Luận án Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại bệnh viện Bạch Mai

u quả điều trị. Sự có mặt của dược sỹ lâm sàng hỗ trợ cho bác sỹ trong việc ra quyết định sử dụng thuốc có ý nghĩa quan trọng trong việc cải 103 thiện chất lượng điều trị. Vì thế, áp dụng mô hình làm việc nhóm trong đó có dược sỹ lâm sàng đã được các nước phát triển thực hiện cho thấy vai trò quan trọng của dược sỹ lâm sàng. Tại Việt Nam, mô hình này đã được áp dụng tại bệnh viện Bạch mai và dược sỹ lâm sàng đã có vị trí nhất định trong lĩnh vực tư vấn các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc cho bác sỹ điều trị. Tuy nhiên, đây là lần đầu tiên chúng tôi tiến hành đánh giá can thiệp của dược sỹ lâm sàng trên một thuốc cụ thể. Kết quả này cũng minh chứng một lần nữa vai trò của dược sỹ lâm sàng trong việc sử dụng thuốc tại Bệnh viện. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp liên quan đến hiệu chỉnh liều sau khi có kết quả định lượng nồng độ là 44,1%. Có 19 bệnh nhân không được bác sỹ chấp nhận tăng liều với lý do: 6 bệnh nhân đã được sử dụng liều cao trước đó (1,5g/12 giờ), 11 bệnh nhân có nồng độ đáy >10μg/mL và 2 bệnh nhân sau khi tính toán, liều sử dụng lên tới > 4g/ngày. Trên các bệnh nhân có nồng độ đáy >10μg/mL, việc can thiệp trên thực sự khó khăn bởi một số bác sỹ lo ngại độc tính khi nâng giá trị nồng độ đáy lên mức 15-20μg/mL. Việc đưa nồng độ đáy >10μg/mL đã là một bước thay đổi lớn so với trước đây khi nồng độ đáy vancomycin khuyến cáo dao động trong khoảng 5-10μg/mL [76] . Trong số các bệnh nhân chấp nhận can thiệp chủ yếu các bệnh nhân có nồng độ đáy 20μg/mL, điều đó chứng tỏ việc can thiệp trên các bệnh nhân có nồng độ đáy thấp <10μg/mL dễ được chấp nhận hơn là việc tăng liều trên các bệnh nhân có nồng độ đáy >10μg/mL. Các bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/ml, 100% đều chấp nhận giảm liều, điều đó cho thấy độc tính trên thận là vấn đề quan ngại thực sự đối với bác sỹ điều trị. Kết quả này cao hơn nghiên cứu của Zaabi M.A. với 66% trường hợp Cđáy trong giới hạn độc tính được hiệu chỉnh liều [119]. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp thấp nhất là can thiệp liên quan đến chỉ định trên các bệnh nhân có phân lập được vi khuẩn gây bệnh. Sở dĩ các can thiệp việc sử dụng vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng nhạy cảm với kháng sinh nhoma betalactam không được chấp nhận là do oxacillin hiện nay không có biệt dược gốc lưu hành tại Việt Nam. Việc sử dụng oxacillin tại bệnh viện Bạch Mai không phổ biến trong nhiều năm nên ít bác sỹ có thói quen sử dụng thuốc này. Một lý do khác 104 nữa là hiện nay, tỉ lệ tụ cầu vàng đề kháng với methicillin tại bệnh viện là 36% nên các chỉ định theo kinh nghiệm trong các trường hợp nghi ngờ do tụ cầu vàng buộc phải sử dụng vancomycin. Đó có thể là các lý do dẫn tới can thiệp chỉ định chuyển kháng sinh không được chấp nhận. 4.3.2.3. Việc sử dụng vancomycin khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng + Liều dùng vancomycin Khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng, 94,1% bệnh nhân được sử dụng liều phù hợp với khuyến cáo. Có 3 bệnh nhân liều sử dụng không đúng so với khuyến cáo trong đó 1 bệnh nhân được sử dụng liều thấp và 2 bệnh nhân được sử dụng liều cao hơn khuyến cáo. Trong 3 bệnh nhân này, creatinin huyết thanh đều nằm trong giới hạn bình thường do vậy bác sỹ đề nghị xem xét giá trị nồng độ đáy với chế độ liều đang sử dụng. Định lượng nồng độ đáy vancomycin trên 3 bệnh nhân đó cho kết quả cả 3 bệnh nhân không đạt nồng độ theo khuyến cáo. Sau đó, bác sỹ đã chấp nhận điều chỉnh liều trên cả 3 bệnh nhân này. Số bệnh nhân có MLCT < 60ml/phút tỉ lệ liều dùng phù hợp 9/11 (81,8%). Trong số 15 bệnh nhân có CLcr > 90ml/phút, tỉ lệ liều dùng phù hợp 14/15(93,3%), đây là kết quả đáng khả quan vì chế độ liều trên những bệnh nhân này lần đầu tiên được thử nghiệm và áp dụng tại bệnh viện. Số bệnh nhân sử dụng đúng liều khuyến cáo cao điều đó có ý nghĩa quan trọng trong việc đảm bảo nồng độ đạt được trong giới hạn khuyến cáo, hạn chế số bệnh nhân có nồng độ vượt quá nồng độ khuyến cáo gây độc tính. Hiệu chỉnh liều sau khi có kết quả nồng độ đáy lần 1, chúng tôi tiến hành tăng liều cho 10 bệnh nhân có kết quả nồng độ đáy <10μg/mL và giảm liều cho 5 bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/mL. Chế độ liều sau hiệu chỉnh không có bệnh nhân nào được sử dụng liều cao hơn 3g/ngày. Đây là một hạn chế của đề tài, bởi theo một số nghiên cứu gần đây, để đảm bảo nồng độ duy trì trong khoảng 15- 20μg/mL chế độ liều cần sử dụng có thể lên tới 1250-1500/8 giờ [60]. + Bàn luận về cách dùng vancomycin. Với kết quả khảo sát thực trạng trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng vancomycin tại bệnh viện, cách sử dụng vancomycin phần lớn đều phù hợp với các hướng dẫn đã được ghi trong y văn. Tuy nhiên, chế độ liều mới sử dụng liều cao 105 (1,5g/12 giờ) cho một số bệnh nhân có MLCT>90ml/phút. Với chế độ liều này đòi hỏi phải sử dụng lượng dung môi pha truyền lớn (500ml) và thời gian truyền phải kéo dài hơn bình thường, tối thiểu trong 90 phút. Kết quả là, 15 bệnh nhân được sử dụng liều ban đầu 1,5g/12 giờ đều được sử dụng theo đúng hướng dẫn của bệnh viện. Có 5 bệnh nhân sau khi hiệu chỉnh liều cũng sử dụng chế độ liều này và được dược sỹ lâm sàng tư vấn truyền đúng cách. Kết quả 100% bệnh nhân sau khi can thiệp đều được sử dụng vancomycin theo đúng hướng dẫn. + Bàn luận về giá trị nồng độ đáy của vancomycin trên bệnh nhân khi dùng đúng iều theo khuyến cáo Khi sử dụng đúng liều theo khuyến cáo, 11 (21,6%) bệnh nhân có nồng độ đáy 20μg/mL. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi gần tương tự với nghiên cứu của Wesner A., khi sử dụng đúng liều theo toán đồ có 20,8% bệnh nhân nồng độ đáy <10μg/mL và 8,1% bệnh nhân có nồng độ đáy >20μg/mL [116]. Rõ ràng là, mặc dù sử dụng đúng liều khuyến cáo và đúng theo toán đồ xây dựng cho chính quần thể bệnh nhân cũng có khoảng 30% bệnh nhân có nồng độ đáy ngoài khoảng khuyến cáo. Chính vì vậy, việc giám sát nồng độ là yêu cầu cần thiết và có ý nghĩa quan trọng không toán đồ nào thay thế được. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có 68,6% bệnh nhân nồng độ đáy trong khoảng 10-20μg/mL. Kết quả này cao hơn nghiên cứu Devabhakthumi et al, tỉ lệ nồng độ đáy đạt được khi sử dụng đúng liều theo toán đồ là 45%. Đây là khoảng nồng độ để đảm bảo hạn chế gia tăng các chủng kháng thuốc và giảm thiểu nguy cơ gia tăng độc tính trên thận [102]. Trên các bệnh nhân sử dụng đúng liều khuyến cáo nhưng nồng độ đáy vẫn cao hơn 20μg/mL có thể giải thích do một số nguyên nhân như bệnh nhân có MLCT ở ranh giới giữa 2 chế độ liều, bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân nhẹ cân có thể là những lý do dù đã xác định đúng theo hệ số thanh thải creatinin những vẫn có nồng độ vượt ngoài khoảng khuyến cáo. Một bệnh nhân dùng chế độ liều 1,5g/12h cho kết quả nồng độ đáy >20μg/mL, bệnh nhân này trẻ tuổi, có cân nặng thấp (26kg), do vậy, khi ước lượng MLCT có thể không chính xác. Do khối lượng cơ ít nên creatinin huyết thanh giảm, vì thế không chắc là do nguyên nhân tăng thanh thải 106 creatinin. Vì vậy, cần đánh giá kỹ trên các bệnh nhân có cân nặng thấp để ước lượng độ thanh thải creatinin chính xác cho việc xác định liều ban đầu. Với các bệnh nhân nồng độ đáy <10μg/mL, hai bệnh nhân dùng liều 1,5g/12h có nồng độ đáy <10μg/mL. Xem xét trên 2 bệnh nhân này, cả hai đều trẻ tuổi (TB 24 tuổi), một bệnh nhân có MLCT cao 147ml/phút. Nghiên cứu về mối liên quan giữa nồng độ đáy trên các bệnh nhân có MLCT lớn (>130ml/phút), tác giả cho thấy, nồng độ vancomycin rất thấp trên những bệnh nhân này (nồng độ đáy trung bình 6,7μg/ml khi sử dụng chế độ liều 30mg/kg) [82]. Như vậy, mặc dù đã tăng liều theo khuyến cáo trên bệnh nhân có MLCT >90ml/phút, nhưng đối với bệnh nhân tăng thanh thải creatinin thì nguy cơ nồng độ đáy <10μg/mL cao. Một nghiên cứu đánh giá khả năng đạt nồng độ đáy trên hai đối tượng bệnh nhân <40 và ≥ 40 tuổi kết quả cho thấy, bệnh nhân dưới 40 tuổi cần sử dụng chế độ liều cao hơn (1g/8h) so với bệnh nhân ≥40 tuổi (1g/12h) nhằm đạt đích nồng độ đáy 10-15μg/mL [62]. Với các chế độ liều khác, có 1 bệnh nhân MLCT ở nằm ở ranh giới giữa 2 chế độ liều, 3 bệnh nhân trẻ tuổi sử dụng đúng liều khuyến cáo, nồng độ đáy <10μg/mL. Với 4 bệnh nhân còn lại chúng tôi chưa giải thích được được lý do nồng độ đáy <10μg/mL khi bệnh nhân đã được sử dụng đúng liều theo hướng dẫn. Khi sử dụng đúng liều khuyến cáo, có 45,1% bệnh nhân đạt giá trị nồng độ để đảm bảo hiệu quả điều trị. Với tiêu chí lựa chọn bệnh nhân tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, tác giả Wesner A. cho thấy, tỷ lệ % bệnh nhân đạt nồng độ đáy khi sử dụng đúng liều khuyến cáo theo toán đồ (nồng độ đáy khuyến cáo trong khoảng 10-15 hoặc 15-20μg/mL tuỳ theo chỉ định) là 44%, gần tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, thấp hơn kết quả đạt được trong nghiên cứu của Kullar (58%). Trong nghiên cứu của Kulla do đã loại một số bệnh nhân cân nặng >110kg, bệnh nhân có MLCT 110ml/phút vì thế, tỷ lệ bệnh nhân đạt được nồng độ đáy cao hơn [60]. Nghiên cứu của Thalakada R. và cs cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy trong khoảng 15-20μg/mL là 86%, tuy nhiên, đối tượng bệnh nhân là các bệnh nhân có chức năng thận bình thường và MLCT ≤ 141ml/phút. Hơn nữa, trong nghiên cứu này tác giả mở rộng khoảng nồng độ đáy, nồng độ đáy được coi đạt yêu cầu khi nằm trong khoảng 14,5-20,5μg/mL [113]. 107 Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đạt nồng độ đáy không được mở rộng trên những bệnh nhân nồng độ đáy đạt gần ngưỡng khuyến cáo. Như vậy, hiện nay có nhiều toán đồ đưa ra chế độ liều ban đầu nhằm đạt đích nồng độ đáy trong một khoảng nhất định, các nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ khoảng 50% bệnh nhân có giá trị nồng độ đáy đạt được trong khoảng khuyến cáo. Do đó, chưa có toán đồ nào có khả năng dự đoán được khả năng đạt giá trị nồng độ đáy trên đa số các bệnh nhân. Vì vậy, việc giám sát nồng độ đáy trong máu bệnh nhân thực sự cần thiết để đảm bảo hiệu quả trong điều trị và được phần lớn các hướng dẫn sử dụng vancomycin hiện nay khuyến cáo. + Bàn luận nồng độ đáy vancomycin sau hi hiệu chỉnh liều Sau khi hiệu chỉnh liều, số bệnh nhân có nồng độ đáy trong khoảng 10- 20μg/mL tăng lên so với khi sử dụng đúng liều khuyến cáo (45,1% so với 88,2%), tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy để đảm bảo hiệu quả điều trị tăng (53,4% so với 62,7%). Tuy nhiên sau khi dùng công thức này lần 1 nếu bệnh nhân vẫn không đạt nồng độ đáy, việc tiếp tục dùng không thức này khó khăn bởi khi ấy, sự biến thiên nồng độ khả năng không còn tuyến tính. Đặc biệt, trên các bệnh nhân khi hiệu chỉnh liều bằng công thức lần 1 nhưng kết quả nồng độ đáy vẫn cao cần xét đến cách phối hợp hiệu chỉnh liều, vừa giảm và giãn khoảng cách đưa liều, mới đảm bảo đưa nồng độ về trong khoảng khuyến cáo. 4.4. VỀ KẾT QUẢ SỬ DỤNG VANCOMYCIN PHÙ HỢP TRƢỚC VÀ KHI CÓ CAN THIỆP DƢỢC SỸ LÂM SÀNG 4.4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trƣớc và khi can thiệp Có sự khác nhau về phân bố bệnh nhân trong mẫu trước và sau can thiệp lý do là trong mẫu trước can thiệp số bệnh nhân được thu thập trong vòng 1 năm nên có thêm một số khoa không thường xuyên sử dụng vancomycin, nhưng kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh trên bệnh nhân là tụ cầu vàng có sử dụng vancomycin. Riêng khoa Cơ Xương Khớp trước can thiệp số bệnh nhân phân lập được MSSA chiếm phần lớn, tuy nhiên sau can thiệp, không có bệnh nhân nào phân lập được MSSA sử dụng vancomycin nên không có bệnh nhân của khoa Cơ Xương Khớp được lựa chọn vào nghiên cứu. Bệnh nhân trong mẫu can thiệp được lựa chọn trong 108 vòng 6 tháng nên có sự dao dộng phân bố bệnh nhân ở hai mẫu trước và sau can thiệp. Tuy nhiên, số bệnh nhân thường xuyên được sử dụng vancomycin ở cả hai mẫu trước và sau can thiệp tập trung chủ yếu ở một số khoa như: Hồi Sức Tích Cực, Tim mạch, Truyền Nhiễm, Thần Kinh, Hô Hấp, Chống độc. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu trước và sau can thiệp có sự khác biệt về tuổi và giới. Ở mẫu trước can thiệp bệnh nhân có tuổi trung bình cao hơn mẫu can thiệp (58 so với 52, p=0,04). Khi đánh giá ảnh hưởng của tuổi đến nồng độ vancomycin trên các bệnh nhân Hồi sức tích cực, tác giả Revilla N. và cs cho thấy, với bệnh nhân có tuổi >65 chế độ liều cần sử dụng để đạt mục tiêu thấp hơn các bệnh nhân có tuổi <65 [93]. Một nghiên cứu khác, bệnh nhân < 40 tuổi cần sử dụng liều 3g/ngày với khoảng đưa liều 8h để đạt mục tiêu trong khi, với bệnh nhân > 40 tuổi chỉ cần sử dụng khoảng đưa liều 12h (1g/12h) [62]. Mặc dù có sự khác biệt về tuổi tuy nhiên, bệnh nhân nhóm trước và nhóm can thiệp không thuộc hai nhóm lứa tuổi có ảnh hưởng đến nồng độ trong máu. Có sự khác biệt về giá trị MIC của vancomycin với vi khuẩn trước và sau can thiệp. Số chủng có giá trị MIC ≤1,5mg/L sau can thiệp là 100% so với 77,6% trước can thiệp. Nếu giá trị MIC thực sự giảm, đây là tín hiệu tích cực bởi khi đó đích nồng độ đáy không cần thiết phải tăng lên trong khoảng 15-20μg/mL và khi đó khả năng đạt đích AUC/MIC mục tiêu sẽ cải thiện đáng kể. Số chủng vi khuẩn có MIC=2mg/L khác biệt trước và sau can thiệp (22,4% so với 0%). Tuy nhiên, đây mới chỉ là kết quả giá trị MIC trong 6 tháng cuối năm 2013 do vậy cần có thêm các nghiên cứu để khẳng định sự khác biệt này. 4.4.2. Liều dùng vancomycin ban đầu phù hợp trƣớc và khi có can thiệp dƣợc sỹ lâm sàng Đánh giá liều dùng ban đầu phù hợp khi can thiệp so với trước can thiệp chúng tôi nhận thấy, tỷ lệ bệnh nhân có liều dùng ban đầu phù hợp tăng có ý nghĩa thống kê so với trước khi tiến hành can thiệp (47,1 so với 94,1%, p < 0,001). Kết quả này có thể khẳng định dược sỹ lâm sàng đã có ảnh hưởng nhất định đến việc tăng số bệnh nhân được sử dụng liều ban đầu phù hợp để đảm bảo gia tăng hiệu quả và an toàn khi sử dụng kháng sinh này. 109 4.4.3. Cách dùng vancomycin phù hợp trƣớc và khi có can thiệp dƣợc sỹ lâm sàng So sánh cách dùng vancomycin khi có can thiệp và trước khi ban hành HDSD cách dùng phù hợp đều đạt 100%. So với trước khi can thiệp, số bệnh nhân có cách sử dụng vancomycin phù hợp khá cáo, tuy nhiên vẫn cần tiếp tục có các biện pháp can thiêp vào cách dùng khi HDSD mới ban hành có chế độ liều mới là 1,5g/12h. Với chế độ liều này cần phải pha thể tích lớn hơn và truyền dài hơn mới đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. 4.4.4. Nồng độ đáy vancomycin phù hợp trƣớc và khi có can thiệp dƣợc sỹ lâm sàng So sánh giá trị nồng độ đáy đạt được khi có can thiệp và trước khi can thiệp chúng tôi nhận thấy, sau khi can thiệp tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy đạt được trong khoảng 10-20μg/mL cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước khi tiến hành can thiệp (88,2% so với 55,2%; p < 0,001). Với kết quả này chúng tôi hy vọng rằng, nếu triển khai rộng rãi giám sát nồng độ đáy trên tất cả các bệnh nhân có sử dụng vancomycin sẽ có khả năng hạn chế được gia tăng chủng đề kháng và hạn chế độc tính trên thận theo y văn đã ghi nhận. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị xét trên từng bệnh nhân với giá trị MIC của vi khuẩn phân lập được trên bệnh nhân đó khi có can thiệp cao hơn trước can thiệp (62,7%, so với 53,4%, p=0,327). Nếu đánh giá trên nhóm bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh và xác định được giá trị MIC, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị sau can thiệp tăng (từ 54,3% lên 85,7%) so với trước can thiệp, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <0,001). Tuy nhiên, cần thiết tiếp tục triển khai thực hiện giám sát nồng độ đáy vancomycin theo qui trình và rút kinh nghiệm để có thể tiến hành trên nhiều bệnh nhân hơn, tăng số bệnh nhân có nồng độ đáy đạt được trong khoảng khuyến cáo để đảm bảo hiệu quả điều trị hơn nữa ,đặc biệt các bệnh nhân có nồng độ đáy >10μg/mL. Tiếp tục đánh giá phương pháp hiệu chỉnh liều nhằm sửa đổi qui trình để hướng dẫn ngày càng hoàn thiện hơn, đáp ứng nhu cầu điều trị. 110 4.5. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 4.5.1. Một số hạn chế của nghiên cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin trƣớc khi ban hành hƣớng dẫn sử dụng Kết quả kháng sinh đồ của các chủng vi khuẩn Gr (+) với các kháng sinh không đầy đủ do vậy, chưa thể đánh giá mức độ nhạy cảm với kháng sinh của các chủng Gr(+) đó nên khó để xây dựng các chỉ định theo kinh nghiệm khi không có số liệu vi sinh. Sử dụng giá trị MIC được xác định theo phương pháp Etest không phải là phương pháp được khuyến cáo theo chuẩn CLSI. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây đã cho kết quả là giá trị MIC xác định theo phương pháp E test không cao hơn giá trị MIC xác định theo phương pháp vi pha loãng. - Khi nghiên cứu nồng độ đáy không tiến hành lựa chọn bệnh nhân ngẫu nhiên, nhưng đề tài đã lựa chọn tất cả các bệnh nhân sử dụng vancomycin trên bệnh nhân có kết quả phân lập tụ cầu vàng có sử dụng vancomycin từ 11/2011-12/2012. - Cỡ mẫu sử dụng để đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC/MIC mục tiêu nhỏ và không có bệnh nhân nào được sử dụng chế độ liều 1,5g/12 giờ nên việc đánh giá khả năng đạt mục tiêu trên các chế độ liều không đầy đủ và không kết luận được khả năng đạt mục tiêu tại mỗi chế độ liều. - Chế độ liều được lựa chọn để áp dụng trong bệnh viện là chế độ liều của Úc, có đặc điểm bệnh nhân khác so với đặc điểm bệnh nhân tại một nước Châu Á. Tuy nhiên, khi tiến hành mô phỏng Monte Carlo các thông số dược động học trên quần thể bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện để xây nồng độ đáy đích cho kết quả gần phù hợp với chế độ liều của Úc. - Nồng độ đáy dao động trong khoảng lớn vì vậy việc hiệu chỉnh liều theo công thức gặp khó khó khăn trên các bệnh nhân khi nồng độ đáy xác định lần 1 quá thấp (4-6μg/mL). Nếu áp dụng công thức hiệu chỉnh liều sẽ cho kết quả liều hiệu chỉnh quá cao (tăng khoảng trên 3,5-4 lần so với liều ban đầu) nếu đích nồng độ cần đạt được trong khoảng 15-20μg/mL. 111 - Việc hiệu chỉnh liều khi nồng độ đáy không đạt chỉ dựa vào một công thức hiệu chỉnh nên đối với những bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều nhiều lần thì việc áp dụng tiếp tục công thức sẽ khó cho được kết quả như mong muốn. 4.5.2. Hạn chế của nghiên cứu can thiệp - Nghiên cứu can thiệp chỉ được thực hiện với sự có mặt trực tiếp của dược sỹ lâm sàng tại khoa, do đó không phải toàn bộ bệnh nhân đạt tiêu chuẩn lựa chọn đều được đưa vào nghiên cứu, cỡ mẫu còn thấp. Đồng thời, đề tại mới chỉ dừng lại ở nghiên cứu quan sát, chưa tiến hành được thử nghiệm lâm sàng ngẫu nghiên có đối chứng để so sánh, đánh giá tác động giữa nhóm có và không có can thiệp dược lâm sàng đến việc sử dụng vancomycin phù hợp cũng như khả năng đạt nồng độ đích. - Do không tiến hành đánh giá sử dụng trên nhóm chứng trong cùng thời điểm mà tiến hành so sánh với nhóm chứng lịch sử nên tình hình sử dụng vancomycin có thể bị ảnh hưởng bởi yếu tố khác ngoài sự can thiệp mà không nhận biết được. - Nghiên cứu không can thiệp được trên những bệnh nhân có nồng độ đáy trên 10μg/mL, nghiên cứu không tiến hành can thiệp được lần 2 trên những bệnh nhân không đạt nồng độ sau khi hiệu chỉnh liều lần 1 vì thế không đánh giá khả năng áp dụng được công thức khi tiến hành hiệu chỉnh liều lần 2. - Nghiên cứu không tiến hành giám sát định kỳ các bệnh nhân đã đạt nồng độ đáy sau can thiệp để đánh giá sự biến thiên nồng trong một khoảng thời gian trên bệnh nhân nghiên cứu, đặc biệt trên các bệnh nhân có suy giảm chức năng thận. Vì thế kết quả cuối cùng chỉ là nồng độ đáy đạt được tại thời điểm can thiệp chứ không phải giá trị nồng độ đáy của bệnh nhân khi kết thúc điều trị. - Nghiên cứu chưa đánh giá được mối liên quan giữa bệnh nhân đạt được nồng độ đáy khuyến cáo và hiệu quả lâm sàng vì vậy, không kết luận được liệu các bệnh nhân đạt nồng độ đáy trong khoảng khuyến cáo có đạt được hiệu quả trên lâm sàng. 112 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1. KẾT LUẬN Qua khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai, các can thiệp liên quan đến việc sử dụng vancomycin theo HDSD đã được phê duyệt, chúng tôi có một số kết luận như sau: 1.1. Thực trạng sử dụng vancomycin trƣớc khi ban hành hƣớng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai + Đặc điểm sử dụng vancomycin - Vancomycin được sử dụng chủ yếu cho các bệnh nhiễm khuẩn nặng: nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm nội tâm mạc, viêm màng não, sốc nhiễm khuẩn (48,4%). - Chế độ liều phổ biến là 1g/12h chiếm 85,2%, chế độ liều dùng không căn cứ trên chức năng thận của bệnh nhân. - Đường dùng và ccách dùng vancomycin :100% bệnh nhân được truyền tĩnh mạch ngắt quãng, dung môi pha truyền là Natrichlorid 0,9% và Glucose 5% với tỉ lệ 85,2% và 14,1%. Nồng độ trong khoảng 2-10mg/mL chiếm 98%. + Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng - MIC90 =2 mg/L. + Nồng độ đáy và khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu - 55,2% bệnh nhân nồng độ đáy vancomycin khoảng 10-20 μg/mL. - 63,3% bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC mục tiêu. - Khả năng đạt mục tiêu với chế độ liều 1g/12h trên các bệnh nhân có MLCT >90; 60-90; <60ml/phút lần lượt là (33,3%); (76,9%); (80%). - Giám sát nồng độ creatinin huyết thanh được ghi nhận với tần xuất khác nhau dao động từ 1ngày/ lần đến > 7 ngày/lần. Có 9,8% bệnh nhân không được giám sát creatinin trong quá trình điều trị. 1.2. Thử nghiệm can thiệp của dƣợc sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai + Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình giám sát nồng độ thuốc trong máu 113 Đã xây dựng được hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin tập trung vào các nội dung: - Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn. - Đích nồng độ đáy ≥10μg/mL với MIC ≤1,5mg/mL, 15-20 μg/mL với MIC =2mg/mL hoặc trong trường hợp không xác định được giá trị MIC - Liều dùng, cách sử dụng vancomycin - Qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu. + Kết quả can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin Đặc điểm can thiệp - Các lý do cần dược sỹ lâm sàng can thiệp khi sử dụng vancomycin bao gồm: liều dùng không phù hợp, chưa theo dõi nồng độ vancomycin trong máu, nồng độ không đạt trong giới hạn khuyến cáo, tư vấn liều dùng và cách sử dụng vancomycin với tỷ lệ lần lượt là : 3,5; 28,7; 19,9; 17,5% và 26,3%. - Tỷ lệ chấp nhận can thiệp chung là 86,6%. Đặc điểm sử dụng khi có can thiệp - Liều dùng sau khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng phù hợp là 94,1%; - Nồng độ vancomycin dao động trong khoảng 10-20μg/mL sau khi sử dụng đúng liều khuyến cáo là 68,6%. - Sau khi hiệu chỉnh liều có 88,2% bệnh nhân nồng độ đáy đạt được trong khoảng 10-20μg/mL Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp - Liều dùng ban đầu phù hợp khi can thiệp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp (94,1% so với 44,8%, p <0,001). - Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy phù hợp trong khoảng 10-20μg/mL khi có can thiệp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp (88,2% so với 55,2%, p<0,001). Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy <10μg/mL khi can thiệp thấp hơn so với trước can thiệp (9,8% so với 22,4%). Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy >20μg/mL khi có can thiệp thấp hơn so với trước can thiệp (2% so với 22,4%). - Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy phù hợp đảm bảo hiệu quả điều trị theo HDSD khi có can thiệp tăng so với trước can thiệp (62,7% so với 53,4%), sự khác 114 biệt không có ý nghĩa thống kê. Trên bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đảm bảo hiệu quả điều trị sau can thiệp tăng rõ rệt so với trước can thiệp (85,7% so với 53,4%) 2. KIẾN NGHỊ - Cần tiến hành đánh giá tình hình sử dụng vancomycin theo HDSD đã được phê duyệt sau khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng để đánh giá mức độ tuân thủ qui trình và đánh giá vai trò của dược sỹ lâm sàng đến việc sử dụng thuốc. - Cần tiếp tục tiến hành thêm các nghiên cứu để đánh giá mức độ áp dụng công thức hiệu chỉnh liều và cần phải có thêm các biện pháp phối hợp hiệu chỉnh liều (giãn khoảng cách đưa liều) để tăng hiệu quả áp dụng qui trình. - Cần thực hiện các đánh giá định kỳ mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin để xây dựng đích nồng độ cho phù hợp với giá trị MIC thực tế, đảm bảo tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt được chỉ số PK/PD để tăng hiệu quả điều trị. CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 1. Lê Vân Anh, Lương Thuý Lan, Hoàng Kim Huyền (2013), “Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai ”, Tạp chí Dược học, số 451, trang 6- 12 2. Lê Vân Anh, Lương Thuý Lan, Hoàng Kim Huyền (2013), “Phân tích tình hình sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai”, Tạp chí Dược học, số 452, trang 14- 18. 3. Lê Vân Anh, Hoàng Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hương(2013), “Đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC/MIC mục tiêu trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí y học thực hành, số 10, trang 91-94. 4. Lê Vân Anh, Đỗ Thị Hồng Gấm, Nguyễn Thị Hồng Thuỷ, Nguyễn Liên Hương (2014), “Đánh giá tác động của hoạt động Dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai”, Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, số 4/2014, trang 139-143 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Nguyễn Thanh Bảo, cs (2012), "Chọn lựa kháng sinh ban đầu trong điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện tại một số bệnh viện thành phố Hồ Chính Minh", Y học thành phố Hồ Chí Minh, 16(1), pp. 206-214. 2. Bộ Y tế (2012), Thông tư số 31/2012/TT-BYT ngày 20/12/2012 Hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện. 3. Bộ Y tế (2002), Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, Hà Nội, pp. 972-976. 4. Bộ Y tế, Hướng dẫn sử dụng Vanco - Lyomark. 5. Bộ Y tế, mai Bệnh viện Bạch (2011), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, Nhà xuất bản y học. 6. Lê Ngọc Hùng, Lê Thị Diễm Thuỷ, Trần Quang Vinh (2011), "Áp dụng theo dõi nồng độ thuốc vancomycin trong điều trị lâm sàng", Y học thành phố Hồ Chí Minh, 15, pp. 416. 7. Trần Thanh Nga, CS (2009), "Kết quả khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu của vancomycin trên 100 chủng Staphylococcus aureus được phân lập tại bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 5-8/2008", Tạp chí y học Thành Phố Hồ Chí Minh, 13(1), pp. 32-37. 8. Đoàn Mai Phương, cs (2011), "Khảo sát tình hình đề kháng kháng sinh của một số chủng vi khuẩn phân lập được tại bệnh viện Bạch mai từ năm 2008- 2010", Tạp chí y học lâm sàng. Số đặc biệt: Số chuyên đề hội nghị khoa học bệnh viên Bạch mai lần thứ 28, pp. 192-199. 9. Đoàn Mai Phương, Nguyễn Xuân Quang, Trần Thanh Nga, cs (2008), "Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vancomycin đối với Staphylococcus aureus", Y học lâm sàng, 35, pp. 21-26. 10. Võ Thị Kiều Quyên, Nguyễn Thanh Nhàn, Nguyễn Thị Thu Trang (2009), "Áp dụng bước đầu qui trình theo dõi nồng độ Gentamycin và vancomycin tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định", Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, 6(13), pp. 344-355. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 11. Antibiotic Expert Group (2010), Therapeutic guideline: Antibiotic Version 14, Australia, Therapeutic Guidelines Limited, pp. 364-366. 12. Asin E., Isla A., Canut A., Rodriguez Gascon A. (2012), "Comparison of antimicrobial pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints with EUCAST and CLSI clinical breakpoints for Gram-positive bacteria", Int J Antimicrob Agents, 40(4), pp. 313-22. 13. Australia Pharmaceutical Society (2011), "Standard and guideline for pharmacist performing clinical intervention". 14. Baddour L. M., Wilson W. R., Bayer A. S., et al., (2005), "Infective endocarditis: diagnosis, antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed by the Infectious Diseases Society of America", Circulation, 111(23), pp. e394-434. 15. Bauer A.L., (2008), Applied Clinical Pharmacokinetics, The Mc Graw Hill Company, Second Edition, pp. 207 - 301. 16. Bell J.M., Walters L.J., Turnidge J.D., (2006), "hVISA are common among vancomycin susceptible methicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA): report from SENTRY Asia Pacific region [ abtract C2-116]", In: Program and abtracts of the 46th Annual Meeting of Intercience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Sanfrancisco). Washington, DC : American Society for Microbiology. 17. Bond C.A., et al., (2004), "Evidence -Based core clinical pharmacy services in US hospital in 2020: Services and Staffing ", Pharmacotherapy, 24(4), pp. 427-440. 18. Bosso J. A., Nappi J., Rudisill C., et al., (2011), "Relationship between vancomycin trough concentrations and nephrotoxicity: a prospective multicenter trial", Antimicrob Agents Chemother, 55(12), pp. 5475-9. 19. Brunton L., Keith Parker, Donald Blumental, et al., (2007), Goodman and Gilman ' s Manual of Pharmacotherapy and Therapeutics, Mc Graw Hill Medical, pp. 773-776. 20. Burke A. C. (2010), Antibiotic Essentials, Jones and Bartlett Publishers, 10 Edition pp. 693-694. 21. Burton M.E., Shaw L.M., Schentag J.J., Evan W.E., (2006), Applied Pharmacokinetics and Pharmacodynamics_ Principles of Therapeutics drug Monitoring, Lippincott Williams and Wikins, 4 edition, pp. 328-341. 22. Canut A., Isla A., Betriu C., Gascon A. R., (2012), "Pharmacokinetic- pharmacodynamic evaluation of daptomycin, tigecycline, and linezolid versus vancomycin for the treatment of MRSA infections in four western European countries", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 31(9), pp. 2227-35. 23. Catherine A. H., Johns T., (1998), "Laboratory guidelines for monitoring of antimicrobial drugs", Clinical Chemistry, 44(5), pp. 1129-1140. 24. CDC (1995), "Recommendations for Preventing the Spread of Vancomycin Resistance", MMWR, 44, (No.RR -12). 25. Centers for Disease Control and Prevention (2012), " CDC reminds clinical laboratories and healthcare infection preventionists of their role in the search and containment of vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (VRSA), May 2010. . 26. Clinical and Laboratary Standards Institute (2012), "“Perfomance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing” M100 – S22 ", Vol. 32, No.3, pp. 80,90,104,114. 27. Cockcroft D.W., Gault M.H., (1976), "Prediction of creatinine clearance from serum creatinine ", Nephron, 16, pp. 31-41. 28. Craig W.A, Andes D.R, (2006), "In vivo pharmacodynamics of vancomycin against VISA, heteroresistant VISA (hVISA) and VSSA in the neutropenic murine thigh-infection model. Paper presented at 46th Interscience Conference on An- 45.", Antimicrobial Agents and Chemotherapy., pp. A- 644. 29. Crowley R. K., Fitzpatrick F., Solanki D., et al., (2007), "Vancomycin administration: the impact of multidisciplinary interventions", J Clin Pathol, 60(10), pp. 1155-9. 30. Davey P, Brown E, Charani E, et al., (2013), "Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospital inpatients (review)", thecochranelibrary.com. 31. David N.G., Moellering R.C., et al., (2009), "The Sanford guide to Antimicrobial therapy", Antimicrobial Therapy, Inc, 39, pp. 182. 32. Decker B. S., Kays M. B., Chambers M., et al., (2010), "Vancomycin pharmacokinetics and pharmacodynamics during short daily hemodialysis", Clin J Am Soc Nephrol, 5(11), pp. 1981-7. 33. DeRyke C. A., Donald A.C., Alexander P., (2009), "Optimizing Vancomycin Dosing Through Pharmacodynamic Assessment Targeting Area Under the Concentration-Time Curve/Minimum Inhibitory Concentration", Hospital Pharmacy, 44(9), pp. 751-765. 34. Devabhakthuni S., Gonzales J.P., Tata A.L., et al., (2012), "Evaluation of Vancomycin Dosing and Monitoring in Adult Medicine Patients", Hospital Pharmacy, 47(6), pp. 451-459. 35. Dib J.G., Al-Tawfiq J.A., Abdulmohsin S.Al, et al., (2009), "Improvement in vancomycin utilization in adults in a Saudi Arabian Medical Center using the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee guidelines and simple educational activity", J Infect Public Health, 2(3), pp. 141-6. 36. DiMondi V. P., Rafferty K., (2013), "Review of continuous-infusion vancomycin", Ann Pharmacother, 47(2), pp. 219-27. 37. Documents of American Thoracic Society (2005), "Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia", Am J Respir Crit Care Med, 171(4), pp. 388-416. 38. EARSS (2011), "European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS). Annual report 2011. ", Annual report 2011. Available on: 39. Ebert S. (1987), "In vivo bactericidal activity and pharmacokinetic parameters for vancomycin against methicillin-susceptible and resistant S. aureus [abstract 439]. ", In: Program and abstracts of the 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy(NewYork), pp. 173. 40. Elyasi S., Khalili H., Dashti-Khavidaki S., et al., (2012), "Vancomycin- induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review", Eur J Clin Pharmacol, 68(9), pp. 1243-55. 41. Fernandez D., Gatta G.M., Revilla N., Calvo M.V., et al., (2007), "Pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of vancomycin in ICU patients", Intensive Care Med, 33(2), pp. 279-85. 42. Finland M. (1955), "Emergence of antibiotic-resistant bacteria", N Engl J Med, 253, pp. 909-22. 43. Fridkin S.K., Lawton R., Edwards J.R., et al., (2002), ". Monitoring antimicrobial use and resistance: comparison with a national benchmark on reducing vancomycin use and vancomycin-resistant enterococci. ", Emerging Infectious Diseases, 8(7), pp. 702-7. 44. Frymoyer A., Guglielmo B. J., Hersh A.L., (2013), "Desired Vancomycin Trough Serum Concentration for Treating Invasive Methicillin-resistant Staphylococcal Infections", Pediatr Infect Dis J 32, pp. 1077-1079. 45. Galindo C., Olive M., Lacasa C., et al., (2003), "Pharmaceutical care: pharmacy involvement in prescribing in an acute-care hospital.", Pharm World Sci, 25(2), pp. 54-64. 46. Gatta M. M. F., Buelga D. S., Navarro A.S., et al., (2009), "Vancomycin Dosage Optimization in Patients with Malignant Haematological Disease by Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis", Clin Pharmacokinet, 48(4), pp. 273-280. 47. Gerrald K.E., et al., (2008), "AHFS Drug Information", American Society of Health - System Pharmacist, pp. 403-408. 48. Guglielmo B. J., Dudas V., Maewal I., et al., (2005), "Impact of a Series of Interventions in Vancomycin Prescribing on Use and Prevalence of Vancomycin-Resistant Enterococci", Joint Commission Jounal on Quality and Patient Safety, 31(8), pp. 469-475. 49. Hayatshahi A., Jarad M., et al., (2010), "Drug utilzation review of vancomycin in febrile neutropenic patients hospitalized at a bone marrow transplantation center", International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research 4(3), pp. 10-13. 50. Hidayat L.K., Donald I. Hsu, Ryan Quist, (2006), "High-Dose Vancomycin Therapy for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections : Efficacy and Toxicity", Arch Intern Med, 166, pp. 2138-2144. 51. Hidron A.I., Edwards J.R, Patel J., et al., (2008), " Antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: annual summary of data reported to the national healthcare safety network at centers for disease control and prevention 2006-2007", Infect Control Hosp Epidemiol, 29, pp. 996-1011. 52. Hiramatsu K., Hanaki H., Ino T., et al., (1997), " Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility", J Antimicrob Chemother, 40, pp. 135-6. 53. Ho P.L., et al., (2010), "Vancomycin MIC creep in MRSA isolates from 1997 to 2008 in an healthcare region in Hong Kong", J Infect 60(2), pp. 140- 5. 54. Holmes R. L., Jorgensen J. H., (2008), "Inhibitory activities of 11 antimicrobial agents and bactericidal activities of vancomycin and daptomycin against invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates obtained from 1999 through 2006", Antimicrob Agents Chemother, 52(2), pp. 757-60. 55. Jean-Damien Ricard, Michel Wolff, Lacherade Jean-Claude, et al.,(2007), "Levels of Vancomycin in Cerebrospinal Fluid of Adult Patients Receiving Adjunctive Corticosteroids to Treat Pneumococcal Meningitis: A Prospective Multicenter Observational Study", Clinical Infection Disease, 44, pp. 250-255. 56. Junior S.M., Correa L., Marra R.A., et al., (2007), "Analysis of vancomycin use and associated risk factors in a university teaching hospital: a prospective cohort study", BMC Infectious Diseases 7(88), pp. 2334-7. 57. Khatib R., Riederer K., Shemes S., et al., (2013), "Correlation of methicillin- resistant Staphylococcus aureus vancomycin minimal inhibitory concentration results by Etest and broth microdilution methods with population analysis profile: lack of Etest overestimation of the MIC", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 32(6), pp. 803-6. 58. Kim J.M., Park S.J., Lee Y.M., et at., (2014), "Development of clinical pharmacy services for intensive care units in Korea", SpingerPlus, 3(34), pp. 1-7. 59. Kitzis M.D., Goldstein F.W., (2006), "Monitoring of vancomycin serum levels for the treatment of staphylococcal infections", Clin Microbiol Infect 12, pp. 92-5. 60. Kullar R., et al., (2011), "Validation of the Effectiveness of a vancomycin nomogram in a chieving target trough concentrations of 15-20 mg/L suggested by the vancomycin consensus guidelines", Pharmacotherapy, 31(5), pp. 441-448. 61. Kuti J.L., Kiffer C. R.V., Mendes C.M.F., et al., (2007), "Pharmacodynamic comparison of linezolid, teicoplanin and vancomycin against clinical isolates of Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci collected from hospitals in Brazil", Clin Microbiol Infect 14, pp. 116-123. 62. Legal M., Wan M., (2010), "Influence of age on frequency of vancomycin dosing", Can J Hosp Pharm, 63(1), pp. 13-19. 63. Li J., Udy A.A., Kirkpatrick C.M., et al., (2012), "Improving vancomycin prescription in critical illness through a drug use evaluation process: a weight-based dosing intervention study", Int J Antimicrob Agents, 39(1), pp. 69-72. 64. Lie Katherine, et al. (2011), "Low adherence to vancomycin guidelines at an Australian paediatric hospital", Journal of pharmacy practice and research, 41, pp. 278-82. 65. Lipsky B.A., Catherin A.B., MacDonal L.L., (1999), "Improving the appropriateness of vancomycin use by sequential interventions", AJIC, 27(2), pp. 84-90. 66. Liu C., Bayer A., Cosgrove S. E., et al., (2011), "Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children", Clin Infect Dis, 52(3), pp. e18-55. 67. Liu C., Chambers H. F., (2003), "Staphylococcus aureus with Heterogeneous Resistance to Vancomycin: Epidemiology, Clinical Significance, and Critical Assessment of Diagnostic Methods", Antimicrob Agents Chemother, 47(10), pp. 3040-3045. 68. Lodise T. P., Drusano G. L., Butterfield J. M., et al., (2011), "Penetration of vancomycin into epithelial lining fluid in healthy volunteers", Antimicrob Agents Chemother, 55(12), pp. 5507-11. 69. Lodise T. P., Graves J., Evans A., et al., (2008), "Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 52(9), pp. 3315-20. 70. Makowsky Mark J, et al., (2004), " An assessment of vancomycin use in 2 tertiary care hospitals ", Can J Hosp pharm, 57, pp. 150-7. 71. Mandell, Douglas, Bennett ' s (2010), Principles and Practice of Infectious Diseases, Churchill Livingstone Elsevier, (7 th edition), pp. 449-459. 72. Mangili A., Bica I., Snydman D.R., et al., (2005), "Daptomycin-resistant, methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia", Clin Infect Dis 40, pp. 1058-60. 73. Maor Y., Hagin M., Belausov N., et al., (2009), "Clinical features of heteroresistant vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus bacteremia versus those of methicillin-resistant S. aureus bacteremia", J Infect Dis, 199(5), pp. 619-24. 74. Martin C., Alay A M., Mallet M.N., et al., (1994), "Penetration of Vancomycin into Mediastinal and Cardiac Tissues in Humans", Antimicrobial Agents and Chemotherapy pp. 396-399. 75. Matsumoto Kazuaki, Takesue Yoshio, Ohmagari Norio, et al., (2013), "Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of vancomycin: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring", J Infect Chemother, 19(3), pp. 365-80. 76. Matzke R.G, Zhanel G.G, D.R.P and Guay, (1986), "Clinical Pharmacokinetics of vancomycin ", Clinical Pharmacokinetics 11, pp. 257- 282. 77. May A.K., Melton S.M., McGwin G., et al., (2000), "Reduction of vancomycin-resistant enterococcal infections by limitation of broad- spectrum cephalosporin use in a trauma and burn intensive care unit", Shock 2000, 14(3), pp. 259-64. 78. Melanson S. E., Mijailovic A. S., Wright A. P., et at., (2013), "An intervention to improve the timing of vancomycin levels", Am J Clin Pathol, 140(6), pp. 801-6. 79. Melo D.O., (2007), "Vancomycin use in a hospital with high prevalence of MRSA: comparison with HICPAC", The Brazilian Journal of Infectious Diseases 11(1), pp. 53-56. 80. Melo D.O, Ribeiro Eliane, (2009), "Vancomycin use in a Brazilian teaching hospital: comparison with the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee Guidelines (HICPAC)", The Brazilian Journal of Infectious Diseases 13(3), pp. 161-164. 81. Minejima E., Choi J., Beringer P., et al., (2011), "Applying new diagnostic criteria for acute kidney injury to facilitate early identification of nephrotoxicity in vancomycin-treated patients", Antimicrob Agents Chemother, 55(7), pp. 3278-83. 82. Minkute R., Briedis V., Steponaviciute R., et al., (2013), "Augmented renal clearance evolving risk factor to consider during the treatment with vancomycin", J Clin Pharm Ther, 38(6), pp. 462-7. 83. Misan G.M.H., Martin E.D., Smith E.R., et al., (1990), "Drug utilization review in a teaching hospital: experience with vancomycin ", Eur J Clin Pharmacol 39, pp. 457-461. 84. Moellering R.C., Krogstad D.J., Greenblatt D.J., (1981), "Vancomycin therapy in patients with impaired renal function: a nomogram for dosage", Ann Intern Med, 93(3), pp. 343-346. 85. Moise-Broder P.A., Alan Forrest, Mary C., et al., ( 2004), "Pharmacodynamics of Vancomycin and Other Antimicrobials in Patients with Staphylococcus aureus Lower Respiratory Tract Infections", Clin. Pharmacokinet., 43(13), pp. 925-942. 86. Mouton J. W., Dudley M. N., Cars O., et al., (2005), "Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update", J Antimicrob Chemother, 55(5), pp. 601-7. 87. Neely M. N., Youn G., Jones B., et al., (2014), "Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing?", Antimicrob Agents Chemother, 58(1), pp. 309-16. 88. Nightingale C.H., Ambrose P.G., Drusano G.I., (2007), Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice, 2 nd edition, Informa Healthcare USA, Inc, pp. 177-205. 89. Oracle® "Crystal Ball, Fusion Edition (Version 11.1.2.3.00)". Crystal Ball User's Guide, 11.1.2. Last accessed 16 Jan 2012. 90. Parker M.T., Jevons M.P., (1964), "A survey of methicillin resistance in Staphylococcus aureus", Postgrad Med J, 40, pp. 170-8. 91. Patel N., Pai M. P., Rodvold K. A., et al., (2011), "Vancomycin: we can't get there from here", Clin Infect Dis, 52(8), pp. 969-74. 92. Phillips C. J., Doan H., Quinn S., et al., (2013), "An educational intervention to improve vancomycin prescribing and monitoring", Int J Antimicrob Agents, 41(4), pp. 393-4. 93. Revilla N., Martin-Suarez A., Perez M. P., et al., (2010), "Vancomycin dosing assessment in intensive care unit patients based on a population pharmacokinetic/pharmacodynamic simulation", Br J Clin Pharmacol, 70(2), pp. 201-12. 94. Robles-Piedras A. L., Lopez E., Gonzalez H., (2009), "Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin", Proc.West.Pharmacol.Soc, 52, pp. 21-23. 95. Rosini J. M., Grovola M. R., Levine B. J., et al., (2013), "Prescribing habits of vancomycin in the Emergency Department: are we dosing appropriately?", J Emerg Med, 44(5), pp. 979-84. 96. Roustit Matthieu, et al. (2010), "Evaluation of glycopeptide prescription and therapeutic drug monitoring at a university hospital", Scandinavian Journal of infection diseases, 2, pp. 177-184. 97. Rybak M., Lomaestro B., Rotschafer J. C., Moellering R. Jr., et al., (2009), "Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists", Am J Health Syst Pharm, 66(1), pp. 82-98. 98. Rybak M.J., (2006), "The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of vancomycin", Clinical Infectious Diseases, 42, Supplement 1, pp. pp. S35-S39. 99. Sader H. S., Fey P. D., Limaye A. P., et al., (2009), "Evaluation of vancomycin and daptomycin potency trends (MIC creep) against methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates collected in nine U.S. medical centers from 2002 to 2006", Antimicrob Agents Chemother, 53(10), pp. 4127-32. 100. Sader H. S., Jones R. N., Rossi K. L., Rybak M. J., (2009), "Occurrence of vancomycin-tolerant and heterogeneous vancomycin-intermediate strains (hVISA) among Staphylococcus aureus causing bloodstream infections in nine USA hospitals", J Antimicrob Chemother, 64(5), pp. 1024-8. 101. Sakoulas G., Eliopoulos G.M., Moellering R.C., et al., (2003), "Staphylococcus aureus Accessory Gene Regulator (agr) Group II: Is There a Relationship to the Development of Intermediate-Level Glycopeptide Resistance", The Journal Infection Disease, 187, pp. 929-938. 102. Sakoulas G., Gold H. S., Cohen R. A., et al., (2006), "Effects of prolonged vancomycin administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia", J Antimicrob Chemother, 57(4), pp. 699-704. 103. Salem A.H. Zhanel G.G., Ibrahim SA, et al., (2014), "A Monte Carlo Simulation Analysis of Ceftobiprole, Dalbavancin, Daptomycin, Tigecycline, Linezolid and Vancomycin Pharmacodynamics Against ICU - Isolated MRSA", Clinical and Experimental Pharmacology and Physiolosy 41, pp. 437-443. 104. Saunders N.J. (1994), "Why monitor peak vancomycin concentration", Lancet, 344, pp. 1748-1750. 105. Sivagnanam, Soupramanien, Deleu, Dirk (2003), "Red man syndrome", Critical Care, 7(2), pp. 119. 106. Song J. H., Hiramatsu K., Suh J. Y., et al., (2004), "Emergence in Asian countries of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 48(12), pp. 4926-8. 107. Soriano A., Marco F., Martinez J.A., et al., (2008), "Influence of Vancomycin Minimum Inhibitory Concentration on the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia", Clinical Infectious Diseases 46(2), pp. 193-200. 108. SHPA (Society of Hospital Pharmacy Association), (2005), "SHPA standards of practice for clinical pharmacy", J Pharm Pract Res, 35(2), pp. 122-46. 109. Steinkraus G., White R., Friedrich L., (2007), "Vancomycin MIC creep in non-vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA), vancomycin- susceptible clinical methicillin-resistant S.aureus (MRSA) blood isolates from 2001-05", Journal of Antimicrobial Chemotherapy 60, pp. 788-794. 110. Stevens D.L., (2006), "The Role of Vancomycin in the Treatment Paradigm", Clinical Infectious Diseases, 42, pp. S51-7. 111. Sun H., Maderazo E. G., Krusell A. R., (1993), "Serum protein-binding characteristics of vancomycin", Antimicrob Agents Chemother, 37(5), pp. 1132-1136. 112. Suzuki Y., Kawasaki K., Sato Y., et al., (2012), "Is peak concentration needed in therapeutic drug monitoring of vancomycin? A pharmacokinetic- pharmacodynamic analysis in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia", Chemotherapy, 58(4), pp. 308-12. 113. Thalakada R., Legal M., Lau T.T.Y., et al., (2012), "Development and Validation of a Novel Vancomycin Dosing Nomogram for Achieving High- Target Trough Levels at 2 Canadian Teaching Hospitals", Can J Hosp Pharm 65(3), pp. 180-187. 114. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al., (2001), "Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus", Lancet, 358, pp. 207-8. 115. Tsuji B. T., Rybak M. J., Lau K. L., et al., (2007), "Evaluation of accessory gene regulator (agr) group and function in the proclivity towards vancomycin intermediate resistance in Staphylococcus aureus", Antimicrob Agents Chemother, 51(3), pp. 1089-91. 116. Wesner A. R., Brackbill M. L., Coyle L. L., Kidd R. S. (2013), "Prospective trial of a novel nomogram to achieve updated vancomycin trough concentrations", Interdiscip Perspect Infect Dis, 2013, pp. 839456. 117. Wilson A.P.R., (1998), "Comparative safety of teicoplanin and vancomycin", Int J Antimicrobial Agents 10, pp. 143-152. 118. You J.H.S., (2001), "Vancomycin Utilization at a Teaching Hospital in Hong Kong", Am J Health-Syst Pharm, 58, pp. 2167-9. 119. Zaabi Mohamet Al, et al., (2013), "Utilization Pattern of Vancomycin in a University Teaching Hospital in Oman: Comparison with International Guidelines", Tropical Journal of pharmaceutical research 12(1), pp. 117- 121.