Luận án Nghiên cứu tổng hợp một số vinyl polyme ứng dụng làm tá dược

h 3.32. Phổ IR monome MAA 125 Hình 3.33. Phổ IR monome MMA Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) 126 Trong phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA), do sự ảnh hưởng của nhóm cacbonyl bên cạnh nhóm cacboxylic làm thu gọn và giảm cường độ của nhóm O-H tại 3489 cm-1 và không còn sự xuất hiện của dải phổ đặc trưng của liên kết dimer của acid (2607-2741 cm-1). Dải phổ có cường độ cực đại tại 1740 và 1703 cm -1 là đặc trưng cho dao động của nhóm C=O (trong các đơn vị este và axit tương ứng). Trên phổ hồng ngoại còn thấy xuất hiện pic dao động tại 2873 cm-1 của nhóm O-CH3 và của nhóm C-O-C tại 1148 cm -1. Ở copolyme không xuất hiện dao động đặc trưng của nhóm C=C, chứng tỏ phản ứng đã xẩy ra và sản phẩm không còn monome dư. 3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) Giản đồ phân tích nhiệt DSC của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.35, hình 3.36 và hình 3.37. Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA 127 Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) Từ các dữ kiện thu được trên giản đồ DSC của PMAA, PMMA và copolyme (MAA-MMA) cho thấy: Copolyme (MAA-MMA) có nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg = 128 147 oC) nằm trong khoảng nhiệt độ thủy tinh hóa của PMAA (Tg = 176 o C) và PMMA (Tg = 108 oC), sản phẩm đã được tách loại hoàn toàn các homopolyme 3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA mẫu copolyme (MAA-MMA) Giản đồ phân tích nhiệt TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) được trình bày trong hình 3.38. Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) Trên giản đồ TGA của copolyme cho thấy xuất hiện 2 vùng phân hủy chính: - Vùng 1 mất khối lượng 39% (nhiệt độ bắt đầu từ 203oC và nhiệt độ kết thúc tại 376oC) phù hợp cho quá trình mất nước, methanol, ethanol thông qua phản ứng nội phân tử giữa các đơn vị monome MMA và MAA liền kề. - Vùng 2 mất khối lượng 59% (nhiệt độ bắt đầu từ 377oC và nhiệt độ kết thúc tại 464oC) phù hợp cho quá trình cắt mạch khử trùng hợp các đơn vị MMA, hoặc 129 ngắt mạch dưới dạng vòng để chuyển thành anhydrit hoặc quá trình phân mảnh MMA để tạo thành methanol và quá trình phân mảnh vòng cấu trúc anhidrit. Các dữ liệu từ giản đồ TGA phù hợp với dữ liệu của một số tác giả đưa ra [127-129] 3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) Các sản phẩm copolyme (MAA-MMA) (với tỷ lệ thành phần khác nhau) được tiến hành đo độ bền cơ lý. Kết quả được trình bày trong bảng 3.24. Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau Copolyme với tỷ lệ MAA/MMA khác nhau Độ bền cơ lý Độ bền kéo đứt (MPa) Độ dãn dài khi đứt (%) MAA/MMA = 100/0 38,2 7,6 MAA/MMA = 80/20 35,8 11,2 MAA/MMA = 60/40 33,4 14,5 MAA/MMA = 50/50 31,2 17,6 MAA/MMA = 40/60 28,6 21,0 MAA/MMA = 20/80 25,9 24,5 MAA/MMA = 0/100 22,9 27,8 Các kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng MMA làm tăng độ dãn dài và làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. Điều này là do các đơn vị MMA có tính hóa dẻo tốt, làm tăng khả năng đàn hồi của copolyme qua đó làm tăng độ dãn dài khi đứt, tuy nhiên sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm khả năng liên kết giữa các phân tử MAA (do MAA có tính phân cực cao) dẫn tới làm giảm độ bền kéo đứt của copolyme. 130 3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) Ảnh màng copolyme (MAA-MMA) và của hai homopolyme PMAA và PMMA được trình bày trong hình 3.39. a) PMAA b) (MAA-MMA) c) PMMA Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA Từ ảnh FE-SEM cho thấy bề mặt cắt của copolyme phẳng hơn nhiều so với PMAA, điều này cho thấy sự có mặt của các đơn vị MMA làm giảm liên kết H của các đơn vị MAA giúp bề mặt của copolyme được cải thiện. Bên cạnh đó bản thân các đơn vị MMA cũng đóng vai trò là chất hóa dẻo nội làm tăng tính chất dẻo hóa của copolyme. 131 * Tóm tắt kết quả mục 3.3: - Các thông số điều kiện phản ứng phù hớp để tổng hợp copolyme (MAA- MMA): nhiệt độ 70oC, thời gian 210 phút, hàm lượng chất nhũ hóa NP9 3%, nồng độ chất khơi mào 1,5% và nồng độ monome 35%. - Các hằng số đồng trùng hợp của MAA và MMA xác định bằng phương pháp Kelen-Tudos là: rMAA = 0,542 và rMMA = 0,740. - Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) có wM là 138000 g/mol, sản phẩm có mức chỉ số đa phân tán thấp (PDI = 1,75) tuy nhiên khả năng sắp xếp các đơn vị monome trong mạch chưa cao, nhiệt độ thủy tinh hóa Tg = 147 oC và bắt đầu phân hủy tại 203oC. - Khi tăng hàm lượng MMA trong copolyme làm tăng độ dãn dài nhưng lại làm giảm độ bền kéo đứt của sản phẩm. 132 3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển Quá trình phản ứng tổng hợp 3 loại copolyme được thực hiện trên thiết bị phản ứng GSH 20 lít và sau đó được sấy phun trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5 công suất 5kg/h. Quy trình tổng hợp được tiến hành theo sơ đồ sau: Công đoạn 1: Tinh chế monome bằng chưng chất chân không Công đoạn 2: Tổng hợp copolyme trên hệ thiết bị GSH 20 lit Công đoạn 3: Sấy phun trên thiết bị LPG-5 Nguyên liệu: - Monome - Chất khơi mào - Chất nhũ hóa - Dung môi Công đoạn 4: Kiểm tra, phân tích chất lượng sản phẩm Công đoạn 5: Đóng gói, bảo quản 133 3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ Để thuận tiện việc so sánh với các sản phẩm thương mại trên thị trường, chúng tôi tiến hành tổng hợp các copolyme có tỷ lệ các đơn vị thành phần VP/VA, MAA/MMA và MAA/EA = 1/1. Các kết quả khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp các copolyme trên quy mô phòng thí nghiệm được sử dụng cho việc xây dụng các thông số điều kiện phản ứng cho quy trình tổng hợp các copolyme trên quy mô pilot 2kg/mẻ, kết quả hiệu chỉnh được đưa ra tại bảng 3.25 [130]. Bảng 3.25. Kết quả điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp 3 loại tá dược Điều kiện phản ứng Copolyme VP/VA MAA/MMA MAA/EA Nhiệt độ phản ứng (oC) 50 70 70 Thời gian phản ứng (phút) 180 150 160 Nồng độ monome (%) 40 30 30 Tỷ lệ monome ban đầu* (mol/mol) 20/80 39,5/60,5 60,2/39,8 Nồng độ chất khơi mào (%) 2,50 1,25 1,5 Nồng độ chất nhũ hóa (%) - 3,0 3,5 * Tỷ lệ mol ban đầu của các monome tính theo hằng số đồng trùng hợp để thu được sản phẩm có tỷ lệ 1/1 Các thông số về điều kiện phản ứng ở bảng trên cho thấy nồng độ chất khơi mào và thời gian phản ứng đều giảm hơn so với các điều kiện ở quy mô thí nghiệm. Hiện tượng này là do khi thực hiện phản ứng ở khối lượng lớn thì nhiệt độ tỏa ra lớn làm tăng tốc độ phản ứng dẫn tới giảm thời gian phản ứng, bên cạnh đó để đạt được các tính chất của sản phẩm tương tự khi thực hiện tại quy mô phòng thí 134 nghiệm thì hàm lượng chất khơi mào cần được điều chỉnh giảm đi. Các tính chất của sản phẩm thu được tại quy mô 2kg/mẻ được thể hiện tại bảng 3.26. Bảng 3.26. Các tính chất của sản phẩm tổng hợp trên quy mô 2kg/mẻ Tính chất sản phẩm Copolyme VP/VA MAA/MMA MAA/EA Hiệu suất chuyển hóa (%) 99,1 98,7 98,9 wM (g/mol) 52.000 139.000 252.000 PDI 1,76 1,76 1,72 Các kết quả cho thấy tính chất của sản phẩm tổng hợp tại quy mô 2kg/mẻ và sản phẩm tổng hợp tại phòng thí nghiệm là tương tự nhau. Sản phẩm sau khi tổng hợp được sấy trên thiết bị sấy phun ly tâm cao tốc LPG-5. Các điều kiện kỹ thuật cho quá trình sấy được trình bày trong bảng 3.27. Bảng 3.27. Các thông số kỹ thuật cho quá trình sấy phun sản phẩm Điều kiện, năng suất và chất lƣợng sản phẩm Copolyme VP/VA MAA/MMA MAA/EA Nhiệt độ khí nóng đầu vào Tv ( o C) 145 140 130 Nhiệt độ khí nóng đầu ra Tr ( o C) 55 50 50 Áp suất khí nén (Bar) 4,0 4,0 4,0 Tốc độ đĩa quay (vòng/phút) 2500 2500 2500 Năng suất sấy (kg/h) 5,65 5,55 5,25 Độ ẩm sản phẩm (%) 4,66 4,75 4,83 Hàm lượng monome dư (%) 0,08 0,07 0,08 135 Các sản phẩm sau cùng được tiến hành phân tích chất lượng và khảo sát độ ổn định theo dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW. 3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển Các sản phẩm tổng hợp được tiến hành phân tích chất lượng theo tiêu chuẩn dược điển tại Viện kiểm nghiệm thuốc TW (hồ sơ kết quả phân tích được đính kèm trong phụ lục). - Copolyme (VP-VA) Kết quả phân tích chất lượng tá dược copolyme (VP-VA) theo tiêu chuẩn dược điển được trình bày trong bảng 3.28. Bảng 3.28. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (VP-VA) theo dược điển Anh 2007 TT Tên sản phẩm cụ thể và chỉ tiêu chất lƣợng chủ yếu của sản phẩm Đơn vị đo Mức chất lƣợng Theo dƣợc điển Kết quả phân tích của sản phẩm copolyme (VP-VA) 1 - Cảm quan Bột màu trắng ngà Bột màu trắng ngà 2 - Độ ẩm % <5 2,15 3 - Tro sunfat % <0,1 0,07 5 - Dung môi H2O, ancol, CH2Cl2 H2O, ancol, CH2Cl2 6 - Monome dư % <0,1 0,076 7 - Hàm lượng N % 7-8 7,51 8 - Hàm lượng vinyl acetat (theo chất khô) % 35,3 ÷ 42,0 40,46 136 - Copolyme (MAA-MMA) Kết quả phẩn tích chất lượng copolyme (MAA-MMA) theo tiêu chuẩn dược điển được trình bày trong bảng 3.29. Bảng 3.29. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-MMA) theo dược điển Anh 2007 TT Tên sản phẩm cụ thể và chỉ tiêu chất lƣợng chủ yếu của sản phẩm Đơn vị đo Mức chất lƣợng Theo dƣợc điển Kết quả phân tích sản phẩm copolyme MAA-MMA 1 - Cảm quan Bột màu trắng, chảy tự do Bột màu trắng, chảy tự do 2 - Hàm lượng MAA % 46 ÷ 50,6 49,08 3 - Dung môi Ethanol, isopropanol Ethanol, isopropanol 5 - Tổng số monome dư (MAA + MMA) % <0,1 0,081 6 - Tro sunfat % <0,1 0,06 7 - Độ ẩm % <5 2,03 - Copolyme (MAA-EA) Kết quả phẩn tích chất lượng tá dược (MAA-EA) theo tiêu chuẩn dược điển được trình bày trong bảng 3.30. 137 Bảng 3.30. Các kết quả phân tích chất lượng của copolyme (MAA-EA) theo dược điển Anh 2007 TT Tên sản phẩm cụ thể và chỉ tiêu chất lƣợng chủ yếu của sản phẩm Đơn vị đo Mức chất lƣợng Tiêu chuẩn dƣợc điển Kết quả phân tích sản phẩm copolyme MAA- EA 1 - Cảm quan Bột màu trắng, chảy tự do Bột màu trắng, chảy tự do 2 - Hàm lượng MAA % 46 ÷ 50,6 47,16 3 - Dung môi Ethanol, isopropanol Ethanol, isopropanol 5 - Tổng số monome dư (MAA + EA) % <0,1 0,08 6 - Tro sunfat % <0,4 0,07 7 - Độ ẩm % <5 1,91 Các kết quả phân tích đều cho thấy cả 3 sản phẩm copolyme có chất lượng đạt theo các tiêu chuẩn dược điển Anh 2007 làm tá dược. 3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm Các sản phẩm copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) được tiến hành khảo sát độ ổn định bằng phương pháp lão hóa cấp tốc trong 6 tháng (điều kiện nhiệt độ 40oC ± 1oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) tại Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW. Định kỳ 2 tháng 1 lần lấy mẫu và phân tích chất lượng theo dược điển. Các kết quả thu được như sau: 138 Bảng 3.31. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (VP-VA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc Chỉ tiêu thử Yêu cầu 0 tháng 02 tháng 04 tháng 06 tháng Cảm quan Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Định tính - Phải thể hiện các phép thử định tính của copolyme (VP-VA) - Phải đáp ứng các yêu cầu trong phần định lượng Đúng Đúng Đúng Đúng Độ trong của màng phim Phải đạt theo quy định Đạt Đạt Đạt Đạt Độ ẩm Không lớn hơn 5,0 % Đạt (2,15%) Đạt (2,29%) Đạt (2,31%) Đạt (2,45%) Tro Sunfat Không lớn hơn 0,1 % Đạt (0,07%) Đạt (0,06%) Đạt (0,08%) Đạt (0,07%) N-vinyl pyrrolidon và vinyl acetat Tổng hàm lượng N-vinyl pyrrolidon và vinyl acetat không lớn hơn 0,1 % Đạt (0,076%) Đạt (0,073%) Đạt (0,074%) Đạt (0,075%) Định lượng - 35,3% - 42,0% đơn vị vinyl acetat (C4H6O2), tính theo chế phẩm khan - 7,0% - 8,0% hàm lượng Nito tính theo chế phẩm khan Đạt (40,46%) Đạt (7,51%) Đạt (39,87%) Đạt (7,58%) Đạt (40,21%) Đạt (7,54%) Đạt (40,15%) Đạt (7,55%) 139 Bảng 3.32. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-MMA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc Chỉ tiêu thử Yêu cầu 0 tháng 02 tháng 04 tháng 06 tháng Cảm quan Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Định tính - Phải thể hiện các phép thử định tính của acid methacrylic – methyl methacrylat copolyme (1:1) - Phải đáp ứng các yêu cầu trong phần định lượng Đúng Đúng Đúng Đúng Độ trong của màng phim Phải đạt theo quy định Đạt Đạt Đạt Đạt Độ ẩm Không lớn hơn 5,0 % Đạt (2,03%) Đạt (2,17%) Đạt (2,21%) Đạt (2,28%) Tro Sunfat Không lớn hơn 1,0 % Đạt (0,06%) Đạt (0,08%) Đạt (0,07%) Đạt (0,08%) Methyl methacrylat và methacrylic acid Tổng h àm lượng methyl methacrylat và methacrylic acid không lớn hơn 0,1 % Đạt (0,081%) Đạt (0,081%) Đạt (0,083%) Đạt (0,086%) Định lượng - 46,0% - 50,6% đơn vị methacrylic acid (C4H6O2), tính theo chế phẩm khan - Tỷ lệ nhóm Carboxylic /nhóm Este khoảng 1:1 Đạt (49,08%) Đạt (0,964:1) Đạt (48,98%) Đạt (0,958:1) Đạt (48,85%) Đạt (0,958:1) Đạt (48,04%) Đạt (0,925:1) 140 Bảng 3.33. Kết quả phân tích chất lượng sản phẩm copolyme (MAA-EA) trong điều kiện lão hóa cấp tốc Chỉ tiêu thử Yêu cầu 0 tháng 02 tháng 04 tháng 06 tháng Cảm quan Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Bột màu trắng Định tính - Phải thể hiện các phép thử định tính của acid methacrylic –ethyl acrylat copolyme (1:1) - Phải đáp ứng các yêu cầ u trong phần định lượng Đúng Đúng Đúng Đúng Độ trong của màng phim Phải đạt theo quy định Đạt Đạt Đạt Đạt Độ ẩm Không lớn hơn 5,0 % Đạt (1,91%) Đạt (2,05%) Đạt (2,18%) Đạt (2,26%) Tro Sunfat Không lớn hơn 0,4 % Đạt (0,07%) Đạt (0,07%) Đạt (0,08%) Đạt (0,07%) Ethyl acrylat và methacrylic acid Tổng hàm lượng methacrylic acid và ethyl acrylat không lớn hơn 0,1 % Đạt (0,080%) Đạt (0,082%) Đạt (0,083%) Đạt (0,081%) Định lượng - 46,0% - 50,6% đơn vị methacrylic acid (C4H6O2), tính theo chế phẩm khan - Tỷ lệ nhóm Carboxylic /nhóm Este khoảng 1:1 Đạt (47,16%) Đạt (1,038:1) Đạt (47,59%) Đạt (1,056:1) Đạt (47,53%) Đạt (1,053:1) Đạt (47,85%) Đạt (1,067:1) 141 Kết quả nghiên cứu độ ổn định của các copolyme bằng phương pháp lão hóa cấp tốc cho thấy: các tính chất hóa lý của mẫu thử gần như không thay đổi trong suốt thời gian 6 tháng theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc (40oC ± 2oC và độ ẩm tương đối 75% ± 5%). Như vậy về lý thuyết, cả 3 copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) đều có độ ổn định trong hơn 24 tháng ở điều kiện bảo quản bình thường (nhiệt độ 25oC và độ ẩm tương đối 75%). * Tóm tắt kết quả mục 3.4: - Các copolyme (VP-VA), (MAA-MMA) và (MAA-EA) tổng hợp trên quy mô pilot 2kg/mẻ cho hiệu quả cao. Có thể tiến hành sản xuất trên quy mô lớn. - Cả 3 loại copolyme tổng hợp được đều có các chỉ tiêu chất lượng đạt theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007. - Độ ổn định của 3 copolyme đạt 24 tháng ở điều kiện bảo quản thường (được đánh giá thông qua thử nghiệm lão hóa cấp tốc). 142 3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol Cả 3 loại copolyme tổng hợp được tiến hành thử nghiệm với vai trò tá dược bao phim đối với viên nén paracetamol 500mg và so sánh với các sản phẩm thương mại tương tự trên thị trường. Quá trình chế tạo được tiến hành như sau: Dược chất paracetamol được trộn hợp với tá dược vừa đủ (natri bicarbonat, magie stearat, amidon, talc, aeroil) theo tiêu chuẩn của dược điển Việt Nam III. Sau đó được tiến hành tạo hạt trên thiết bị tạo hạt tầng sôi Erweka. Hỗn hợp sau khi tạo hạt được đem ép thành viên có kích thước theo quy định trên thiết bị ép viên tâm sai, viên nén sau đó được phủ bằng phương pháp bao hỗn dịch. - Sau khi nghiên cứu và đánh giá một số chỉ tiêu của viên nén như: độ tan, độ ẩm, độ cứng theo tiêu chuẩn DĐVN III, chúng tôi lựa chọn hàm lượng polyme trong dịch bao phủ tương ứng được đưa ra trong bảng 3.34. Bảng 3.34. Thành phần lớp phủ cho viên nén paracetamol Loại polyme bao phim Ký hiệu mẫu Hàm lƣợng polyme trong dịch bao phim % Copolyme (VP-VA) VP-VA 20 Kollidon VA 64 VA 64 20 Copolyme (MAA-MMA) MAA-MMA 15 ES100 ES 100 15 Copolyme (MAA-EA) MAA-EA 18 Kollicoat Kollicoat 18 143 Quá trình bao phim được thực hiện bằng phương pháp bao hỗn dịch trên thiết bị bao phim GS Multisystem HT/M của Italia. Thông số quá quá trình phủ cho trong bảng 3.35. Bảng 3.35. Thông số quá trình phủ Thông số Giá trị Khối lượng mẻ 10 kg Nhiệt độ đầu vào 37±1oC Nhiệt độ đầu ra 35oC Nhiệt độ phủ 35±1oC Áp suất phun 2.8 bar Tốc độ phun 30±0.2 ml/phút Thời gian lưu 3 phút Thời gian sấy sản phẩm cuối cùng 7 phút Viên nén paracetamol với thành phần bao phim khác nhau được tiến hành đánh giá, so sánh chất lượng thông qua các các khảo sát, phân tích như: độ tan, độ hút ẩm, độ cứng và tốc độ giải phóng paracetamol. 3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại tới tốc độ giải phóng paracetamol được trình bày trong hình 3.40. 144 30 40 50 60 70 80 90 100 0 10 20 30 40 50 Thời gian (phút) P h ầ n t ră m g iả i p h ó n g P a ra ( % ) VP-VA VA 64 0 20 40 60 80 100 0 50 100 150 Thời gian (phút) P h ầ n t ră m g iả i p h ó n g P a ra MAA-MMA ES 100 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 120 Thời gian (phút) P h ầ n t r ă m g iả i p h ó n g P a r a ( % ) MAA-EA Kollicoat Màng phủ (VP-VA) và Kollidon VA 64 Màng phủ (MAA-MMA) và ES100 Màng phủ (MAA-EA) và Kollicoat Hình 3.40. Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian Kết quả so sánh tốc độ nhả paracetamol giữa viên nén sử dụng màng phủ tổng hợp và màng phủ thương mại tương ứng đều cho tốc độ nhả thuốc là tương đương nhau, phù hợp với tiêu chuẩn DĐVN III. 3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm của viên nén bao phim Kết quả nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại tương ứng tới tính hút ẩm của viên nén paracetamol được trình bày trong hình 3.41. Copolyme (VP-VA) và Kollidon VA 64 Copolyme (MAA-MMA) và ES100 Copolyme (MAA-EA) và Kollicoat Hình 3.41. Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao phim 145 Kết quả cho thấy mức độ hút ẩm của viên nén bao phim bằng sản phẩm copolyme tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA và MAA-EA) là tương đương với độ hút ẩm của viên nén sử dụng màng phủ thương mại tương ứng (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat). 3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng của viên nén bao phim Độ cứng của viên nén bao phim sử dụng màng phủ tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA và MAA-EA) và màng phủ thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat) được đánh giá theo tiêu chuẩn và phương pháp pháp thử của Dược điển Việt nam III. Kết quả đo độ cứng được trình bày trong bảng sau: Bảng 3.36. Lực gây vỡ viên của viên nén Mẫu Lực gây vỡ của viên nén (với các loại màng phủ khác nhau) (MPa) VP-VA VA 64 MAA-MMA ES 100 MAA-EA Kollicoat 1 101,8 102,2 100,2 100,3 100,4 100,3 2 105,3 103,5 104,8 99,9 104,5 99,9 3 95,2 105,1 97,5 101,2 97,3 101,0 4 86,1 89,4 91,0 102,1 91,1 102,0 5 111,1 100,6 110,2 102,0 110,6 102,0 6 95,4 95,7 97,4 100,7 97,4 100,7 7 101,6 109,2 100,3 100,5 100,2 100,5 8 85,2 100,7 86,7 100,1 86,4 100,1 9 98,5 99,5 97,1 100,1 97,1 100,1 10 87,3 90,4 90,3 99,6 90,5 99,6 TB 96,4 99,2 97,2 101,5 97,2 101,5 146 Về độ cứng, các mẫu viên nén sử dụng màng phủ là copolyme tổng hợp (VP- VA, MAA-MMA và MAA-EA) có độ cứng tương đương viên nén sử dụng màng phủ polyme thương mại (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat) và có độ cứng đạt yêu cầu chất lượng. 3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim Quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén có màng phủ copolyme (MAA-MMA) và viên nén có màng phủ thương mại được thể hiện trong hình 3.42: a b Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100) Từ hình 3.42 cho thấy, tại pH thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol tăng dần khi pH tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kể tại pH = 5. Khi pH = 6.8 thì 90% thuốc được giải phóng. Khi pH bằng hay trên 7 thì 100% quá trình thuốc đã được giải phóng trong 2h. Qúa trình giải phóng paracetamol theo pH của cả 2 loại màng phủ này gần giống nhau. Như vậy, với màng phủ là copolyme 147 (MAA-MMA) rất phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột pH= 6,8 - 7,1. Qúa trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén có màng bao copolyme (MAA-EA) và lớp phủ thương mại được thể hiện trong hình 3.43: a) b) Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) Từ hình 3.43 cho thấy, tại pH thấp cũng có sự giải phóng paracetamol nhưng lượng giải phóng ra là không đáng kể. Tuy nhiên, quá trình giải phóng paracetamol tăng dần khi pH tăng và có sự giải phóng paracetamol đáng kế tại pH = 5. Khi pH = 1.2 thì 12% thuốc đã được giải phóng và lượng thuốc giải phóng tăng khi tiếp tục tăng pH (nhả thuốc xấp xỉ 66% và 99% tại pH = 5.5 và pH = 6.8 tương ứng). Mức độ giải phóng paracetamol tăng theo pH là do các copolyme (MAA- EA) và (MAA-MMA) có độ tan phụ thuộc vào pH (pH tăng tạo điều kiện phân ly cho nguyên tử H trong đơn vị MAA, làm thủy phân một phần các đơn vị MMA và EA tạo thành các acid MAA và acrylic acid dẫn tới làm tăng mức độ tan của các copolyme) tạo điều kiện thuận lợi cho việc khuếch tán của các phân tử nước qua lớp màng polyme cũng như sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường. Quá trình được mô tả như mô hình sau: 148 Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường Như vậy, với màng phủ là Kollicoat và copolyme (MAA-EA) rất phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột vì tại ruột pH= 6,8 - 7,4. Mặt khác, khả năng nhả thuốc của màng bao (MAA-EA) và lớp phủ thương mại là tương đương nhau. Tóm tắt kết quả mục 3.5: - Các mẫu viên nén paracetamol thử nghiệm của 3 loại copolyme tổng hợp (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) đều cho chất lượng tương đương với các sản phẩm thương mại tương ứng (Kollidon VA 64, ES100 và Kollicoat). - Sản phẩm copolyme (MAA-MMA) và (MAA-EA) cho thấy khả năng hòa tan tốt tại pH 6,8 - 7,1 phù hợp cho quá trình nhả thuốc trong ruột. Môi trường tiếp xúc Lớp polyme trương 149 KẾT LUẬN CHUNG 1. Đã nghiên cứu tổng hợp 3 loại copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) bằng phương pháp trùng hợp dung dịch và nhũ tương thu được các điều kiện phản ứng tối ưu như sau: - Nhiệt độ phản ứng. - Nồng độ chất khơi mào. - Nồng độ monome. - Thời gian phản ứng. - Loại và hàm lượng chất nhũ hóa. 2. Các copolyme (VP-VA, MAA-MMA, MAA-EA) được đánh giá tính chất thông qua ảnh FE-SEM, DSC, TGA, FTIR, độ bền kéo đứt và độ dãn dài khi đứt. 3. Đã nghiên cứu khả năng hoạt động của các monome trong copolyme bằng phương pháp Kelen-Tudos và cho thấy khả năng luân phiên theo thứ tự: copolyme (MAA-MMA) > copolyme (MAA-EA) > copolyme (VP-VA). 4. Đưa ra được thông số chế tạo các copolyme với quy mô công suất 2kg/mẻ trên cơ sở hiệu chỉnh các kết quả thu được từ quá trình nghiên cứu tổng hợp. 5. Các copolyme thu được từ quy mô pilot với công suất 2kg/mẻ cho sản phẩm có độ ổn định, có tính chất đáp ứng yêu cầu sử dụng làm tá dược theo tiêu chuẩn dược điển Anh 2007. 6. Đã tiến hành thử nghiệm các copolyme với vai trò làm tá dược trên cơ sở dược chất paracetamol cho kết quả tương đương với các sản phẩm tá dược thương mại cùng loại trên thị trường. 150 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ 1. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Trung Đức, Nguyễn Thanh Tùng, Trịnh Đức Công, Tổng hợp và tính chất của poly(methyl methacrylat - co - methacrylic acid), Tạp chí Hóa học, 2013, T51(2AB), 251-255. 2. Tran Vu Thang, Nguyen Van Khoi, Pham Thi Thu Ha, Trinh Duc Cong, Hoang Thi Phuong, Nguyen Van Manh, Synthesis and charaterization of poly(N-vinyl pyrrolidone-co-vinyl acetat), Journal of Science and Technology, 2014, 52 (3), 349-355. 3. Trần Vũ Thắng, Phạm Thị Thu Hà, Nguyễn Văn Khôi, Nguyễn Văn Mạnh, Nguyễn Trung Đức, Nghiên cứu ảnh hưởng của một số thông số tới quá trình trùng hợp của methacrylic acid và methyl methacrylat bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương, Tạp chí Hóa học, 2015, T. 53(1) 130-133. 4. Tran Vu Thang, Pham Thi Thu Ha, Nguyen Van Khoi, Nguyen Van Manh, Pham Thi Thu Trang, Studying reactivity ratios and physical properties of methacrylic acid - ethyl acrylat copolymer, Journal of Science and Technology, 2015, Vol 53, No 2, 180-187. 151 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. S. P. Apte, S. O. Ugwu, Emerging Excipients in Parenteral Medications: The New Paradigm - Excipient devolopment for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery systems. Informa healthecare, 2006. [2]. A. Geetha, R. J. Kumar, C. H. Krishna Mohan , V. Sateesh, P. N. Raju, A review on floating drug delivery systems. Int J Pharm Res Biomed Anal. 2012, 1, 1–13. [3]. B. Lokesh, S. Stafan, C. Sheehan, and W. Roger, Excipients: Background/Introduction - Excipient development for pharmaceutical, biotechnology, and drug dilivery systems, Informa healtheare, 2006. [4]. N. Sharma, D. Agarwal, M. K. Gupta, M. P. Khinchi, A comprehensive review on floating drug delivery system, Int J Res Pharm Biomed Sci, 2011, 2, 428–41. [5]. R. Barbara, Conway, Solid Dosage Forms - In: Shayne C. Gad. Pharmaceutical manufacturing handbook: production and processes, John Wiley & Sons Inc., 2008, 10, 239-242. [6]. Glenn T. Carlson and Bruno C. Hanbook .A Comparison of Physical and Mechanical Properties of Common Tableting Diluents - Excipient devolopment for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery systems, Informa Healthcare; 2006. [7]. P. Gupta, K. S. Nachaegari and A. K. Bansal, Improved Excipient Functionality by coprocessing - Excipient devolopment for pharmaceutical, biotechnology, and drug delivery systems, Informa Healthcare; 2006. 152 [8]. C. R. Raymond, J. S. Paul and C. O. Sian, Hanbook of Phamaceutical Excipients, 5th end., Phamaceutical Press, 2006, Washington. [9]. A. Raizada, A. Bandari, B. Kumar, Polymers in Drug Delivery: A Review, International Journal of Pharmaceutical Research and Development, 2010, 2, 9-20. [10]. J. Fan, K. Wang, M. Liu, Z. He, In vitro evaluations of konjac glucomannan and xanthan gum mixture as the sustained release material of matrix tablet, Carbohydrate Polymer, 2008, 73, 241-247. [11]. S. Das, R. Deshmukh. Role of natural polymers in the development of multiparticulate systems for colon targeting, Syst. Rev. Pharm., 2010, 1, 79. [12]. D. V. Van and G. Louis edited, Cellulose - Medical - Pharmaceutical and Electronic Applications, Published, 2013. [13]. J. Nerurkar, M. O. Park, et al., Controlled-release matrix tablets of ibuprofen using cellulose ethers and carrageenan: effect of formulation factors on dissolution rates. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2005, 61, 56-68. [14]. S. Jamzad, R. Fassihi, Development of a controlled release low dose class II drug-Glipizide. Int. J. Pharm. 2006, 312, 24-32. [15]. K. J. Edgar, C. M. Buchanan, J. S. Debenham, P. A. Rundquist, et al., Advances in cellulose ester performance and application. Prog. Polym. Sci., 2001, 26, 1605-1688. [16]. L. L. Augsburger, S. W. Hoag (Edited), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Third Edition, Volume 1: Unit Operation and Mechanical Properties, Taylor&Francis Group, 2008. 153 [17]. European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM). European Pharmacopoeia – State Of Work Of International Harmonisation. Pharmeuropa, 2009; 21(1): 142–143. [18]. V. D. Dias, V. Ambudkar, K.t A. Fegely and A. R. Rajabi-Siahboomi, The Influence of Solvent Type on Extended Release Coating with Ethylcellulose Barrier Membranes, Controlled Release Society Annual Meeting, July 2008. [19]. Anbanandam Parthiban (edited), Synthesis and Applications of copolymers, Chapter 11 Pharmaceutical Polymers, John Wiley&Sons, 2014. [20]. U. C. Galgatte, S. S. Khanchandani, Y. G. Jadhav, P. D. Chaudhari, Investigation Of Different Polymers, Plasticizers And Super disintegrating Agents Alone And In Combination For Use In The Formulation Of Fast Dissolving Oral Films, International Journal of PharmTech Research, 2013, Vol.5, No.4, pp 1465-1472. [21]. R. Y. Mehta, S. Missaghi, et al., Application of Ethylcellulose Coating to Hydrophilic Matrices: A Strategy to Modulate Drug Release Profile and Reduce Drug Release Variability, AAPS Pharm. Sci. Tech., 2014; 15(5): 1049–1059. [22]. M. V. Divall, K. A. Ziegler, Chapter 19 – Pharmacologic Agents, Acute Care Handbook for Physical Therapists (Fourth Edition), Elsevier, 2014, Pages 409–450 [23]. D. Péter, P. Tivadar, S. Nagy, S. Pál, D. Attila, Influence of different types of low substituted hydroxypropyl cellulose on tableting, disintegration, and floating behaviour of floating drug delivery systems, Saudi Pharmaceutical Journal, 2014, 1-9. [24]. United States Pharmacopoeia 36, National Formulary 31, 2013. 154 [25]. M. M. Latha, V. D. Sundar*, S. N. Kumar, M. D. Raju, Design and Evaluation of Sustained Release Tablets containing Solid dispersion of Ziprasidone hydrochloride, Inter. J. of Pharm. Tech. Res., 2014, Vol.6, No.3, pp 959-968. [26]. W. Huichao, D. Shouying*, L. Yang, L. Ying and, The application of biomedical polymer material hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) in pharmaceutical preparations, J. Chem. Pharm. Res., 2014, 6(5), 155-160. [27]. J. Siepmanna, N. A. Peppasb, Modeling of drug release from delivery systems based on hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Advanced Drug Delivery Reviews, 2012, Volume 64, Pages 163–174. [28]. K. Ghosal, S. Chakrabarty, A. Nanda. Hydroxypropyl methylcellulose in drug delivery. Der. Pharm. Sin., 2011, 2, 152–68. [29]. K. Uedaa, K. Higashia, M. Kataokac, S. Yamashitac, K. Yamamotoa, K. Moribe, Inhibition mechanism of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate on drug crystallization in gastrointestinal fluid and drug permeability from a supersaturated solution, Euro. J. Phar. Sci., 2014, Volume 62, Pages 293–300. [30]. Anbanandam Parthiban (Edited), Synthesis and Applications of Copolymers, First Edition, John Wiley & Sons, Inc, 2014. [31]. J. Yuan, S. H. Wu, Sustained release tablets via direct compression: a feasibility study using cellulose acetate and cellulose acetate butyrate, Pharm. Tech., 2000, 24, 92–106. [32]. J. Yuan, P. P. Shang, S. H. Wu, Effects of polyethylene glycol on morphology, thermomechanical properties and water vapor permeability of cellulose acetate free films, Pharm. Tech., 2001, 25, 62–74. 155 [33]. M. V. Laxmi, V. Krishna, Formulation and evaluation of aceclofenac matrix tablets using ethyl cellulose and celulose acetate phthalate, Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, 2014, 5(3), 1804 – 1810. [34]. O. Wolk , S. Epstein , V. I. Dahan , S. B. Shabat, A. Dahan, New targeting strategies in drug therapy of inflammatory bowel disease: mechanistic approaches and opportunities, Expert Opinion on Drug Delivery, 2013, 10 (9), 1275-1286 [35]. D. R. Lu, C. M. Xiao, S. J. Xu, Starch-based completely biodegradable polymer materials, Express Polymer Letters, 2009, 3 (6), 366–375. [36]. J. N. BeMiller and R. L. Whistler, chap 10 starch - Chemistry and Technology 3rd ed., Academic Press, 2009. [37]. T. Aubin, H. Zhu, NMR spectroscopy and imaging studies of pharmaceutical tablets made of starch. Carbohydr. Polym. 2009, 75, 369-379. [38]. T. S. Anirudhan and J. Parvathy, Carboxymethyl starch as a polymeric plant based excipient in drug delivery, Plant Science Today, 2014, 1(4): 179-182 . [39]. J. N. BeMiller, Gums and related polysaccharides. In Glycoscience, Springer-Verlag, 2008, Berlin, Germany. [40]. G. T. Kulkarni, K. Gowthamarajan, R. R. Dhobe, et al., Development of controlled release spheriods usingnatural polysaccharide as release modifier. Drug Deliv. 2005, 12, 201-206. [41]. J. P. Doyle, G. Lyons, et al., New proposals on “hyperentanglement” of galactomannans: Solution viscosity of fenugreek gum under neutral and alkaline conditions. Food Hydrocol. 2008, 23, 1501-1510. 156 [42]. T. Coviello, F. Alhaique, A. Dorigo, et al., Two galactomannans and scleroglucan as matrices for drug delivery: Preparation and release studies. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 66, 200-209. [43]. A. Ramakrishnan, N. Pandit, M. Badgujar, C. Bhaskar, M. Rao, Encapsulation of endoglucanase using a biopolymer gum arabic for its controlle release. Bioresour. Technol. 2007, 98, 368-372. [44]. C. Zhang, J. D. Chen, F. Q. Yang, Konjac glucomannan, a promising polysaccharide for OCDDS, Carbohydr Polym. 2014, 104, 175-181. [45]. A. L. Galant, W. W. Widmer, G. A. Luzio, R. G. Cameron, Characterization of molecular structural changes in pectin during juice cloud destabilization in frozen concentrated orange juice, Food Hydrocolloids, 2014, 41, 10-18. [46]. M. Momin, K. Pundarikakshudu, and S. A. Nagori, Design and Development of Mixed Film of Pectin: Ethyl Cellulose for Colon Specific Drug Delivery of Sennosides and Triphala, Indian J Pharm Sci. 2008, 70(3), 338-343. [47]. K. Cheng, L. Y. Lim, Insulin-loaded calcium pectinate nanoparticles: Effects of pectin molecular weight and formulation pH. Drug. Deve. Ind. Pharm., 2004, 30, 359-367. [48]. J. Sun and H. Tan, Alginate-Based Biomaterials for Regenerative Medicine Applications, Materials, 2013, 6, 1285-1309. [49]. B. Karolewicz, A review of polymers as multifunctional excipients in drug dosage form technology, Saudi Pharmaceutical Journal, 2015, 2-12. [50]. P. Kathiravan , V. P. Pandey, Selection of excipients for polymer coated capsule of Capecitabine through drug-excipient compatability testing, Int. J. Pharm. Tech Res, 2014, 6(5), 1633-1639. 157 [51]. A. M. Zaki, K. Vijay, K. Atul and A. Sohail, Drug-excipient(s) interactions and compatibility study: A Review. Journal of Pharmacy Research., 2010, 3(9), 2092. [52]. V. Buhler, Polivinyl pyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry, Germany, BASF SE, 2008. [53]. Plasdone - Povidone Product Guide, ISP pharmaceuticals, 2007. [54]. [55]. E. Boschetti, Polyvinyl alcohol microspheres, injectable solutions and therapeutic uses of the same, US 8673266 B2, 2014. [56]. Dr. Rakesh, K. Sharma and M. Sharma, Polyethylene oxide-polypropylene oxide based block copoolymers as nanovehicles for drug formulations, Bio Evolution, 2014, 1 (3), ISBN 978-93-83006-02-1, pg 68-75. [57]. J. P. Mata, P. R. Majhi, C. Guo, H. Z. Liu, Concentration, temperature and salt induced micellization of a triblock copolymer Pluronic L64 in aqueous media. J. Colloid Interface Sci., 2005, 292, 548-556. [58]. Lulu Ma, Li Deng & Jianming Chen, Applications of poly(ethylene oxide) in controlled release tablet systems: a review, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2014, Volume 40, Issue 7, 845-851. [59] Bożena Karolewicz, A review of polymers as multifunctional excipients in drug dosage form technology, Saudi Pharmaceutical Journal, 2015, xxx, xxx–xxx. [60]. M. Joshi. Role of eudragit in targeted drug delivery. Int J Curr Pharm Res. 2013, 5, 58-62. [61]. A. Sonje, A. Chandra, Comprehencive review on eudragit polymers. Int. Res. J. Pharm., 2013, 4, 71-4. 158 [62]. R. K. Mishra, A. K. Banthia and A. Majeed, pectin based formulations for biomedical applications: a review, Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, 2012, 5 (4), 1-7. [63]. Technical Information of POVACOAT®, Daido Chemical Corporation Accessed on 07/17/2013. [64]. S. Uramatsu, H. Shinike, A. Kida, T. Temura, H. Ichikawa, Y. Fukumori, Investigation of POVACOAT ® as a novel carrier for solid dispersions. J. Pharm., Sci., Tech. Japan, 2007, 67, 266. [65]. M. Xu, C. Zhang, L. Xu, et al., Application and functional characterization of POVACOAT®, a hydrophilic co-polymer poly(vinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate) as a hot-melt extrusion carrier. Drug Dev. Ind. Pharm., 2014, 40, 126–135. [66]. Principles of Polymer Design and Synthesis, edited by Wei-Fang Su, Springer, 2013. [67]. Phan Thị Minh Ngọc , Cơ sở hóa học polyme, Nhà xuất bản Bách Khoa - HN, 2011. [68]. S. M. Gupta, Acrylic monomers based emulsion copolymer for coating application, Indian Journal of fibre & Textile Research, 2005, Vol 30, p 184- 189. [69]. G. S. Georgiev and I. G. Dakova, “Mechanical properties of pH-responsive poly(2-hydroxyethyl methacrylate/methacrylic acid) microgels prepared by inverse microemulsion polymerization”, Reactive and Functional Polymers, 2014, Volume 74, Pages 101-106. [70]. M. Graeme & H. D. Solomon (edited), The Chemistry of Radical polymerization ( second fully revised edition), Elsevier Ltd, 2006. 159 [71]. S. Aphale, S. Shinde, S. Dhat, U. Bagul and J. Saluja, Development and evaluation of hollow microspheres of clarithromycin as a gastroretentive drug delivery system using eudragit polymers, Inter. J. Phar. Bio. Sci., 2011, 2(3), 344-358. [72]. T. Hosseinali, S. A. Mortazavi, T. B. Guilani, Preparation of Sustained- Release Matrix Tablets of Aspirin with Ethylcellulose, Eudragit RS100 and Eudragit S100 and Studying the Release Profiles and their Sensitivity to Tablet Hardness, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 2003, 2 (3), 201-206. [73]. V. Jain, R. Singh, Development and Characterization of Eudragit RS 100 Loaded Microsponges and its Colonic Delivery Using Natural Polysaccharides, Acta. Pol. Pharm., 2010, 67(4), 407-415. [74]. V. Ambrogi, L. Perioli, M. Ricci, L. Pulcini, M. Nocchetti, S. Giovagnoli, C. Rossi, Eudragit and hydrotalcite-like anionic clay composite system for diclofenac colonic delivery, Microporous and Mesoporous Materials, 2008, 115, 405–415. [75]. D. Li , Microencapsulation of Protein with Eudragit S100 polymers, the university of Adelaide, 2005. [76]. G. Clive. J. P. Wilson, J. Crowley (Editors), Controlled Release in oral Drug Delivery, Springer, 2011. [77]. A. S. Apu, A. H. Pathan, G. Kibria and R. Jalil, In vitro Release Kinetic Study of Theophylline from Eudragit RS PO and Eudragit RL PO Matrix Tablets, Tropical journal of pharmaceutical Research, 2009; 8(2); 145- 152. 160 [78]. K. Dvorackova, R. Kaledaite, J. Gajdziok, M. Kaunas, The Development of Eudragit NM-Based Controlled-Release Matrix tablets, Medicina (Kaunas), 2012; 48(4):192-202. [79]. R. Khatik, R. Mishra, “Colon-specific delivery of curcumin by exploiting Eudragit-decorated chitosan nanoparticles in vitro and in vivo”. , Ashwni Verma Journal of Nanoparticle Research, August 2013, 15:1893 [80]. Nguyen Tai Chi, Le Thi Mai Hoa., Preparation and characterization of nanoparticles containing ketoprofen and Eudragit E100 prepared by an emulsion colvent evaporation method, Proceedings of IWNA, 2009, pp 472- 476. [81]. [82]. K. Kang, C. Kan, Y. Du, Deshan Liu, Synthesis and properties of soap-free poly(methyl methacrylate-ethyl acrylate-methacrylic acid) latex particles prepared by seeded emulsion polymerization, European Polymer Journal, , 2005, 41 (3), Pages 439–445. [83]. N. A. Dzulkurnain, S. A. Hanifah, A. Ahmad, N. S. Mohamed, Int. Characterization of Random Methacrylate Copolymers Synthesized Using Free-Radical Bulk Polymerization Method, J. Electrochem. Sci., 2015, 10, 84 - 92. [84]. L. M. Ková, Z. Walterová, P. Bradna, O. Quadrat and J. Šňupárek, “Light scattering study of structure of dispersion particles based on ethyl acrylate- methacrylic acid copolymers”, Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 2000, 162(1-3), p. 159-165. [85]. W. James, M. Ginity, L. A. Felton (edited), Aqueous Polymeric Coating for Pharmaceutical Dosage Forms Third edition, Taylor & Francis Group, 2008. 161 [86]. polymers.html [87]. M. González, J. Rieumont, D. Dupeyron, I. Perdomo1, E. Fernandez, L. Abdón and V. M. Castaño, Nanoencapsulation of acetyl salicylic acid within enteric polymer nanopaticles, Rev. Adv. Mater. Sci., 2008, 17, 71-75. [88]. A. B. Nair, R. Gupta, R. Kumria, S. Jacob and M. Attimarad, Formulation and evaluation of enteric coated tablets of proton pump inhibitor, Journal of Basic and Clinical Pharmacy, 2010, 1( 4), 215-221. [89]. M. Z. Khan, H. P. Stedul, N. Kurjaković, “A pH-dependent colon-targeted oral drug delivery system using methacrylic acid copolymers. II. Manipulation of drug release using Eudragit L100 and Eudragit S100 combinations”, Drug Dev Ind Pharm, 2000, 26(5), 549-554. [90]. H. Kranz, S. Gutsche, Evaluation of the drug release patterns and long term stability of aqueous and organic coated pellets by using blends of enteric and gastrointestinal insoluble polymers; International Journal of Pharmaceutics, 2009, 380, 112–119. [91]. Y. Zu, Y. Luo and S. U. Ahmed; Effect of Neutralization of Poly(Methacrylic Acid-co-ethyl acrylate) on Drug Release From Enteric- coated Pellets Upon Accelerated Storage, Drug Development and Industrial Pharmacy, 2007, 33, 457–473. [92]. P. R. Kumar, S Shyale, “Development of Tablet Formulations of Enteric Coated Esomeprazole with Acryl EZE”, der Pharmacia Sinica, 2011, 2(3), 31-42, ISSN: 0976-8688. 162 [93]. R. Bushra, M. H. Shoaib, “Enteric coating of ibuprofen tablets (200 mg) using an aqueous dispersion system”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, vol. 46, 99-107 [94]. L. Lamoudi, J. C. Chaumeil, K. Daoud, “Development of gastro intestinal sustained release tablet formulation containing acryl-EZE and pH-dependent swelling HPMC K 15 M” Drug Dev Ind Pharm., 2012 May; 38(5):515-520. [95]. [96]. Handbook of Pharmaceutical Excipients; sixth edition; (2009). [97]. Application Note 031; New GPC-IR Analysis of Polymeric Excipients in Pharmaceutical Formulations; July 2009. [98]. R. K. Chandrasekhar, K. Abbulu, R. Bhasar, Preformulation parameters characterization to design, development and formulation of metoprolol succinate extended release tablets for oral use, Int. J. Pharm & Ind. Res, 2011, vol 1, 04, 289-294. [99]. M. T. Taghizadeh, M. Foroutan, “Water-soluble Copolymers of N- vinylpyrrolidone and Vinyl Acetate: Synthesis, Characterization, and Monomer Reactivity at High Conversions”, Journal of Polymer Research, 2004, Volume 11, Issue 3, pp 203-209. [100]. K. Nakabayashi, H. Mori; Recent progress in controlled radical polymerization of N-vinyl monomers; European Polymer Journal , October 2013, Volume 49, Issue 10, , Pages 2808–2838. [101]. M. T. Taghizadeh and M. Foroutan, A Study on P(VP-VA) Hydrophobically Associating Behaviour of Water-soluble Copolymers, Iranian Polymer Journal, 2005, 14 (1), 47-54. 163 [102]. D. Patel, P. Taylor, J. M. Kittrick, “Process for making vinyl pyrrolidone/vinyl acetate copolymers within a short production cycle”, 2006, Publication number WO2006033810A1. [103]. G. M. Edward, P. C. James, W. C. San, S. Laurence, J. D. William, “Proliferous Copolymer Of Vinyl Pyrrolidone And Vinyl Acetate”, 2003 ,US Patent 6620900. [104]. J. Manjeet, B. N. Acharya, P. Bajaj, Synthesis, Characterization, and Rheological Studies of Methacrylic Acid–Ethyl Acrylate–Diallyl Phthalate Copolymers; Journal of Applied Polymer Science, 2003 ,Vol. 89, 1430 – 1441. [105]. W. Sakr, F. Alanazi, A. Sakr, Effect of Kollidon SR on the release of Albuterol Sulphate from matrix tablets, Saudi Pharmaceutical Journal, 2011, 19,19–27. [106]. F. Siepmann, K. Eckart, A. Maschke, K. Kolter, J. Siepmann; Modeling drug release from PVAc/PVP matrix tablets; Journal of Controlled Release, 2010, 141, 216 –222. [107]. M. Q. Yang, S. Xie, Q. Li, Y. Wang, et al., Effects of polyvinylpyrrolidone both as a binder and pore-former on the release of sparingly water-soluble topiramate from ethylcellulose coated pellets; International Journal of Pharmaceutics, 2014, 465(1- 2):187-96. [108]. E. Draganoiu, M. Andheria, A. Sakr, Evaluation of the new polyvinylacetate/povidone excipient for matrix sustained release dosage forms, Pharmazeutische Industrie, 2001, Volume 63, Issue 6, Pages 624-629. 164 [109]. J. Siepmann, E. Gue, J. F. Willart, et al., Accelerated ketoprofen release from polymeric matrices: importance of the homogeneity/heterogeneity of excipient distribution, Int. J. Pharm. 2013, 457(1), 298-307. [110]. M. G. Herting, K. Klose, P. Kleinebudde, Comparison of different dry binders for roll compaction/dry granulation, Pharm. Dev. Technol. 2007, 12(5), 525-32. [111]. G. Kumar. Ch Dokala, C. Pallavi, Direct Compression - An Overview, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 2013, Vol. 4 (1) 155-158. [112]. P. D. Chaudhari, A. A. Phatak and U. Desa, A Review: Coprocessed Excipients-An Alternative to Novel Chemical Entities, International journal of pharmaceutical and chemical sciences, 2012, 1 (4), 1480-1498. [113]. A. Newman (edited), Pharmaceutical Amorphous solid dispersions, John Wiley & Sons, 2015. [114]. A. Dashevsky, K. Kolter, R. Bodmeier, pH-independent release of a basic drug from pellets coated with the extended release polymer dispersion Kollicoat SR 30D and the enteric polymer dispersion Kollicoat MAE 30 DP, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, (2004), 58, 45– 49. [115]. W. Sakr, F. Alanazi, A. Sakr, Effect of Kollidon ® SR on the release of Albuterol Sulphate from matrix tablets, Saudi. Pharm. J., 2011, 19(1), 19-27. [116]. Vo Thuy Ngan, Nguyen Thien Hai, Nghiên cứu, bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa Diltiazem Hydroclorid 90 mg, Tạp chí y học thành phố Hồ Chí Minh, 2010, 14,1,123 - 128. [117]. TCVN 8382:2010 - mục 4.6. 165 [118]. H. Bakhshi, J. Z. Mohammad, B. Hossein, and K. Kourosh, Emulsion Copolymerization of Butyl Acrylate and Glycidyl Methacrylate: Determination of Monomer Reactivity Ratios, Iranian Polymer Journal , 2010, 19 (10), 781-789. [119]. British pharmacopoeia 2007 - 01/2007:1127 - METHACRYLIC ACID - METHYL METHACRYLATE COPOLYMER (1:1). [120]. Hoàng Long, Lê Thị Thu Hường , Trương Văn Dũng , Nghiên cứu quá trình đồng trùng hợp acrylamide và acid acrylic và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp, Tạp chí Hóa – chế biến dầu khí, 2013, 12, 26-30. [121]. British pharmacopoeia 7.0 – section 2.2.29, 2007 [122]. British pharmacopoeia 7.0 – section 2.4.14, 2007 [123]. British pharmacopoeia 7.0 – section 2.5.9, 2007 [124]. S. Sharma, A. R. Joshi, R. Y. Bhardwaj, V. Jain and G. Jadon, Development and Validation of A UV Spectroscopic Method for Analysis of Paracetamol in Bulk Powder and Tablet, Oriental Journal of Chemistry, 2013, Vol 29, No. (2): Pg. 787-792. [125]. Nurul Nadiah Sa’adun, Ramesh Subramaniam and Ramesh Kasi, Development and Characterization of Poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate) Copolymer Based Polymer Electrolytes, The Scientiic World Journal, 2014, Volume 2014, Article ID 254215, 7 pages. [126]. Ismail Mathakiya, Animesh Kumar Rakshit, Synthesis and Characterization Studies of Homopolymers of N-Vinylpyrrolidone, Vinyl Acetate, and Their Copolymers, Journal of Applied Polymer Science, 1998, Vol. 68, 91–102. [127]. J. Brandrup, E. H. Immergut, E. A. Grulke, Polymer Handbook fourth edition, Wiley, 2003. 166 [128]. P. Bajaj, Meenakshi Goyal and R. B. Chavan, Thermal behavior of methacrylic acid–ethyl acrylate copolymers, Journal of Applied Polymer Science, 1994, Volume 51, Issue 3, pages 423–433. [129]. L. P. Krul, L. B. Yakimtsova, E. L. Egorova, et al, Preparation and thermal degradation of methyl methacrylate-methacrylic acid copolymers, Russian Journal of Applied Chemistry, September 2009, Volume 82, Issue 9, pp 1636-1643 [130]. Phạm Thị Thu Hà, Báo cáo tổng kết đề tài: “Nghiên cứu công nghệ tổng hợp một số tá dược bao phim trên cơ sở polyme tổng hợp – Mã số : CNHD.ĐT.036/12-14”, 2014, Hà Nội. 167 PHỤ LỤC - Phổ IR - Giản đồ phân tích nhiệt vi sai DSC - Giản đồ phân tích nhiệt trọng lượng TGA - Giản đồ phân tích khối lượng phân tử GPC - Giản đồ phân tích nguyên tố - Kết quả thử nghiệm chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển - Các kết quả thử nghiệm độ ổn định sản phẩm 168 Phổ IR monome Vinyl Acetat 169 Phổ IR monome N-Vinyl Pyrrolidon 170 Phổ IR copolyme (VP-VA) 171 Phổ IR monome Methacylic Acid 172 Phổ IR monome Methyl Methacrylat 173 Phổ IR copolyme (MAA-MMA) 174 Phổ IR monome Ethyl acrylat 175 Phổ IR copolyme (MAA-EA) 176 Giản đồ DSC copolyme (VP-VA) 177 Giản đồ DSC polyme PVA 178 Giản đồ DSC polyme PVP 179 Giản đồ DSC copolyme MAA-MMA 180 Giản đồ DSC polyme PMAA 181 Giản đồ DSC polyme PMMA 182 Giản đồ DSC copolyme (MAA-EA) 183 Giản đồ TGA mẫu copolyme (VP-VA) 184 Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-MMA) 185 Giản đồ TGA mẫu copolyme (MAA-EA) 186 Sắc ký đồ GPC của mẫu copolyme VP-co-VA 187 Sắc ký đồ GPC của copolyme MMA-MAA 188 Phổ GPC của copolyme (MAA-EA) 189 Giản đồ phân bố kích thước hạt copolyme MAA-co-MMA 190 Kết quả phân tích nguyên tố mẫu Copolyme (VP-VA)