Luận án Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng doimino và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng

c hợp chất 199a-o được chứng minh bằng các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS (199a), HR-MS (199f, 199g, 199j, 199k), X-Ray đơn tinh thể (199k). Trên phổ IR của hợp chất 199k (hình 3.23) xuất hiện một số các tín hiệu đặc trưng của các nhóm chức có mặt trong phân tử. Tín hiệu hấp thụ tại 3219 cm-1 đặc trưng cho nhóm –NH trong phân tử, tín hiệu hấp thụ mạnh tại 1661, 1641 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm cacbonyl (C=O). Ngoài ra trên phổ IR còn xuất hiện các dao động hóa trị của liên kết C=C vòng thơm tại 1594 và 1485 cm-1, các dao động biến dạng của liên kết C-O tại 1146 cm-1, dao động biến dạng của liên kết C-F hấp thụ tại 510 cm-1. Hình 3.23. Phổ IR của hợp chất 199k Các dữ liệu phân tích phổ IR trên cho phép khẳng định hợp chất 199k có chứa các nhóm chức như cacbonyl (C=O), amin (N-H), chứa các hệ thơm và chứa liên kết C-F. 111 Hình 3.24. Phổ 1H-NMR của hợp chất 199k Hình 3.25. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 199k Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 199k (hình 3.24 và 3.25) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu đặc trưng cho độ chuyển dịch hóa học của các proton có mặt trong phân tử. Tín hiệu đặc trưng của proton trong nhóm -NH cộng hưởng tại vị trí δH (ppm): 112 10,56 (1H, s, NH). Các cặp tín hiệu đặc trưng cho 4 proton của vòng naphthoquinon cộng hưởng tại vị trí δH (ppm): 8,15-8,13 (1H, m, H-5 hoặc H-8); 8,07-8,05 (1H, m, H-8 hoặc H-5); 7,98-7,96 (2H, m, H-6 và H-7). Ngoài ra 9 tín hiệu proton vòng thơm còn lại cũng lần lượt tại vị trí δH (ppm): 7,70-7,68 (2H, m, H-2’ và H-6’); 7,56-7,54 (2H, m, H-2” và H-6”); 7,39-7,37 (3H, m, H-4”, H-3” và H-5”); 7,08 (2H, t, J = 7,5 Hz, H-3’ và H-5’). Hình 3.26. Phổ 13C-NMR của hợp chất 199k Trên hình 3.26 và 3.27 là phổ 13C-NMR của hợp chất 199k sau khi kết tinh lại, xuất hiện đầy đủ tín hiệu của 25 nguyên tử cacbon trong phân tử bao gồm: 3 nguyên tử cacbon của nhóm cacbonyl (C=O) cộng hưởng tại vị trí δC (ppm): 191,52 (C=O); 179,71 (C=O); 176,12 (C=O). Tín hiệu của 8 nguyên tử cacbon bậc bốn Cquat cộng hưởng tại các vị trí δC (ppm): 134,15; 134,12; 133,93; 133,26; 133,00; 132,21; 120,84; 139,47. Đặc biệt, tín hiệu doublet của nguyên tử cacbon trong liên kết C-F xuất hiện cộng hưởng tại vị trí δC (ppm): 166,06 (d, J = 253,7 Hz, CF). Ngoài ra, các tín hiệu còn lại của các nguyên tử cacbon vòng thơm và vòng naphthoquinon xuất hiện lần lượt tại vị trí δC (ppm): 132,13; 131,89; 129,63; 129,18; 129,06 (2xCH); 127,72 (2xCH); 127,25; 127,21; 126,48; 115,90; 115,72. 113 Hình 3.27. Phổ giãn 13C-NMR của hợp chất 199k Hình 3.28. Phổ HRMS-ESI của hợp chất 199k Cấu trúc của hợp chất 199k còn được chứng minh bằng phổ khối lượng phân giải cao HRMS-ESI và X-ray đơn tinh thể. Trên phổ khối lượng phân giải cao 114 HRMS-ESI của chất 199k (hình 3.28) phát hiện pic ion giả phân tử m/z: 394,0875 [M-H]-, tính toán C25H13FNO3-: 394,0879. Đơn tinh thể của hợp chất 199k thu được bằng phương pháp kết tinh chậm trong hệ dung môi DCM/MeOH. Cấu trúc tinh thể của chất 199k được chỉ ra trong hình 3.29. Kết quả phân tích X-ray đơn tinh thể của hợp chất 199k (hình 3.29) một lần nữa cho thấy cấu trúc của hợp chất 199k hoàn toàn phù hợp với các dữ liệu phân tích, chứng minh trước đó. Hình 3.29. Cấu trúc tinh thể của hợp chất 199k Như vậy, từ các kết quả phân tích của phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H- NMR, 13C-NMR, HR-MS, X-ray đơn tinh thể cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất 199k. Cơ chế hình thành sản phẩm 199 được đề xuất theo sơ đồ 3.16. Đầu tiên xảy ra phản ứng cộng Micheal của họp chất 135 với ylit 200 (được tạo ra in situ từ muối pyridin bromua 161 bởi trietylamin [148-150]) cho sản phẩm trung gian 201. Tiếp theo là quá trình loại bỏ gốc pyridin để hình thành hợp chất trung gian 204. Tiếp theo là các quá trình tautome hóa để hình thành hợp chất 205. Thông qua phản ứng 115 ngưng tụ Knoevenagel của hợp chất 205 với andehit 12 tạo thành aldol 206. Hợp chất 207 được tạo thành từ hợp chất 206 sau khi xảy ra phản ứng tách nước nội phân tử. Tiếp theo quá trình phản ứng cộng Micheal, đóng vòng nội phân tử cho sản phẩm trung gian 209. Cuối cùng là các quá trình tautome hóa keto-enol và tự oxi hóa cho sản phẩm cuối cùng 199. Các phản ứng cũng có thể tiến hành thông qua một cách khác như thông qua phản ứng Mannich. Từ hợp chất trung gian 204 ngưng tụ với andehit 12 dẫn đến hình thành dạng bazơ Schiff, sau một chuỗi quá trình đóng vòng nội phân tử cho sản phẩm trung gian 209. Từ đây thông qua các quá trình tautome hóa keto-enol và tự oxi hóa cho sản phẩm cuối cùng 199. Sơ đồ 3.16. Cơ chế đề xuất hình thành hợp chất 199 Như vậy, bằng phản ứng domino ba thành phần, luận án đã tổng hợp thành công 14 hợp chất mới benzo[f]indol-4,9-dion từ các nguyên liệu đầu là 2-amoni- 1,4-naphthoquinon (135), andehit thơm (12) và muối pyridin (161) trong dung môi toluen với sự có mặt của trietylamin. Hiệu suất phản ứng đạt khoảng 40-65%. 116 3.6. Kết quả đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất nghiên cứu Phương pháp thử khả năng gây độc tế bào in vitro được Viện Ung thư Quốc gia Hoa kỳ (NCI) xác nhận là phép thử gây độc tế bào chuẩn nhằm sàng lọc, phát hiện các chất có khả năng kìm hãm sự phát triển hoặc diệt tế bào ung thư ở điều kiện in vitro. Các hợp chất tetrahydrobenzo[g]chromen, naphtho[2,3-b]furan-4,9-dion, benzo[f]indol-4,9-dion đã được chứng minh là có nhiều hoạt tính sinh học lý thú [90, 108, 122, 124-128]. Trong khi đó, chúng tôi chưa tìm thấy báo cáo đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion (188). Hợp chất này lần đầu tiên được tác giả tổng hợp thành công thông qua phản ứng domino ba thành phần. Với cặp dị tố nitơ tạo thành trong hợp chất, luận án hy vọng hợp chất này sẽ thể hiện hoạt tính sinh học tốt. Chính vì vậy, các hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6- dion (188) được lựa chọn để đánh giá hoạt tính sinh học. Các hợp chất nghiên cứu (188) được thử nghiệm gây độc tế bào trên hai dòng tế bào ung thư ở người được cung cấp từ bộ sưu tập giống chuẩn Hoa Kỳ (American Type Culture Collection – ATCC) gồm: Tế bào ung thư biểu mô KB (Human epidermic carcinoma), ung thư gan HepG2 (Hepatocellular carcinoma) nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính mạnh. Kết quả thử hoat tính gây độc tế bào của các hợp chất 188a-o với chất chuẩn Ellipticine được đưa ra trong bảng 3.9. Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất benzo[h]cinnolin- 5,6-dion tổng hợp 188a-o TT Hợp chất IC50 (μ) KB IC50 (μ) HepG2 1 188a 3,70 3,63 2 188b 3,43 3,22 3 188c 23,86 20,69 4 188d 4,58 3,56 5 188e 7,42 15,40 6 188f 2,29 2,93 117 7 188g 3,60 2,14 8 188h 2,87 3,64 9 188i >292 >292 10 188j 0,56 0,77 11 188k 1,33 2,71 12 188l 5,81 16,85 13 188m 2,02 4,46 14 188n 12,61 10,93 15 188o 135,73 145,90 16 Ellipticine 1,26 1,42 Từ kết quả đưa ra trong bảng 3.9 nhận thấy rằng có tới 14/15 các hợp chất thử nghiệm thể hiện hoạt tính gây độc trên hai dòng tế bào ung thư KB và HepG2. Trong đó có tới 9/14 hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion tổng hợp (188a, 188b, 188d, 188f, 188g, 188h, 188j, 188k, 188m) thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh với giá trị IC50 < 5 µM trên cả hai dòng tế bào KB và HepG2. Đặc biệt, hợp chất 188j (1-metyl-3,4-bis(4-nitrophenyl)-1,4-dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6- dion) được xem là chất thể hiện hoạt tính mạnh hơn cả khi giá trị IC50 đạt 0,56 µM và 0,77 µM tương ứng với hai dòng tế bào ung thư KB và HepG2 và giá trị này thấp hơn so với chất chuẩn Ellipticine (IC50 đạt 1,26 µM (KB) và 1,42 µM (HepG2)). Với những kết quả thu được cho thấy sự liên quan thú vị giữa hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion trong khuôn khổ nghiên cứu với hoạt tính gây độc tế bào, điều này mở ra triển vọng trong phát triển thuốc điều trị ung thư cũng như dược phẩm. Mặt khác, tối ưu hóa cấu trúc trên cơ sở lớp chất này để thu được hợp chất có hoạt tính sinh học tốt hơn cần phải được tiếp tục xem xét nghiên cứu trong tương lai. Cấu trúc phân tử và hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất 188 được đưa ra trong hình 3.30. 118 Hình 3.30. Cấu trúc phân tử và hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất 188 119 KẾT LUẬN Với mục tiêu nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất naphthoquinon bằng phản ứng domino và đánh giá hoạt tính sinh học của chúng. Luận án đã thu được những kết quả sau: 1. Bằng phản ứng domino ba thành phần, luận án đã thiết kết tổng hợp thành công 53 dị vòng naphthoquinon trong đó có 48/53 hợp chất mới, bao gồm: - 12 hợp chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromene (169) được tổng hợp thành công sử dụng các nguyên liệu đầu là 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon (11), andehit thơm (12) và ethyl 4,4,4-triflo-3-oxobutanoat (168) trong dung môi tert- butanol với sự có mặt của xúc tác amoni axetat. Trong đó có 7 hợp chất mới là các hợp chất 169f, 169g, 169h, 169i, 169j, 169k, 169l. Hiệu suất phản ứng đạt 53-86%. - 12 hợp chất mới 2,3-dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dion (181) được tổng hợp thành công sử dụng các nguyên liệu đầu là 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon (11), andehit thơm (12) và muối pyridin (161) trong dung môi tert-butanol với sự có mặt của trietylamin. Hiệu suất phản ứng đạt 53-76%. - 15 hợp chất mới benzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) được tổng hợp thành công sử dụng các nguyên liệu đầu là 2-hydroxy-1,4-naphthoquinon (11), andehit thơm (12) và metylhydrazin (187) trong dung môi tert-butanol. Hiệu suất phản ứng đạt 43-60%. - 14 hợp chất mới benzo[f]indol-4,9-dion (199) được tổng hợp thành công sử dụng các nguyên liệu đầu là 2-amoni-1,4-naphthoquinon (135), andehit thơm (12) và muối pyridin (161) trong dung môi toluen với sự có mặt của trietylamin. Hiệu suất phản ứng đạt 40-65%. 2. Đã nghiên cứu, khẳng định được cấu trúc của 53 hợp chất dị vòng naphthoquinon tổng hợp được bằng các phương pháp phân tích hiện đại như: IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS, HR-MS (199f, 199g, 199j, 199k) và X-Ray đơn tinh thể (169b, 181b, 188f, 199k). 3. Đã đề xuất cơ chế tạo thành các hợp chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromene (169), 2,3-dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dion (181), benzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) và benzo[f]indol-4,9-dion (199) tạo thành từ phản 120 ứng domino ba thành phần. 4. Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 15 hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) mới tổng hợp được trên 2 dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư gan (HepG2). Trong đó, 14/15 hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung thư khảo sát, có 9/14 hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh với giá trị IC50 < 5 µM (188a, 188b, 188d, 188f, 188g, 188h, 188j, 188k, 188m). Đặc biệt, hợp chất 188j (1-metyl-3,4-bis(4-nitrophenyl)-1,4- dihydrobenzo[h]-cinnolin-5,6-dion) được xem là chất thể hiện hoạt tính mạnh hơn cả khi giá trị IC50 đạt 0,56 µM (KB) và 0,77 µM (HepG2) và giá trị này thấp hơn so với chất chuẩn Ellipticine (IC50 đạt 1,26 µM (KB) và 1,42 µM (HepG2)). 121 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 1. Đã áp dụng phương pháp tổng hợp hữu cơ mới, hiện đại (phản ứng domino đa thành phần) để tổng hợp thành công một số hợp chất dị vòng naphthoquinon 169, 181, 188, 199. 2. Luận án đã thiết kế tổng hợp thành công 53 dị vòng naphthoquinon, trong đó có 48/53 hợp chất mới bao gồm: - 12 hợp chất triflometylat tetrahydrobenzo[g]chromene (169), trong đó có 7 hợp chất mới (169f, 169g, 169h, 169i, 169j, 169k, 169l). - 12 hợp chất mới 2,3-dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dion (181) - 15 hợp chất mới benzo[h]cinnolin-5,6-dion (188). - 14 hơp chất mới benzo[f]indol-4,9-dion (199). 3. Đã áp dụng các lý thuyết hóa học hữu cơ nâng cao để giải thích cơ chế hình thành các hợp chất 169, 181, 188 và 199 sử dụng phản ứng domino ba thành phần. 4. Lần đầu tiên quy kết độ chuyển dịch của các proton và cacbon trong các hợp chất 169, 181, 188 và 199 trên dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR. Lần đầu xác định cấu trúc tinh thể một số hợp chất mới tổng hợp 169b, 181b, 188f và 199k bằng X-ray đơn tinh thể. 5. Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 15 hợp chất benzo[h]cinnolin-5,6-dion (188) mới tổng hợp được trên 2 dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư gan (HepG2). Trong đó 14/15 hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung thư khảo sát. 6. Đã tổng hợp được 9 hợp chất có hoạt tính gây độc tế bào ung thư (KB và HepG2) với giá trị IC50 < 5 µM là hợp chất 188a, 188b, 188d, 188f, 188g, 188h, 188j, 188k, 188m). Đặc biệt, hợp chất 188j (1-metyl-3,4-bis(4-nitrophenyl)-1,4- dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion) được xem là chất thể hiện hoạt tính mạnh hơn cả khi giá trị IC50 đạt 0,56 µM (KB) và 0,77 µM (HepG2), giá trị này thấp hơn so với chất chuẩn Ellipticine (IC50 đạt 1,26 µM (KB) và 1,42 µM (HepG2)). 122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ 1. Tuyet Anh Dang Thi, Yves Depetter, Karen Mollet, Hoang Thi Phuong, Doan Vu Ngoc, Chinh Pham The, Ha Thanh Nguyen, Thu Ha Nguyen Thi, Hung Huy Nguyen, Matthias D’hooghe, Tuyen Van Nguyen., Expedient stereoselective synthesis of new dihydropyrano and dihydrofuranonaphthoquinons, Tetrahedron Letters, 56, 2422–2425 (2015). 2. Tuyet Anh Dang Thi, Lena Decuyper, Hoang Thi Phuong, Doan Vu Ngoc, Ha Thanh Nguyen, Tra Thanh Nguyen, Thanh Do Huy, Hung Huy Nguyen, Matthias D’hooghe, Tuyen Van Nguyen., Synthesis and cytotoxic evaluation of novel dihydrobenzo[h]cinnoline-5,6-diones, Tetrahedron Letters, 56, 5855–5858 (2015). 3. Trung Quang Nguyen, Thuy Giang Le Nhat, Doan Vu Ngoc, Tuyet Anh Dang Thi, Ha Thanh Nguyen, Phuong Hoang Thi, Hung Huy Nguyen, Hai Thuong Cao, Kourosch Abbaspour Tehrani, Tuyen Van Nguyen., Synthesis of novel 2-aryl- 3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-diones using a domino reaction, Tetrahedron Letters, 57, 4352-4355 (2016). 4. Tuyet Anh Dang Thi, Karen Mollet, Phuong Hoang Thi, Doan Vu Ngoc, Chinh Pham The, Ha Thanh Nguyen, Thu Ha Nguyen Thi, Hung Huy Nguyen, Matthias D’hooghe, Tuyen Van Nguyen., Expedient stereoselective synthesis of trifluoromethylated pyrannonaphthoquinons, Analytica Vietnam Conferense 2015, April, 15, (2015). 5. Vũ Ngọc Doãn, Đặng Thị Tuyết Anh, Hoàng Thị Phương, Lê Nhật Thùy Giang, Nguyễn Hà Thanh, Lục Quang Tấn, Đinh Thị Cúc, Ngô Hạnh Thương, Phạm Thị Thắm, Vũ Thị Thu Hà, Nguyễn Văn Tuyến., Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất Trifluoromethylated Tetrahydrobenzo[g]chromene, Tạp chí Hóa học, 54(6e2), Tr.205-209 (2016). 6. Vũ Ngọc Doãn, Đặng Thị Tuyết Anh, Lê Nhật Thùy Giang, Hoàng Thị Phương, Nguyễn Hà Thanh, Cao Hải Thường, Nguyễn Thanh Trà, Nguyễn Quang Trung, Phạm Thế Chính, Vũ Đức Cường, Nguyễn Văn Tuyến., Tổng hợp và hoạt tính sinh học của dihydrobenzo[h]cinnolin-5,6-dion, Tạp chí Hóa học, 54(6e2), Tr.6-10 (2016). 123 7. Lê Nhật Thùy Giang, Vũ Ngọc Doãn, Hoàng Thị Phương, Đặng Thị Tuyết Anh, Nguyễn Văn Tuyến., Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất 2,3- dihydronaphtho[2,3-b]furan-4,9-dion, Tạp chí Hóa học, 54(6e2), Tr.200-204 (2016). 124 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. Lautemann, E., Concerning the reduction of quinic acid to benzoic acid and the conversion of the same to hippuric in animals. Ann. Chem. Pharm, 1863, 125. [2]. Thomson, R., Naturally Occurring Quinones IV. Blackie. London, 1997. [3]. Patai, S.; Rappoport, Z., The chemistry of the quinonoid compounds. John Wiley & Sons, 1988; Vol. 2. [4]. Ferreira, V. F.; da Rocha, D. R.; da Silva, F. C.; Ferreira, P. G.; Boechat, N. A.; Magalhães, J. L., Novel 1H-1,2,3-, 2H-1,2, 3-, 1H-1,2,4-and 4H-1,2,4- triazole derivatives: a patent review (2008–2011). Expert opinion on therapeutic patents, 2013, 23, 319-331. [5]. Reis, M. I. P.; Campos, V. R.; Resende, J. A.; Silva, F. C.; Ferreira, V. F., A new and efficient procedure for the synthesis of hexahydropyrimidine-fused 1,4- naphthoquinones. Beilstein journal of organic chemistry, 2015, 11, 1235-1240. [6]. Cardoso, M. F.; Rodrigues, P. C.; Oliveira, M. E. I.; Gama, I. L.; da Silva, I. M.; Santos, I. O.; Rocha, D. R.; Pinho, R. T.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B., Synthesis and evaluation of the cytotoxic activity of 1,2-furanonaphthoquinones tethered to 1,2,3-1H-triazoles in myeloid and lymphoid leukemia cell lines. European journal of medicinal chemistry, 2014, 84, 708-717. [7]. da Silva, A. J.; Netto, C. D.; Pacienza-Lima, W.; Torres-Santos, E. C.; Rossi- Bergmann, B.; Maurel, S.; Valentin, A.; Costa, P. R., Antitumoral, antileishmanial and antimalarial activity of pentacyclic 1,4-naphthoquinone derivatives. Journal of the Brazilian Chemical Society, 2009, 20, 176-182. [8]. Eyong, K. O.; Kumar, P. S.; Kuete, V.; Folefoc, G. N.; Nkengfack, E. A.; Baskaran, S., Semisynthesis and antitumoral activity of 2- acetylfuranonaphthoquinone and other naphthoquinone derivatives from lapachol. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2008, 18, 5387-5390. [9]. Jiménez-Alonso, S.; Guasch, J.; Estévez-Braun, A.; Ratera, I.; Veciana, J.; Ravelo, A. G., Electronic and cytotoxic properties of 2-amino-naphtho[2,3- b]furan-4, 9-diones. The Journal of organic chemistry, 2011, 76, 1634-1643. 125 [10]. Rao, M. M.; Kingston, D. G., Plant anticancer agents. XII. Isolation and structure elucidation of new cytotoxic quinones from Tabebuia cassinoides. Journal of natural products, 1982, 45, 600-604. [11]. Reichstein, A.; Vortherms, S.; Bannwitz, S.; Tentrop, J.; Prinz, H.; Müller, K., Synthesis and structure–activity relationships of lapacho analogues. 1. Suppression of human keratinocyte hyperproliferation by 2-substituted naphtho[2,3-b]furan-4,9-diones, activation by enzymatic one-and two- electron reduction, and intracellular generation of superoxide. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55, 7273-7284. [12]. Teimouri, M. B.; Khavasi, H. R., One-pot three-component regioselective synthesis of linear naphtho[2,3-b]furan-4,9-diones. Tetrahedron, 2007, 63, 10269-10275. [13]. Ueda, S.; Umemura, T.; Dohguchi, K.; Matsuzaki, T.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Iwashima, A., Production of anti-tumour-promoting furano- naphthoquinones in Tabebuia avellanedae cell cultures. Phytochemistry, 1994, 36, 323-325. [14]. Wu, C.; Johnson, R. K.; Mattern, M. R.; Wong, J. C.; Kingston, D. G., Synthesis of furanonaphthoquinones with hydroxyamino side chains. Journal of natural products, 1999, 62, 963-968. [15]. da Costa, E. C.; Amorim, R.; da Silva, F. C.; Rocha, D. R.; Papa, M. P.; de Arruda, L. B.; Mohana-Borges, R.; Ferreira, V. F.; Tanuri, A.; da Costa, L. J., Synthetic 1,4-pyran naphthoquinones are potent inhibitors of dengue virus replication. PloS one, 2013, 8, e82504. [16]. da Rocha, D. R.; de Souza, A. C.; Resende, J. A.; Santos, W. C.; dos Santos, E. A.; Pessoa, C.; de Moraes, M. O.; Costa-Lotufo, L. V.; Montenegro, R. C.; Ferreira, V. F., Synthesis of new 9-hydroxy-α-and 7-hydroxy-β-pyran naphthoquinones and cytotoxicity against cancer cell lines. Organic & biomolecular chemistry, 2011, 9, 4315-4322. [17]. Ferreira, S. B.; da Silva, F. d. C.; Pinto, A. C.; Gonzaga, D. T.; Ferreira, V. F., Syntheses of chromenes and chromanes via o‐quinone methide intermediates. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46, 1080-1097. 126 [18]. Ferreira, V. F.; Ferreira, S. B.; da Silva, F. d. C., Strategies for the synthesis of bioactive pyran naphthoquinones. Organic & biomolecular chemistry, 2010, 8, 4793-4802. [19]. Acosta, A.; De la Cruz, P.; De Miguel, P.; Diez-Barra, E.; De la Hoz, A.; Langa, F.; Loupy, A.; Majdoub, M.; Martin, N.; Sanchez, C., Microwave assisted synthesis of heterocyclic fused quinones in dry media. Tetrahedron letters, 1995, 36, 2165-2168. [20]. Comer, E.; Murphy, W. S., The bromoquinone annulation reaction: a formal total synthesis of EO9. Arkivoc, 2003, 7, 286-296. [21]. Inman, M.; Moody, C. J., Synthesis of Indolequinones from Bromoquinones and Enamines Mediated by Cu(OAc)2· H2O. The Journal of organic chemistry, 2010, 75, 6023-6026. [22]. Oostveen, E.; Speckamp, W., Mitomycin analogs I. Indoloquinones as (potential) bisalkylating agents. Tetrahedron, 1987, 43, 255-262. [23]. Shvartsberg, M. S.; Kolodina, E. A.; Lebedeva, N. I.; Fedenok, L. G., Synthesis of benz[f]indole-4,9-diones via acetylenic derivatives of 1,4- naphthoquinone. Tetrahedron Letters, 2009, 50, 6769-6771. [24]. Tseng, C.-M.; Wu, Y.-L.; Chuang, C.-P., Solvent effects on the oxidative free radical reactions of 2-amino-1,4-naphthoquinones. Tetrahedron, 2004, 60, 12249-12260. [25]. Bala, B. D.; Muthusaravanan, S.; Perumal, S., An expedient synthesis of 1, 2- dihydrobenzo[g]quinoline-5, 10-diones via copper (II) triflate-catalyzed intramolecular cyclization of N-propargylaminonaphthoquinones. Tetrahedron Letters, 2013, 54, 3735-3739. [26]. Kobayashi, K.; Yoneda, K.; Uchida, M.; Matsuoka, H.; Morikawa, O.; Konishi, H., An improved method for the preparation of 4,7-dioxo-4,7- dihydrobenzo[b]thiophene-2-carboxylates from 2-acyl-1,4-benzoquinones and mercaptoacetates. Heterocycles, 2001, 55, 2423-2430. [27]. Lindenschmidt, C.; Krane, D.; Vortherms, S.; Hilbig, L.; Prinz, H.; Müller, K., 8-Halo-substituted naphtho[2,3-b]thiophene-4,9-diones as redox-active inhibitors of keratinocyte hyperproliferation with reduced membrane-damaging 127 properties. European journal of medicinal chemistry, 2016, 110, 280-290. [28]. Ryu, C.-K.; Choi, I. H.; Lee, J. Y.; SEONG, H. J., Synthesis of benzo [b] naphtho [2, 3-d] thiophene-6, 11-diones via palladium (II) acetate-mediated cyclization of 3-arylthio-1,4-naphthoquinone. Heterocycles, 2005, 65, 1205-1214. [29]. Tapia, R. A.; Alegria, L.; Pessoa, C. D.; Salas, C.; Cortés, M. J.; Valderrama, J. A.; Sarciron, M.-E.; Pautet, F.; Walchshofer, N.; Fillion, H., Synthesis and antiprotozoal activity of naphthofuranquinones and naphthothiophenequinones containing a fused thiazole ring. Bioorganic & medicinal chemistry, 2003, 11, 2175-2182. [30]. Valderrama, J. A.; Astudillo, C.; Tapia, R. A.; Prina, E.; Estrabaud, E.; Mahieux, R.; Fournet, A., Studies on Quinones. Part 37. Synthesis and Biological Activity of o-Aminoester Functionalised Benzo-and Naphtho[2, 3-b]thiophenequinones. Chemical and pharmaceutical bulletin, 2002, 50, 1215-1218. [31]. Valderrama, J. A.; Espinoza, O.; Rodriguez, J.; Theoduloz, C., Synthesis and Antitumor Evaluation of Thiophene Analogs of Kigelinone. Letters in Organic Chemistry, 2009, 6, 278-281. [32]. Hamdan, A. J.; Al-Jaroudi, S., Reactions of 2-amino-1,4-naphthoquinone with aldehydes. Arabian Journal for Science and Engineering, 2003, 28, 51-60. [33]. Luu, Q. H.; Mito, S., Preparation of indolequinones and their applications in organic synthesis. Tetrahedron, 2015, 71, 895-916. [34]. Lee, J. H.; Cheong, J.; Park, Y. M.; Choi, Y. H., Down-regulation of cyclooxygenase-2 and telomerase activity by β-lapachone in human prostate carcinoma cells. Pharmacological research, 2005, 51, 553-560. [35]. Skibo, E. B.; Xing, C.; Dorr, R. T., Aziridinyl quinone antitumor agents based on indoles and cyclopent[b]indoles: structure-activity relationships for cytotoxicity and antitumor activity. Journal of medicinal chemistry, 2001, 44, 3545-3562. [36]. Gafner, S.; Wolfender, J.-L.; Nianga, M.; Stoeckli-Evans, H.; Hostettmann, K., Antifungal and antibacterial naphthoquinones from Newbouldia laevis roots. Phytochemistry, 1996, 42, 1315-1320. 128 [37]. Tabata, M.; Tsukada, M.; Fukui, H., Antimicrobial activity of quinone derivatives from Echium lycopsis callus cultures. Planta medica, 1982, 44, 234-236. [38]. dos Santos, A. F.; Ferraz, P. A.; de Abreu, F. C.; Chiari, É.; Goulart, M. O.; SantAna, A. E. G., Molluscicidal and trypanocidal activities of lapachol derivatives. Planta medica, 2001, 67, 92-93. [39]. Bolton, J. L.; Trush, M. A.; Penning, T. M.; Dryhurst, G.; Monks, T. J., Role of quinones in toxicology. Chemical research in toxicology, 2000, 13, 135-160. [40]. de Castro, S. L.; Emery, F. S.; da Silva Júnior, E. N., Synthesis of quinoidal molecules: strategies towards bioactive compounds with an emphasis on lapachones. European journal of medicinal chemistry, 2013, 69, 678-700. [41]. Ianoul, A.; Fleury, F.; Duval, O.; Waigh, R.; Jardillier, J.-C.; Alix, A. J.; Nabiev, I., DNA binding by fagaronine and ethoxidine, inhibitors of human DNA topoisomerases I and II, probed by SERS and flow linear dichroism spectroscopy. The Journal of Physical Chemistry B, 1999, 103, 2008-2013. [42]. Michel, S.; Gaslonde, T.; Tillequin, F., Benzo[b]acronycine derivatives: a novel class of antitumor agents. European journal of medicinal chemistry, 2004, 39, 649-655. [43]. Opitz, A.; Roemer, E.; Haas, W.; Görls, H.; Werner, W.; Gräfe, U., Regioselective Synthesis of Benzo[g]isoquinoline-5,10-dione Derivatives as DNA Intercalators. Tetrahedron, 2000, 56, 5147-5155. [44]. Shchekotikhin, A. E.; Glazunova, V. A.; Dezhenkova, L. G.; Shevtsova, E. K.; Traven, V. F.; Balzarini, J.; Huang, H.-S.; Shtil, A. A.; Preobrazhenskaya, M. N., The first series of 4, 11-bis [(2-aminoethyl) amino]anthra[2,3-b]furan-5,10-diones: Synthesis and anti-proliferative characteristics. European journal of medicinal chemistry, 2011, 46, 423-428. [45]. Tang, H.; Wang, X.-D.; Wei, Y.-B.; Huang, S.-L.; Huang, Z.-S.; Tan, J.-H.; An, L.-K.; Wu, J.-Y.; Chan, A. S.-C.; Gu, L.-Q., Oxoisoaporphine alkaloid derivatives: synthesis, DNA binding affinity and cytotoxicity. European journal of medicinal chemistry, 2008, 43, 973-980. [46]. Moore, H. W.; Czerniak, R., Naturally occurring quinones as potential 129 bioreductive alkylating agents. Medicinal research reviews, 1981, 1, 249-280. [47]. Kramer, C. S.; Nieger, M.; Bräse, S., Naphthoquinone Diels–Alder Reactions: Approaches to the ABC Ring System of Beticolin. European Journal of Organic Chemistry, 2014, 2014, 2150-2159. [48]. Claessens, S.; Verniest, G.; Jacobs, J.; Van Hende, E.; Habonimana, P.; Van, T. N.; Van Puyvelde, L.; De Kimpe, N., A survey of synthetic routes towards the pyranonaphthoquinone antibiotic pentalongin and syntheses of the corresponding nitrogen derivatives. Synlett, 2007, 2007, 0829-0850. [49]. El-Hady, S.; Bukuru, J.; Kesteleyn, B.; Van Puyvelde, L.; Van, T. N.; De Kimpe, N., New Pyranonaphthoquinone and Pyranonaphthohydroquinone from the Roots of Pentas l ongiflora. Journal of natural products, 2002, 65, 1377-1379. [50]. Jacobs, J.; Deblander, J.; Kesteleyn, B.; Tehrani, K. A.; De Kimpe, N., Synthesis of N-substituted 1,2,3,4-tetrahydrobenz[g]isoquinoline-5,10- diones. Tetrahedron, 2008, 64, 5345-5353. [51]. Krapcho, A. P.; Waterhouse, D. J., General synthetic pathway to oxygenated 3-methylbenzgisoquinoline-5,10-diones. Heterocycles, 1999, 51, 737-750. [52]. Werner, W.; Gräfe, U.; Ihn, W.; Tresselt, D.; Winter, S.; Paulus, E., Synthesis of tolypocladin and isotolypocladin. Tetrahedron, 1997, 53, 109-118. [53]. Kaya, U.; Chauhan, P.; Hack, D.; Deckers, K.; Puttreddy, R.; Rissanen, K.; Enders, D., Enantioselective synthesis of 4H-pyranonaphthoquinones via sequential squaramide and silver catalysis. Chemical Communications, 2016, 52, 1669-1672. [54]. Molleti, N.; Singh, V. K., Highly enantioselective synthesis of naphthoquinones and pyranonaphthoquinones catalyzed by bifunctional chiral bis-squaramides. Organic & biomolecular chemistry, 2015, 13, 5243-5254. [55]. Shimbashi, A.; Ishikawa, Y.; Nishiyama, S., Synthesis of (±)- pyranonaphthoquinone derivatives, a Cdc25A phosphatase inhibitor. Tetrahedron letters, 2004, 45, 939-941. [56]. Inman, M.; Moody, C. J., Copper (II)‐Mediated Synthesis of Indolequinones 130 from Bromoquinones and Enamines. European journal of organic chemistry, 2013, 2013, 2179-2187. [57]. Yamashita, M.; Ueda, K.; Sakaguchi, K.; Iida, A., Synthesis of indolequinones via a Sonogashira coupling/cyclization cascade reaction. Tetrahedron Letters, 2011, 52, 4665-4670. [58]. Nguyen, T. Q.; Le Nhat, T. G.; Ngoc, D. V.; Thi, T. A. D.; Nguyen, H. T.; Thi, P. H.; Nguyen, H. H.; Cao, H. T.; Tehrani, K. A.; Van Nguyen, T., Synthesis of novel 2-aryl-3-benzoyl-1H-benzo[f]indole-4,9-diones using a domino reaction. Tetrahedron Letters, 2016, 57, 4352-4355. [59]. Thi, T. A. D.; Decuyper, L.; Phuong, H. T.; Ngoc, D. V.; Nguyen, H. T.; Nguyen, T. T.; Do Huy, T.; Nguyen, H. H.; D’hooghe, M.; Van Nguyen, T., Synthesis and cytotoxic evaluation of novel dihydrobenzo[h]cinnoline-5,6- diones. Tetrahedron Letters, 2015, 56, 5855-5858. [60]. Thi, T. A. D.; Depetter, Y.; Mollet, K.; Phuong, H. T.; Ngoc, D. V.; The, C. P.; Nguyen, H. T.; Thi, T. H. N.; Nguyen, H. H.; D’hooghe, M., Expedient stereoselective synthesis of new dihydropyrano-and dihydrofuranonaphthoquinones. Tetrahedron Letters, 2015, 56, 2422-2425. [61]. Zhang, L.; Zhang, X.; Lu, Z.; Zhang, D.; Xu, X., Accessing benzo [f] indole- 4, 9-diones via a ring expansion strategy: silver-catalyzed tandem reaction of tosylmethyl isocyanide (TosMIC) with 2-methyleneindene-1, 3-diones. Tetrahedron, 2016, 72, 7926-7930. [62]. Wang, S. L.; Ding, J.; Shi, F.; Liu, Y. P.; Jiang, B.; Ma, N.; Tu, S. J., Green Synthesis of 3‐Hydroxynaphthalene‐1, 4‐dione Derivatives via Microwave‐ Assisted Three‐Component Reactions in Neat Water. Journal of Heterocyclic Chemistry, 2012, 49, 521-525. [63]. Yazdani-Elah-Abadi, A.; Maghsoodlou, M.-T.; Mohebat, R.; Heydari, R., Theophylline as a new and green catalyst for the one-pot synthesis of spiro [benzo[a]pyrano[2, 3-c]phenazine] and benzo[a]pyrano[2, 3-c]phenazine derivatives under solvent-free conditions. Chinese Chemical Letters, 2016. [64]. Lakshmanan, S.; Ramalakshmi, N., One-Pot Four-Component Synthesis of Benzylpyrazolyl Naphthoquinone Derivatives and Molecular Docking 131 Studies. Synthetic Communications, 2016. [65]. Bianchi, C.; Ceriotti, G., Chemical and pharmacological investigations of constituents of Eleutherine bulbosa (Miller) Urb.(Iridaceae). Journal of pharmaceutical sciences, 1975, 64, 1305-1308. [66]. Dreyer, D. L.; Arai, I.; Bachman, C. D.; Anderson Jr, W. R.; Smith, R. G.; Daves Jr, G. D., Toxins causing noninflammatory paralytic neuronopathy. Isolation and structure elucidation. Journal of the American Chemical Society, 1975, 97, 4985-4990. ]67]. Chen, Z.; Huang, H.; Wang, Y.; Li, Y.; Ding, J. In Zhongcaoyao 1981, 12, 484, Chem. Abstr, 1982; p 20699. [68]. Ding, J.; Huang, H., Preparation of Hong Cong Su tablet. Zhongcaoyao 1982, 13, 499-501. [69]. Hanumaiah, T.; Marshall, D. S.; Rao, B.; Rao, C.; Rao, G.; Rao, J.; Rao, K.; Thomson, R. H., Benzisochromanquinones in Ventilago species. Phytochemistry, 1985, 24, 2373-2378. [70]. Jammula, S. R.; Pepalla, S. B.; Telikepalli, H.; Rao, K. J.; Thomson, R. H., Benzisochromanquinones fromVentilago goughii. Phytochemistry, 1991, 30, 3741-3744. [71]. Eisenhuth, W.; Schmid, H., Synthese der razemischen Eleutherin-Chinone. Cellular and Molecular Life Sciences, 1957, 13, 311-312. [72]. Uno, H., Allylation of 2-alkanoyl 1, 4-quinones with allylsilanes and allylstannanes. Efficient synthesis of pyranonaphthoquinone antibiotics. The Journal of Organic Chemistry, 1986, 51, 350-358. [73]. Naruta, Y., Regio-and stereoselective synthesis of coenzymes Qn (n= 2-10), vitamin K, and related polyprenylquinones. The Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 4097-4104. [74]. Heapy, A. M.; Patterson, A. V.; Smaill, J. B.; Jamieson, S. M.; Guise, C. P.; Sperry, J.; Hume, P. A.; Rathwell, K.; Brimble, M. A., Synthesis and cytotoxicity of pyranonaphthoquinone natural product analogues under bioreductive conditions. Bioorganic & medicinal chemistry, 2013, 21, 7971-7980. 132 [75]. Omura, S.; Tânka, H.; Koyama, Y.; Oiwa, R.; Katagiri, M.; Awaya, J.; Nagai, T.; hata, T., Nanaomycins A and B new antibiotics produced by a strain of streptomyces. The Journal of antibiotics, 1974, 27, 363-365. [76]. Tanaka, H.; Koyama, Y.; Awaya, J.; Marumo, H.; Oiwa, R.; Katagiri, M.; Nagai, T.; Omura, S., Nanaomycins, new antibiotics produced by a strain of Streptomyces. I. Taxonomy, isolation, characterization and biological properties. The Journal of antibiotics, 1975, 28, 860-867. [77]. Kasai, M.; Shirahata, K.; Ishii, S.; Mineura, K.; Marumo, H.; Tanaka, H.; Omura, S., Structure of nanaomycin E, a new nanaomycin. The Journal of antibiotics, 1979, 32, 442-445. [78]. Iwai, Y.; Kimura, K.; Takahashi, Y.; Hinotozawa, K.; Shimizu, H.; Tanaka, H.; Omura, S., OM-173, new nanaomycin-type antibiotics produced by a strain of streptomyces. Taxonomy, production, isolation and biological properties. The Journal of antibiotics, 1983, 36, 1268-1274. [79]. Tanaka, H.; Koyama, Y.; Nagai, T.; Marumo, H.; Omura, S., Nanaomycins, new antibiotics produced by a strain of Streptomyces. II. Structure and biosynthesis. The Journal of antibiotics, 1975, 28, 868-875. [80]. Nakashima, T.; Boonsnongcheep, P.; Kimura, T.; Iwatsuki, M.; Sato, N.; Nonaka, K.; Prathanturarug, S.; Takahashi, Y.; Ōmura, S., New compounds, nanaomycin F and G, discovered by physicochemical screening from a culture broth of Streptomyces rosa subsp. notoensis OS-3966. Journal of bioscience and bioengineering, 2015, 120, 596-600. [81]. Ellestad, G. A.; Kunstmann, M. P.; Whaley, H. A.; Patterson, E. L., Structure of frenolicin. Journal of the American Chemical Society, 1968, 90, 1325-1332. [82]. Ellestad, G. A.; Whaley, H. A.; Patterson, E. L., The structure of frenolicin. Journal of the American Chemical Society, 1966, 88, 4109-4110. [83]. Iwai, Y.; Kora, A.; Takahashi, Y.; Hayashi, T.; Awaya, J.; Masuma, R.; Oiwa, R.; Omura, S., Production of deoxyfrenolicin and a new antibiotic, frenolicin B by Streptomyces roseofulvus strain AM-3867. The Journal of antibiotics, 1978, 31, 959-965. [84]. Hayashi, T.; Smith, F. T.; Lee, K. H., Antitumor agents. 89. Psychorubrin, a 133 new cytotoxic naphthoquinone from Psychotria rubra and its structure- activity relationships. Journal of medicinal chemistry, 1987, 30, 2005-2008. [85]. Hari, L.; De Buyck, L.; De Pootert, H., Naphthoquinoid pigments from Pentas longiflora. Phytochemistry, 1991, 30, 1726-1727. [86]. Van Puyvelde, L.; Ntawukiliyayo, J.; Portaels, F.; Hakizamungu, E., In vitro inhibition of mycobacteria by Rwandese medicinal plants. Phytotherapy Research, 1994, 8, 65-69. [87]. Wanyoike, G.; Chhabra, S.; Lang’at-Thoruwa, C.; Omar, S., Brine shrimp toxicity and antiplasmodial activity of five Kenyan medicinal plants. Journal of ethnopharmacology, 2004, 90, 129-133. [88]. Li, T.-t.; Ellison, R. H., Stereoselective total synthesis of racemic kalafungin and nanaomycin A. Journal of the American Chemical Society, 1978, 100, 6263-6265. [89]. Hassan, N. P.; Naysmith, B. J.; Sperry, J.; Brimble, M. A., Formal synthesis of nanaomycin D via a Hauser–Kraus annulation using a chiral enone- lactone. Tetrahedron, 2015, 71, 7137-7143. [90]. Thi, T. A. D.; Thi, T. H. V.; Phuong, H. T.; Nguyen, T. H.; The, C. P.; Duc, C. V.; Depetter, Y.; Van Nguyen, T.; D’hooghe, M., Synthesis and anticancer properties of new (dihydro) pyranonaphthoquinones and their epoxy analogs. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2015, 25, 3355-3358. [91]. Pink, J. J.; Wuerzberger-Davis, S.; Tagliarino, C.; Planchon, S. M.; Yang, X.; Froelich, C. J.; Boothman, D. A., Activation of a cysteine protease in MCF-7 and T47D breast cancer cells during β-lapachone-mediated apoptosis. Experimental cell research, 2000, 255, 144-155. [92]. Li, C. J.; Wang, C.; Pardee, A. B., Induction of apoptosis by β-lapachone in human prostate cancer cells. Cancer research 1995, 55, 3712-3715. [93]. Weller, M.; Winter, S.; Schmidt, C.; Esser, P.; Fontana, A.; Dichgans, J.; Groscurth, P., Topoisomerase‐I inhibitors for human malignant glioma: Differential modulation of p 53, p 21, bax and bcl‐2 expression and of CD 95‐mediated apoptosis by camptothecin and β‐lapachone. International 134 journal of cancer, 1997, 73, 707-714. [94]. Lai, C.; Liu, T.; Ho, L.; Don, M.; Chau, Y., beta-Lapachone induced cell death in human hepatoma (HepA2) cells. Histology and histopathology, 1998, 13, 89-97. [95]. Woo, H. J.; Park, K.-Y.; Rhu, C.-H.; Lee, W. H.; Choi, B. T.; Kim, G. Y.; Park, Y.-M.; Choi, Y. H., β-lapachone, a quinone isolated from Tabebuia avellanedae, induces apoptosis in HepG2 hepatoma cell line through induction of Bax and activation of caspase. Journal of medicinal food, 2006, 9, 161-168. [96]. Li, C. J.; Li, Y.-Z.; Pinto, A. V.; Pardee, A. B., Potent inhibition of tumor survival in vivo by β-lapachone plus taxol: Combining drugs imposes different artificial checkpoints. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1999, 96, 13369-13374. [97]. Wuerzberger, S. M.; Pink, J. J.; Planchon, S. M.; Byers, K. L.; Bornmann, W. G.; Boothman, D. A., Induction of apoptosis in MCF-7: WS8 breast cancer cells by β-lapachone. Cancer research, 1998, 58, 1876-1885. [98]. Dubin, M.; Fernandez, V. S.; Stoppani, A., Cytotoxicity of beta-lapachone, an naphthoquinone with possible therapeutic use. Medicina, 2000, 61, 343-350. [99]. Goijman, S. G.; Stoppani, A., Effects of β-lapachone, a peroxide-generating quinone, on macromolecule synthesis and degradation in Trypanosoma cruzi. Archives of biochemistry and biophysics, 1985, 240, 273-280. [100]. Marr, J. J.; Docampo, R., Chemotherapy for Chagas' disease: a perspective of current therapy and considerations for future research. Review of Infectious Diseases, 1986, 8, 884-903. [101]. Jiménez-Alonso, S.; Orellana, H. C.; Estevez-Braun, A.; Ravelo, A. G.; Perez-Sacau, E.; Machin, F., Design and synthesis of a novel series of pyranonaphthoquinones as topoisomerase II catalytic inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 2008, 51, 6761-6772. [102]. Silva, F. d. C. d.; Ferreira, S. B.; Kaiser, C. R.; Pinto, A. C.; Ferreira, V. F., Synthesis of α-and β-lapachone derivatives from hetero diels-alder trapping of alkyl and aryl o-quinone methides. Journal of the Brazilian Chemical 135 Society, 2009, 20, 1478-1482. [103]. Peng, D.-Q.; Liu, Y.; Lu, Z.-F.; Shen, Y.-M.; Xu, J.-H., Synthesis of Siloxy- α-Lapachone Derivatives by Chemo-and Regioselective Diels-Alder Reactions of 3-Methylene-1,2,4-naphthotriones with Silyl Enol Ethers. Synthesis, 2008, 2008, 1182-1192. [104]. Khurana, J. M.; Nand, B.; Saluja, P., DBU: a highly efficient catalyst for one- pot synthesis of substituted 3,4-dihydropyrano[3,2-c]chromenes, dihydropyrano[4,3-b]pyranes, 2-amino-4H-benzo[h]chromenes and 2-amino- 4H benzo[g]chromenes in aqueous medium. Tetrahedron, 2010, 66, 5637-5641. [105]. Magedov, I. V.; Kireev, A. S.; Jenkins, A. R.; Evdokimov, N. M.; Lima, D. T.; Tongwa, P.; Altig, J.; Steelant, W. F.; Antipin, M. Y.; Kornienko, A., Structural simplification of bioactive natural products with multicomponent synthesis. 4. 4H-Pyrano[2,3-b]naphthoquinones with anticancer activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2012, 22, 5195-5198. [106]. Rueping, M.; Sugiono, E.; Merino, E., Asymmetric Iminium Ion Catalysis: An Efficient Enantioselective Synthesis of Pyranonaphthoquinones and β‐ Lapachones. Angewandte Chemie International Edition, 2008, 47, 3046-3049. [107]. Gao, Y.; Ren, Q.; Ang, S.-M.; Wang, J., Enantioselective organocatalytic Michael-hemiketalization catalyzed by a trans-bifunctional indane thiourea catalyst. Organic & biomolecular chemistry, 2011, 9, 3691-3697. [108]. Yamashita, M.; Kaneko, M.; Tokuda, H.; Nishimura, K.; Kumeda, Y.; Iida, A., Synthesis and evaluation of bioactive naphthoquinones from the Brazilian medicinal plant, Tabebuia avellanedae. Bioorganic & medicinal chemistry, 2009, 17, 6286-6291. [109]. Jordao, A. K.; Vargas, M. D.; Pinto, A. C.; da Silva, F. d. C.; Ferreira, V. F., Lawsone in organic synthesis. RSC Advances, 2015, 5, 67909-67943. [110]. Hwu, J. R.; King, K.-Y., Versatile reagent ceric ammonium nitrate in modern chemical synthesis. Current science-bangalore, 2001, 81, 1043-1053. [111]. Sridharan, V.; Menéndez, J. C., Cerium (IV) ammonium nitrate as a catalyst in organic synthesis. Chemical reviews, 2010, 110, 3805-3849. 136 [112]. Reddy, Y. S.; John Pal, A.; Gupta, P.; Ansari, A. A.; Vankar, Y. D., Ceric ammonium nitrate-catalyzed azidation of 1,2-anhydro sugars: application in the synthesis of structurally diverse sugar-derived morpholine 1,2,3-triazoles and 1,4-oxazin-2-ones. The Journal of organic chemistry, 2011, 76, 5972-5984. [113]. Zarei, M.; Jarrahpour, A.; Ebrahimi, E.; Aye, M.; Badrabady, S. A. T., On- column N-dearylation of 2-azetidinones by silica-supported ceric ammonium nitrate. Tetrahedron, 2012, 68, 5505-5512. [114]. Yılmaz, M.; Yakut, M.; Tarık Pekel, A., Synthesis of 2,3‐Dihydro‐4H‐furo[3, 2‐ c]chromen‐4‐ones and 2, 3‐Dihydronaphtho[2,3‐b]furan‐4,9‐diones by the Radical Cyclizations of Hydroxyenones with Electron-Rich Alkenes using Manganese (III) Acetate. Synthetic Communications, 2008, 38, 914-927. [115]. Rok Lee, Y.; So Kim, B.; Ug Jung, Y.; Soo Koh, W.; Soon Cha, J.; Woo Kim, N., Facile synthesis of avicequinone-B natural product. Synthetic communications, 2002, 32, 3099-3105. [116]. Ito, C.; Katsuno, S.; Kondo, Y.; TAN, H. T.-W.; Furukawa, H., Chemical constituents of Avicennia alba. Isolation and structural elucidation of new naphthoquinones and their analogues. Chemical and pharmaceutical bulletin, 2000, 48, 339-343. [117]. K. Kobayashi, T. Uneda, K. Tanaka, M. Mori, H. Tanaka, O. Morikawa and H. Konishi., One-Step Synthesis of Naphthofurandione, Benzofurandione and Phenalenofuranone Derivatives by the CAN-Mediated Cycloaddition. Bull. Chem. Soc. Japan, 1998, 71, 1691-1697. [118]. Teimouri, M. B.; Bazhrang, R., An efficient three-component reaction involving [3+1+1] furannulation leading to furanonaphthoquinones in water. Monatshefte für Chemie-Chemical Monthly, 2008, 139, 957-961. [119]. Walton, B. T.; Ho, C.-H.; Ma, C.; O'Neill, E.; Kao, G., Benzoquinolinediones: activity as insect teratogens. Science, 1983, 222, 422-423. [120]. Jiang, B.; Zhang, G.; Ma, N.; Shi, F.; Tu, S.-J.; Kaur, P.; Li, G., A new rapid multicomponent domino reaction for the formation of functionalized benzo [h]pyrazolo[3,4-b]quinolines. Organic & biomolecular chemistry, 2011, 9, 3834-3838. 137 [121]. Rajesh, S. M.; Bala, B. D.; Perumal, S.; Menéndez, J. C., L-Proline- catalysed sequential four-component “on water” protocol for the synthesis of structurally complex heterocyclic ortho-quinones. Green Chemistry, 2011, 13, 3248-3254. [122]. Bauer, J. D.; King, R. W.; Brady, S. F., Utahmycins a and B, azaquinones produced by an environmental DNA clone. Journal of natural products, 2010, 73, 976-979. [123]. Efdi, M.; Fujita, S.; Inuzuka, T.; Koketsu, M., Chemical studies on Goniothalamus tapis Miq. Natural product research, 2010, 24, 657-662. [124]. Lee, E.-J.; Lee, H.-J.; Park, H. J.; Min, H.-Y.; Suh, M.-E.; Chung, H.-J.; Lee, S. K., Induction of G 2/M cell cycle arrest and apoptosis by a benz[f]indole- 4,9-dione analog in cultured human lung (A549) cancer cells. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2004, 14, 5175-5178. [125]. Lee, H.-J.; Suh, M.-E.; Lee, C.-O., Synthesis and cytotoxicity evaluation of 2- amino-and 2-hydroxy-3-ethoxycarbonyl-N-substituted-benzo[f]indole-4,9- dione derivatives. Bioorganic & medicinal chemistry, 2003, 11, 1511-1519. [126]. Moharam, B. A.; Jantan, I.; Jalil, J.; Ahmad, F., Inhibitory Effect of Compounds from Goniothalamus tapis Miq. and Goniothalamus uvaroides King on Platelet‐Activating Factor Receptor Binding. Phytotherapy Research, 2012, 26, 687-691. [127]. Park, H. J.; Lee, H.-J.; Min, H.-Y.; Chung, H.-J.; Suh, M. E.; Park-Choo, H.- Y.; Kim, C.; Kim, H. J.; Seo, E.-K.; Lee, S. K., Inhibitory effects of a benz[f]indole-4,9-dione analog on cancer cell metastasis mediated by the down-regulation of matrix metalloproteinase expression in human HT1080 fibrosarcoma cells. European journal of pharmacology, 2005, 527, 31-36. [128]. Ryu, C.-K.; Lee, J. Y.; Jeong, S. H.; Nho, J.-H., Synthesis and antifungal activity of 1H-pyrrolo[3,2-g]quinoline-4,9-diones and 4,9-dioxo-4,9- dihydro-1H-benzo[f]indoles. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2009, 19, 146-148. [129]. 大村智; 中川彰; 山田陽城; 秦藤樹; 古崎昭雄; 渡辺得之助, Structures and 138 biological properties of kinamycin A, B, C, and D. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1973, 21, 931-940. [130]. Tseng, C.-C.; Wu, Y.-L.; Chuang, C.-P., Cerium salts in the oxidative free radical reactions between 2-amino-1,4-naphthoquinones and β-dicarbonyl compounds. Tetrahedron, 2002, 58, 7625-7633. [131]. Kobayashi, K.; Takeuchi, H.; Seko, S.; Kanno, Y.; Kujime, S.; Suginome, H., Photoinduced Molecular Transformations. Part 142. One‐step syntheses of 1H‐ benz[f]indole‐4,9‐diones and 1H‐indole‐4,7‐diones by a new regioselective photoaddition of 2‐amino‐1,4‐naphthoquinones and 2‐amino‐1,4‐benzoquinones with alkenes. Helvetica chimica acta, 1993, 76, 2942-2950. [132]. Kobayashi, K.; Takeuchi, H.; Seko, S.; Suginome, H., Photo‐induced molecular transformations. Part 123. One‐step synthesis of 1H‐benz[f] indole‐4,9‐diones by a new regioselective photoaddition of 2‐amino‐1, 4‐naphthoquinone with various alkenes and its application to one‐step synthesis of kinamycin skeleton. Helvetica chimica acta, 1991, 74, 1091-1094. [133]. Nadji-Boukrouche, A. R.; On, S.; Khoumeri, O.; Terme, T.; Vanelle, P., Original synthesis of benzo[f]indole-4,9-dione derivatives using TDAE strategy. Tetrahedron Letters, 2015, 56, 2272-2275. [134]. Jiang, M.-C.; Chuang, C.-P., Manganese (III) acetate initiated oxidative free radical reactions between 2-amino-1,4-naphthoquinones and β-dicarbonyl compounds. The Journal of organic chemistry, 2000, 65, 5409-5412. [135]. Luu, Q. H.; Guerra, J. D.; Castañeda, C. M.; Martinez, M. A.; Saunders, J.; Garcia, B. A.; Gonzales, B. V.; Aidunuthula, A. R.; Mito, S., Ultrasound assisted one-pot synthesis of benzo-fused indole-4,9-dinones from 1,4- naphthoquinone and α-aminoacetals. Tetrahedron Letters, 2016, 57, 2253-2256. [136]. Wu, Y.-L.; Chuang, C.-P.; Lin, P.-Y., Oxidative free radical reactions between 2-amino-1,4-naphthoquinones and carbonyl compounds. Tetrahedron, 2001, 57, 5543-5549. [137]. Hu, H.-Y.; Liu, Y.; Ye, M.; Xu, J.-H., Synthesis of Benzo[f]indole-4, 9-dione and Benzo[b]carbazole-6,11-dione Derivatives via One-Pot Sequential C,N- 139 Dialkylation of Enaminones of β-Diketones and Ketoesters by 2,3- Dichloronaphthoquinone. Synlett, 2006, 2006, 1913-1917. [138]. Sun, J.-W.; Wang, X.-S.; Liu, Y., Copper (II)-Catalyzed Sequential C,N- Difunctionalization of 1,4-Naphthoquinone for the Synthesis of Benzo[f]indole-4,9-diones under Base-Free Condition. The Journal of organic chemistry, 2013, 78, 10560-10566. [139]. Suryavanshi, P. A.; Sridharan, V.; Menéndez, J. C., Expedient, one-pot preparation of fused indoles via CAN-catalyzed three-component domino sequences and their transformation into polyheterocyclic compounds containing pyrrolo[1,2-a]azepine fragments. Organic & biomolecular chemistry, 2010, 8, 3426-3436. [140]. Guo, S.; Chen, B.; Guo, X.; Zhang, G.; Yu, Y., Mn (II)-catalyzed synthesis of benzo[f]indole-4,9-diones via vinyl azides and 2-hydroxynaphthoquinone. Tetrahedron, 2015, 71, 9371-9375. [141]. T. Mosmann., Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. Journal of immunological methods, 1983, 65, 55-63. [142]. E. A. Couladouros, Z. F. Plyta, S. A. Haroutounian., Efficient synthesis of aminonaphthoquinones and azidobenzohydroquinones: mechanistic considerations of the reaction of hydrazoic acid with quinones. An overview. The Journal of organic chemistry, 1997, 62, 6-10. [143]. M. Karplus., Contact electron‐spin coupling of nuclear magnetic moments. The Journal of chemical physics, 1959, 30, 11. [144]. Y. Duan, X. Wang, X Xu, Z. Kang, M. Zhang, L. Song, H. Deng., Convenient one-pot three-component synthesis of trifluoromethylated tetrahydrobenzo[g]chromene derivatives. Synthesis, 2013, 45, 2193–2200. [145]. Mantenuto, S.; Mantellini, F.; Favi, G.; Attanasi, O. A., Divergent Construction of Pyrazoles via Michael Addition of N-Arylhydrazones to 1,2- Diaza-1,3-dienes., Organic Letters, 2015, 17, 2014-2017. [146]. Yang, H O. A. Org. Lett. 2015, 17, 2014-2017.-B.; Zhao, Y.-Z.; Sang, R.; 140 Shi, M., (DHQ)2AQN-Catalyzed Asymmetric Substitution of Isatin-Derived Hydrazones with O-Boc-Protected Morita–Baylis–Hillman Adducts: A Strategy for Synthesizing Enantioenriched Azo Compounds Incorporating an Oxindole Scaffold., Journal of Organic Chemistry, 2014, 79, 3519-3528. [147]. Wu, W.; Yuan, X.; Hu, J.; Wu, X.; Wei, Y.; Liu, Z.; Lu., Catalytic Asymmetric Construction of Chiral Hydropyridazines viaConjugate Addition of N-Monosubstituted Hydrazones to Enones., Journal of Organic Letters, 2013, 15, 4524-4527. [148]. Kesteleyn, B.; Tuyen Nguyen Van, T.; De Kimpe, N. Synthesis of 3-alkyl- and 3-aryl-2-aza-anthraquinones., Tetrahedron, 1999, 55, 2091–2102. [149]. Van Nguyen, T.; Kesteleyn, B.; De Kimpe, N. Synthesis of 1, 3 disubstituted naphtho [2, 3-c] pyran-5, 10-diones., Tetrahedron, 2001, 57, 4213–4219. [150]. Van Nguyen, T.; Verniest, G.; Claessens, S.; De Kimpe, N. Total synthesis of four naturally occurring 2-azaanthraquinone antibiotics, 6-deoxy-8- methylbostrycoidin, 6-deoxybostrycoidin, 7-O-demethyl-6-deoxybostrycoidin and scorpinone., Tetrahedron, 2005, 61, 2295–2300.