical compound in ethanol extract of papaya leaves (Carica papaya L.)”, Asian Journal of Pharmacetical and Clinical Research, 11(1), pp. 118-121. [66]. Faried A, Kurnia D, Faried LS, Usman N, Miyazaki T, Kato H, Kuwano H (2007), “Anticancer effects of gallic acid isolated from Indonesian herbal medicine, Phaleria macrocarpa (Scheff.) Boerl, on human cancer cell lines”, International Journal of Oncology, 30(3), pp. 605-613. [67]. Fauziya S, Krishnamurthy R (2013), “Papaya (Carica papaya): Source material for anticancer”, CIBTech Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(1), pp. 25-34. [68]. Findlay GH, De Beer HA (1980), “Chronic hydroquinone poisoning of the skin from skin-lightening cosmetics. A South African epidemic of ochronosis of the face in dark-skinned individuals”, South African Medical Journal, 57(6), pp. 187-190. [69]. Frankos VH, Schmitt DF, Haws LC, McEvily AJ, Iyengar R, Miller SA, Munro IC, Clydesdale FM, Forbes AL, Sauer RM (1991), “Generally recognized as safe (GRAS) evaluation of 4-hexylresorcinol for use as a processing aid for prevention of melanosis in shrimp”, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 14(2), pp. 202-212. [70]. Fukunaga T, Nishiya K, Kajikawa I, Watanabe Y, Suzuki N, Takeya K, Itokawwa H (1988), “Chemical studies on the constituents of Hyphear 122 Tanakae Hosokawa from different host trees”, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 36(3), pp. 1180-1184. [71]. Giordani R, Cardenas ML, Moulin-Traffort J, Regli P (1997), “Fungicidal activity of latex sap from Carica papaya and antifungal effect of D(+)- glucosamine on Candida albicans growth”, Mycoses, 39(3-4), pp. 103-110. [72]. Girardot M, Deregnaucourt C, Deville A, Dubost L, Joyeau R, Allorge L, Rasoanaivo P, Mambu L (2012), “Indole alkaloids from Muntafara sessilifolia with antiplasmodial and cytotoxic activities”, Phytochemistry, 73, pp. 65-73. [73]. Govindachari TR, Naga RK, Viswanathan N (1965), “Carpaine and pseudocarpaine”, Tetrahedron Letters, 6(24), pp. 1907-1916. [74]. Halim SZ, Abdullah NR, Afzan A, Abdul Rashid BA, Jantan I, Ismail Z (2011), “Acute toxicity study of Carica papaya leaf extract in Sprague Dawley rats”, Journal of Medicinal Plant Research, 5(10), pp. 1867-1872. [75]. Hammerstone JF, Lazarus SA, Schmitz HH (2000), “Procyanidin content and variation in some commonly consumed foods”, The Journal of Nutrition, 130(8), pp. 2086-2092. [76]. Hoet S, Pieters L, Muccioli GG, Habib-Jiwan JL, Opperdoes FR, Quetin- Leclercq J (2007), “Antitrypanosomal activity of triterpenoids and sterols from the leaves of Strychnos spinosa and related compounds”, Journal of Natural Products, 70(8), pp. 1360-1363. [77]. Huang XH, Chen QX, Wang Q, Song KK, Wang J, Sha L, Guan X (2006), “Inhibition of the activity of mushroom tyrosinase by alkylbenzoic acids”, Food Chemistry, 94(1), pp. 1-6. [78]. Huh GW, Lee DY, In SJ, Lee DG, Park S, Yi TH, Kang H, Seo WD, Baek NI (2012), “Fucosterols from Hizikia fusiformis and their proliferation activities on osteosarcoma-derived cell MG63”, Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry, 55(4), pp. 551-555. [79]. Ikeyi AP, Ogbonna AO, Eze FU (2013), “Phytochemical Analysis of Paw Paw (Carica papaya) Leaves”, International Journal of Life Sciences Biotechnology and Pharma Research, 2(3), pp. 347-351. [80]. Ito C, Itoigawa M, Nakao K, Murata T, Tsuboi M, Kaneda N, Furukawa H (2006), “Induction of apoptosis by carbazole alkaloids isolated from Murraya koenigii”, Phytomedicine, 13(5), pp. 359-365. [81]. Jay D, Cuellar A, Zamorano R, Munoz E, Gleason R (1991), “Captopril does not scavenge superoxide: captopril prevents O 2- production by chelating copper”, Archives of Biochemistry and Biophysics, 290(2), pp. 463-467. 123 [82]. John R, Van (1998), “Mechanism of Action of Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs”, The American Journal of Medicine, 104(3), pp. 2S-8S. [83]. Kahn V (1995), “Effect of kojic acid on the oxidation of DL-DOPA, norepinephrine, and dopamine by mushroom tyrosinase”, Pigment Cell Research, 8(5), pp. 234-240. [84]. Kahn V, Andrawis A (1985), “Inhibition of mushroom tyrosinase by tropolone”, Phytochemistry, 24(5), pp. 905-908. [85]. Kaouadji M (1990), “Acylated and non-acylated kaempferol monoglycosides from Plantanus acerifolia Buds”, Phytochemistry, 29(7), pp. 2295-2297. [86]. Kayalvizhi K, Cathrine DrL, Banu KS (2015), “Phytochemical and antibacterial studies on the leaf extracts of female Carica papaya Linn.”, International Journal of PharmTech Research, 8(7), pp. 166-170. [87]. Kazuma K, Noda N, Suzuki M (2003), “Malonylated flavonol glycosides from the petals of Clitoria ternatea”, Phytochemistry, 62(2), pp. 229-237. [88]. Kermanshai R, McCarry BE, Rosenfeld J, Summers PS, Weretilnyk EA, Sorger GJ (2001), “Benzyl isothiocyanate is the chief or sole anthelmintic in papaya seed extracts”, Phytochemistry, 57(3), pp. 427-435. [89]. Kim DS, Kim SY, ParK SH, Choi YG, Kwon SB, Kim MK, Na JI, Youn SW, Park KC (2005), “Inhibitory effects of 4-n-butylresorcinol on tyrosinase activity and melanin synthesis”, Biological and Pharmaceutical Bulletin, 28(12), pp. 2216-2219. [90]. Kim YJ, Uyama H (2005), “Tyrosinase inhibitors from natural and synthetic sources: structure, inhibition, mechanism and perspective for the future”, Cellular and Molecular Life Sciences, 62(5), pp. 1707-1723. [91]. Krishna KL, Paridhavi M, Patel JA (2008), “Review on nutritional, medicinal and pharmacological properties of papaya (Carica papaya Linn.)”, Natural Product Radiance, 7(4), pp. 364-373. [92]. Kubo I, Kinst-Hori I (1999), “2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde: a potent tyrosinase inhibitor from African medicinal plants”, Planta Medica, 65(1), pp. 19-22. [93]. Laurence V, Catherine L, Georges M, Thierry S, Hamid AH (1999), “Cytotoxic isoprenes and glycosides of long-chain fatty alcohols from Dimocarpus fumatus”, Phytochemistry, 50, pp. 63-69. [94]. Lee J, Kim D, Choi J, Choi H, Ryu JH, Jeong J, Park EJ, Kim SH, Kim S (2012), “Dehydrodiconiferyl Alcohol Isolated from Cucurbita moschata Shows Anti-adipogenic and Anti-lipogenic Effects in 3T3-L1 Cells and 124 Primary Mouse Embryonic Fibroblasts”, The Journal of Biological Chemistry, 287(12), pp. 8839-8851. [95]. Lee W, Ko KR, Kim HK, Lim S, Kim S (2017), “Dehydrodiconiferyl Alcohol Promotes BMP-2-induced Osteoblastogenesis Through its Agonistic Effects on Estrogen Receptor”, Biochemical and Biophysical Research Communications, 459(3), pp. 2242-2248. [96]. Lovstad RA (1976), “Effect of penicillamine on the conversion of dopa to dopachrome in the presence of tyrosinase or ceruloplasmin”, Biochemical Pharmacology, 25(5), pp. 533-535. [97]. Ma ZJ, Wang XX, Su G, Yang JJ, Zhu YJ, Wu YW, Li J, Lu L, Zeng L, Pei HX (2016), “Proteomic analysis of apoptosis induction by lariciresinol in human HepG2 cells”, Chemico-Biological Interactions, 256, pp. 209-219. [98]. Maisarah AM, Nurul AB, Asmah R, Fauziah O (2013), “Antioxidant analysis of different parts of Carica papaya”, International Food Research Journal, 20(3), pp. 1043-1048. [99]. Manorajani M, Kotra S, Mehta BK (1999), “Chemical examination of Citrullus colocynthis roots”, Indian Journal of Chemistry, 38B, pp. 1148- 1150. [100]. Masuda T, Akiyama J, Fujimoto A, Yamauchi S, Maekawa T, Sone Y (2010), “Antioxidation reaction mechanism studies of phenolic lignans, identification of antioxidation products of secoisolariciresinol from lipid oxidation”, Food Chemistry, 123(2), pp. 442-450. [101]. Masuda T, Yamashita D, Takeda Y, Yonemori S (2005), “Screening for tyrosinase inhibitors among extracts of seashore plants and identification of potent inhibitors from Garcinia subelliptica”, Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 69(1), pp. 197-201. [102]. Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemake R, Paull K, Vistica D, Hose C, Langley J, Cronise P, Campbell H, Mayo J, Boyd M (1991), “Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines”, Journal of National Cancer Institute, 83(11), pp. 757-766. [103]. Morimoto C, Dang H (2008), “Compositions for cancer prevention, treatment or amelioration comprising papaya extract”, Patent Application Publication, 0069907A1, pp. 1-6. [104]. Mosmann T (1983), “Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays”, Journal of Immunological Methods, 65(1-2), pp. 55-63. 125 [105]. Muhamad SAS, Jamilah B, Russly AR, Faridah A (2017), “In vitro antibacterial activities and composition of Carica papaya cv. Sekaki/ Hong Kong peel extracts”, International Food Research Journal, 24(3), pp. 976- 984. [106]. Nainggolan M, Kasmirul (2015), “Cytotoxicity activity of male Carica papaya L. flowers on MCF-7 breast cancer cells”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 7(5), pp. 772-775. [107]. Nguyen TTT, Parat MO, Shaw PN, Hewavitharana AK, Hodson MP (2016), “Traditional Aboriginal Preparation Alters the Chemical Profile of Carica papaya Leaves and Impacts on Cytotoxicity towards Human Squamous Cell Carcinoma”, PLoS ONE, 11(2), pp. 1-15. [108]. Nguyen TTT, Shaw PN, Parat MO, Hewavitharana AK (2013), “Anticancer activity of Carica papaya: A review”, Molecular Nutrition & Food Research, 57(1), pp. 153-164. [109]. Noble RL (1990), “The discovery of the vinca alkaloids-chemotherapeutic agents against cancer”, Biochem Cell Biol, 68(12), pp. 1344-1351. [110]. Nugroho A, Heryani H, Choi JS, Park HJ (2017), “Identification and quantification of flavonoids in Carica papaya leaf and peroxynitrite- scavenging activity”, Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine, 7(3), pp. 208-213. [111]. Oduola T, Idowu TO, Bello IS, Adeniyi FA, Ogunyemi EO (2012), “Haematological respone to intake of unripe Carica papaya fruit extract and the isolation and characterization of Caricapinoside: A new antisickling agent from the extract”, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 5(3), pp. 77-81. [112]. Otsuki N, Dang NH, Kumagai E, Kondo A, Iwata S, Morimoto C (2010), “Aqueous extract of Carica papaya leaves exhibits anti-tumor activity and immunomodulatory effects”, Journal of Ethnopharmacology, 127(3), pp. 760- 767. [113]. Owoyele BV, Adebukola OM, Funmilayo AA, Soladoye AO (2008), “Anti- inflammatory activities of ethanolic extract of Carica papaya leaves”, Inflammopharmacology, 16(4), pp. 168-173. [114]. Ozkan A, Gubbuk H, Gunes E, Erdogan A (2011), “Antioxidant capacity of juice from different papaya (Carica papaya L.) cultivars grown under greenhouse conditions in Turkey”, Turkish Journal Biology, 35(5), pp. 619- 625. 126 [115]. Patil S, Shetty S, Bhide R, Narayanan S (2013), “Evalution of Platelet Augmentation Activity of Carica papaya Leaf Aqueous extract in Rats”, Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 1(5), pp. 57-61. [116]. Pope SAS, Burtin GE, Clayton PT, Madge DJ, Muller DPR (2001), “New synthesis of (±)-α-CMBHC and its confirmation as a metabolite of α- tocopherol (vitamin E)”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 9(5), pp. 1337- 1343. [117]. Rahman S, Imran M, Muhammad N, Hassan N, Chisthi AK, Khan AF, Sadozai KS and Khan SM (2011), “Antibacetial screening of leaves and stem of Carica papaya”, Journal of Medicinal Plants Research, 5(20), pp. 5167- 5171. [118]. Rahmat A, Rosli R, Zain WNIWM, Endrini S, Sani HA (2002), “Antiproliferative Activity of Pure Lycopene Compared to Both Extracted Lycopene and Juices from Watermelon (Citrullus vulgaris) and Papaya (Carica papaya) on Human Breast and Liver Cancer Cell Lines”, Journal of Medical Sciences, 2(2), pp. 55-58. [119]. Rama SRV, Suresh G, Suresh BK, Satyanarayana RS, Vishnu VMVPS, Ramakrishna S, Madhusudana RJ (2011), “Novel dimeric amide alkaloids from Piper chaba Hunter: isolation, cytotoxic activity and their biomimetic synthesis”, Tetrahedron, 67(10), pp. 1885-1892. [120]. Rashed KN, Fouche G (2013), “Anticancer Activity of Carica papaya Extracts in vito and Phytochemical Analysis”, Greener Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1(1), pp. 001-005. [121]. Rodrigues ED, Da Silva DB, De Oliveria DCR, Da Silva GVJ (2009), “DOSY NMR applied to analysis of flavonoid flycosides from Bidens sulphurea”, Magnetic Resonance in Chemistry, 47(12), pp. 1095-1100. [122]. Roy S, Sharma A, Dhotare B, Vichare P, Chattopadhyay A, Chattopadhyay S (2007), “An Efficient Asymmetric Route to Tertiary Carbinols: Synthesis of (R)-Mevalonolactone”, Bio-Organic Division, 7, pp. 1082-1090. [123]. Rumiyati, Dan Ariyani S (2006), “Effect of protein fraction of Carica papaya L. leaves on the expressions of p53 and Bcl-2 in breast cancer cells line”, Majalah Farmasi Indonesia, 17(4), pp. 170-176. [124]. Salvador JA, Carvalho JF, Neves MA, Silvestre SM, Leitao AJ, Silva MM, Sa e Melo ML (2013), “Anticancer steroids: linking natural and semi-synthetic compounds”, Natural Product Reports, 30(2), pp. 324-374. 127 [125]. Satrija F, Nansen P, Bjorn H, Murtini S, He S (1994), “Effect of papaya latex against Ascaris suum in naturally infected pigs”, Journal of Helminthology, 68(4), pp. 343-346. [126]. Schallreuter KU, Wood JW (1990), “A possible mechanism of action for azelaic acid in the human epidermis”, Archives of Dermatological Research, 282(3), pp. 168-171. [127]. Sharma S, Ali A, Ali J, Sahni JK, Baboota S (2013), “Rutin: therapeutic potential and recent advances in drug delivery”, Expert Opinion on Investigational Drugs, 22(8), pp. 1063-1079. [128]. Shen CC, Chang YS, Hott LK (1993), “Nuclear magnetic resonance studies of 5,7-dihydroxyflavonoids”, Phytochemistry, 34(3), pp. 843-845. [129]. Sheu JR, Hsiao G, Chou PH, Shen MY, Chou DS (2004), “Mechanisms involved in the antiplatelet activity of rutin, a glycoside of the flavonol quercetin, in human platelets”, Journal of Agricultural and Food Chemistry, 52(14), pp. 4414-4418. [130]. Singh ID, Papaya, Oxford and IBH publishing co. PVT.LTD, New Delhi Bombay Calcutta. [131]. Singh M, Singh J (1984), “Chemical examination of the Seeds of Cassia spectablis”, Z. Naturforsh, 39b, pp. 1425-1426. [132]. Skold M, Borje A, Harambasic E, Karlberg A-T (2004), “Contact Allergens Formed on Air Exposure of Linalool. Identification and Quantification of Primary and Secondary Oxidation Products and the Effect on Skin Sensitization”, Chemical Research in Toxicology, 17(12), pp. 1697-1705. [133]. Solano F, Briganti S, Picardo M, Ghanem G (2006), “Hypopigmenting agents: an updated review on biological, chemical and clinical aspects”, Pigment Cell and Melanoma Research, 19(6), pp. 550-571. [134]. Srikanth GS, Manohar BS, Kavitha CHN, Bhanoji RME, Vijaykumar N, Pradeep CH (2010), “Studies on in vitro antioxidant activities of Carica papaya aqueous leaf extract”, Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, 1(2), pp. 59-65. [135]. Staub RE, Feng C, Onisko B, Bailey GS, Firestone GL, Bjeldanes LF (2002), “Fate of Indole-3-carbinol in Cultured Human Breast Tumor Cells”, Chemical Research in Toxicology, 15(2), pp. 101-109. [136]. Sudsal T (2006), Effect of purifled alkaloid from Carica papaya L. leaves on smooth muscle contraction in rat uterus, A thesis submitted in partial fulfillment of the requirements for the degree of master of science in pharmacology, Prince of Songkla University. 128 [137]. Sun G, Zhang S, Xie Y, Zhang Z, Zhao W (2016), “Gallic acid as a selective anticancer agent that induces apoptosis in SMMC-7721 human hepatocellular carcinoma cells”, Oncology Letters, 11(1), pp. 150-158. [138]. Suresh K, Deepa P, Harisaranraj R, Vaira AV (2008), “Antimicrobial and Phytochemical Investigation of the Leaves of Carica papaya L., Cynodon dactylon (L.) Pers., Euphorbia hirta L., Melia azedarach L. and Psidium guajava L.”, Ethnobotanical Leaflets, 12, pp. 1184-1191. [139]. Tang CS (1979), “New macrocyclic Δ1-piperideine alkaloids from papaya leaves: dehydrocarpaine I and II”, Phytochemistry, 18(4), pp. 651-652. [140]. Vo TN, Nguyen THT, Nguyen TAT, Nguyen KPP, Ngo TTD, Nguyen THT (2020), “Ethanol extract of male Carica papaya flowers demonstrated non- toxic against MCF-7, Hep-G2, Hela, NCI-H460 cancer cell lines”, Vietnam Journal of Chemistry, 58(1), pp. 86-90. [141]. Vuong QV, Hirun S, Roach PD, Bowyer MC, Phillips PA, Scarlett CJ (2013), “Effect of extraction conditions on total phenolic compounds and antioxidant activities of Carica papaya leaf aqueous extracts”, Journal of Herbal Medicine, 3(3), pp. 104-111. [142]. Wachter GA, Franzblau SG, Montenegro G, Hoffmann JJ, Maiese WM, Timmermann BN (2001), “Inhibition of Mycobacterium tuberculosis growth by saringosterol from Lessonia nigrescens”, Journal of Natural Products, 64(11), pp. 1463-1464. [143]. Wu J, Zhou T, Zhang SW, Zhang XH, Xuan LJ (2009), “Cytotoxic terpenoids from the fruits of Vitex trifolia L.”, Planta Medica, 75(4), pp. 367- 370. [144]. Xiang M, Su H, Hu J, Yan Y (2011), “Isolation, identification and determination of methyl caffeate, ethyl caffeate and other phenolic compounds from Polygonum amplexicaule var. sinense”, Journal of Medicinal Plants Research, 5(9), pp. 1685-1691. [145]. Xu JP (2017), Cancer Inhibitors from Chinese Natural Medicines, CRC Press, Taylor & Francis Group. [146]. Xue J, Wu P, Xu L, Wei X (2014), “Penicillitone, a potent in vitro anti- inflammatory and cytotoxic rearranged sterol with an unusual tetracycle core produced by Penicillium purpurogenum”, Organic Letters, 16(5), pp. 1518- 1521. [147]. Yang X, Wong M, Wang N, Chan ASC, Yao X (2006), “A New Eudesmane Derivative and a New Fatty Acid Ester from Sambucus williamsii”, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 54(5), pp. 676-678. 129 [148]. Yogiraj V, Goyal PK, Chauhan CS, Goyal A, Vyas B (2014), “Carica papaya Linn: An Overview”, International Journal of Herbal Medicine, 2(5), pp. 01-08. [149]. Yuen MSM, Xue F, Mak TCW, Wong HNC (1998), “On the absolute structure of optically active neolignans containing a dihydrobenzo[b]furan skeleton”, Tetrahedron, 54(41), pp. 12429-12444. [150]. Ziaee A, Zamansoltani F, Nassiri-Asl M, Abbasi E (2009), “Effects of rutin on lipid profile in hypercholesterolemic rats”, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 104(3), pp. 253-258. 130 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ [1]. Đỗ Thị Thúy Vân, Giang Thị Kim Liên (2017), “Kết quả sàng lọc thử ho t tính gây độc tế bào ung thư của một số dịch chiết từ hoa đu đủ đực (Carica papaya L.)”, Tạp chí Khoa học và Công nghệ, Đại học Đà Nẵng, 11(120), tr. 100-103. [2]. Đỗ Thị Thúy Vân, Đào Hùng Cường, Giang Thị Kim Liên, Nguy n Thị Quỳnh Mai (2018), “Ho t t nh gây độc tế bào ung thư và thành phần hóa học lá cây đu đủ đực (Carica papaya L.)”, Tạp chí Dược học, 510(58), tr. 78-81. [3]. Giang Thi Kim Lien, Do Thi Thuy Van, Dao Hung Cuong, Pham Hai Yen, Bui Huu Tai, and Phan Van Kiem (2019), “A new phenolic constituent from Carica papaya flowers and its tyrosinase inhibitory activity”, Natural Product Communications, [4]. Do Thi Thuy Van, Dao Hung Cuong, Giang Thi Kim Lien, Pham Hai Yen (2020), “Phytochemical study of the ethyl acetate of male Carica papaya flowers from Quang Nam – Da Nang”, Vietnam Journal of Chemistry, 58(2), pp. 145-150. [5]. Đỗ Thị Thúy Vân, Ph m Văn Vượng, Lê Thị Thanh Phương, Đào Hùng Cường, Giang Thị Kim Liên (2020), “Nghiên cứu phân lập và xác định cấu trúc một số hợp chất hóa học trong dịch chiết chloroform từ hoa đu đủ đực (Carica papaya L.) thu hái ở Quảng Nam – Đà Nẵng”, Tạp chí Khoa học và Công nghệ, Đại học Đà Nẵng, 18(01), tr. 64-67.