Luận án Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu

9 3440, 3242 3057; 2940 1625, 1551, 1467 1170; 1047 8 V10 3447; 3410 3065; 2990 1627; 1540; 1470 1210; 1051 9 V11 3350; 3243 3086; 2922 1627; 1541; 1467 1176; 1028 10 V12 3357; 3039 3039;2925 1615; 1536; 1458 1193; 1036 b. Phổ NMR của các hydrazon Để khẳng định cấu tạo của các chất V1-V13, chúng tôi đã tiến hành đo thêm phổ cộng hưởng từ hạt nhân và một số phổ hai chiều. Hình phổ được trình bày trong phần phụ lục 2. Phổ 1H NMR và 13C NMR của các hydrazon nghiên cứu chứa tín hiệu của nhiều nhóm proton và nhiều nguyên tử cacbon vì vậy để quy kết chúng không thể chỉ dựa vào độ chuyển dịch hóa học và sự tách vân cộng hưởng do tương tác spin- spin mà còn phải kết hợp với phổ hai chiều đồng thời dựa vào tính hệ thống trong dãy có đối chiếu với các dãy khác. Để làm ví dụ, dưới đây chúng tôi trình bày việc phân tích phổ NMR của một andohydrazon (V3) và một xetohydrazon (V11). Phổ 1H NMR của andohydrazon V3 được trình bày trên hình 3.56. 122 Hình 3.56. Phổ 1H NMR của V3 trong DMSO Trên phổ 1H NMR của V3 ta có thể quy kết ngay được vân đơn ở 4,47 ppm là của proton nhóm N-CH3 (H1); vân đôi-đôi ở 6,84 ppm là của H14, vân ba ở 7,27 ppm là của H15; vân bội ở 7,21 ppm cường độ 2H là của H12 và H16, proton nhóm OH ở vị trí 13 cho vân tù ở 9,70 ppm. Khi chuyển từ hydrazin MeQNHNH2 sang các hydrazon V1-V13 trật tự về độ chuyển dịch hóa học của các proton NH, H2, H4, H5, H8 có thể thay đổi vì thế ta phải đặt ra các câu hỏi sau: Trong 2 vân đơn ở 11,91 và 11,17 ppm vân nào là của NH, vân nào của OH? Trong 5 vân đơn ở 7,5-9,2 ppm vân nào thuộc Hi, H2, H4, H5, H8? Để trả lời các câu hỏi trên đồng thời để quy kết 18 tín hiệu ở phổ 13C của V3 (phụ lục 2) chúng tôi dựa vào phổ HMBC mà phần cơ bản của nó được trình bày ở hình 3.57. Ở hình 3.57 vân đơn ở 11,91 chỉ có hai vân giao a và a’, vân đơn ở 11,17 ppm có 3 vân giao trong đó vân b giao với một tín hiệu cacbon ở 146,51 ppm. Tín hiệu ở 146,51 ppm đó lại có vân giao m với H12 và H16 nên nó chỉ có thể là của Ci. Vậy vân đơn ở 11,17 ppm là của proton HN, còn vân đơn ở 11,91 ppm là của OH ở vị trí 6. Vân giao c và d của HN chỉ ra tín hiệu của C7 và C8. Đến lượt C8, hai vân đối xứng q và q’ của nó chỉ ra vân dơn ở 7,69 là thuộc H8. 123 Hình 3.57. Phần phổ HMBC chính của hydrazon V3 H1 cho vân giao r với tín hiệu ở 141,29 ppm và vân giao s với tín hiệu ở 136,62 ppm. Đồng thời, tín hiệu ở 141,29 ppm có hai vân đối xứng e và e’ với vân đơn ở 9,13 pm. Vậy vân đơn ở 9,13 ppm chỉ có thể là H2 và tín hiệu ở 141,29 ppm là của C2 và tín hiệu ở 136,62 ppm là của C9. Vân đơn ở 8,91 ppm có: vân giao e với C2, vân giao f với C9 và vân giao g với tín hiệu ở 109,28 ppm. Vậy vân đơn ở 8,91 ppm chỉ có thể là H4, tín hiệu ở 109,28 ppm là của C5. Đến lượt C5, hai vân đối xứng p và p’ chỉ ra vân đơn ở 7,55 ppm là của của H5. Vân giao yếu của H2 chỉ ra tín hiệu của C3 ở 137,24 ppm; vân giao của H8 và H5 chỉ ra tín hiệu của C6 ở 146,0 ppm. Tín hiệu ở 124,60 ppm có vân giao với H8 là của C10. Tín hiệu của Ci ở 146,51 ppm có hai vân đối xứng với h và h’ với vân đơn của Hi ở 8,47 ppm. H15 có hai vân đối xứng o và o’ với tín hiệu của C15 ở 129,92 ppm. Tín hiệu ở 135,64 ppm cho vân giao i với Hi và vân giao n với H15. Vậy tín hiệu ở 135,64 ppm là của C11. Tín hiệu ở 157,65 ppm cho vân giao mạnh l với H15 và một 124 vân giao yếu với H14, đó là của C13. Tín hiệu ở 118,42 ppm cho vân giao j với Hi; cho vân giao với H14 và H15; cho vân đối xứng với H12/H16, đó chỉ có thể là C12. Tín hiệu ở 113,08 cho vân giao k với Hi và hai vân giao khác với H15 và H14, vậy đó là C16. Tín hiệu còn lại ở 117,20 chỉ cho vân giao yếu với H15, vậy đó là C14. Như vậy, kết hợp với phân tích phổ HMBC, chúng tôi đã quy kết chính xác các tín hiệu trên phổ 1H và 13C NMR. Ở phổ 1H NMR của V3, chúng tôi nhận thấy H2 > H4 (giống với MeQNHNH2), nhưng đồng thời H8 > H5, điều ngày ngược với ở Q và các dẫn xuất trước đây của Q. Các hydrazon là sản phẩm của phản ứng giữa MeQNHNH2 với hợp phần andehit đều có độ chuyển dịch hoá học của H5 và H8 tương tự như ở V3 (bảng 3.40). Các tín hiệu H2, H4, H5 và H8 trên phổ 1H NMR của V3 đều dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với phổ của Q và MeQNHNH2. Phổ 1H NMR của xetohydrazon V11 được trình bày ở hình 3.58. Hình 3.58. Một phần phổ 1H NMR của V11 Trên phổ hình 3.58, ta có thể quy kết ngay được tín hiệu proton của các nhóm HO, CH3CH2 (H12, H11), CH3 (Hk), Me-N + (H1). Cũng như các andohydrazon, khi chuyển từ hydrazin MeQNHNH2 sang các xetohydrazon, trật tự về độ chuyển dịch hóa học của các proton NH, H2, H4, H5, H8 có thể thay đổi vì thế ta phải đặt ra các câu hỏi sau: Trong hai vân đơn ở 9,11 ppm 125 (2H) và 8,88 ppm (1H) vân nào là của NH, H2 và H4? Trong hai vân đơn sát nhau ở 7,52 ppm (1H) và 7,49 ppm (1H) vân nào thuộc H5, vân nào thuộc H8? Để trả lời các câu hỏi trên đồng thời để quy kết 15 tín hiệu ở phổ 13C NMR của V11 (phụ lục 2) chúng tôi dựa vào phổ HMBC mà phần cơ bản của nó được trình bày ở hình 3.59. Hình 3.59. Phần phổ HMBC chính của hydrazon V11 Ở hình 3.59, tín hiệu ở 159,56 ppm cho vân giao với H11, H12, Hk và vân giao b với vân đơn ở 9,11 ppm cường độ 2H. Từ đó có thể khẳng định, tín hiệu ở 159,56 ppm chính là Ci, đồng thời vân đơn ở 9,11 ppm (2H) là proton nhóm NH. Tín hiệu ở 141,17 ppm có vân đối xứng với a và a’ với vân đơn ở 9,11 ppm (2H) đồng thời cho vân giao r với H1. Vậy tín hiệu ở 141,17 ppm là của C2, vân đơn ở 9,11 ppm (2H) là H2/NH. Từ vân giao f và vân đối xứng k và k’ giúp khẳng định tín hiệu ở 93,73 ppm là của C8. Tín hiệu ở 146,90 ppm cho vân giao yếu với H2/NH đồng thời có vân giao p với H8 cho vân, đó là C6. Tín hiệu của C7 ở 143,68 ppm cho vân giao c với H2/NH, có vân giao l với vân đơn ở 7,52 ppm (1H) và có vân giao yếu với H8. Từ đó khẳng định vân đơn ở 7,52 ppm cường độ 1H là H5. Như vậy, vân đơn ở 8,88 ppm (1H) là của H4. 126 Tín hiệu C5 ở 109,09 ppm cho vân giao h với H4 và cho vân đối xứng i và i’ với H5. Từ các vân giao e, g, n và s giúp khẳng định tín hiệu ở 136,66 là của C9. Tín hiệu ở 124,34 ppm cho vân giao q với H5 và H8 đó là C10. Vân giao d và m chỉ ra tín hiệu ở 137,84 là của C4 và tín hiệu ở 137,12 ppm là của C3. Như vậy, kết hợp với phân tích phổ HMBC, chúng tôi đã quy kết chính xác các tín hiệu trên phổ 1H và 13C NMR. Ở phổ 1H NMR, chúng tôi nhận thấy H2 > H4 (giống với MeQNHNH2), nhưng đồng thời H5 > H8, điều ngày ngược với ở phổ của các andohydrazon V1-V9 (sản phẩm phản ứng của MeQNHNH2 với andehit) Việc phân tích phổ NM các hydrazon khác đã được tiến hành tương tự, dữ liệu phổ 1H NMR được liệt kê ở bảng 3.40. Bảng 3.40. Tín hiệu trên phổ 1H NMR của V1-V13,  (ppm), J (Hz) KH Công thức H1 H2 H4 H5 H8 Hi; H11 H12 H16 H13 H15 H14 Khác V1 4,48 s;1H 9,13 d;1H J=1,5 8,91 s;1H 7,56 s;1H 7,75 s;1H 8,57 s;1H 7,84 dd;2H J1 = 7 J2 = 2 7,47 m;3H NH: 11,22 OH6:11,91 V2 4,49 s;1H 9,13 d;1H J = 1 8,92 s;1H 7,56 s;1H 7,73 s;1H 8,54 s;1H 7,60 s;1H 7,64 d;1H J = 7,5 - 7,37 t;1H J = 7,5 7,25 d;1H J = 7,5 NH: 11,20 OH6: 11,89 H13a: 2,38 V3 4,47 s;1H 9,13 s;1H 8,91 s;1H 7,55 s;1H 7,69 s;1H 8,47 s;1H 7,21 d;2H J = 2 - 7,27 t;1H J = 8 6,84 dd,1H J1= 7,5 J2= 1,5 NH: 11,17 OH6: 11,91 OH13:9,7 V4 4,44 s;1H 9,08 s;1H 8,86 s;1H 7,51 s 7,65 s;1H 8,46 s;1H 7,66 d;2H J = 8,5 6,86 d J = 8,5 - NH: 11,04 OH6: 11,85 OH14: 9,90 V5 4,49 s;1H 9,14 d;1H J = 1 8,93 s;1H 7,57 s;1H 7,75 s;1H 8,55 s;1H 7,85 d;2H J = 8,5 7,53 d J = 8,5 - NH: 11,26 OH6: 11,89 V6 4,52 s;1H 9,17 s;1H 8,96 s;1H 7,59 s;1H 7,84 s;1H 8,63 s;1H 8,29 d;2H J = 8,5 8,07 d J = 8,5 - NH: 11,50 OH6:11,96 V7 4,43 s;1H 9,07 s;1H 8,83 s;1H 7,52 s;1H 7,63 s;1H 8,46 s;1H 7,67 d;2H J = 9 6,88 d J = 6 - NH: 11,03 OH6: 11,85 H14a: 3,01 V8 4,46 s;1H 9,08 s;1H 8,85 s;1H 7,51 s;1H 7,70 s;1H 8,45 s;1H 7,43 d;1H J = 2 7,18 dd;1H J1 = 8,5 J2 = 2 - 6,86 d;1H J = 8,5 - NH: 9,60 OH6: 11,1 H13a: 3,89 OH14: 9,55 V9 4,44 s;1H 9,06 s;1H 8,84 s;1H 7,51 s;1H 7,65 s;1H 8,75 s;1H - 7,67 d;J=8 6,36 s;1H 6,37 s;1H - NH: 11,04 OH6: 11,85 OH12:11,1 OH14:11,8 127 KH Công thức H1 H2 H4 H5 H8 Hi; H11 H12 H16 H13 H15 H14 Khác V10 4,39 s;1H 9,12 s;1H 8,90 s;1H 7,53 s;1H 7,47 s;1H 2,12 s;3H - - - - - NH: 9,1 Hk:2,06 s;3H V11 4,38 s;1H 9,11 s;1H 8,88 s;1H 7,52 s;1H 7,47 s;1H 2,40 q,2H J=7,5 1,15 t;3H J=7,5 - - - - NH: 9,11 OH6: 11,91 Hk:2,04 s;3H V12 4,49 s;1H 9,16 d;1H J = 1 8,96 s;1H 7,60 s;1H 7,74 s;1H - 7,98 dd;2H J1 = 8,5 J2 = 2 7,48 m;3H NH: 9,42 OH6: 12,0 Hk:2,46 s;3H V13 4,44 s;1H 9,10 s;1H 8,89 s;1H 7,59 s;1H 7,53 s;1H - 7,70 d;2H J = 8,5 6,61 d J = 8,5 - NH: 9,30 OH6: 11,95 NH2: 5,68 Hk:2,35 s;3H Phổ phổ 13C NMR của V1-V13 được dẫn ra ở phụ lục 2. Trên phổ của mỗi chất, chúng tôi thấy đủ tín hiệu cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương phù hợp với công thức dự kiến. Kết hợp kết quả phân tích 13C NMR và phổ HMBC đã xác định được độ chuyển dịch hóa học của các nguyên tử cacbon trong các phân tử V1-V13, kết quả được trình bày trong bảng 3.41. Bảng 3.41. Độ chuyển dịch hóa học của C trên phổ 13C NMR của V1-V13, δ (ppm) V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11 V12 V13 C1 44,1 44,1 44,1 44,1 44,2 44,3 43,9 43,9 43,9 44,0 44,1 44,1 44,0 C2 141,3 141,3 141,3 141,0 141,4 141,8 140,8 141,0 140,8 141,1 141,2 141,6 141,0 C3 137,3 137,3 137,2 136,9 137,4 138,2 136,9 136,9 136,9 137,2 137,1 137,7 137,0 C4 137,8 137,8 137,8 137,5 137,8 140,8 137,3 137,5 137,3 137,7 137,8 138,1 137,6 C5 109,3 109,3 109,3 109,0 109,3 109,7 108,9 109,0 108,1 109,0 109,1 109,3 108,8 C6 147,0 147,0 147,0 146,9 147,1 147,5 147,2 147,0 147,0 146,9 146,9 147,1 147,1 C7 143,2 143,3 143,3 143,4 143,1 142,7 143,4 143,4 143,2 143,6 143,7 143,1 143,3 C8 94,3 94,2 94,1 93,5 94,5 95,4 93,3 93,7 93,0 93,5 93,1 94,9 93,7 C9 136,6 136,6 136,6 136,8 136,5 137,8 136,7 136,8 136,8 136,6 136,7 136,4 136,7 C10 124,6 124,2 124,6 124,4 124,7 125,0 124,4 124,4 124,4 124,3 124,3 124,7 124,6 C11 134,4 134,3 135,6 125,4 133,3 136,2 125,9 128,7 - - 137,6 124,5 C12 127,1 128,8 118,4 128,9 128,7 124,1 128,5 109,6 160,7 25,3 31,7 126,3 127,7 C16 130,6 113,1 121,7 112,0 - - C14 127,2 124,6 117,2 159,4 134,2 147,1 147,0 149,0 158,3 - - 129,4 150,5 C13 128,9 138,1 157,7 115,8 128,9 127,8 148,1 102,4 - 9,44 129,4 113,3 C15 127,7 129,9 115,6 108,9 - - Ci 146,3 146,5 146,5 146,9 144,8 143,2 146,8 145,6 156,1 159,6 151,9 153,1 Khác - C13a: 20,9 - - - - C14a C13a: 55,6 - Ck: 17,0 Ck: 15,7 Ck: 13,4 Ck: 13,0 128 3.6.4. Phổ MS của các hydrazon V1-V13 Chúng tôi đã ghi phổ khối của một số hydazon, hình phổ được trình bày trong phần phụ lục 3; kết quả phân tích phổ của các hợp chất đều nhận được khối lượng phân tử bằng khối lượng tính theo công thức dự kiến với pic ion giả phân tử có cường độ lớn (bảng 3.42). Bảng 3.42. Kết quả phân tích phổ MS các hydrazon V1-V13 KH CTPT / M Các pic chính, m/z / cường độ (%) V1 C17H15N3O4S 357 380/100: [M+Na + ]; 358/48: [M+H + ]; 381/20: 13 C; 737/18: [2M+Na + ] 356/100: [M-H + ]; 357/20: 13 C; 713/17: [2M-H + ] V2 C18H17N3O4S 371 394/93: [M+Na + ];372/31: [M+H + ]; 357/18: [M+Na +–CH3]; 370/100: [M-H + ]; 371/23: 13 C; 356/25: [M+H +–CH3] V4 C17H15N3O5S 373 396/100: [M+Na + ]; 374/34: [M+H + ]; 769/23: [2M+Na + ] 372/100: [M-H + ]; 373/22: 13 C; 745/8: [2M-H + ] V5 C17H14N3O4SCl 391/393 414/74: [M+Na + ]; 392/45: [M+H + ]; 805/15: [2M+Na + ] V6 C17H14N4O6S 402 401/100: [M-H + ]; 402/21: 13 C; 385/36: [M-H +–O] V7 C19H20N4O4S 400 401/100: [M+H + ]; 402/28: 13 C; 423/27: [M+Na + ] 399/100: [M-H + ]; 400/24; 401/20; 799/9: [2M-H + ] V8 C18H17N3O6S 403 426/70: [M+Na + ]; 427/18; 13 C 402/100: [M-H + ]; 403/22: 13 C; 805/8: [2M-H + ]; V10 C13H15N3O4S 309 332/100: [M+Na + ]; 310/47: [M+H + ]; 333/16: 13 C 308/100: [M-H + ]; 309/16: 13 C; 252/7: [M+Na +–SO3] V12 C18H17N3O4S 371 394/38: [M+Na + ]; 372/13: [M+H + ]; 370/100: [M-H + ]; 371/25: 13 C Như vậy, qua nghiên cứu tính chất lý hóa, kết hợp kết quả phân tích các loại phổ chúng tôi đã xác định được cấu trúc của các hợp chất V1-V13. 3.7. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT VÀI HỢP CHẤT TIÊU BIỂU 3.7.1. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định Trong số các hợp chất tổng hợp được, chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 32 mẫu (bảng 43). Các chủng vi sinh vật được chọn để thử gồm các nhóm:  Vi khuẩn - Gr (-): Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa; Salmonella enterica - Gr (+): Bacillus subtillis, Staphylococcus aureus; Lactobacillus fermentum  Nấm sợi: Aspergillus niger, Fusarium oxysporum  Nấm men: Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae 129 Kết quả từ bảng 3.43 cho thấy, mẫu A0 và Q có hoạt tính kháng khuẩn mạnh (MIC = 12,5 g/ml); mẫu HzQBr có khả năng kháng khuẩn yếu (MIC = 84 g/ml); mẫu V5 có khả năg kháng khuẩn trung bình (MIC = 25 g/ml) và R1 có khả năng kháng nấm ở mức yếu (MIC = 83,7 g/ml). Bảng 3.43. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định TT KH Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của vi sinh vật kiểm định – IC50 (g/ml) L . fe rm en tu m S . en te ri ca S . a u re u s B . su b ti ll is E .c o li P . a er u g in o sa C . a lb ic a n s A sp .n ig er F . o xy sp o ru m S .c er ev is ia e 1 A0 k k 12,5 25 25 (-) (-) (-) 50 (-) 2 Q k k (-) (-) (-) 12,5 (-) (-) 12,5 (-) 3 QCHO (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 4 QNO2 k k (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 5 MeQ k k (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 6 EsQ k k (-) (-) (-) (-) (-) 50 (-) (-) 7 HzQ k k (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 8 EsQBr k k (-) (-) (-) (-) (-) k (-) (-) 9 HzQBr k k (-) (-) 84 (-) (-) k (-) (-) 10 R1 (-) (-) (-) (-) (-) (-) 83,69 k k k 11 R2 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 12 R3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 13 R5 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 14 R6 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 15 MeQBr (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 16 S1a k k (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 17 S1b (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 18 S2b (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 19 S3b (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 20 S4b (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 21 S5b (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 22 S6b (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 23 S8b (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 24 QNHNH2 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 25 V3 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 26 V4 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 27 V5 k k 25 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 28 V6 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 29 V7 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 30 V8 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 31 V10 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k 32 V12 (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) k k k (k) không thử (-) nồng độ ức chế >128 g/ml 130 3.7.2. Thử hoạt tính chống oxy hoá DPPH Trong số các hợp chất tổng hợp được, chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính chống oxy hoá 08 mẫu (bảng 3.44). Kết quả cho thấy các dẫn chất đều không có hoạt tính chống oxy hoá (IC50 >128 g/ml). Bảng 3.44. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hoá DPPH TT KH EC50 ((g/ ml) 1 MeQBr >128 2 S1b >128 3 S2b >128 4 S3b >128 5 S4b >128 6 S5b >128 7 S6b >128 8 S8b >128 Tham khảo Resveratrol 8,5 3.7.3. Thử hoạt tính độc tế bào Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính độc tế bào với 04 mẫu A0, QNO2, EsQBr và HzQBr, kết quả được trình bày trong bảng 3.45. Các dòng tế bào được thử gồm: KB: ung thư biểu mô; Hep G2: ung thư gan; LU: ung thư phổi; MCF-7: ung thư vú Kết quả cho thấy, mẫu QNO2 có hoạt tính độc tế bào đối với cả bốn dòng tế bào ung thư ở mức độ rất yếu (IC50 = 60 – 76 g/ml); mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế bào đối với tế bào ung thư biểu mô. Bảng 3.45. Kết quả thử hoạt tính độc tế bào KH Nồng độ ức chế 50%, IC50 (g/ ml) KB Hep G2 Lu MCF2 A0 - - - - QNO2 59,8 63,1 75,6 68,4 EsQBr - Không thử Không thử Không thử HzQBr 49,3 Không thử Không thử Không thử 3.7.4. Thử hoạt tính chống sốt rét Chúng tôi đã tiến hành thử hoạt tính chống sốt rét của hợp chất 7- cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q) tại Viện Sốt rét và Kí sinh trùng – Côn trùng. Trong bảng kết quả (bảng 3.46) là tỷ lệ phần trăm phát triển của KST 131 trong các nồng độ của DMSO và nồng độ thuốc 1000 g/ml cộng với nồng độ DMSO là 1/200 (v/v) so với đối chứng. Kết quả cho thấy Q có hoạt tính chống kí sinh trùng sốt rét nhưng không mạnh. Bảng 3.46: Kết quả thử hoạt tính chống sốt rét Nồng độ T96 K1 1/100 (V/V) 44,5% 70% 1/200 (V/V) 73,7% 84,7% 1000 g/ml (Mẫu Q ) + 1/200 (V/V) (DMSO) 17% 31% 132 KẾT LUẬN Sau một thời gian thực hiện đề tài luận án, chúng tôi thu được một số kết quả sau: 1. Đã hoàn thiện phương pháp mới tạo vòng quinolin xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu tạo ra 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q), chất “chìa khóa” mở ra hướng tổng hợp những hợp chất quinolin nhiều nhóm thế mới, đặc biệt là: i) Kết tinh được Q dưới dạng tinh thể lớn thích hợp cho phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể; ii) Dùng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã hoàn tất việc xác định cấu trúc của Q; iii) Dùng phương pháp 1H NM động đưa ra được cơ chế phản ứng tạo vòng quinolin chưa gặp trong các tài liệu tham khảo. 2. Từ chất chìa khoá Q, nhờ các phản ứng metyl hoá, halogen hoá, nitro hoá, axyl hoá, este hoá, hydrazit hoá và ngưng tụ đã tổng hợp được 24 hợp chất quinolin nhiều nhóm thế chưa có trong các tài liệu tham khảo. 3. Đã phát hiện phản ứng thế nucleophin bất thường ở hợp chất loại N- metylquinolini: thế nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) bằng nhóm ankylamino (RNH). Nhờ mở rộng nghiên cứu, đã đề xuất cơ chế phản ứng bất thường đó và tổng hợp được 23 hợp chất mới loại 7-ankylaminoquinolin. 4. Tiến hành phản ứng của 5-bromo-7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-1- metylquinolini-3-sunfonat với hydrazin, đã thu được sản phẩm mà nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) đã bị thế bằng nhóm hydrazinyl (NHNH2), đồng thời nguyên tử Br cũng bị thay thế bằng nguyên tử H. Trên cơ sở thực nghiệm và lý thuyết đã đưa ra cơ chế của phản ứng chưa từng thấy này. Từ dẫn xuất hydrazin thu được, đã tổng hợp được 13 hợp chất mới loại andohydrazon và xetohydrazon chứa vòng quinolin. 133 5. Cấu trúc của 60 hợp chất mới đề cập ở các kết luận 1–4 đã được xác định bằng các phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR, MS và UV-Vis. Nhờ sử dụng phổ HSQC, HMBC và NOESY đã quy kết được từng tín hiệu trên phổ 1 H và 13 C NMR của các hợp chất loại quinolin nhiều nhóm thế thu được. 6. Nghiên cứu phổ UV-Vis và phổ phát xạ huỳnh quang của 11 hợp chất loại 7- ankylamino-1-metylquinolini-3-sunfonat đã chứng tỏ chúng có cấu trúc tương tự với loại chất màu hemixianin, chúng đều hấp thụ ở vùng khả kiến và đều phát huỳnh quang với λmax trong khoảng 505-674 nm. Các chất nghiên cứu có λmax huỳnh quang tương tự với các hemixianin đang được dùng trong nghiên cứu hóa sinh, có cường độ phát huỳnh quang mạnh và độ rộng vân phổ nhỏ rất có triển vọng ứng dụng nên đang được tiếp tục nghiên cứu. 7. i) Đã thử hoạt tính chống sốt rét của 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3- sunfoquinolin (Q), kết quả cho thấy Q có hoạt tính chống kí sinh trùng sốt rét nhưng không mạnh. ii) Đã thử hoạt tính độc tế bào với 04 mẫu chất tổng hợp được trên 04 dòng tế bào ung thư. Kết quả cho thấy, có 01 mẫu có hoạt tính độc tế bào đối với cả bốn dòng tế bào ung thư ở mức độ rất yếu (IC50 = 60–76 g/ml); và 01 mẫu có hoạt tính độc tế bào đối với tế bào ung thư biểu mô với giá trị IC50 = 49,3 g/ml. iii) Đã thử hoạt tính chống oxy hoá đối với 08 mẫu chất tổng hợp được. Kết quả cho thấy chúng đều không có hoạt tính chống oxy hoá. iv) Đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 32 mẫu chất trên 10 dòng vi khuẩn, nấm sợi và nấm men. Kết quả cho thấy, có 02 mẫu có hoạt tính kháng khuẩn mạnh (IC50 = 12,5 g/ml); 01 mẫu có khả năng kháng khuẩn yếu (IC50 = 84 g/ml) và 01 mẫu có khả năng kháng nấm ở mức yếu (IC50 = 83,7 g/ml). 134 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 1. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Thu Trang, Lê Văn Cơ, Nguyễn Thị Kim Thoa, Nguyễn Thị Mến (2011), “Tổng hợp và cấu trúc một vài hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế”, Tạp chí Hoá học, 49 (2ABC), tr.138-143. 2. Nguyen Huu Dinh, LeVan Co, Nguyen Manh Tuan, Le Thi Hong Hai and Luc Van Meervelt (2012), “New route to novel polysubstituted quinolines starting with eugenol, the main constituent of ocimum sanctum l. oil”, Heterocycles, 85 (3), pp. 627 – 637. 3. Nguyễn Hữu Đĩnh, Vũ Thị Len, Lê Văn Cơ (2012), “Phân tích phổ ESI MS của dãy hợp chất quinolin nhiều nhóm thế”, Tạp chí Phân tích Hoá, Lý và Sinh học, 17 (3), tr. 61-66. 4. Nguyễn Hữu Đĩnh, Lê Văn Cơ, Hoàng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Thị Hường (2012), “Phản ứng thế nucleophin bất thường ở N-metylquinolin nhiều nhóm thế. Tạp chí Hoá học, 50 (4A), tr. 39-42. 5. Lê Văn Cơ, trần Thị Thu Trang, Nguyễn Minh Hải, Nguyễn Hữu Đĩnh (2012). Tổng hợp 7–(cacboxymetoxy)-9-hydroxy-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit từ eugenol trong tinh dầu hương nhu. Tạp chí Hoá học, số 50 (4A), tr. 469-472. 6. Nguyen Huu Dinh, LeVan Co and Hoang Thi Tuyet Lan (2012). Analysing 13 C NMR of several polysubstituted quinolines. Journal of Science of HNUE, Vol. 57 (8), p. 3-8. 7. Le Van Co, Nguyen Dang Dat and Nguyen Huu Dinh (2012). Sinthesis of several aromatic aldazines. Journal of Science of HNUE, Vol. 57 (8), pp. 16-21. 8. Nguyễn Hữu Đĩnh, Lê Văn Cơ, La Thị Trang, Bùi Thị Yến Hằng (2013). Phản ứng bất thường ở N-metylquinolin nhiều nhóm thế. Tạp chí Hoá học, số 51 (6ABC), tr. 151-155. 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT [1]. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nhà xuất bản Giáo dục, Hà Nội. [2]. Phạm Văn Hoan, Nguyễn Văn Tòng, Hoàng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Hữu Đĩnh (2000), “Tổng hợp, cấu trúc một số hợp chất chứa vòng 1,3,4-oxadiazol trên cơ sở eugenol”, Tạp chí Hóa học, 38(3), tr. 26 - 31. [3]. Đỗ Tất Lợi (2006), Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội. [4]. Trần Quốc Sơn (2011), Cơ sở Hoá học dị vòng, NXB Đại học Sư phạm Hà Nội. [5]. Trần Quốc Sơn, Trần Thị Tửu (2011), Danh pháp hợp chất hữu cơ, NXB GD. [6]. Trần Quốc Sơn, Phan Tống Sơn, Đặng Như Tại (1976), Cơ cở Hóa học Hữu cơ – Tập 1, Nxb Đại học và Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội. [7]. Trần Quốc Sơn, Phan Tống Sơn, Đặng Như Tại (1980), Cơ cở Hóa học Hữu cơ – Tập 2, Nxb Đại học và Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội. [8]. Nguyễn Minh Thảo (2004), Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục. [9]. Ngô Thị thuận, Đặng Như Tại (2012), Hoá học Hữu cơ – tập 1, NXB Giáo dục. [10]. Nguyễn Văn Tòng, Nguyễn Hữu Đĩnh, Niê K’đăm Mai Hoa, Phạm Văn Hoan, Trịnh Khắc Sáu (1999), “Cấu trúc của axit eugenoxyaxetic và metyleugenoxyaxetat”, Tạp chí Hoá học, 37 (1), tr. 4 - 7. [11]. Nguyễn Đình Triệu (2006), Bài tập và thực tập các phương pháp phổ, NXB Đại học Quốc Gia, Hà Nội. [12]. Hoàng Đình Xuân (2006), Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của axit eugenoxiaxetic và axit isoeugenoxiaxetic, Luận văn thạc sỹ Hóa học, trường ĐHSP Hà Nội. [13]. Hoàng Thị Tuyết Lan (2010), Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số oxadiazole, triazole từ eugenol, Luận án tiến sỹ Hoá học, trường ĐHSP Hà Nội. II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 136 [14]. M. Ahmed, . Sharma, et al (2006), “Synthesis and antimicrobial activity of succinimido(2-aryl-4-oxo-3-{[(quinolin-8-yloxy)acetyl]amino}-1,3-thiazolidin -5-yl)acetates”, Arkivoc, 11, p.66-7. [15]. E. I. Aly (2010), “Design, synthesis and in vitro cytotoxic activity of new 4- anilino-7-chloro quinoline derivatives targeting egfr tyrosine kinase”, J. Am. Sci., 6 (10), 73-83. [16]. H. Amii, Y. Kishikawa, K. Uneyama (2001), “ h(I)-catalyzed coupling cyclization of N-aryl trifluoroacetimidoyl chlorides with alkynes: One-pot synthesis of fluorinated quinolines”, Org. Lett., 3 (8), 1109-1112. [17]. J. R. Anderson, J.R. George, E. Myers (1966), “Physical properties of some zinc oxide-eugenol cements”, J. Dent. Res., 45 (2), 379-387. [18]. A. Arcadia, F. Marinelli, E. ossi (1999),”Synthesis of functionalised quinolines through tandem addition/ annulation reactions of -(2- aminophenyl)-,-ynones”, Tetrahedron, 55, 13233-l3250. [19]. S. P. Arya, S. C. Bhatia, Anvita Bansal (1993), “Extractive- spectrophotometric determination of tin as Sn(II)-ferron complex”, Fresenius. J. Analytical Chem., 345 (11), 679-682. [20]. B. K. Banik, S. Samajdar, I. Banik (2003), “A facile synthesis of oxazines by indium-induced reduction-rearrangement of the nitro -lactams”, Tetrahedron Letters, 44, 1699–1701. [21]. O. V. Berg, W.F. Jager, et al (2006), “A wavelength shifting fluorescent probe for investigating physical aging”, Macromolecules, 39 (1), 224-231. [22]. O. V. Berg, W.F. Jager, et al (2006), “7-Dialkylamino-1- alkylquinolinium salts: highly versatile and stable fluorescent probes”, J. Org. Chem., 71, 2666-2676. [23]. M. Billah, G. M. Buckley, et al (2002), “8-Methoxyquinolines as PDE4 Inhibitors”, Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1617–1619. [24]. D. E. Bland (1961), “Eugenol lignin: its chemical properties and significance”, Biochem. J., 81, 23-28. 137 [25]. C. Boix, J.M. Fuente and M. Poliakoff (1999), “Preparation of quinolines by reduction of ortho-nitroarenes with zinc in near-critical water”, New J. Chem., 23, 641-643. [26]. D. S. Bose, Mohd. Idrees, et al (2010), “Diversity-oriented synthesis of quinolines via Friedländer annulation reaction under mild catalytic conditions”, J. Comb. Chem., 12, p.100–110. [27]. G.M. Buckley, N.Cooper (2002), “8-Methoxyquinoline-5-carboxamides as PDE4 inhibitors: A potential treatment for asthma”, BioOrg. Med. Chem. Lett., 12, 1613–1615. [28]. M. Cameron, R. Scott Hoerrner, et al (2006), “One-pot preparation of 7- hydroxyquinoline”, Org. Process Research & Development, 10, pp. 149–152. [29]. F. A. Carey, R. J. Sundberg (2008), Advanced organic chemistry, Springer Science & Business Media. [30]. H.A. Carrasco, L.C. Espinoza , et al (2008), “Eugenol and its synthetic analogues inhibit cell growth of human cancer cells (part I)”, J. Braz. Chem. Soc., 19(3), 543-548. [31]. E. Chaieb, A. Bouyanzer, et al (2005), “Benkaddour. inhibition of the corrosion of steel in HCl 1M by eugenol derivatives”, Applied Surface Science, 246, 199–206. [32]. C.S. Cho, Wen Xiu en (2007), “A recyclable palladium-catalyzed modified Friedländer quinoline synthesis”, J. Org. Chem., 692, 4182–4186 [33]. Y. M. Chung, Hong Jung Lee, et al (2001), “Facile synthesis of quinolines from the Baylis-Hillman acetates”, Bull. Korean Chem. Soc., 22 (8), 799-800. [34]. S.Clavier, Øystein ist, S. Hansen, et al (2003), “Preparation and evaluation of sulfur-containing metal chelators”, Org. Biomolecular Chem. 1, 4248–4253. [35]. P. Corona, Sandra Piras, et al (2008), “Synthesis of linear azolo and pyrido quinolines from quinoline derivatives”, Mini-Rev. Org. Chem., 5, 295-302. [36]. B. Crousse, J.P. Bégué, et al (1998), “Synthesis of tetrahydroquinoline derivatives from -CF3-N-arylaldimine and vinyl ethers”, Tetrahedron Letters, 39, 5765-5768. 138 [37]. M. Dabiria, P. Salehi, et al (2008), “A new and efficient one-pot procedure for the synthesis of 2-styrylquinolines”, Tetrahedron Letters, 49, 5366–5368. [38]. A. N. Daniel, S. M. Sartoretto, et al (2009), “Anti-inflammatory and antinociceptive activities of eugenol essential oil in experimental animal models”, Rev. Bras. Farmacogn., 19 (1B) 212-217. [39]. K. G. Daniel, Puja Gupta, et al (2004), “Organic copper complexes as a new class of proteasome inhibitors and apoptosis inducers in human cancer cells”, Biochemical Pharmacology, 67, 1139–1151. [40]. S. E. Denmark, S. Venkatraman (2006), “On the mechanism of the Skraup- Döebner-Von Miller quinoline synthesis”, J. Org. Chem., 71, 1668-1676. [41]. U.V. Desai, S.D. Mitragotri, et al (2006), “A highly efficient synthesis of trisubstituted quinolines using sodium hydrogensulfate on silica gel as a reusable catalyst”, Arkivoc, 15, 198-204. [42]. K. P. Devi, S. Arif Nishaet al (2010), “Eugenol (an essential oil of clove) acts as an antibacterial agent against Salmonella typhiby disrupting the cellular membrane”, J. Ethnopharmacology, 130, 107–115. [43]. A. H. Diacon, A. Pym, D. F. Mc Neeley (2009), “The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis”, N. Engl. J. Med., 360 (23), 2397–2405. [44]. Nguyen Huu Dinh, Hoang Thi Tuyet Lan, Tran Thi Thu Trang, Nguyen Dang Dat, “A novel and simple route for the synthesis of poly-substituted quinolines and furoxans starting from eugenoxyacetic acid”, 238th ACS National Meeting & Exposition, 16–20 August 2009, Washington, DC, USA, TECH, p. 212 [45]. Nguyen Huu Dinh, Trinh Thi Huan, Duong Ngoc Toan, Peter Mangwala Kimpende, Luc Van Meervelt (2010), “Isolation, structure, and properties of quinone-aci tautomer of a phenol-nitro compound related to eugenoxyacetic acid”, J. Mol. Struct. 980, 137-142. [46]. O. A. El-Sayeda, Badr A. Al-Bassamb, Maher E. Hussein (2002), “Synthesis of some novel quinoline-3-carboxylic acids and pyrimidoquinoline derivatives as potential antimicrobial agents”, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 9, 403–410. 139 [47]. S. Eswaran, Airody Vasudeva Adhikari, et al (2010), “Design and synthesis of some new quinoline-3-carbohydrazone derivatives as potential antimycobacterial agents”, BioOrg. Med. Chem. Lett., 20, 1040–1044. [48]. S. Eswaran, A,V. Adhikari, et al (2010), “New quinoline derivatives: Synthesis and investigation of antibacterial and antituberculosis properties”, European J. Med. Chem., 45, 3374-3383. [49]. C. G. Fortuna, V. Barresi, et al (2009), “Synthesis and NLO properties of new trans-2-(thiophen-2-yl)vinylheteroaromatic iodides”, Arkivoc, 8, p. 122-129 [50]. A. Fournet, A. A. Barrios, et al (1994), “Antiprotozoal activity of quinoline alkaloids isolated from galìpea longijlora, a bolivian plant used as a treatment for cutaneous leishmaniasis”, Phytotherapy Research, 8, 174-178. [51]. S. Fujisawa, Y. Kashiwagi, et al (1999), “Application of bis-eugenol to a zinc oxide eugenol cement”, J. Dent., 27, 291–295. [52]. B. S. Furniss, A. J. Hannaford, et al (1989), Vogel’s textbook practical Organic Chemistry – 5 Edition, Longman Scientific & Technical. [53]. B. Gabriele, Raffaella Mancuso, et al (2007), “Novel and convenient synthesis of substituted quinolines by copper- or palladium-catalyzed cyclodehydration of 1-(2-aminoaryl)-2-yn-1-ols”, J. Org. Chem., 72 (18), 6873-6877. [54]. J. C. Gantier, A. Fournet, et al (1996) “The effect of some 2-substituted quinolines isolated from gdipea longiflora on plasmodium vinckei petteri infected mice”, Planta Med. Lett., 62, p. 285-286. [55]. N. Garg, T. Chandra, A. Kumar (2010), “Synthesis and anticonvulsant activity of substituted quinoline derivatives”, International J. Pharm. Pharm. Sci., 2, 88-92. [56]. L. Găină, Castelia Cristea, et al (2007), “Microwave-assisted synthesis of phenothiazine and quinoline derivatives”. International J. Mol. Sci., 8, 70-80. [57]. S. Goswami, S. Jana, et al (2007), “One-pot solvent and catalyst-free synthesis of functionalized 1,8-naphthyridines and quinolines by microwave irradiation”, J. Het. Chem., 44 (5), 1191–1194. 140 [58]. S. K. Gupta, J. Prakash, S. Srivastava (2002), “Validation of traditional claim of Tulsi, Ocimum sanctum linn as a medicinal plant”, Indian J. Exp. Bio., 40 (7), 765 – 773. [59]. M. M. Heravi, N. M. Haj, et al (2010), “Application of heteropoly acids as heterogeneous and recyclable catalysts for Friedländer synthesis of quinolines”, E-J. Chem., 7(3), 875-881. [60]. J. Ichikawa (2004), “C-C bond formation between isocyanide and β,β- difluoroalkene moieties via electron transfer: fluorinated quinoline and biquinoline”, Synth. Synlett., 7, 1219-1222. [61]. A. V. Ivachtchenko, A.V. Khvat, et al (2004), “A new insight into the Pfitzinger reaction. A facile synthesis of 6-sulfamoylquinoline-4-carboxylic acids”, Tetrahedron Letters, 45, 5473–5476. [62]. N. Khanna, J. Bhatia (2003), “Antinociceptive action of Ocimum sanctum (Tulsi) in mice: possible mechanisms involved”, J. Ethnopharmacology, 88 (2–3); 293–299. [63]. M. Kidwai, K. . Bhushan, et al (2000), “Alumina-supported synthesis of antibacterial quinolines using microwaves”, BioOrg. Med. Chem., 8, 69-72. [64]. Mazaahir Kidwai, Vikas Bansal, et al (2009), “An environmentally benign indium(III) chloride catalysed one-pot synthesis of quinolines”, Indian J. Chem., 48B, 746-748. [65]. H.M. Kim, E.H. Lee, et al (1997), “Antianaphylactic properties of eugenol”, Pharm. Res., 36 (6), 475-480. [66]. S. S. Kim, O-Jin Oh, et al (2003), “Eugenol suppresses cyclooxygenase-2 expression in lipopolysaccharide-stimulated mouse macrophage RAW264.7 cells”, Life Sciences, 73, 337–348. [67]. V. V. Kouznetsov, L. Méndez, Carlos M. Meléndez Gómez (2005), “ ecent progress in the synthesis of quinolines”, Current Org. Chem., 9, 141-161. [68]. A. Köppl, Helmut G. Alt (2000 ), “Substituted 1-2-pyridyl-2-azaethene-N,N- nickel dibromide complexes as catalyst precursors for homogeneous and heterogeneous ethylene polymerization”, J. Mol. Cat. A: Chemical, 154, 45–53. 141 [69]. K.H. Kumar, P.T. Perumal (2007), “A novel one-pot oxidative cyclization of 2’- amino and 2’-hydroxychalcones employing FeCl3.6H2O–methanol. Synthesis of 4-alkoxy-2-aryl-quinolines and flavones”, Tetrahedron, 63 (38), 9531–9535 [70]. C. Z. Huang, Ke An Li & Shen Yang Tong (1996), “Fluorescent complexes of nucleic acids/8-hydroxyquinoline/lanthanum(III) and the fluorometry of nucleic acids”, Analytical Letters, 29 (10), 1705-1717. [71]. A. Kumar, K. Srivastava, et al (2009), “Synthesis of new 4-aminoquinolines and quinoline-acridine hybrids as antimalarial agents”, BioOrg. Med. Chem. Lett., 19 (24), 6996-6999. [72]. J. N. Kim, K. Y. Lee, et al (2001), “Synthesis of 3-quinolinecarboxylic acid esters from the Baylis–Hillman adducts of 2-halobenzaldehydeN-tosylimines”, Tetrahedron Letters, 42, 3737–3740. [73]. J. N. Kim, K. Y. Lee, et al (2001), “Synthesis of 4-Hydroxyquinolines from the Baylis-Hillman adducts of o-nitrobenzaldehydes”, Bull. Korean Chem. Soc., 22 (2), 135-136. [74]. K. Y. Lee, J. N. Kim (2002), “Facile synthesis of 3-substituted 2(1H)- quinolinones from the Baylis-Hillman adducts of 2-nitrobenzaldehydes”, Bull. Korean Chem. Soc., 23 (7), 939-940. [75]. K. Y. Lee, S. C. Kim, J. N. Kim (2005), “Synthesis of quinoline n- oxides from the Baylis-Hillman adducts of 2-nitrobenzaldehydes: conjugate addition of nitroso intermediate”, Bull. Korean Chem. Soc., 26 (7), 1109-1111 [76]. K. Y. Lee, S. Gowrisankar, and J. N. Kim (2005), “Baylis-Hillman reaction and chemical transformations of Baylis-Hillman adducts”, Bull. Korean Chem. Soc., 26 (10), 1481-1490. [77]. J. Y. Li, Y. G. Yu, et al (2012), “Synthesis of aspirin eugenol ester and its biological activity”, Med. Chem. Res., 21, p. 995–999. [78]. J.Y. Li, C. Y. Chen, W. C. Ho, et al (2012), “Unsymmetrical squaraines. Incorporating quinoline for near infrared responsive dye-sensitized solar cells”, Org. Lett., 14 (21), 5420-5423. 142 [79]. K. Likhitwitayawuid, C.K. Angerhofer, et al (1993), “Cytotoxic and antimalarial bisbenzylisoquinolme alkaloids from Stephania erecta”, J. Nat. Prod., 56 (1), 30-38. [80]. X. F. Lin, S. L. Cui, and Y. G. Wang (2006), “Molecular iodine-catalyzed one-pot synthesis of substituted quinolines from imines and aldehydes”, Tetrahedron Letters, 47, 3127–3130 [81]. P. Liu, Y. Li, et al (2012), “Synthesis of substituted quinolines by iron-catalyzed oxidative coupling reactions”, Tetrahedron Letters, 53 (49), 6654-6656. [82]. S. Madapa, V. Singh, et al (2006), “An alternate approach to quinoline architecture via Baylis-Hillman chemistry: SnCl2-mediated tandem reaction toward synthesis of 4-(substituted vinyl)-quinolines”, Tetrahedron, 62, 8740- 8747 [83]. S. Madapa, Z. Tusi, and S. Batra (2008), “Advances in the syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems”, Current Org. Chem. 12, 1116-1183. [84]. P.B. Madrid, J. Sherrill, et al (2005), “Synthesis of ring-substituted 4- aminoquinolines and evaluation of their antimalarial activities”, BioOrg. Med. Chem. Lett., 15, 1015–1018 [85]. A. Massoumi, P. Overvoll, F.J. Langmyhr (1974), “Complex formation of gallium (III) with 8-hydroxy-7-iodoquinoline-5-sulphonic acid (ferron)”, Analytica Chimica Acta, 68 (1) , p.103–110 [86]. M. Matsugi, F. Tabusa, and J. Minamikawa (2000), “Döebner–Miller synthesis in a two-phase system: practical preparation of quinolines”, Tetrahedron Letters, 41, 8523–8525 [87]. B. . McNaughton, B. L. Miller (2003), “A mild and efficient one-step synthesis of quinolines”, Org. Lett., 5 (23), 4257-4259 [88]. B. . McNaughton, B. L. Miller (2008), “Facile synthesis of 2-ethyl-3- quinolinecarboxylic acid hydrochloride”, Org. Synth., 85, 27-33. [89]. O. Meth-Cohn, D.L. Taylor (1995), “The reverse Vilsmeier approach to the synthesis of quinolines, quinolinium salts and quinolones”, Tetrahedron, 51 (47), 12869-12882. 143 [90]. B.M. Mistry, N.S. Patel, and S. Jauhari (2012), “Synthesis and in vitro antimicrobial and anti-tubercular evaluation of some quinoline-based azitidinone and thiazolidinone analogues”, Med. Chem. Res., 21, 995-999. [91]. A. Mital, V. S. Negi, et al (2006), “Synthesis and antimycobacterial activities of certain trifluoromethyl-aminoquinoline derivatives”, Arkivoc, 10, 220-227. [92]. S. Mandal , D.N. Das, et. al (1993), “Ocimum sanctum linn – A study on gastric ulceration and gastric secretion in rats”, Indian J. Physiol Pharmacol, 37; 91–92. [93]. S.P. Mukherji (1987), “Ocimum - a cheap source of Eugenol”, Science Reporter, p. 599-630. [94]. V. Moret, D.B. Nathalie (2006), “Synthesis and anti-HIV properties of new hydroxyquinoline–polyamine conjugates on cells infected by HIV-1 LAV and HIV-1 BaL viral strains”, BioOrg. Med. Chem. Lett., 16, 5988–5992. [95]. R. Musiol, T. Magdziarz, et al (2011), “Quinoline scaffold as a privileged substructure in antimicrobial drugs”, Science against microbial pathogens: communicating current research and technological advances A. Méndez-Vilas (Ed.). p.72-83. [96]. P. Muthumani, S.Venkataraman, et al (2010), “Synthesis and biological screening of some novel quinoline derivatives”, Der Pharma Chemica, 2 (1), 385-396. [97]. J. E. Na, K. Y. Lee, et al (2005), “Modified Friedländer Synthesis of quinolines from N-phenyl cyclic enaminones”, Bull. Korean Chem. Soc., 26 (2), 323-32612, [98]. A. Nayyar, A. Malde, et al (2006), “Synthesis, anti-tuberculosis activity, and 3D-QSAR study of ring-substituted-2/4-quinolinecarbaldehyde derivatives”, BioOrg. Med. Chem., 14,7302–7310. [99]. H. Nishijima , R. Uchida, et. al (1999), “Mechanisms mediating the vasorelaxing action of eugenol, a pungent oil, on rabbit arterial tissue”, Jpn. J. Pharmacology. 79 (3), 327–334. 144 [100]. M. Ogata, M. Hoshi, et al (2000), “Antioxidant activity of eugenol and related monomeric and dimeric compounds”, Chem. Pharm. Bull., 48 (10), 1467-1469. [101]. P. M. O'Neill, . C. Storr, and B.K. Park (1998), “Synthesis of the 8- aminoquinoline antimalarial 5-fluoroprimaquine”, Tetrahedron, 54, 4615-4622. [102]. Noboru Ono (2001), The nitro group in Organic Synthesis. A John Wiley and Sons, Inc., Publication. [103]. H. C. Ou, F. P. Chou, et al (2006), “Protective effects of eugenol against oxidized LDL-induced cytotoxicity and adhesion molecule expression in endothelial cells”, Food and Chemical Toxicology, 44, 1485–1495. [104]. J. Overhage, A. Steinbüchel, H. Priefert (2006), “Harnessing eugenol as a substrate for production of aromatic compounds with recombinant strains of amycolatopsissp H 167”, J. Biotechnology, 125, 369–376. [105]. D. Pal, S. Banerjee, et al (2010), “Eugenol restricts DMBA croton oil induced skin carcinogenesis in mice: Downregulation of c-Myc and H-ras, and activation of p53 dependent apoptotic pathway”, J. Dermatological Sci., 59, 31–39. [106]. K.K. Park, C.H. Oh, W.K. Joung (1993), “Sodium dithionite reduction of nitroarenes using viologen as an electron phasetransfer catalyst”, Tetrahedron Letters, 34 (46), 7445-7446. [107]. C.Patteux, V. Levacher, and G. Dupas (2003), “A novel traceless solid-phase Friedländer synthesis”, Org. Lett., 5 (17), 3061-3063. [108]. C. Pérez-Bolívar, S.Y. Takizawa, et al (2011), “High-efficiency tris(8- hydroxyquinoline)aluminum (AlQ3) complexes for organic white-light-emitting diodes and solid-state lighting”, Chemistry, 17 (33), 9076-9082. [109]. P Pitchai, P. S. Mohan, and . M. Gengan (2009), “Photo induced synthesis of methyl derivative of cryptosanguinolentine”, Indian J. Chem., 48B, 692-696 [110]. L. D. T. Prola, L. Buriol, et al (2012), “Synthesis of novel quinolines using TsOH/Ionic liquid under microwave”, J. Braz. Chem. Soc., 23 (9), 1663-1668. [111]. I. T. Raheem, S. N. Goodman, E. N. Jacobsen (2004), “Catalytic asymmetric total syntheses of quinine and quinidine”, J. Am. Chem. Soc., 126, 706-707. 145 [112]. S. Rajeshwari (1992). Ocimum sanctum. The Indian home remedy. In: Current Medical Scene, Cipla Ltd., Bombay Central. [113]. B. C. anu, A. Hajra, and U. Jana (2000), “Microwave-assisted simple synthesis of quinolines from anilines and alkyl vinyl ketones on the surface of silica gel in the presence of indium(III) chloride”, Tetrahedron Letters, 41, 531–533. [114]. B. M. eddy, I. Ganesh (2000), “Vapour phase synthesis of quinoline from aniline and glycerol over mixed oxide catalysts”, J. Molecular Catalysis A: Chemical, 151, 289–293 [115]. B.C. evanasiddappa, E.V.S.Subrahmanyam, et al (2009), “Synthesis and biological studies of some novel schiff bases and hydrazones derived from 8- hydroxy quinoline moiety”, International J. ChemTech Res., 1 (4), 1100-1104. [116]. K.A. Reynolds, D. J. Young, W.A. Loughlin (2010), “Limitations of "two- phase" Döebner-Miller reaction for the synthesis of quinolines”, Synthesis, 21, 3645-3648. [117]. E. iego, N. Bayó, et al (2005), “A new approach to 3-hydroxyquinoline-2- carboxylic acid”, Tetrahedron, 61, 1407–1411. [118]. B. oy, I. Ansary, et al (2012), “Synthesis of substituted quinolines from N- aryl-N-(2-alkynyl)toluenesulfona-mides via FeCl3-mediated intramolecular cyclization and concomitant detosylation”, Tetrahedron Letters, 53, 5119–5122. [119]. V. L. A. Roy, C. M. Che (2011), “Bis(5,7-dimethyl-8-hydroxyquinolinato) platinum(II) complex for efficient organic heterojunction solar cells”, Chemistry – An Asian Journal, 6 (12); 3223-3232. [120]. J. Safari, S.H. Banitaba, S.S. Samiei (2009), “One-pot synthesis of quinaldine derivatives by using microwave irradiation without any solvent – A green chemistry approach”, J. Chem. Sci., 121 (4), 481–484. [121]. A. Sahin, O. Cakmak, et al (2008), “Efficient and selective synthesis of quinoline derivatives”, Tetrahedron, 64,10068–10074. [122]. K. Sangu, K. Fuchibe, and T. Akiyama (2004), “A novel approach to 2- arylated quinolines: electrocyclization of alkynyl imines via vinylidene complexes”, Org. Lett., 6 (3), 353-355. 146 [123]. N. P. Sahu, C. Pal (2002), “Synthesis of a novel quinoline derivative, 2-(2- methylquinolin-4-ylamino)-n-phenylacetamide – A potential antileishmanial agent”, BioOrg. Med. Chem., 10, 1687–1693. [124]. Skehan , . Storeng, D. Scudiero, et al (1990), “New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening”, J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107-1119. [125]. J. Sharma, S. Hussain, M.Amir (2008), “Synthesis and study of some newer analogues of quinolin-8-ol as potent antimicrobial agents”, E-J. Chem., 5(S1), 1008-1014. [126]. L. Savini, L. Chiasserini, et al (2002), “Synthesis and anti-tubercular evaluation of 4-quinolylhydrazones”, BioOrg. Med. Chem. 10, 2193–2198. [127]. .H. Schiestl, W.S. Chan, et al (1989), “Safrole, eugenol and methyleugenol induce intrachromosomal recombination in yeast”, Mutation Research, 224, 427-436. [129]. M. Schlosser, H. Keller, et al (1997), “How 2-anilinovinyl perfluoroalkyl ketones can be mechanistically correlated with their cyclization products 2- (perfluoroalkyl)quinolines”, Tetrahedron Letters, 38 (49), 8523-8526. [129]. M. Serda, . Musiol, J. Polanski (2010), “New thiosemicarbazones based on quinoline scaffold as anticancer iron chelators”, International Electronic Conference on Synthetic Org. Chem. 14. University Silesia Institute Chem. Szkolna 9, 40-007 Katowice Poland. C013. [130]. G. Sivaprasad, . ajesh, and P.T. Perumal (2006), “Synthesis of quinaldines and lepidines by a Döebner–Miller reaction under thermal and microwave irradiation conditions using phosphotungstic acid”, Tetrahedron Letters, 47, 1783–1785. [131]. E. Soleimani, M.M. Khodaei, et al (2010), “An efficient approach to quinolines via Friedländer synthesis catalyzed by cuprous triflate”, Chem. Pharm. Bull., 58(2) 212-213. [132]. M. V. N. Souzaa, K. C. Pais (2009), “Synthesis and in vitro antitubercular activity of a series of quinoline derivatives”, BioOrg. Med. Chem., 17, 1474– 1480. 147 [133]. D. Sahoo, P. Bhattacharya, S. Chakravorti (2011), “Spectral Signature of 2- [4-(dimethylamino)styryl]-1-methylquinolinium iodide: A case of negative solvatochromism in water”, J. Physical Chem. B 115, p. 10983–10989 [134]. S. Srinivasan, . Shafreen, et al (2010), “Synthesis andin vitro antimicrobial evaluation of novelfluoroquinolone derivatives”, European J. Med. Chem. 45, 6101-6105. [135]. A. Srivastava, and . M. Singh (2005), “Vilsmeier-Haack reagent: A facile synthesis of 2-chloro-3-formylquinolines from N-arylacetamides and transformation into different functionalities”, Indian J. Chem., 44B, 1868-1875. [136]. P. J. Stevenson, and I. Graham (2003), “Unprecedented regio and stereocontrol in Povarov reaction of benzylidene-(3-nitrophenyl)amine”, Arkivoc, 7, 139-144. [137]. E.V.S. Subrahmanyam and I.A. Mohammed (2011), “Synthesis anti- inflammatory and anti-oxidant studies of some novel derivatives of N’–[(2E)- 3-phenylprop-2-en-1-yl]-2–(quinolin-8-yloxy) acetohydrazide”, Global J. of Pharmacology, 5 (2), 78-85. [138]. S.Y. Tanaka, M. Yasuda, and A. Baba (2006), “Practical and simple synthesis of substituted quinolines by an HCl-DMSO system on a large scale: remarkable effect of the chloride ion”, J. Org. Chem., 71, 800-803 [139]. E Tang, D. Mao, et al (2012), “A novel solid-phase synthesis of quinolines”, Heterocycles, 85 (3), 667 – 676. [140]. A.S. Thakur, A. K. Jha, et al (2010), “Synthesis and evaluation of some new quinoline and pyrido[2,3-b]indole derivatives”, Pharmacie Globale (IJCP), 3 (13), 1-4. [141]. C. Theeraladanon, M.Arisawa, et al (2004), “A novel synthesis of substituted quinolines using ring-closing metathesis (RCM): its application to the synthesis of key intermediates for anti-malarial agents”, Tetrahedron, 60, 3017–3035. [142]. M.E. Theoclitou, and L.A. obinson (2002), “Novel facile synthesis of 2,2,4 substituted 1,2-dihydroquinolines via a modified Skraup reaction”, Tetrahedron Letters, 43, 3907–3910. 148 [143]. V. Tiwari, P.Ali, J. Meshram (2010), “Microwave assisted synthesis of 3-(2- chloroquiolin-3-yl)-1-substituted phenyl prop-2-en-1-ones using K2CO3 as a mild, cheap and inexpensive catalyst”, International J. ChemTech Res., 2 (2), 1031-1035. [144]. J. Tóth, G.Blaskó, et al (2006), “Synthesis of new quinoline derivatives”, Synth. Comm., 36, 3581–3589. [145]. M. Xu, J. Zhang, et al (2010), “Convenient and efficient preparation of ethyl 6-n-decyloxy-7-ethoxy-4-hydroxyquinoline-3-carboxylate”, Synth. Comm., 40, 992–997. [146]. S. J. Um, S.H. Park, et al (2003), “Synthesis of novel quinolinecarboxamide derivatives with estrogenic activity”, Bull. Korean Chem. Soc., 24 (5), 677-680. [147]. J.S. Yadav, P.P. ao, et al (2005), “Sulfamic acid: an efficient, cost-effective and recyclable solid acid catalyst for the Friedländer quinoline synthesis”, Tetrahedron Letters, 46, 7249–7253. [148]. S.A. Yamashkin, and E.A. Oreshkina (2006), “Traditional and modern approaches to the synthesis of quinoline systems by the Skraup and Döebner– Miller methods. (review)”, Chem. Het. Comp., 42 (6), 701 – 718. [149]. Y.C. Wu, L. Liu, et al (2006), “Skraup-Doebner-Von Miller quinoline synthesis revisited: reversal of the regiochemistry for -aryl-,-unsaturated - ketoesters”, J. Org. Chem., 71, 6592-6595. [150]. X.Y. Zhang, X.S. Fan, et al (2004), “A novel green synthesis of quinolines through acid-catalyzed Friedländer reaction in ionic liquids”, Chinese Chemical Letters, 15 (10), 1170-1172. [151].