Luận án Tổng hợp vật liệu polyme dạng hydrogel nhạy nhiệt

phân tích nguyên tố (Nhiệt độ tổng hợp tại 200C,[NIPAM +MA]=0,7M; tỷ lệ [M]/[I] = 70; tỷ lệ TEMED]/[APS] = 1, độ chuyển hóa <10%) Dựa vào dữ liệu kết quả phân tích thành phần copolyme thu được trong bảng 3.18 và sử dụng phương pháp Kelen-Tudos để xác định hằng số đồng trùng hợp r1, r2 tương ứng của NIPAM và MA kết quả tính toán các hệ số của phương trình Kelen-Tudos được trình bày trong bảng 3.19. Bảng 3.19. Các hệ số trong phương trình Kelen-Tudos Mẫu 2 1 M M X  2 1   Y   Y YX G 1  Y X F 2  maxmin FF F F      F G     M1 2,45 2,04 1,25 2,94 0,32 0,90 0,38 M2 2,03 1,87 0,94 2,20 0,87 0,37 M3 1,63 1,67 0,65 1,59 0,83 0,34 M4 1,04 1,36 0,28 0,80 0,71 0,25 M5 0,50 1,03 0,01 0,24 0,43 0,03 Đường biểu diễn sự phụ thuộc η vào ξ được biểu diễn trên hình 3.25. 96 y = 0.7047x - 0.251 R2 = 0.9956 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 ξ η Hình 3.25. Đường biểu diễn sự phụ thuộc η theo ξ của hệ NIPAM-co-MA Ngoại suy từ kết quả phương trình K-T ta được: với  = 0  rMA = 0,08 với  = 1  rNIPAM = 0.45 Từ các kết quả hệ số đồng trùng hợp cho thấy các monome MA và NIPAM có xu hướng kết hợp với nhau hình thành các copolyme hơn là tự kết hợp với nhau để hình thành các homopolyme. Ngoài ra, sản phẩm thu được có độ luân phiên tốt (rMA. rNIPAM = 0,036) và chứa nhiều NIPAM hơn. 3.2.3.2. Phổ hồng ngoại Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm thấy xuất hiện pic ở vị trí 3503cm-1 đặc trưng cho nhóm hydroxyl (OH) của axit, amin trong copolyme thể hiện ở píc 3375cm -1 , pic 2980cm -1 và 2938 cm -1 đặc trưng cho giao động C-H của nhóm CH, CH2 và nhóm CH3, pic ở vị trí 1727cm -1 đặc trưng cho dao động kéo của nhóm C=O của nhóm axit, pic 1640cm-1 đặc trưng cho dao động kéo của amit 1 và pic 1544cm -1 đặc trưng cho dao động kéo của amit 2. Ngoài ra còn xuất hiện pic 1161cm-1 đặc trưng cho dao động của nhóm amin trong copolyme. Các giữ kiện trên khẳng định có tồn tại sản phẩm copolyme. 97 Hình 3.26. Phổ IR của copolyme (NIPAM-MA) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5 3.2.3.3. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của copolyme (NIPAM-MA) Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA tới nhiệt độ LCST copolyme (NIPAM-MA) tại các pH khác nhau được trình bày trong bảng 3.20. Việc đưa MA có chứa các nhóm có khả năng ion hoá làm tăng tính nhạy nhiệt của sản phẩm. Trong trường hợp này, copolyme (NIPAM-MA) thu được có độ tan cao hơn, được phản ánh bởi sự chuyển dịch LCST từ 32,3oC đối với dung dịch PNIPAM lên 62,8oC đối với hydrogel copolyme có tỷ lệ mol MA 45%. Điều này là do các phân tử MA có tính chất ưa nước cao nên làm tăng mật độ các phân tử nước xung quanh các chuỗi polyme, do đó phá vỡ liên kết hydro giữa các nhóm ưa nước của polyme và các phân tử nước xung quanh thì phải tăng nhiệt độ, một hiện tượng được điều khiển bởi sự tăng entropy do giải phóng các phân tử nước hydrat. 98 Bảng 3.20. Ảnh hưởng của tỷ lệ mol MA đến LCST trong môi trường có pH khác nhau Tỷ lệ mol NIPAM/MA LCST( o C) pH=4 pH=5 pH=7 100/0 32,1 32,3 32,3 95/5 32,9 33,2 35,5 85/15 33,1 34,4 40,7 75/25 34,8 36,6 47,2 65/35 44,8 49,7 55,4 55/45 48,3 54,6 62,8 45/55 Không có Không có Không có Ngoài ra, điểm LCST của hydrogel khi có sự tham gia của MA trong thành phần cũng phụ thuộc khá nhiều vào pH điều này được giải thích do MA là axit hữu cơ có 2 mức phân ly pKa1 = 1,85 và pKa2 = 6,06, tại pH thấp nhóm cacboxylic bị phân ly không đáng kể chủ yếu là hình thành NH3 + (nhóm NH2 của NIPAM bị proton hóa) nên khả năng tương tác với các phân tử nước là không lớn bằng tại pH cao tại đó ngoài việc hình thành các nhóm COO- có ái lực với nước lớn còn thuận lợi cho việc hình thành liên kết hydro nội phân tử (NHO) dẫn đến LCST tăng dần theo pH, hiện tượng này không xảy ra đối với poly (NIPAM), copolyme (NIPAM-AM) và copolyme (NIPAM-HEMA) điều, chứng tỏ đây là một polyme có tính nhạy nhiệt kép (nhiệt độ, pH). 3.2.3.4. Quá trình trương/nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) Đường cong quá trình trương và nhả trương của các mẫu hydrogel có hàm lượng MA thay đổi thể hiện ở hình 3.27 và hình 3.28. 99 0 5 10 15 20 25 30 35 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Thời gian (phút) M ứ c đ ộ t rư ơ n g ( g /g ) NIPAM/MA 100/0 NIPAM/MA 95/5 NIPAM/MA 85/15 NIPAM/MA 75/25 Hình 3.27 . Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ MA khác nhau trong nước cất tại 20oC 20 40 60 80 100 0 50 100 150 200 250 300 Thời gian (phút) K h ả n ăn g n h ả tr ư ơ n g ( % ) NIPAM/MA 100/0 NIPAM/MA 95/5 NIPAM/MA 85/15 NIPAM/MA 75/25 Hình 3.28. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) với các tỷ lệ MA khác nhau trong nước cất tại 20oC Kết quả cho thấy tốc độ trương và nhả trương của hydrogel cũng như mức độ trương ở trạng thái cân bằng, thời gian đạt trạng thái trương cân bằng (0% MA, 5% MA, 15% MA, 25%MA lần lượt là: 300, 270, 240, 180 phút) đều tăng. Sự thay đổi này là do khi tăng hàm lượng MA sẽ làm tăng số lượng các nhóm ưa nước (-COOH) dẫn đến tăng lực đẩy tĩnh điện giữa các đoạn mạch hydrogel là nguyên nhân mở rộng cấu trúc các ô mạng thuận lợi cho việc khuếch tán của các 100 phân tử nước cũng như số lượng vào trong cấu trúc hydrogel, việc tăng số lượng nhóm COOH cũng làm tăng số lượng liên kết của nước với hydrogel. 3.2.3.5. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến mức độ trương của hydrogel (NIPAM-co-MA) tại các pH khác nhau Mức độ trương của các mẫu hydrogel với hàm lượng MA thay đổi trong các dung dịch đệm có pH khác nhau được biểu diễn trên hình 3.29. 10 15 20 25 30 2 3 4 5 6 7 8 pH M ứ c đ ộ t rư ơ n g ( g /g ) NiPAM/MA 100/0 NIPAM/MA 95/5 NIPAM/MA 85/15 NIPAM/MA 75/25 Hình 3.29. Ảnh hưởng của pH môi trường đến mức độ trương của hydrogel có hàm lượng MA thay đổi tại 20oC Mức độ trương cân bằng của các hydrogel với các tỷ lệ NIPAM/MA khác nhau được tiến hành ở 20oC trong khoảng pH từ 2 tới 8 cho thấy mức độ trương của hydrogel tăng khi pH tăng. Tất cả các mẫu hydrogel đều có độ trương cân bằng cực đại khi pH=7 điều này là do sự phân ly hoàn toàn của các nhóm axit có trong MA tại giá trị pH này. Bên cạnh đó, việc MA là axit hữu cơ có hai mức phân ly là pKa1=1,85 và pKa2=6,06 khác nhau lớn nên là nguyên nhân dẫn tới độ trương diễn ra theo hai mức rõ rệt. Trong khi với hydrogel P(NIPAM) độ trương không bị ảnh hưởng bởi pH của môi trường là do đây là hydrogel không chứa nhóm có khả năng bị ion mạnh. Bên cạnh đó, với việc quan sát tốc độ trương cân bằng của các mẫu hydrogel theo thời gian cho thấy dưới điều kiện axit, các nhóm anion cacboxylat bị proton hóa dẫn tới cấu trúc của copolyme co 101 lại trong khi tại pH cao thì mật độ các nhóm này tăng dẫn tới có sự thay đổi về tốc độ trương. 3.2.3.6. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) Tính chất thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-AM) được đưa ra ở hình 3.30. NIPAM-MA 0 4 8 12 16 20 0 3 6 9 12 15 18 Thời gian (giờ) M ứ c đ ộ t rư ơ n g ( g /g ) Hình 3.30. Tính thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-MA) với tỷ lệ NIPAM/MA=95/5 Số liệu thực nghiệm thu được cho thấy tính chất thuận nghịch nhiệt của hydrogel với sự có mặt của MA diễn ra trong khoảng thời gian ngắn hơn so với tất cả các loại hydrogel đã được nghiên cứu ở trong phạm vi luận án này tuy nhiên số chu kỳ lại ngắn nhất điều này được lý giải là do tính ưa nước cao của MA sẽ làm giãn nở mạng lưới của hydrogel ở mức độ cao dẫn đến khoảng cách giữa điểm cực tiểu và cực đại giảm, độ bền của cấu trúc mạng lưới cũng bị ảnh hưởng rất nhiều gây ra sự suy giảm nhanh về mức độ trương (một phần của mạng lưới đã bị phá vỡ). 3.2.3.7. Hình thái học bề mặt và độ bền cơ học của hydrogel Ảnh SEM của các mẫu hydrogel có và không có sự có mặt của MA được trình bày trên hình 3.31 với độ phóng đại 5000 lần. 102 Hình 3.31. Ảnh SEM bề mặt cắt ngang của hydrogel P(NIPAM) (a) và hydrogel (NIPAM-co-MA) (b) với tỷ lệ NIPAM/MA = 95/5 Hình ảnh cho thấy bề mặt cắt ngang có cấu trúc xốp cao với đường kính mao quản trung bình của hydrogel có mặt MA lớn hơn khi không có. Ngoài ra trên bề mặt của hydrogel (NIPAM-co-MA) kích thước thành của các mao quản lớn hơn, sự phân biệt giữa các ống mao quản cạnh nhau giảm đi điều này thể hiện tính ưa nước tăng khi có mặt của MA là rất rõ rệt. Đặc điểm này cho phép nước khuếch tán chất tan theo mọi hướng với tốc độ tương đương. Bảng 3.21. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến độ bền cơ lý của các mẫu hydrogel Thành phần monome (% mol) Lực kéo đứt (N) Độ dãn dài khi đứt (%) NIPAM MA 100 0 0,30 29,5 95 5 0,25 19,3 85 15 0,1 11 75 25 Không đo được Không đo được Kết quả độ bền cơ lý của hydrogel khi hàm lượng MA tăng cho thấy khi hàm lượng MA tăng thì lực kéo đứt cũng như độ dãn dài khi đứt đều giảm rõ rệt thậm chí đối với tỷ lệ NIPAM/MA = 75/25 không đo được. 103 * Tóm tắt kết quả tiểu mục 3.2.3: - Các hằng số đồng trùng hợp của NIPAM và MA thu được bằng phương pháp Kelen- Tudos là rMA = 0,08, rNIPAM = 0,45. - Tăng tỷ lệ mol MA làm tăng LCST và mức độ trương của hydrogel. - Việc bổ xung hàm lượng MA làm mức độ trương của hydrogel thay đổi rõ rệt theo pH (độ trương của hydrogel NIPAM-co-MA tăng khi thay đổi pH tăng từ 2 † 7). - Tính chất cơ học của hydrogel (NIPAM-co-MA) suy giảm hơn so với hydrogel (NIPAM). - Hydrogel (NIPAM-co-MA) có cấu trúc xốp mao quản với đường kính lớn. - Hydrogel (NIPAM-co-MA) cũng có tính chất thuận nghịch nhiệt nhưng thấp hơn so với các hydrogel đã được nghiên cứu ở trên. 104 3.2.4. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của hydrogel terpolyme (NIPAM- HEMA-MA) 3.2.4.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Từ các nghiên cứu khảo sát trên đây, việc tiến hành tổng hợp hydrogel có tính chất vừa nhạy nhiệt, nhạy pH và có khả năng tương hợp với các tế bào trong cơ thể sẽ được tiến hành, khảo sát các tính chất trên cơ sở NIPAM, HEMA và MA. Để tiến hành chế tạo hydrogel nhạy nhiệt tác giả sẽ tiến hành tổng hợp hydrogel theo tỷ lệ NIPAM/HEMA = 75/25 (việc lựa chọn này dựa trên khả năng tương hợp với các tế bào của HEMA và ở tỷ lệ này LCST = 36,7oC gần nhiệt độ cơ thể và hydrogel có độ bền cơ học phù hợp) và với các tỷ lệ MA thay đổi trong khoảng từ 1 – 5% so với NIPAM. Hình 3.32. Phổ hồng ngoại của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Trên phổ của sản phẩm thấy xuất hiện dải hấp thụ mạnh tại vị trí 3506cm- 1 và 3317 cm -1 đặc trưng cho nhóm –NH2 và nhóm –OH trong axit có píc tại 3063 cm -1. Dải hấp thụ tại vị trí 1633cm-1 và 1546 cm-1 khẳng định sự có mặt tương ứng của nhóm amit (I) và amit (II) píc 1723 cm-1 có cường độ mạnh do có 105 sự cộng hưởng giữa nhóm C=O của HEMA và MA, píc 1423 cm-1 và 1295 cm-1 tương ứng với dao động của nhóm isopropyl, 1199 cm-1 là dao động của nhóm C-O trong liên kết este. Các pic hấp thụ này chứng minh sự thành công của quá trình đồng trùng hợp. Hinh 3.33. Giản đồ DSC của Terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Giản đồ DSC khẳng định thêm về sự tồn tại của terpolyme (NIPAM- HEMA-MA) với nhiệt độ thủy tinh Tg=85 o C. 3.2.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất nhạy nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Như đã trình bày ở trên, terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) sẽ được tiến hành tổng hợp nghiên cứu trên cơ sở giữ nguyên tỷ lệ NIPAM/HEMA=75/25, hàm lượng MA đưa vào thay đổi theo tỷ lệ từ 1-5% so với NIPAM nên sự ảnh hưởng đến khả năng nhạy nhiệt cũng như đáp ứng theo pH sẽ phụ thuộc vào hàm lượng MA. Bảng 3.22 thể hiện sự thay đổi LCST theo hàm lượng MA. 106 Bảng 3.22. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến nhiệt độ LCST của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Hàm lƣợng MA so với NIPAM (%) LCST(oC) 0 36,7 1 36,9 2 37,1 3 37,9 4 38,5 5 39,9 Kết quả cho thấy khi hàm lượng MA tăng sẽ làm tăng LCST của terpolyme và với hàm lượng MA bằng 2% so với NIPAM thì điểm LCST có giá trị đạt 37,1oC gần nhiệt độ cơ thể người, tỷ lệ này sẽ được sử dụng để tiến hành nghiên cứu các tính chất của hydrogel nhạy nhiệt và pH của môi trường 3.2.4.3. Nghiên cứu quá trình trương và nhả trương của hydrogel (NIPAM-co- HEMA-co-MA) 0 5 10 15 20 25 0 100 200 300 400 Thời gian (phút) M ứ c đ ộ t rư ơ n g ( g /g ) NIPAM/HEMA 75/25 NIPAM/MA 98/2 NIPAM-HEMA-MA Hình 3.34. Quá trình trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) trong nước cất tại 20oC 107 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 60 120 180 240 Thời gian (phút) K h ả n ă n g n h ả t rư ơ n g ( % ) NIPAM/MA 98/2 NIPAM/HEMA 75/25 NIPAM-HEMA-MA Hình 3.35. Quá trình nhả trương của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) trong nước cất tại 50oC Quá trình trương và nhả trương của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) được thể hiện trên hình 3.34 và 3.35 cho thấy mức độ trương, tốc độ trương cân bằng cũng như tốc độ nhả trương đều lớn hơn so với các hydrogel (NIPAM-co- MA) và hydrogel (NIPAM-co-HEMA) ở cùng các tỷ lệ nghiên cứu điều này cho thấy sự kết hợp giữa tính chất ưa nước mạnh của MA và tính chất mềm dẻo HEMA làm cho cấu trúc của hydrogel trở lên linh động và ưa nước hơn rất nhiều. 3.2.4.4. Ảnh hưởng của điều kiện môi trường đến độ trương cân bằng của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) Ảnh hưởng của môi trường đến tính chất trương của hydrogel được biểu diễn trên hình 3.36 cho thấy sự phụ thuộc của mức độ trương cũng như LCST tại các pH khác nhau. Các đường biểu diễn trên đồ thị đều thấy xuất hiện bước chuyển một cách rõ ràng và dịch chuyển về hướng nhiệt độ cao khi pH tăng, mức độ trương ở trạng thái cân bằng cũng tăng theo pH điều này là do sự xuất hiện của nhiều nhóm cacboxylat (-COO-) tại pH cao làm tăng lực đẩy tĩnh điện trong mạng lưới cấu trúc hydrogel dẫn tới việc làm tăng số lượng các phân tử nước trong mạng lưới là nguyên nhân làm tăng mức độ trương cũng như tăng 108 nhiệt độ LCST. Trong khi đó, tại pH thấp thì tỷ lệ nhóm cacboxylat (-COOH-) sinh ra do quá trình thủy phân thấp dẫn tới lực đẩy tĩnh điện giữa các đoạn mạch polyme yếu là nguyên nhân làm cho độ trương của hydrogel cũng như nhiệt độ LCST giảm. 0 5 10 15 20 25 20 25 30 35 40 45 50 Nhiệt độ (độ C) M ứ c độ tr ư ơ ng (g /g ) pH = 7 pH = 5 pH = 4 Hình 3.36. Ảnh hưởng của nhiệt độ và pH đến khả năng trương của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Kết quả này thể hiện rất rõ tính nhạy nhiệt và nhạy pH của hydrogel được chế tạo. 3.2.4.5. Đặc tính thuận nghịch nhiệt và pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Mẫu hydrogel được tiến hành xác định khả năng thuận nghịch nhiệt bằng cách xác định độ trương cân bằng tại 20oC và tại 50oC, kết quả đưa ra ở hình 3.37. 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Thời gian (giờ) M ứ c đ ộ t rư ơ n g ( g /g ) NIPAM-HEMA-MA Hình 3.37. Tính thuận nghịch nhiệt của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) trong nước cất tại pH = 7 109 Từ hình dạng đồ thị thu được có thể nhận thấy rằng mạng lưới hydrogel có đặc tính thuận nghịch nhiệt rõ ràng, tuy nhiên khả năng biến đổi cân bằng trương theo sự thay đổi của nhiệt độ là không nhanh như đối với các hydrogel NIPAM, (NIPAM- AM), (NIPAM-HEMA) thể hiện ở độ dốc tại điểm cực đại và cực tiểu, hiện tượng này là do khi có mặt của MA sẽ làm tăng các nhóm ưa nước (-COOH) dẫn tới ảnh hưởng tốc độ thay đổi theo nhiệt độ giảm. 14 16 18 20 22 24 0 2 4 6 8 10 12 14 Thời gian (giờ) M ứ c đ ộ t rư ơ n g ( g /g ) Hình 3.38. Tính thuận nghịch pH của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) tại pH=4 và pH=7 , nhiệt độ 20oC. Kết quả về khả năng thuận nghịch pH của terpolyme (NIPAM-HEMA- MA) được đưa ra ở hình 3.41 với điểm cực đại tương ứng ở pH = 7 và cực tiểu tương ứng với pH = 4 cho thấy sản phẩm thu được có tính thuận nghịch pH tương đối ổn định trong một thời gian dài (4 chu kỳ). 3.2.4.6. Tính chất cơ học và ảnh SEM của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Việc bổ xung MA vào thành phần của hydrogel làm thay đổi tính chất cơ lý, kết quả đã được đưa ra ở bảng 3.23. 110 Bảng 3.23. Ảnh hưởng của hàm lượng MA đến tính chất cơ lý của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Tỷ lệ MA/NIPAM (% mol) Lực kéo đứt (N) Độ dãn dài khi đứt (%) 1 0,28 28 2 0,26 27,5 3 0,2 25,8 4 0,1 21,5 5 Không đo được 16,3 Từ các số liệu thu được thấy rằng khi tăng hàm lượng MA đã có sự suy giảm tính chất cơ lý của hydrogel, điều này cho thấy ảnh hưởng rõ rệt của MA làm tăng lực đẩy tĩnh điện, số lượng các phân tử nước có chứa trong cấu trúc mạng lưới của hydrogel làm cho hydrogel trở nên có cấu trúc lỏng lẻo. Tuy nhiên với hàm lượng MA thấp thì ảnh hưởng này không đáng kể. NIPAM-HEMA (75/25) NIPAM-HEMA-MA Hình 3.39. Ảnh SEM mặt cắt ngang của hydrogel(NIPAM-co-HEMA) và terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) 111 Tóm tắt kết quả mục 3.2.4: - Đã tiến hành tổng hợp hydrogel vừa có tính nhạy nhiệt vừa có tính nhạy pH trên cơ sở NIPAM, HEMA và MA. - Hydrogel tổng hợp có nhiệt độ LCST là 37,1oC phù hợp với nhiệt độ cơ thể người với tỷ lệ phù hợp theo tỷ lệ NIPAM/HEMA=75/25 và MA so với NIPAM là 2%. - Hydrogel có tính nhạy nhiệt và pH rõ ràng. - Bề mặt cắt của hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) có cấu trúc mao quản và có độ đồng đều cao. 112 3.3. Nghiên cứu quá trình nhả paracetamol và đánh giá khả năng kích ứng da của terpolyme (NIPAM-HEMA-MA) Paracetamol hay còn gọi là axetaminophen là một amit chứa hệ vòng liên hợp bền, không phân cực. Trên thị trường nó tồn tại dưới dạng các biệt dược panadol, hapacol, axetophen, tylenol .... Paracetamol là một loại thuốc được dùng rất phổ biến, có tác dụng làm giảm thân nhiệt ở người bị sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thân nhiệt của người bình thường. Paracetamol với liều điều trị ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng axit-bazơ, không gây kích ứng hay chảy máu dạ dày. Khi dùng quá liều paracetamol sẽ tạo ra một chất chuyển hóa là N- axetylbenzoquinonimin, chất này gây độc nặng cho gan. Hợp chất thuốc này cũng có chứa liên kết NH-CO và đặc biệt rất dễ dàng xác định được nồng độ bằng phương pháp UV-vis. Ở điều kiện nhiệt độ dưới điểm LCST, hydrogel trương nở cực đại trong dung dịch thuốc và mang các phân tử thuốc trong mạng của nó. Khi nhiệt độ tăng lên quá điểm LCST, mạch hydrogel co ngót lại, nước và thuốc được nhả ra bên ngoài môi trường. Trên cơ sở nguyên lý này khả năng mang thuốc và nhả thuốc của hydrogel được khảo sát ở các nhiệt độ 37oC và 40oC. Mẫu hydrogel ngậm thuốc được chuẩn bị theo các bước như đã nêu ở phần thực nghiệm, sau đó khảo sát nhả thuốc trong nước cất ở nhiệt độ cố định theo thời gian. Tại mỗi thời điểm khảo sát, xác định phần trăm khối lượng paracetamol mà hydrogel đã nhả. 113 y = 0.0629x + 0.1493 R 2 = 0.9971 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 0 10 20 30 40 50 60 Nồng độ (mg/l) Đ ộ h ấ p t h ụ q u a n g ( A b s ) Hình 3.40. Đường chuẩn độ hấp thụ quang-nồng độ paracetamol 3.3.1. Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40oC trong môi trường nước cất Đồ thị ở hình 3.41 biểu thị quá trình nhả thuốc của hydrogel (NIPAM-co- HEMA-co-MA) tại 37oC 0 10 20 30 40 50 60 0 5 10 15 Thời gian (giờ) % N h ả t h u ố c Hình 3.41. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả theo thời gian ở 37oC Khả năng nhả thuốc của hydrogel tăng dần đều và chậm dần ở 2 giờ cuối của quá trình khảo sát, hàm lượng thuốc tối đa được nhả tương ứng của là 51%. Hydrogel nhả thuốc ở 40oC cũng được khảo sát và đưa ra ở hình 3.42 114 0 10 20 30 40 50 60 70 0 5 10 15 Thời gian (giờ) % N hả t hu ốc Hình 3.42. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian ở 40oC Thuốc được nhả ra chậm trong 2 giờ đầu tiên và tăng đáng kể trong 8 giờ tiếp theo rồi chậm lại trong 2 giờ cuối cùng. Ở giờ đầu tiên lượng thuốc nhả ra đạt ≈ 16,68% lượng thuốc chứa trong hydrogel và tăng nhanh trong 8 giờ tiếp theo đạt đến 50,34%. Trong 2 giờ khảo sát cuối cùng, lượng thuốc mà hydrogel nhả ra tối đa ≈ 65%. Như vậy so sánh với lượng thuốc nhả ra ở nhiệt độ 37oC thì rõ ràng là thuốc được nhả ra tốt hơn ở 40oC vì khi đó khả năng co ngót của hydrogel cao hơn. Điều đó có nghĩa là ở nhiệt độ cao hơn lượng thuốc nhả ra trong môi trường là lớn hơn, hiện tượng này hoàn toàn phù hợp khi sử dụng hydrogel để mang thuốc trong cơ thể người, khi bệnh nhân bị sốt, người bệnh sốt ở nhiệt độ càng cao thì lượng paracetamol nhả ra càng nhiều. 3.3.2. Quá trình nhả thuốc ở 37oC và 40oC trong môi trường khác nhau Quá trình nhả thuốc cùng theo sự thay đổi của môi trường cũng được tiến hành khảo sát, kết quả được thể hiện ở hình 3.43 và hình 3.44. 115 0 10 20 30 40 50 60 70 0 5 10 15 Thời gian (giờ) % N hả t hu ốc Hình 3.43. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian tại 37 o C, pH=4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 0 5 10 15 Thời gian (giờ) % N hả t hu ốc Hình 3.44. Hàm lượng paracetamol được hydrogel nhả ra theo thời gian tại 40 o C, pH=4 Kết quả cho thấy, tốc độ nhả thuốc của các mẫu khi được so sánh với nhau ở cùng nhiệt độ đều cao hơn khi pH thấp cụ thể tại 37oC: pH=4 và pH= 7 lượng thuốc nhả ra tương ứng là 69% và 51%; tại 40oC: pH=4 và pH=7 lượng thuốc nhả ra tương ứng là 80% và 65%. Điều này là do tính chất nhạy kép của hydrogel gây lên làm tăng tốc độ nhả cũng như hàm lượng nhả thuốc. Việc tiến hành khảo sát khả năng nhả thuốc trong các điều kiện cho thấy lượng thuốc nhả ra không hoàn toàn, điều này là do khi hydrogel co lại các cấu trúc lỗ mao quản dần nhỏ lại làm cho một lượng thuốc sẽ bị giữ lại trong cấu trúc hydrogel. 116 3.3.3. Đánh giá khả năng kích ứng da Việc đánh giá khả năng kích ứng da của hydrogel cho thấy sản phẩm không gây kích ứng. Kết quả kiểm nghiệm được đưa ra trong hình 3.45. Hình 3.45. Kết quả phân tích kích ứng da mẫu hydrogel 117 Kết quả thử nghiệm kích ứng da cho phép thực hiện các nghiên cứu sâu hơn về ứng dụng của mẫu hydrogel để sử dụng làm màng dán nhả thuốc qua da hay niêm mạc như một số nghiên cứu ứng dụng gần đây [66]. * Tóm tắt kết quả mục 3.3: - Đã khảo sát khả năng nhả thuốc paracetamol tại các nhiệt độ và pH khác nhau cho thấy lượng thuốc được nhả tăng ra khi nhiệt độ tăng và pH thấp. - Lượng thuốc nhả ra không hoàn toàn do có một phần bị giữ lại trong cấu trúc hydrogel khi co lại. - Sản phẩm hydrogel tạo ra không gây kích ứng da. 118 KẾT LUẬN CHUNG 1. Đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp polyme PNIPAM bằng phương pháp trùng hợp gốc tự do trong môi trường nước và xác định các điều kiện phản ứng tối ưu: - Lựa chọn được hệ xúc tác - Nhiệt độ phản ứng - Nồng độ monome và thời gian tiến hành phản ứng. 2. Đã tiến hành tổng hợp các hydrogel trên cơ sở PNIPAM, P(NIPAM-co-AM), P(NIPAM-co-HEMA), P(NIPAM-co-MA) và thực hiện các nghiên cứu đánh giá về điều kiện phản ứng tối ưu, nghiên cứu tính chất sản phẩm tạo thành. Các nghiên cứu phát hiện: - Chất tạo lưới và chất điện ly làm giảm độ trương của hydrogel NIPAM. - Hydrogel NIPAM có tính chất thuận nghịch nhiệt rõ rệt và có cấu trúc mao quản hở. - Hệ hydrogel (NIPAM-co-AM) có mức độ trương theo pH không đáng kể. - Khoảng thuận nghịch nhiệt của hydrogel (NIPAM-co-AM) lớn hơn PNIPAM, có lực kéo đứt cao hơn nhưng độ dãn dài giảm. - Hydrogel (NIPAM-co-HEMA) có độ bền cơ lý cao hơn (lực kéo đứt và độ dãn dài khi đứt của hydrogel) - Chu kỳ thuận nghịch nhiệt của Hydrogel (NIPAM-co-HEMA) cũng lớn hơn so với Hydrogel NIPAM và Hydrogel (NIPAM-co-AM) - Hydrogel (NIPAM-co-MA) có độ trương thay đổi rõ rệt theo pH. - Tính chất cơ lý của hydrogel (NIPAM-co-MA) giảm so với PNIPAM và đặc tính thuận nghịch nhiệt thấp hơn so với các hydrogel đã nghiên cứu. 119 3. Áp dụng các phương pháp tính toán lý thuyết và thực hiện các phép đo như phân tích nguyên tố, độ bền cơ lý, SEM để xác định các tính chất của hydrogel cho thấy: - Hydrogel (NIPAM-AM) có tính luân phiên trong sản phẩm trùng hợp không cao. - Copolyme (HEMA – NIPAM) có độ luân phiên tốt, cấu trúc đồng nhất hơn và đặc tính cơ lý được cải thiện. - Copolyme (MA – NIPAM) có độ luân phiên tốt, cấu trúc xốp lớn hơn PNIPAM và độ bền cơ lý thấp. 4. Đã nghiên cứu tổng hợp hệ hydrogel (NIPAM-co-HEMA-co-MA) đồng thời có tính nhạy nhiệt và nhạy pH, có tính chất cơ lý được cải thiện đáng kể so với những hệ copolyme hai cấu tử dòng NIPAM. Nghiên cứu cũng tập trung vào các mục tiêu cụ thể: - Xác định thành phần các cấu tử để tổng hợp được hệ hydrogel có nhiệt độ ứng đáp gần với nhiệt độ cơ thể người nhằm hướng tới khả năng chế tạo hệ mang/nhả thuốc khi cơ thể người có biến đổi nhiệt theo chiều hướng tăng. - Nghiên cứu khả năng hấp thụ/giải phóng thuốc trên cơ sở thử nghiệm với một dược chất điển hình là Paracetamol nhằm đánh giá khả năng ứng dụng hệ hydrogel làm hệ chất mang/nhả thuốc. - Thực hiện đánh giá một phần tính chất tương hợp sinh học của sản phẩm hydrogel, cụ thể là khả năng kích ứng da của hệ gel nhằm hướng tới mục tiêu ứng dụng hệ mang/nhả thuốc qua da trong điều trị. Kết quả thử nghiệm cho thấy sản phẩm không có tính kích ứng da. 120 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ 1. Hoang Duong Thanh, Tran Thi Nhu Mai, Bui Thai Thanh Thu, Nguyen Van Khoi, Tran Vu Thang, “Preparation of thermosensitive poly(N- isopolyacrylamide-co-acrylamide) hydrogels by redox initiators”, Vie. J. Chem.,, 2006, Vol 44(1), p. 100-104. 2. Hoang Duong Thanh, Tran Thi Nhu Mai, Bui Thai Thanh Thu, Nguyen Van Khoi, Tran Vu Thang, “Synthesis and swelling behaviors of the (N- isopropylacrylamide-co-maleic acid-co-2-hydroxyethyl methacrylate) copolymeric hydrogels”, Vie. J. Sci. Technol., 2006, Vol 44(3), p. 107-111,. 3. Hoàng Dương Thanh, Trần Thị Như Mai, Bùi Phương Thảo, Bùi Thái Thanh Thư, Nguyễn Văn Khôi, Trần Vũ Thắng, “Nghiên cứu động học và tính chất trương nở của copolyme hydroxyetyl metacrylat (HEMA) và acrylamit (Aam), Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hoá học hữu cơ toàn quốc lần thứ IV, 2009, tr. 672-675. 4. Hoàng Dương Thanh, Trần Thị Như Mai, Ngô Thị Thuận, Giang Thị Phương Ly, Tổng hợp và nghiên cứu khả năng trương và nhả trương paraxetamol của hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở poly(isopropylacrylamit), Tạp chí phân tích Hoá , lý và sinh học, 2009, tập 14 số 2, 97-102. 5. Trần Thị Như Mai, Hoàng Dương Thanh, Giang Thị Phương Ly, Tổng hợp và đặc trưng hydrogel nhạy nhiệt trên cơ sở poly(iso-propylacrylamit), Tạp chí Hóa học, 2009, tập 47 (5A), 296-300. 6. Hoàng Dương Thanh, Nguyễn Văn Khôi, Trần Thị Như Mai, Trần Vũ Thắng, Trịnh Đức Công, Ảnh hưởng của HEMA đến quá trình tổng hợp và tính nhạy nhiệt của poly(NIPAM-co-HEMA), Tạp chí khoa học và công nghệ, 2014, tập 52 số 2, 197-202. 121 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. J. Byeongmoon, A. Gutowaska, “Lessons from nature: Stimuli-responsive polymers and their biomedical applications”, Trends. Biotech., 2002, 20, p. 305. [2]. Y. Qiu, K. Park, “Environment-sensitive hydrogels for drug delivery”, Adv. Drug. Deliver. Rev., 2001, 53, p. 321. [3]. S. Nurettin, „‟Hydrogels of Versatile Size and Architecture for Effective Environmental Applications‟‟, Turk J Chem., 2008, 32, p. 113-123. [4]. K. Pal, A. K. Banthia, D. K. Majumdar, „‟Polymeric Hydrogels: Characterization and Biomedical Applications – A mini review‟‟ Designed Monomers and Polymers , 2009, 12, p. 197 - 220. [5]. V. Compan, A. Andrio, A. Lopez-Alemany, Riande E., Refojo M. F „‟Biological oxygen apparent transmissibility of hydrogel contact lenses with and without organosilicon moieties‟‟ Biomaterials, 2008, 25(2), p. 359-365. [6]. J. J. Kim, K. Park, Applications in Biotechnology and Biomedicine( Second eddition). Smart polymer, 2008. [7]. M. Jenna, Shapiro and L. O. Michelle, „‟Hydrogel Composite Materials for Tissue Engineering Scaffolds‟‟, The Journal of The Minerals, Metals & Materials Society, 2013, 65(4), p.505 - 516 [8]. Junmin Zhu and Roger E Marchant, „‟Design properties of hydrogel tissue- engineering scaffolds‟‟ Expert Rev Med Devices. 2011, 8(5): 607–626. [9]. Liat Oss-Ronen, Dror Seliktar, „‟Photopolymerizable Hydrogels Made from Polymer-Conjugated Albumin for Affinity-Based Drug Delivery‟‟, Advanced Engineering Materials, 2010, 12(1-2), p. B45-B52. [10]. Jinni Lu and Patrick H. Toy, „‟Organic Polymer Supports for Synthesis and for Reagent and Catalyst Immobilization‟‟, Chem. Rev.,2009, 109, p.815-838. 122 [11]. John A. Gladysz , Verona Tesevic, „‟Temperature-Controlled Catalyst Recycling:New Protocols Based upon Temperature-Dependent Solubilities of Fluorous Compounds and Solid/Liquid Phase Separations‟‟, Top Organomet Chem, 2008, 23, p. 67–89. [12]. W. E. Hennink C. F. van Nostrum, „‟Novel crosslinking methods to design hydrogels‟‟, Advanced Drug Delivery Reviews, 2012, 64, p. 223-236. [13]. A. M. Mathur, K. F. Hammonds, J. Klier, A. B. J. Scranton, “Equilibrium swelling of poly(methacrylic acid-g-ethylene glycol) hydrogels: Effect of swelling medium and synthesis conditions”, Control. Release., 1998, 54, p. 177- 184. [14]. S. Nagahara, T. Matsuda, “Catalytic properties of enzymes modified with temperature- responsive polymer chains”, Macromol. Chem. Phys., 1995, 196, p. 611-620. [15]. W. S. Dai, T. A. J. Barbari, “Hollow fiber- supported hydrogels with mesh- size asymetry”, Membrane Sci., 2000, 171, p. 79-86. [16]. J. J. Sperinde, L. G. Griffith, “Control and prediction of gelation kinetics in enzymatically crosslinked poly(ethylene glycol) hydrogels”, Macromolecules, 2003, 33, p. 5476-5480. [17]. D. Gan, L. A. J. Lyon, “Nanogel engineered designs for polymeric drug delivery”, Am. Chem. Soc., 2001, 123, p. 7511-7517. [18]. D. Gan, L. A. J. Lyon, “Tunable swelling kinetics in core shell hydrogel nanoparticles”, Am. Chem. Soc., 2001, 123, p. 8203-8209. [19]. D. Gan, L. A. Lyon, “Self- healing hydrogel films”, Macromolecules, 2002, 35, p. 9634-9639. 123 [20]. D. Gan, L. A. Lyon, “Fluorescence nonradiative energy transfer analysis of crosslinker heterogeneity in core-shell hydrogel nanoparticles”, Analytica Chimica Acta, 2003, 496, p. 53-63. [21]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Synthesis and characterization of multiresponsive core-shell microgels”, Macromolecules, 2000, 33, p. 8301- 8306. [22]. C. D. Jones, M. J. Serpe, L. Schroeder, L. A. J. Lyon, “Microlens formation in microgel/gold colloid composite materials via photothermal patterning”, Am. Chem. Soc., 2003, 125, p. 5292-5293. [23]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Photothermal patterning of microgel/gold nanoparticle composite colloidal crystals”, Am. Chem. Soc., 2003, 125, p. 460- 465. [24]. C. D. Jones, L. A. Lyon, “Shell- restricted swelling and core compression in poly(N-isopropylacrylamide) core/shell microgels”, Macromolecules, 2003, 36, p. 1988-1993. [25]. C. D. Jones, L. A. Lyon, J. G. McGrath, “Characterization of cyanine dye- labeled poly(N-isopropylacrylamide) core/shell microgels using fluorescence resonance energy transfer”, Phys. Chem. B., 2004, 108, p. 12652-12657. [26]. J. Moselhy, X. Y. Wu, R. Nicholov, K. J. Kodaria, “In vitro studies of the interaction of poly(NiPAAm/MAA) nanoparticles with proteins and cells”, Biomater. Sci. Polym. Ed., 2000, 11, p. 123-147. [27] D. Duracher, F. Sauzedde, A. Elaissari, A. Perrin, C. Pichot, “Cationic amino- containing N-isopropylacryamide- styrene copolymer latex particles : 1- Particle size and morphology vs. polymerization process”, Colloid. Polym. Sci., 1998, 276, p. 219-231. 124 [28] D. Duracher, F. Sauzedde, A. Elaissari, C. Pichot, L. Nabzar, “Cationic amino- containing N-isopropylacryamide- styrene copolymer latex particles : 2- Surface and colloidal characteristics”, Colloid. Polym. Sci., 1998, 276, p. 920- 929. [29]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, N. J. Halas, J. L. J. West, “Temperature- sensitive polymer- nanoshell composites for photothermally modulated drug delivery”, Biomed. Mater. Res., 2000, 51, p. 293-298. [30]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, J. L. West, N. J. Halas, “An opto- mechanical nanoshell- polymer composite”, Appl. Phys. B., 2001, 73, p. 379- 381. [31]. S. R. Sershen, S. L.Westcott, N. J. Halas, J. L. West, “Inhomogeneous and anisotropic equilibrium state of a swollen hydrogel containing a hard core”, Applied Physics Letters., 2002, 80, p. 4609-4611. [32]. T. Miyata, N. Asami, T. Uragami, “A reversibly antigen- resposive hydrogel”, Nature, 1999, 399, p. 766-769. [33]. K. Ogawa, B. Wang, E. Kokufuta, “Enzyme- regulated microgel collapse for controlled membrane permeability”, Langmuir, 2001, 17, p. 4704-4707. [34]. Y. Ogawa, K. Ogawa, B. Wang, E. Kokufuta, “A biochemo- mechanical system consisting of polyampholyte gels with coimmobilized glucose oxidase and urease”, Langmuir, 2001, 17, p. 2670-2674. [35]. K. Ogawa, A. Nakayama, E. Kokufuta, “Preparation and characterization of thermo-sensitive polyampholyte nanogels”, Langmuir, 2003, 19, p. 3178- 3184. [36]. C. C. Lin, A. T. Metters, “Hydrogels in controlled release formulations: Network design and mathematical modeling”, Advanced Drug Delivery Reviews, 2006, 58(12-13), p. 1379-1408. 125 [37] Xavier Banquy, Fernando Suarez, Anteneh Argaw, “Effect of mechanical properties of hydrogel nanoparticles on macrophage cell Uptake”, Soft Matter, 2009, 5, 3984–3991 [38] SNEŽANA S. ILIĆ-STOJANOVIĆ,, “Influence of monomer and crosslinker molar ratio on the swelling behaviour of thermosensitive hydrogels”, Chemical Industry & Chemical Engineering Quarterly, 2012, 18 (1) 1−9. [39]. Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park, Teruo Okano: Biomedical Applications of Hydrogels Handbook, Springer, 2010. [40]. N.A. Peppas, J. Zach Hilt, A. Khademhosseini, R. Lager, „„Hydrogels in biology and medicine: from molecular principle to bionanotechnology‟‟. Adv Mater, 2006, 18, 1345-1360. [41]. GS.TS. Thái Hoàng, Vật liệu Polyme Blend, Nhà xuất bản Khoa học tự nhiên và công nghệ, 2011, Hà Nội. [42]. L.A. Utracki, Polymer Alloy and Blends, Thermodynamics and shelogy, Hanser Publisher, 1990, Munich - German. [43]. M Taimoori, H. Modarress, G. A. Mansoori, Generalized Flory-Huggins model for heat-of-mixing and phase behaviour calculations of polymer-polymer mixtures, J. Appl. Polym. Sci., 2000, Vol. 78 (2), 1328-1340. [44]. Nguyễn Hữu Niếu, Trần Vĩnh Diệu, Hóa lý Polyme, Nhà xuất bản đại học quốc gia Hồ Chí Minh, 2004, 160-161. [45]. T. Tanaka, Gels, Sci Am, 1981 ,244:110 [46]. M. Shibayama, T. Tanaka, Volume Phase Transition and Related Phenomena of Polymer gels, Advances in Polymer Science, 1993, Vol. 109. [47]. M. Constantin, M. Cristea, P. Ascenzi, G. Fundueanu, Lower critical solution temperature versus volume phase transition temperature in 126 thermoresponsive drug delivery system, Express Polymer Letters, Vol. 5, N0.10 (2011), 839-848. [48]. H. G. Schild, Poly(N-iso-propylacrylamide): Experiment, theory and application. Progress in Polymer Science, 1992, 17, 163-249. [49]. H. G. Schild, M. Muthukumar, D. A. Tirrell: Conosolvency in mixed aqueous solutions of poly(N-iso-propylacrylamide). Macromolecules, 1991, 24, 948-952. [50]. Mark A. Ward * and Theoni K. Georgiou, “Thermoresponsive Polymers for Biomedical Applications”, Polymers, 2011, 3, 1215-1242. [51]. Debashish Roy, William L. A. Brooks and Brent S. Sumerlin, “New directions in thermoresponsive polymers”, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 7214- 7243. [52]. R. Moerkerke, F. Meeussen, R. Koningsveld, H. Berghmans, W. Mondelaers, “Swelling behavior of radiation crosslinked poly(vinyl methyl ether) in water”, Macromolecules, 1998, 31, p. 2223. [53]. I. Dimitrov, B. Trzebicka, A. H. E. Müller, “Thermosensitive water- soluble copolymers with doubly responsive reversibly interacting entities”, Prog. Polym. Sci., 2007, 32, p. 1275-1343. [54]. Di Wei, Steve J. Wakeham, Tin Wing Ng, Mike J. Thwaites, Hayley Brown, Paul Becher, “Transparent, flexible and solid-state supercapacitors based on room temperature ionic liquid gel”, Electrochemistry Communications, 2009, 11(12), 2285–2287. [55]. A.K. Bajpai, S.K. Shukla, S. Bhanu and S. Kankane, Responsive polymers in controlled drug delivery, Progress in Polymer Science, 2008, 33(11), 1088- 1118. 127 [56]. L. H. Sperling, Introduction to Physical Polymer Science, 4th Edition, 2006. [57]. Snežana Ilić-Stojanović, Ljubiša Nikolić, Vesna Nikolić, Slobodan Petrović, Mihajlo Stanković, Ivana Mladenović-Ranisavljević, “Stimuli- sensitive hydrogels for pharmaceutical and medical applications”, Physics, Chemistry and Technology, 2011, 9, pp. 37 - 56. [58]. N. Ohnishi, K. Aoshima, K. Kataoka and K. Ueno, Stimuli-responsive polymer utilizing keto-enol tautomerization for pharmaceutical and medical use, EP 922715, 1999. [59]. D. Tada, T. Tanabe, A. Tachibana, K. Yamauchi, “Drug release from hydrogel containing albumin as crosslinker”, J Biosci Bioeng, 2005, 100(5):551- 5. [60]. Reine-Marie Guillermic and Arnaud Saint-Jalmes, “Dynamics of poly- nipam chains in competition with surfactants at liquid interfaces: from thermoresponsive interfacial rheology to foams”, Soft Matter, 2013, 4. [61]. Anish Kumar Gupta, Abdul Wadood Siddiqui, „‟Environmental responsive hydrogels: a novel approach in drug delivery system‟‟, Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 2012, 2(1), p. 1-8 [62]. A. S. Hoffman, P. S. Stayton, “Bioconjugates of smart polymers and proteins: Synthesis and applications”, Macromol. Symp., 2004, 207, p. 139. [63]. A. Ravve., Principles of Polymer Chemistry, Springer New York Heidelberg Dordrecht London, 2012. [64]. J.Y. Fang, et al., “Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate: V. Combined effect of physical enhancement methods”. International Journal of Pharmaceutics, 2002, 235(1-2): p. 95-105. 128 [65]. B. Kim and et al., “Peppas, In vitro release behavior and stability of insulin in complexation hydrogels as oral drug delivery carriers”. International Journal of Pharmaceutics. 2003, 266(1-2): p. 29-37. [66]. Raphael M. Ottenbrite, Kinam Park, Teruo Okano: Biomedical Applications of hydrogel Handbook, Springer, 2010. [67]. Mi Kyong Yoo, Hoo Kyun Choi1, Tae Hee Kim, „‟ Drug Release from Xyloglucan Beads Coated with Eudragit for Oral Drug Delivery‟‟, Arch Pharm Res, 2005, 28, No 6, 736-742, [68]. Ward M. A. and Georgiou T. K., “Thermoresponsive polymers for biomedical applications”, Polymers, 2011, 3, p. 1215-1242. [69]. G. Lamberi, S. Cascone, Controlled release of Drugs from hydrogel based matrices systerms: Experiments and modeling, Biochem, 2012, Q.26, 321-330. [70]. Nahla S. Barakat, Ibrahim M. Elbagory, and Alanood S. Almurshedi, Controll release carbamebine granule and tablet comprising lipophilic and hydrophilic matrix component, AAPS PharmSciTech. 2008, 9(4): 1054–1062. [71]. Sachin Talekar , Sandeep Chavare, „‟ Optimization of immobilization of α-amylase in alginate gel and its comparative biochemical studies with free α- amylase‟‟, Recent Research in Science and Technology, 2012, 4(2), p. 1-5 [72]. Fariba Ganji, Samira Vasheghani-Farahani, “Theoretical Description of Hydrogel Swelling:A Review”, Iranian Polymer Journal, 2010, 19 (5), , 375- 398. [73]. V. Balamuralidhara, T. M. Pramod kumar, N. Srujana et al: pH sensitive drug delivery system. American journal of drug discovery and development 2011; 1(1): 24- 48. [74]. Zhiqiang Yang, Yuehua Zhang, Peter Markland, Victor C. Yang: Poly(glutamic acid) poly(ethylene glycol) hydrogels prepared by photoinduced 129 polymerization: Synthesis, characterization, and preliminary release studies of protein drugs. Wiley Periodicals, Inc. J Biomed Mater Res, 2002; 62: 14–21 [75]. Andreas Richter, Georgi Paschew, Stephan Klatt, Jens Lienig, Karl- Friedrich Arnd Hans-Jürgen P. Adler: Review o Hydrogel-based pH Sensors an Microsensors, Sensors, 2008; 8: 561-581. [76]. S. P. Arrmes, P.J. Madsen, C.D. Vo and C. Li, Polymer gelator, WO 2007/063320, 2007. [77]. R.X. Yao, Medical intelligent nano-gel material and its preparation method, CN 1718616, 2006. [78]. W. Zhang, 'Intelligent' gel and its application in contraception, CN 1887253, 2007. [79]. Sudaxshina Murdan: Electro-responsive drug delivery from hydrogels. Journal of Controlled Release, 2003; 92: 1–17. [80]. Ruta Masteikova, Zuzana Chalupova, Zdenka Sklubalova: Stimuli- sensitive hydrogels in controlled and sustained drug delivery. Medicina, 2003; 39(2): 19-24. [81]. Kinam Park, Yong Qiu: Hydrogel nhậy môi trường cho vận chuyển thuốc. Tạp chí đánh giá về hệ cung cấp thuốc, 2001; 53: 321–339. [82]. Priya Bawa, Viness Pillay, Yahya E Choonara and Lisa C du Toit: Stimuli-responsive polymers and their applications in drug delivery. Biomedical material, 2009; 4: 1-15. [83] Sudaxshina Murdan: Electro-responsive drug delivery from hydrogels, Journal of Controlled Release, 2003; 92: 1–17. [84]. Ruta Masteikova, Zuzana Chalupova, Zdenka Sklubalova: Stimuli- sensitive hydrogels in controlled and sustained drug delivery. Medicina, 2003; 39(2): 19-24. 130 [85] Jennifer G. Christie and Uday B. Kompella: Ophthalmic Light Sensitive Nanocarrier Systems. Drug Discov Today, 2008; 13(3, suppl 4): 124–134. [86]. Takashi Miyata, Tadashi Uragami, Katsuhiko Nakamae: Biomolecule- sensitive hydrogels. Advanced Drug Delivery Reviews, 2002; 54: 79–98. [87]. Kristi S. Anseth, Alex A. Aimetti, Alexandra J. Machen: Poly(ethylene glycol) hydrogels formed by thiol-ene photopolymerization for enzyme- responsive protein delivery. Biomaterials, 2009; xxx: 1–7. [88]. Brooke L. Beier: Preliminary Characterization of a Glucose-Sensitive Hydrogel. Annual International Conference of the IEEE EMBS, 2010; 32nd [89]. Jackie Y. Ying , Todd C. Zion, and Henry H. Tsang: Glucose-Sensitive Nanoparticles for Controlled Insulin Delivery. Singapore-MIT Alliance and National Science Foundation; Manuscript received, 2008, 1-7. [90]. A. Desponds, R. Freitag, “Synthesis and characterization of photoresponsive N-isopropylacrylamide cotelomers”, Langmuir, 2003, 19:6261–70. [91] K. Sumaru, M. Kameda, T. Kanamori, “Characteristic phase transition of aqueous solution of poly(N-isopropylacrylamide) functionalized with spirobenzopyran”. Macromolecules. 2004, 37:4949–55. [92]. M. Kameda, K. Sumaru, T. Kanamori, T. Shinbo, “Probing the dielectric nvironment surrounding poly(N-isopropyla-crylamide) in aqueous solution with covalently attached spirobenzopyran”. Langmuir, 2004, 20:9315–9. [93]. Sershen SR., Westcott SL., Halas NJ., West JL., “Temperature-sensitive polymer–nanoshell composites for photothermally modulated drug delivery”. J Biomed Mater Res, 2000, 51:293–8. [94]. S. R. Sershen, S. L. Westcott, J. L. West, N. J. Halas, “An opto-mechanical nanoshell–polymer composite”, Appl. Phys. B., 2001, 73, p. 379–81. 131 [95]. I. Gorelikov, L. M. Field, E. Kumacheva, “Hybrid microgels photoresponsive in the near-infrared spectral range”, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, p. 15938–9. [96]. Argun T. Gökçeören, B. Filiz Şenkal, Candan Erbil, “Effect of crosslinker structure and crosslinker/monomer ratio on network parameters and thermodynamic properties of Poly (N-isopropylacrylamide) hydrogels”, Journal of Polymer Research, 2014, 21:370 [97]. Oguz Okay, Esra Arzu Kuru, Nermin Orakdogen: Preparation of homogeneous polyacrylamide hydrogels by free-radical crosslinking copolymerization. European Polymer Journal, 2007; 43: 2913–2921 [98]. N. C. Dafader, M. N. Adnan, M. E. Haque, D. Huq, F. Akhtar: Study on the properties of copolymer hydrogel obtained from acrylamide/2-hydroxyethyl methacrylate by the application of gamma radiation. African Journal of Pure and Applied Chemistry, 2011; 5(5): 111-118. [99]. George Odian, Principles of Polymerization, 4th Edition, 2004. [100]. Y. Cao, C. Zhang, W. Shen, Z. Cheng, L. Yu, Q. Ping, Poly(N- isopropylacrylamide)–chitosan as thermosen-sitive in situ gel-forming system for ocular drug delivery, Journal of Controlled Release, 2007, 120, 186–194. [101]. F. N. Chearúil, O. I. Corrigan, Thermosensitivity and release from poly N-isopropylacrylamide–polylactide copolymers. International Journal of Pharmaceutics, 2009, 366, 21–30. [102]. S. P. Zhao, M. J. Cao, L. Y. Li, W. L. Xu, Synthesis and properties of biodegradable thermo- and pH-sensitive poly[(N-isopropylacrylamide)-co- (methacrylic acid)] hydrogels, Polymer Degradation and Stability, 2010, 95, 719–724. [103]. G. Fundueanu, M. Constantin, F. Bortolotti, P. Ascenzi, R. Cortesi, E. Menegatti, Preparation and character-isation of thermoresponsive poly[(N- 132 isopropylacry-lamide-co-acrylamide-co-(hydroxyethyl acrylate)] microspheres as a matrix for the pulsed release of drugs, Macromolecular Bioscience, 2005, 5, 955–964. [104]. G. Fundueanu, M. Constantin, F. Bortolotti, R. Cortesi, P. Ascenzi, E. Menegatti, Poly[(N-isopropylacry-lamide-co-acrylamide-co- (hydroxyethylmethacrylate))] thermoresponsive microspheres: An accurate method based on solute exclusion technique to determine the volume phase transition temperature, European Poly-mer Journal, 2007, 43, 3500–3509. [105]. M. Constantin, M. Cristea, P. Ascenzi, G. Fundueanu, Lower critical solution temperature versus volume phase transittion temperature in thermoresponsive drug delivery system. Express Polymer Letters, 2011,Vol. 5, No 10, 839-848. [106]. T. Klaus, G. Daniel, S. Susanne, V. Antje, D. Rumiana, Thermal property changes of poly(N-isopropylacrylamide) microgel particles and block copolymers, Colloid Polym Sci, 2009, 287, 299–312. [107]. Zhenxia Zhao, Zhong Li, Qibin Xia, Hongxia Xi, Yuesheng Lin, Fast synthesis of temperature-sensitive PNIPAMAM hydrogels by microwave irradiation, European Polymer Journal, 2008, 44, 1217-1224. [108]. Manja Kure, Majda Sfiligoj-Smole, Karin Stana-Kleinschek, UV polymerization of poly(N-isopropylacrylamide), Materials and technology, 2012, 46, 1, 87–91. [109]. Jude I. Ngadaonye, Martin O. Cloonan, Luke M. Geever, Clement L. Higginbotham, Synthesis and characterisation of thermo-sensitive terpolymer hydrogels for drug delivery applications, , J Polym Res, 2011, 18:2307–2324 [110] Shravani D. and Lakshmi P. K., Preparation, characterizaion and potential applications of thermosensitive polymers – a review, pharma science monitor, 2011, 2 (2), 48-71. 133 [111]. Nguyễn Văn Khôi, “Hoàn thiện công nghệ chế tạo polymer siêu hấp thụ nước ứng dụng để giữa ẩm và cải tạo đất”, Bộ Khoa học Công nghệ, 2008, Hà Nội. [112] Giang Thị Phương Ly, Ảnh hưởng của chất khâu mạch N,N’-metilen-bis- acrylamit đến tính chất của hydrogel nhạy nhiệt poli-N-isopropylacrylamit, Luận án tốt nghiệp đại học, Đại học Khoa học tư nhiên - ĐHQG Hà Nội, 2009, Hà Nội. 134 PHỤ LỤC 1. Phổ IR 2. Sắc ký thẩm thấu gel GPC 3. Phân tích nhiệt DSC 4. UV-VIS 5. Phiếu phân tích khả năng kích ứng da 6. Phân tích nguyên tố 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 keV 001 0 800 1600 2400 3200 4000 4800 5600 6400 7200 8000 C o u n ts C K a N K a O K a Acquisition Parameter Instrument : 6490(LA) Acc. Voltage : 20.0 kV Probe Current: 1.00000 nA PHA mode : T4 Real Time : 63.06 sec Live Time : 50.00 sec Dead Time : 20 % Counting Rate: 2366 cps Energy Range : 0 - 20 keV Title NIPAM/AM : 70/30 --------------------------- Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag. : x 150 Date : 2013/05/14 Pixel : 512 x 384 ZAF Method Standardless Quantitative Analysis Fitting Coefficient : 0.7899 Element (keV) Mass% Error% Atom% Compound Mass% Cation K C K 0.277 65.36 0.28 25.3966 N K 0.392 16.16 0.87 38.9035 O K 0.525 18.47 0.21 35.0021 Total 100.00 AnalysisStation JED-2300 keV 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 003 0 800 1600 2400 3200 4000 4800 5600 6400 7200 8000 C o u n ts C K a N K a O K a Acquisition Parameter Instrument : 6490(LA) Acc. Voltage : 20.0 kV Probe Current: 1.00000 nA PHA mode : T4 Real Time : 62.38 sec Live Time : 50.00 sec Dead Time : 20 % Counting Rate: 2354 cps Energy Range : 0 - 20 keV Title NIPAM/HEMA: 40/60 --------------------------- Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag. : x 150 Date : 2010/05/16 Pixel : 512 x 384 ZAF Method Standardless Quantitative Analysis Fitting Coefficient : 0.8068 Element (keV) Mass% Error% Atom% Compound Mass% Cation K C K 0.277 63.50 0.28 26.2022 N K 0.392 4.53 3.00 40.2703 O K 0.525 31.97 2.15 32.7477 Total 100.00 AnalysisStation JED-2300 ZAF Method Standardless Quantitative Analysis Fitting Coefficient : 0.8060 Element (keV) Mass% Error% Atom% Compound Mass% Cation K C K 0.277 59.51 0.27 24.5934 N K 0.392 8.24 0.78 44.8364 O K 0.525 32.25 0.37 29.9362 Total 100.00 AnalysisStation JED-2300 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.00 keV 002 0 800 1600 2400 3200 4000 4800 5600 6400 7200 8000 C o u n ts C K a N K a O K a Title NIPAM/MA:62/38 --------------------------- Instrument : 6490(LA) Volt : 20.00 kV Mag. : x 150 Date : 2010/05/11 Pixel : 512 x 384 Acquisition Parameter Instrument : 6490(LA) Acc. Voltage : 20.0 kV Probe Current: 1.00000 nA PHA mode : T4 Real Time : 62.93 sec Live Time : 50.00 sec Dead Time : 20 % Counting Rate: 2310 cps Energy Range : 0 - 20 keV