Luận văn Phân tích biến cố bất lợi của phác đồ Methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện huyết học – Truyền máu Trung ương

giảm bạch cầu trung tính từ độ 3 trở lên, buồn nôn/nôn từ độ 2 trở lên, loét miệng từ độ 2 trở lên và bất thƣờng chức năng gan từ độ 2 trở lên. Tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi xác định thông số > 0,2 µmol/L đƣợc xác định là nhân tố có ảnh hƣởng đến việc xuất hiện biến cố bất lợi giảm bạch cầu trung tính độ 3 trở lên, buồn nôn/nôn từ độ 2 trở lên và loét miệng từ độ 2 trở lên, thông số t1/2 đƣợc xác định là nhân tố ảnh hƣởng đến việc xuất hiện biến cố buồn nôn/nôn từ độ 2 trở lên và loét miệng từ độ 2 trở lên, thông số Vd đƣợc xác định là nhân tố ảnh hƣởng đến việc xuất hiện biến cố thiếu máu từ độ 2 trở lên, thông số Cl đƣợc xác định là nhân tố ảnh hƣởng đến việc xuất hiện biến cố buồn nôn/nôn từ độ 2 trở lên với trị số p với trị số p có ý nghĩa thống kê <0,05. Theo Relling và cộng sự [74] nồng độ methotrexat chậm thải trừ liên quan đến độc tính buồn nôn, điều này cũng đƣợc tìm thấy trong nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu của chúng tôi không xác định đƣợc sự khác biệt của AUC trên nhóm xuất hiện biến cố bất lợi và không xuất hiện biến cố bất lợi. Trong nghiên cứu của Relling và cộng sự [74], các yếu tố liên quan đến nồng độ methotrexat trong huyết thanh > 1 µmol tại 42 giờ sau khi bắt đầu truyền (nồng độ MTX có nguy cơ cao) đã đƣợc xác định trong phân tích đa biến. Kết quả của họ cho thấy 47% các chu kỳ điều trị có nồng độ methotrexat có nguy cơ cao có liên quan đến tăng AUC của methotrexat, pH nƣớc tiểu thấp. Tuy nhiên, độc tính thận không đƣợc đánh giá trong nghiên cứu và hơn nữa số lƣợng các chu kỳ điều trị liên quan đến yếu tố tiên đoán này mà không có nồng độ methotrexat có nguy cơ cao không đƣợc nêu rõ. Ưu điểm của nghiên cứu Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 88 Nghiên cứu đƣợc tiến hành bằng phƣơng pháp theo dõi tiến cứu giúp cho việc đánh giá lợi ích – nguy cơ của thuốc trong thực tế lâm sàng một cách khách quan nhất, mang lại dữ liệu chính xác và toàn diện hơn, đồng thời loại trừ đƣợc nhiều yếu tố nhiễu so với đánh giá hồi cứu từ đó có thể định hƣớng quy trình theo dõi và phân loại bệnh nhân nhằm theo dõi, hỗ trợ điều trị. Nhóm nghiên cứu trƣớc khi tiến hành thu dung bệnh nhân đã thống nhất các biểu mẫu, trong đó định nghĩa các biến cố bất lợi thông qua biểu hiện lâm sàng và các chỉ số xét nghiệm cụ thể kèm phân loại mức độ nghiêm trọng và các biện pháp xử trí. Tất cả nhằm hƣớng đến mục tiêu đảm bảo khai thác tối đa thông tin, tạo điều kiện cho việc phát hiện, xử trí, đánh giá các biến cố bất lợi đƣợc đầy đủ, kịp thời và thuận tiện. Các dữ liệu thu đƣợc từ nghiên cứu này đã góp phần bổ sung dữ liệu dịch tễ học về tần suất và các yếu tố nguy cơ ảnh hƣởng đến các biến cố bất lợi trên quần thể bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho điều trị methotrexat liều cao tại một đơn vị điều trị lớn về huyết học ở Việt Nam cũng nhƣ cung cấp thông tin phục vụ công tác phát hiện, xử trí và phòng ngừa các biến cố bất lợi, góp phần tăng cƣờng tuân thủ điều trị, hiệu quả điều trị và chất lƣợng sống của bệnh nhân. Hạn chế của nghiên cứu Do nghiên cứu đƣợc thực hiện tiến cứu và lần đầu tiên đƣợc triển khai tuy nhiên thời gian nghiên cứu có giới hạn, do vậy chƣa có đủ thời gian hoàn thiện đầy đủ các chu kỳ điều trị nhằm đánh giá đƣợc toàn bộ các chu kỳ điều trị theo phác đồ điều trị của bệnh nhân về các biến cố bất lợi gặp phải. Ngoài ra nghiên cứu chƣa tiếp cận đƣợc theo dõi độc tính trên thần kinh do gặp khó khăn trong việc đánh giá trên đối tƣợng là bệnh nhân nhi mặc dù đây là một biến cố bất lợi đáng chú ý bởi methotrexat ghi nhận trong y văn. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 89 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua nghiên cứu theo dõi 98 chu kỳ điều trị với methotrexat liều cao trên 55 bệnh nhân, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Đặc điểm của các biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bạch cầu cấp dòng lympho Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Bệnh nhân nam chiếm 67,3%. Độ tuổi trung bình 7,5 tuổi (3 tháng tuổi đến 15 tuổi), tỷ lệ bệnh nhân dƣới 10 tuổi chiếm 52,7%. Cân nặng ban đầu có trung vị là 20 kg dao động trong khoảng từ 9 kg đến 67 kg. Bệnh nhân mới chẩn đoán chiếm đa số với tỷ lệ 70,9%. Tỷ lệ bạch cầu cấp dòng lympho B chiếm tỷ lệ 70,9%. Tỷ lệ bệnh nhân nguy cơ cao chiếm 65,4%. Bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu đƣợc sử dụng phác đồ FRALL 2000 với liều methotrexat là 5g/m2 truyền trong 24 giờ với tỷ lệ 78,2%. Tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi gặp phải Tỷ lệ các biến cố bất lợi dao động từ thấp nhất là 8,2% (tăng bilirubin toàn phần) đến cao nhất là 90,8% (thiếu máu). Các triệu chứng nghiêm trọng (mức độ 3 trở lên) thƣờng gặp nhất là độc tính trên huyết học (thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính) với tần suất là 18,4%, 22,4% và 62,2%. Một số biến cố nghiêm trọng khác tuy chiếm tỷ lệ nhỏ những cũng rất đáng chú ý là tổn thƣơng thận cấp mức độ 3 trở lên(8,2%) và viêm niêm mạc miệng mức độ 3 trở lên(7,1 %). Đặc điểm việc dự phòng biến cố bất lợi Bệnh nhân trong nghiên cứu đa phần đƣợc bù dịch và kiềm hóa trong 3 ngày sau truyền methotrexat. Có tới 80 chu kỳ điều trị không đƣợc kiềm hóa trƣớc ngày truyền methotrexat, chiếm tỷ lệ 81,6%. pH nƣớc tiểu có xu hƣớng tăng sau kiềm hóa tuy nhiên phải đến ngày thứ 3 mới đạt trung bình trên 7. Tổng liều calci folinat đƣợc ghi nhận thấp nhất là 40 mg, cao nhất là 1600 mg Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 90 với trung vị là 180 mg. Số lần dùng trong ngày thƣờng là 4, 2 và 1 tƣơng ứng cách 6 tiếng, 12 tiếng và 24 tiếng. Thời gian dùng calci folinat dao động trong khoảng 0,5 đến 7,5 ngày với trung vị là 3 ngày. 2. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi khi sử dụng methotrexat liều cao trên bệnh nhân nhi mắc bạch cấp dòng lympho Một số yếu tố ảnh hưởng về sinh bệnh lý, dùng thuốc và xử trí lên nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi Mức liều methotrexat, liều methotrexat theo cân nặng, dùng methotrexat liều cao lần đầu, số lƣợng bạch cầu trung tính nền, liều methotrexat theo cân nặng và sử dụng phác đồ chứa cyclophosphamid và doxorubicin đƣợc xác định là một số yếu tố nguy cơ độc lập có nguy cơ ảnh hƣởng đến xuất hiện một số biến cố bất lợi. Mối liên quan giữa dược động học methotrexat lên nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi Mức độ chậm thải trừ > 0,2 µmol/L đƣợc xác định có ảnh hƣởng xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu, buồn nôn – nôn từ độ 2 trở lên, loét miệng từ độ 2 trở lên. Thông số t1/2 đƣợc xác định có ảnh hƣởng khác xuất hiện biến cố buồn nôn, nôn từ độ 2 trở lên, loét miệng từ độ 2 trở lên. Nghiên cứu đã phân tích một số biến cố bất lợi khi dùng methotrxat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng, từ đó góp phần cung cấp cái nhìn tổng quan về các biến cố bất lợi thƣờng gặp phải cùng các yếu tố ảnh hƣởng từ đó đề xuất tiếp cận các quy trình theo dõi các biến cố bất lợi, phân loại bệnh nhân cũng nhƣ xử trí các biến cố bất lợi gặp phải và định hƣớng cho các nghiên cứu tiếp theo. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 91 KIẾN NGHỊ - Việc theo dõi nồng độ thuốc là cần thiết, cần duy trì nhằm sớm đánh giá độc tính khi sử dụng methotrexat vì vậy trong thực hành lâm sàng nên có một quy trình theo dõi, giám sát và xử trí kịp thời các biến cố bất lợi khi điều trị với methotrexat liều cao. Nên thực hiện xét nghiệm định lƣợng methotrexat đặc biệt tại thời điểm 48 giờ và 72 giờ sau khi bắt đầu truyền methotrexat nhằm có đánh giá sớm về quá trình chậm thải trừ và có giải pháp hỗ trợ với các nguy cơ gặp các biến cố bất lợi. - Cần tiến hành thêm các nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn và thời gian dài hơn nhằm đánh giá đƣợc đầy đủ các chu kỳ và so sánh đƣợc tỷ lệ và mức độ biến cố bất lợi xảy ra theo từng chu kỳ. - Nghiên cứu cũng gợi ý về việc nghiên cứu sâu hơn xác định dƣợc động học quần thể và các yếu tố ảnh hƣởng nhằm tối ƣu hiệu quả và độc tính khi điều trị với methotrexat liều cao. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Bệnh viện Nhi đồng 2 (2008), Phác đồ điều trị nhi khoa. Nhà xuất bản y học Chi nhánh TP. Hồ Chí Minh. 2. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý huyết học. Nhà xuất bản y học, Hà Nội. tr.11-28. 3. Hà Văn Châu(2013), "Kết quả điều trị lơxemi cấp dòng lympho ở trẻ em (ALL) và những kinh nghiệm giảm tỷ lệ bỏ điều trị tại khoa nhi Bệnh viện Trung ƣơng Huế từ 2007 đến 2011 ", Tạp chí nhi khoa, 6(1), tr.16-25. 4. Nguyễn Mai Hƣơng (2015), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và đánh giá kết quả điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho nhóm nguy cơ cao ở trẻ em theo phác đồ CCG 1961”. Luận án trƣờng Đại học Y Hà Nội, Hà Nội. 5. Huỳnh Nghĩa (2018), "Khảo sát nồng độ methotrexate trong điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em với phác đồ có methotrexate liều cao", Tạp chí Y dược lâm sàng 108, 13(11/2018), tr.258-264. Tiếng Anh 6. FRALLE 2000-B/T, in Version amendée mars 2003. 7. Ackland SP Schilsky RL (1987), "High-dose methotrexate: a critical reappraisal", J Clin Oncol, 5:2017. 8. Alkins SA Byrd JC, Morgan SK, et al (1996), "Anaphylactoid reactions to methotrexate", Cancer Res, 77:2123. 9. Anderson PM Pearson M ( 2006), " Novel therapeutic approaches in pediatric and young adult sarcomas", Curr Oncol Rep, 8:310. 10. Andreassi JL 2nd Moran RG (2002), "Mouse folylpoly-gamma-glutamate synthetase isoforms respond differently to feedback inhibition by folylpolyglutamate cofactors", Biochemistry, 41:226. 11. Aquerreta I., Aldaz A., et al. (2002), "Pharmacodynamics of high-dose methotrexate in pediatric patients", Ann Pharmacother, 36(9), pp. 1344-50. 12. Aronoff GM Bennett WM, Berns JS, et al (2007), Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults and Children, American College of Physicians. 13. Bain E Birhiray RE, Reeves DJ ( 2014), "Drug-drug interaction between methotrexate and levetiracetam resulting in delayed methotrexate elimination", Ann Pharmacother, 48:292. 14. Bartha P Bron R, Levy Y (2004), "[Fatal pancytopenia and methotrexate- trimethoprim-sulfamethoxazole interaction]", Harefuah, pp. 143-398. 15. Beechinor R. J., Thompson P. A., et al. (2019), "The Population Pharmacokinetics of High-Dose Methotrexate in Infants with Acute Lymphoblastic Leukemia Highlight the Need for Bedside Individualized Dose Adjustment: A Report from the Children's Oncology Group", Clin Pharmacokinet. 16. BN Cronstein (1996), "Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action.", Arthritis Rheum, 39:1951. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 17. Borowitz MJ Devidas M, Hunger SP, et al (2008), "Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children’s Oncology Group study", Blood, 111, pp. 5477-5485. 18. Borsi JD Schuler D, Moe PJ ( 1988), "Methotrexate administered by 6h and 24h infusion: a pharmacokinetic comparison", Cancer Chemother Pharmacol, pp. 22-33. 19. Buchen S., Ngampolo D., et al. (2005), "Carboxypeptidase G(2) rescue in patients with methotrexate intoxication and renal failure", British Journal of Cancer, 92(3), pp. 480-487. 20. Chabner BA Allegra CJ, Curt GA, et al (1985), "Polyglutamation of methotrexate. Is methotrexate a prodrug?", J Clin Invest, 76:907. 21. Chu E Allegra CJ (1996), Antifolates. In: Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott-Raven, Philadenphia, pp. 130. 22. Clarke L Waxman DJ (1987), "Human liver folylpolyglutamate synthetase: biochemical characterization and interactions with folates and folate antagonists", Arch Biochem Biophys., pp. 256-585. 23. Comandone A Passera R, Boglione A, et al (2005), "High dose methotrexate in adult patients with osteosarcoma: clinical and pharmacokinetic results", Acta Oncol, 44:406. 24. Csordas K., Hegyi M., et al. (2013), "Comparison of pharmacokinetics and toxicity after high-dose methotrexate treatments in children with acute lymphoblastic leukemia", Anticancer Drugs, 24(2), pp. 189-97. 25. Csordas K., Lautner-Csorba O., et al. (2014), "Associations of novel genetic variations in the folate-related and ARID5B genes with the pharmacokinetics and toxicity of high-dose methotrexate in paediatric acute lymphoblastic leukaemia", Br J Haematol, 166(3), pp. 410-20. 26. D Campana (2008 ), "Status of minimal residual disease testing in childhood haematological malignances", Br J Haematol, pp. 27. Fabre I Fabre G, Goldman ID (1984), "Polyglutamylation, an important element in methotrexate cytotoxicity and selectivity in tumor versus murine granulocytic progenitor cells in vitro", Cancer Res, 44:3190. 28. Faderl Stefan, O’Brien Susan, et al. (2010), "Adult Acute Lymphoblastic Leukemia: Concepts and Strategies", Cancer, 116(5), pp. 1165-1176. 29. FARBER S DIAMOND LK (1948), "Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid", N Engl J Med, pp. 238-787. 30. Floyd J Mirza I, Sachs B, Perry MC. (2006), "Hepatotoxicity of chemotherapy", Semin Oncol, 33:50. 31. Fry DW Anderson LA, Borst M, Goldman ID (1983), "Analysis of the role of membrane transport and polyglutamation of methotrexate in gut and the Ehrlich tumor in vivo as factors in drug sensitivity and selectivity", Cancer Res, 43:1087. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 32. Furqan M., Haque A. (2009), "Surface area in children: a simple formula", Indian Pediatr, 46(12), pp. 1085-7. 33. Gaynon PS Angiolillo AL, Carroll WL, et al. (2010), "Long-term results of the children’s cancer group studies for childhood acute lymphoblastic leukemia 1983-2002: a Children’s Oncology Group Report", Leukemia, 24, pp. 285- 297. 34. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators (2016), ""Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015"", Lancet, 388 (10053), pp. 1459–1544. 35. Gerber DE Grossman SA, Batchelor T, Ye X (2007), "Calculated versus measured creatinine clearance for dosing methotrexate in the treatment of primary central nervous system lymphoma", Cancer Chemother Pharmacol, 59:817. 36. Goldin A Venditti JM, Kline I, Mantel N (1966), "Eradication of leukaemic cells (L1210) by methotrexate and methotrexate plus citrovorum factor", Nature, pp. 212-1548. 37. Goldman ID Matherly LH (1985), "The cellular pharmacology of methotrexate", Pharmacol Ther, pp. 28-77. 38. Goorin AM Abelson HT, Frei E 3rd ( 1985), "Osteosarcoma: fifteen years later", N Engl J Med, pp. 313-1637. 39. Gorlick R Goker E, Trippett T, et al (1996), "Intrinsic and acquired resistance to methotrexate in acute leukemia", N Engl J Med, pp. 335-1041. 40. Green MR Chowdhary S, Lombardi KM, et al. ( 2006), "Clinical utility and pharmacology of high-dose methotrexate in the treatment of primary CNS lymphoma", Expert Rev Neurother, 6:635. 41. Griggs JJ Mangu PB, Anderson H, et al ( 2012), " Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline", J Clin Oncol, pp. 30-1553. 42. Hansen HH Selawry OS, Holland JF, McCall CB ( 1971), "The variability of individual tolerance to methotrexate in cancer patients", Br J Cancer, 25:298. 43. Hill F. G., Richards S., et al. (2004), "Successful treatment without cranial radiotherapy of children receiving intensified chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia: results of the risk-stratified randomized central nervous system treatment trial MRC UKALL XI (ISRC TN 16757172)", Br J Haematol, 124(1), pp. 33-46. 44. Howard S. C., McCormick J., et al. (2016), "Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate", Oncologist, 21(12), pp. 1471-1482. 45. Hunger S. P., Mullighan C. G. (2015), "Acute Lymphoblastic Leukemia in Children", N Engl J Med, 373(16), pp. 1541-52. 46. Inaba Hiroto, Greaves Mel, et al. (2013), "Acute lymphoblastic leukaemia", The Lancet, 381(9881), pp. 1943-1955. 47. Izraeli S., Vora A., et al. (2014), "How I treat ALL in Down's syndrome: pathobiology and management", Blood, 123(1), pp. 35-40. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 48. J Walling ( 2006), "From methotrexate to pemetrexed and beyond. A review of the pharmacodynamic and clinical properties of antifolates", Invest New Drugs, pp. 24-37. 49. Janus N Thariat J, Boulanger H, et al (2010), "Proposal for dosage adjustment and timing of chemotherapy in hemodialyzed patients", Ann Oncol, 21:1395. 50. Joerger M Huitema AD, van den Bongard HJ, et al (2006), "Determinants of the elimination of methotrexate and 7- hydroxy-methotrexate following high- dose infusional therapy to cancer patients", Br J Clin Pharmacol, 62:71. 51. Jolivet J Chabner BA (1983), "Intracellular pharmacokinetics of methotrexate polyglutamates in human breast cancer cells. Selective retention and less dissociable binding of 4-NH2-10-CH3-pteroylglutamate4 and 4- NH2-10- CH3-pteroylglutamate5 to dihydrofolate reductase", J Clin Invest, pp. 72-773. 52. Kamen B, Cole P, Bertino J ( 2003), Folate Antagonists. In: Cancer Medicine, 6th edition. Hamilton (ON):BC Decker. 53. Kamps W. A., Bokkerink J. P., et al. (2002), "BFM-oriented treatment for children with acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation and treatment reduction for standard risk patients: results of DCLSG protocol ALL-8 (1991-1996)", Leukemia, 16(6), pp. 1099-111. 54. Kamps W. A., Veerman A. J., et al. (2000), "Long-term follow-up of Dutch Childhood Leukemia Study Group (DCLSG) protocols for children with acute lymphoblastic leukemia, 1984-1991", Leukemia, 14(12), pp. 2240-6. 55. Kantarjian HM O'Brien S, Smith TL, et al ( 2000), "Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia", J Clin Oncol, 18:547. 56. Kapoor G., Sinha R., et al. (2012), "Experience with high dose methotrexate therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia in a tertiary care cancer centre of a developing country", Pediatr Blood Cancer, 59(3), pp. 448-53. 57. Kinoshita A., Kurosawa Y., et al. (2003), "Effects of sodium in hydration solution on plasma methotrexate concentrations following high-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia", Cancer Chemother Pharmacol, 51(3), pp. 256-60. 58. Kintzel PE Dorr RT ( 1995), "Anticancer drug renal toxicity and elimination: dosing guidelines for altered renal function", Cancer Treat Rev, 21:33. 59. Koizumi S Curt GA, Fine RL, et al ( 1985), "Formation of methotrexate polyglutamates in purified myeloid precursor cells from normal human bone marrow", J Clin Invest, 75:1008. 60. Lucchesi M., Guidi M., et al. (2016), "Pharmacokinetics of high-dose methotrexate in infants aged less than 12 months treated for aggressive brain tumors", Cancer Chemother Pharmacol, 77(4), pp. 857-64. 61. Martelli N., Mathieu O., et al. (2011), "Methotrexate pharmacokinetics in childhood acute lymphoblastic leukaemia: a prognostic value?", J Clin Pharm Ther, 36(2), pp. 237-45. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 62. Marx GM Blake GM, Galani E, et al ( 2004), "Evaluation of the Cockroft- Gault, Jelliffe and Wright formulae in estimating renal function in elderly cancer patients", Ann Oncol, 15:291. 63. Matherly LH Taub JW, Ravindranath Y, et al (1995), "Elevated dihydrofolate reductase and impaired methotrexate transport as elements in methotrexate resistance in childhood acute lymphoblastic leukemia", Blood, 85:500. 64. Moricke A Zimmermann M, Reiter A, et al. (2010), "Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000", Leukemia, 24, pp. 265-284. 65. Murry D. J., Synold T. W., et al. (1995), "Renal function and methotrexate clearance in children with newly diagnosed leukemia", Pharmacotherapy, 15(2), pp. 144-9. 66. Ozdemir Z. C., Bozkurt Turhan A., et al. (2016), "The frequency of hepatotoxicity and myelotoxicity in leukemic children with different high doses of methotrexate", Int J Pediatr Adolesc Med, 3(4), pp. 162-168. 67. Pui C Carroll W, Meshinchi S, Arceci RJ (2011), "Biology, risk stratification and therapy of pediatric acute leukemia: an update", J Clin Oncol, ( In press), 29:4847. 68. Pui C. H., Jeha S. (2007), "New therapeutic strategies for the treatment of acute lymphoblastic leukaemia", Nat Rev Drug Discov, 6(2), pp. 149-65. 69. Pui C. H., Sandlund J. T., et al. (2004), "Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Total Therapy Study XIIIB at St Jude Children's Research Hospital", Blood, 104(9), pp. 2690-6. 70. Pui CH Campana D, Pei D, et al (2009), "Treating childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation", N Engl J Med, 360, pp. 2730-2741. 71. Radtke S Zolk O, Renner B, et al (2013), " Germline genetic variations in methotrexate candidate genes are associated with pharmacokinetics, toxicity, and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia", Blood, pp. 121- 5145. 72. Rask C., Albertioni F., et al. (1998), "Clinical and pharmacokinetic risk factors for high-dose methotrexate-induced toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia--a logistic regression analysis", Acta Oncol, 37(3), pp. 277-84. 73. Rask C., Albertioni F., et al. (1996), "Oral mucositis in children with acute lymphoblastic leukemia after high-dose methotrexate treatment without delayed elimination of methotrexate: relation to pharmacokinetic parameters of methotrexate", Pediatr Hematol Oncol, 13(4), pp. 359-67. 74. Relling M. V., Fairclough D., et al. (1994), "Patient characteristics associated with high-risk methotrexate concentrations and toxicity", J Clin Oncol, 12(8), pp. 1667-72. 75. Santucci R Leveque D, Lescoute A, et al (2010), " Delayed elimination of methotrexate associated with co-administration of proton pump inhibitors", Anticancer Res, 30:3807. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 76. Schmiegelow K. (2009), "Advances in individual prediction of methotrexate toxicity: a review", Br J Haematol, 146(5), pp. 489-503. 77. Schmiegelow K., Muller K., et al. (2017), "Non-infectious chemotherapy- associated acute toxicities during childhood acute lymphoblastic leukemia therapy", F1000Res, 6, pp. 444. 78. Schmiegelow Kjeld, Attarbaschi Andishe, et al. (2016), "Consensus definitions of 14 severe acute toxic effects for childhood lymphoblastic leukaemia treatment: a Delphi consensus", The Lancet Oncology, 17(6), pp. e231-e239. 79. Sirotnak FM Moccio DM, Dorick DM (1978), "Optimization of high-dose methotrexate with leucovorin rescue therapy in the L1210 leukemia and sarcoma 180 murine tumor models", Cancer Res, 38:345. 80. Skarby T., Jonsson P., et al. (2003), "High-dose methotrexate: on the relationship of methotrexate elimination time vs renal function and serum methotrexate levels in 1164 courses in 264 Swedish children with acute lymphoblastic leukaemia (ALL)", Cancer Chemother Pharmacol, 51(4), pp. 311-20. 81. Stevens LA Coresh J, Greene T, Levey AS (2006), "Assessing kidney function-measured and estimated glomerular filtration rate", N Engl J Med, 354:2473. 82. Stoller RG Kaplan HG, Cummings FJ, Calabresi P ( 1979), "A clinical and pharmacological study of high-dose methotrexate with minimal leucovorin rescue", Cancer Res, 39:908. 83. Takeuchi J., Kyo T., et al. (2002), "Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL93 study", Leukemia, 16(7), pp. 1259-66. 84. Tallen G Ratei R, Mann G, et al. (2010), "Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time-point and site-of-relapse stratification and intensified short-course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90", J Clin Oncol, 28, pp. 2339-2347. 85. Thomas MH Gutterman LA (1986), "Methotrexate toxicity in a patient receiving trimethoprim-sulfamethoxazole", J Rheumatol, 13:440. 86. Tiwari P., Thomas M. K., et al. (2015), "Serum Creatinine Versus Plasma Methotrexate Levels to Predict Toxicities in Children Receiving High-dose Methotrexate", Pediatr Hematol Oncol, 32(8), pp. 576-84. 87. Treon SP Chabner BA (1996), "Concepts in use of high-dose methotrexate therapy", Clin Chem, pp. 42-1322. 88. Tsurusawa M., Gosho M., et al. (2015), "Statistical analysis of relation between plasma methotrexate concentration and toxicity in high-dose methotrexate therapy of childhood nonHodgkin lymphoma", Pediatr Blood Cancer, 62(2), pp. 279-284. 89. Tubergen DG; Bleyer, A; Ritchey, AK (2011), "Acute Lymphoblastic Leukemia", PA: Elsevier/Saunders. , Philadelphia, pp. 1732–1737. Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 90. Weiser M. A., Cabanillas M. E., et al. (2004), "Relation between the duration of remission and hyperglycemia during induction chemotherapy for acute lymphocytic leukemia with a hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone/methotrexate-cytarabine regimen", Cancer, 100(6), pp. 1179-85. 91. WHO "BMI classification", pp. 92. Widemann B. C., Balis F. M., et al. (1997), "Carboxypeptidase-G2, thymidine, and leucovorin rescue in cancer patients with methotrexate-induced renal dysfunction", J Clin Oncol, 15(5), pp. 2125-34. 93. Widemann B. C., Hetherington M. L., et al. (1995), "Carboxypeptidase-G2 rescue in a patient with high dose methotrexate-induced nephrotoxicity", Cancer, 76(3), pp. 521-526. 94. Widemann BC Adamson PC (2006), "Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity.", Oncologist, pp. 11-694. 95. Widemann Brigitte C., Balis Frank M., et al. (2010), "Glucarpidase, Leucovorin, and Thymidine for High-Dose Methotrexate-Induced Renal Dysfunction: Clinical and Pharmacologic Factors Affecting Outcome", Journal of Clinical Oncology, 28(25), pp. 3979-3986. 96. Wolfrom C Hartmann R, Fengler R, et al (1993), "Randomized comparison of 36-hour intermediate-dose versus 4- hour high-dose methotrexate infusions for remission induction in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia", J Clin Oncol, 11:827. 97. Yang Shi-Long (2015), "Methotrexate Associated Renal Impairment Is Related to Delayed Elimination of High-Dose Methotrexate", The Scientific World Journal, 2015. 98. Yarris JP Hunter AJ. Roy Hertz, M.D (2003), "(1909-2002): the cure of choriocarcinoma and its impact on the development of chemotherapy for cancer", Gynecol Oncol, pp. 89-193. 99. Zhang H. N., He X. L., et al. (2014), "Impact of SLCO1B1 521T > C variant on leucovorin rescue and risk of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with high-dose methotrexate", Pediatr Blood Cancer, 61(12), pp. 2203-7. 100. Zhao R Goldman ID (2003), "Resistance to antifolates", Oncogene, pp. 22- 7431. Trang Web 101. , "Acute Lymphocytic Leukemia - Cancer Stat Facts", Retrieved, from https://seer.cancer.gov/statfacts/html/alyl.html. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 102. "Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment", Retrieved, from https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/child-all-treatment- pdq#section/all. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 103. Ann S LaCasce MD, Therapeutic use and toxicity of high-dose methotrexate, Robert Maki MD, PhD, Arnold S Freedman, MD, Alberto S Pappo, MD, Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Diane MF Savarese, MD, Editor. 2018: UpToDate. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 104. Baehring Joachim M (Jan 09, 2019), "Clinical presentation and diagnosis of secondary central nervous system lymphoma", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-and-diagnosis-of- secondary-central-nervous-system-lymphoma. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 105. Canada Health (2016), "Summary Safety Review - Levetiracetam and Methotrexate - Assessing the Potential Risk of Drug-Drug Interaction", Retrieved, from examens/levetiracetam-eng.php. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 106. Floyd Justin, "Chemotherapy hepatotoxicity and dose modification in patients with liver disease", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/chemotherapy-hepatotoxicity-and-dose- modification-in-patients-with-liver-disease. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 107. Joel M Kremer MD, "Hepatotoxicity associated with chronic low-dose methotrexate for nonmalignant disease", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/hepatotoxicity-associated-with-chronic- low-dose-methotrexate-for-nonmalignant-disease. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 108. Joel M Kremer MD, "Major side effects of low-dose methotrexate", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-of-low-dose- methotrexate. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 109. Lee Eudocia Quant (Nov 28, 2018), "Overview of neurologic complications of non-platinum cancer chemotherapy", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-neurologic-complications-of- non-platinum-cancer-chemotherapy. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 110. Robert A Balk MD, "Methotrexate-induced lung injury", Retrieved, from https://www.uptodate.com/contents/methotrexate-induced-lung-injury. Truy cập ngày 16 tháng 8 năm 2018 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N PHỤ LỤC Phụ lục 1: Tính toán các thông số dƣợc động học sử dụng mô hình dƣợc động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 Phụ lục 2: Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân Phụ lục 3: Bảng đặc điểm các thuốc sử dụng trên các chu kỳ có sử dụng methotrexate liều cao Phụ lục 4: Bảng “Tiêu chí thuật ngữ thƣờng dùng đối với biến cố bất lợi – CTCAE phiên bản 4.0 năm 2009” Phụ lục 5: Theo dõi độc tính với 98 chu kỳ sử dụng methotrexat liều cao theo số chu kỳ Phụ lục 6: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu tại khoa Bệnh máu trẻ em – Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng (55 bệnh nhân) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 1. Tính toán các thông số dƣợc động học sử dụng mô hình Dƣợc động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 Các chữ viết tắt: D : Liều dùng trong 1 lần truyền T : Thời gian tại thời điểm t : Thời gian truyền liều D : Kết quả định lượng nồng độ thuốc tại thời điểm t, tính từ lúc bắt đầu truyền :Nồng độ thuốc tại thời điểm ngừng truyền : Hằng số tốc độ thải trừ ( ) : diện tích dưới đường cong từ thời điểm ban đầu đến : diện tích dưới đường cong từ thời điểm đến là diện tích dưới đường cong từ thời điểm ban đầu đến Sau khi kết thúc truyền methotrexat, theo mô hình dƣợc động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 Bằng phƣơng pháp bình phƣơng tối thiểu với các cặp ,  Tính đƣợc và . = dt = Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Theo mô hình truyền IV chậm, dƣợc động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 Ta có: Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 2: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN I - THÔNG TIN BỆNH NHÂN Họ và tên bệnh nhân .Nam/Nữ. Ngày sinh:.. Mã BN.. Tiền sử: Phân loại miễn dịch:Phân tầng nguy cơ: Phác đồ điều trị đợt hiện tại: Ngày vào viện Ngày ra viện... Địa chỉ: .............. Lí do ra viện: □ Đỡ/khỏi □ Nặng/xin về/tử vong Cân nặng (kg) Chiều cao...(cm) BSA..(m2) II - ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC 1. Chế độ dùng methotrexat liều cao: Tên thƣơng mại: .. Ngày dùng: .. Liều dùng : ...mg pha trong..dịch Liều dùng tính theo BSA: . Khoảng thời gian truyền: (giờ) Lần dùng MTX liều cao thứ:.. Thời gian bắt đầu truyền: Thời gian kết thúc truyền:... Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 2. Định lƣợng methotrexat: Thời điểm lấy mẫu (giờ - ngày) KQĐL (µmol/L) 3. Các phƣơng pháp thải độc methotrexat áp dụng: - Bù nƣớc: o Thời điểm bắt đầu bù nƣớc o Thể tích dịch và các dung dịch dùng bù nƣớc Ngày / / / / / / / / Tổng V Thể tích các dịch cụ thể - NaCl 0,9% - Glu 5% - Glu 20% - NaBi 1,4% - Reamberin Ngày / / / / / / / / Tổng V Thể tích các dịch cụ thể - NaCl 0,9% - Glu 5% - Glu 20% - NaBi 1,4% - Reamberin - Kiềm hóa o Thời điểm bắt đầu kiềm hóa o Liều kiềm hóa, PH nƣớc tiểu đạt đƣợc Ngày / / / / / / / / Liều kiềm hóa (mEq) PH nƣớc tiểu - Sử dụng calci folinat (ghi rõ chế độ dùng): Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N 4. Các thuốc dùng kèm STT Tên thuốc Liều dùng – Đƣờng dùng – Thời gian dùng Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N II – THEO DÕI BỆNH NHÂN TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ METHOTREXAT Ngày Cận LS LS Ure/Cre AST/ALT Alb/Pro Bil TT/GT/TP Hgb PLT WBC/ANC Buồn nôn /Nôn Tiêu chảy Viêm niêm mạc Khác (sốt,) / / / / / / Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 3: Bảng đặc điểm các thuốc sử dụng trên các chu kỳ có sử dụng methotrexat liều cao STT Hoạt chất % n 1 Cyclophosphamid 22,40% 22 2 Cytarabin 10,20% 10 3 Daunorubicin 3,10% 3 4 Doxorubicin 21,40% 21 5 Etoposid 4,10% 4 6 Fludarabin 1,00% 1 7 Ifosfamid 3,10% 3 8 L-Asparaginase 7,10% 7 9 Vincristin (sulfat) 54,10% 53 10 Amikacin* 7,10% 7 11 Amoxicilin + Acid clavulanic 3,10% 3 12 Cefepim* 1,00% 1 13 Cefoperazon* 3,10% 3 14 Cefoperazone + sulbactam 3,10% 3 15 Cefoxitin 13,30% 13 16 Ceftizoxim 8,20% 8 17 Ceftriaxon 1,00% 1 18 Cefuroxim 8,20% 8 19 Ciprofloxacin 3,10% 3 20 Fosfomycin 21,40% 21 21 Imipenem + Cilastatin 12,20% 12 22 Meropenem 4,10% 4 23 Metronidazol 6,10% 6 24 Netilmicin 1,00% 1 25 Piperacillin 9,20% 9 26 Sulfamethoxazol + Trimethoprim 2,00% 2 27 Ticarcillin+Clavulinat 1,00% 1 28 Tobramycin 4,10% 4 29 Vancomycin 2,00% 2 30 Aciclovir 33,70% 33 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N STT Hoạt chất % n 31 Acid Amin 3,10% 3 32 Allopurinol 10,20% 10 33 Atropin 1,00% 1 34 Attapulgit mormoivon hoạt hóa + hỗn hợp magnesi carbonat-nhôm hydroxyd 13,30% 13 35 Bột bèo hoa dâu 23,50% 23 36 Ceftazidim 22,40% 22 37 Desloratadin 1,00% 1 38 Dexamethason 30,60% 30 39 Diazepam 2,00% 2 40 Diosmectit 12,20% 12 41 Diphenhydramin 17,30% 17 42 Epinephrin (adrenalin) 2,00% 2 43 Esomeprazol 5,10% 5 44 Fentanyl 1,00% 1 45 Filgrastim 19,40% 19 46 Fluconazol 46,90% 46 47 Furosemid 100,00% 98 48 Glutathion 19,40% 19 49 Human albumin 3,10% 3 50 Kali clorid 29,60% 29 51 Lansoprazol 6,10% 6 52 Lidocaine Hydrochloride 1,00% 1 53 Lipid+ Acid amin+ Glucose 1,00% 1 54 Loratadin 4,10% 4 55 L-Ornithine-L-Aspartat 5,10% 5 56 Mercaptopurin 11,20% 11 57 Mesna 22,40% 22 58 Methylprednisolon 71,40% 70 59 Metoclopramid 1,00% 1 60 N-acetylcystein 19,40% 19 61 Natribicarbonat 100,00% 98 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N STT Hoạt chất % n 62 Nhũ dịch Lipid 3,10% 3 63 Nifedipin 1,00% 1 64 N-methylglucamin succinat+ Natri clorid + kali clorid+ magnesi clorid 78,60% 77 65 Omeprazol 29,60% 29 66 Ondansetron 93,90% 92 67 Pantoprazol 16,30% 16 68 Paracetamol 22,40% 22 69 Pethidin 1,00% 1 70 Ringer lactat 22,40% 22 71 Sorbitol 1,00% 1 72 Spirolacton 20,40% 20 73 Tranexamic Acid 3,10% 3 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 4: Bảng “Tiêu chí thuật ngữ thƣờng dùng đối với biến cố bất lợi – CTCAE phiên bản 4.0 năm 2009” STT Biến cố Phân loại Cách thức ghi nhận Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 1 Thiếu máua (Hemoglobin) Hgb <LLN - 10,0 g/dL; <LLN - 6,2 mmol/L; <LLN - 100 g/L Hgb <10,0 - 8,0 g/dL; <6,2 - 4,9 mmol/L; <100 - 80g/L Hgb <8,0 g/dL; <4,9 mmol/L; <80 g/L; Chỉ định truyền máu Đe dọa tính mạng, can thiệp khẩn cấp Tử vong Chỉ số xét nghiệm tế bào 2 Giảm BCTTa (Neutrophil descreased) <LLN - 1500/mm3; <LLN - 1,5 x 10e9/L <1500 - 1000/mm3; <1,5 - 1,0 x 10e9 /L <1000 - 500/mm3; <1,0 - 0,5 x 10e9 /L <500/mm3; <0,5 x 10e9 /L - Chỉ số xét nghiệm tế bào 3 Giảm tiểu cầua (Platelet count descreased) <LLN - 75,000/mm3; <LLN 75,0 x 10e9 /L <75,000 - 50,000/mm3; <75,0 - 50,0 x 10e9 /L <50,000 - 25,000/mm3; <50,0 - 25,0 x 10e9 /L <25,000/mm3; <25,0 x 10e9 /L - Chỉ số xét nghiệm tế bào 4 Tổn thƣơng thận cấpb Mức creatinin tăng > 0,3mg/dL; 1.5 - 2 x mức baseline Creatinin 2.0 - 3,0 x mức baseline; Creatinine >3,0 baseline hoặc >4,0 mg/dL; chỉ định nhập viện Đe dọa tính mạng; chỉ định lọc máu Tử vong Chỉ số xét nghiệm sinh hóa 5 Tăng ALATb >ULN - 3,0 x ULN >3,0 - 5,0 x ULN >5,0 - 20,0 x ULN >20,0 x ULN - Chỉ số xét nghiệm sinh hóa Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N STT Biến cố Phân loại Cách thức ghi nhận Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 6 Tăng ASATb >ULN - 3,0 x ULN >3,0 - 5,0 x ULN >5,0 - 20,0 x ULN >20,0 x ULN - Chỉ số xét nghiệm sinh hóa 7 Tăng Bil TPb >ULN - 1,5 x ULN >1,5 - 3,0 x ULN >3,0 - 10,0 x ULN >10,0 x ULN - Chỉ số xét nghiệm sinh hóa 8 Viêm niêm mạc miệng Không có triệu chứng hoặc triệu chứng nhẹ, không cần can thiệp Gây đau mức độ trung bình, gây trở ngại việc ăn uống, cần phải thay đổi chế độ ăn phù hợp Gây đau nặng, gây trở ngại việc ăn uống, bệnh nhân không ăn đƣợc Đe dọa tính mạng, cần can thiệp cấp Tử vong Ghi nhận trực tiếp 9 Buồn nôn Mất cảm giác thèm ăn mà không ảnh hƣởng đến chế độ ăn uống Giảm ăn/uống, nhƣng không ảnh hƣởng đáng kể làm giảm cân, mất nƣớc, suy dinh dƣỡng Giảm ăn uống dẫn đến thiếu calo hoặc dịch, dẫn đến cần phải cho ăn bằng ống thông, sử dụng dung dịch nuôi dƣỡng tĩnh mạch, cần nhập viện - - Ghi nhận trực tiếp 10 Nôn 1-2 lần (cách nhau ít nhất 5 phút) trong vòng 24 giờ 3-5 lần (cách nhau ít nhất 5 phút) trong vòng 24 giờ >= 6 lần (cách nhau ít nhất 5 phút) trong vòng 24 giờ, cần cho ăn bằng ống thông, Đe dọa tính mạng, cần can thiệp khẩn cấp - Ghi nhận trực tiếp Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N STT Biến cố Phân loại Cách thức ghi nhận Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 nuôi dƣỡng tĩnh mạch, cần nhập viện 11 Tiêu chảy Tăng dƣới 4 lần số lần đại tiện/ngày so với thông thƣờng, tăng nhẹ lƣợng phân so với thông thƣờng Tăng 4-6 lần số lần đại tiện/ngày so với thông thƣờng, tăng lƣợng phân mức độ trung bình so với thông thƣờng Tăng >=7 lần số lần đại tiện/ngày so với thông thƣờng, không tăng lƣợng phân mức độ trung bình so với thông thƣờng, không kiểm soát đƣợc; cần nhập viện; tăng nhiều về lƣợng phân mức độ nghiêm trong so với thông thƣờng; giới hạn sự tự chăm sóc bản thân trong hoạt động hằng ngày Đe dọa tính mạng, cần can thiệp khẩn cấp Tử vong Ghi nhận trực tiếp a Lấy giá trị thấp nhất của các xét nghiệm huyết học tính từ khi bắt đầu truyền MTX đến 2 tuần sau đó. b Lấy giá trị cao nhất của các xét nghiệm sinh hóa từ khi bắt đầu truyền MTX đến 2 tuần sau đó. ULN : Giới hạn bình thường trên LLN: Giới hạn bình thường dưới Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 5. Theo dõi độc tính với 98 chu kỳ sử dụng methotrexat liều cao theo số chu kỳ Số bệnh nhân (n = 55) Thời điểm bắt đầu điều trị Chu kỳ 1, n (%) Chu kỳ 2, n (%) Chu kỳ 3, n (%) Chu kỳ 4, n (%) Chu kỳ 5, n (%) Tổng, n (%) Số chu kỳ 55 55 24 11 6 2 98 Thiếu máu Tổng 30/55 (54,5) 52/55 (94,5) 22/24 (91,6) 10/11 (90,9) 3/6 (50) 2/2 (100) 89/98 (90,8) Mức 1 và 2 28 (50,9) 37 (67,3) 20 (83,3) 10 (90,9) 3 (50) 1 (50) 71 (72,4) Mức 3 và 4 2 (3,6) 15 (27,3) 2 (8,3) 0 (0) 0 (0) 1 (50) 18 (18,4) Giảm tiểu cầu Tổng 8/55 (14,5) 37/55 (67,3) 8/24 (33,3) 3/11 (27,3) 2/6 (33,3) 0/2 (0) 50/98 (51) Mức 1 và 2 6 (11,0) 18 (32,7) 6 (25) 3 (27,3) 1 (16,7) 0 (0) 28 (28,6) Mức 3 và 4 2 (3,6) 19 (34,5) 2 (8,3) 0 (0) 1 (16,7) 0 (0) 22 (22,4) Giảm BCTT Tổng 22/55 (40,0) 46/55 (83,6) 20/24 (83,3) 5/11 (45,5) 4/6 (66,7) 0/2 (0) 75/98 (76,5) Mức 1 và 2 11 (20,0) 5 (9,1) 4 (16,7) 2 (18,2) 3 (50) 0 (0) 14 (14,3) Mức 3 và 4 11 (20,0) 41 (74,5) 16 (66,7) 3 (27,3) 1 (16,7) 0 (0) 61 (62,2) Tổn thƣơng thận Tổng - 19/55 (34,5) 1/24 (4,2) 0/11 (0) 0/6 (0) 0/2 (0) 20/98 (20,4) Mức 1 và 2 11 (20) 1 (4,2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 12 (12,2) Mức 3 và 4 8 (14,5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 8 (8,2) Tăng AST Tổng 2 (3,6) 19/55 (34,5) 8/24 (33,3) 4/11 (36,4) 2/6 (33,3) 1/2 (50) 34/98 (34,7) Mức 1 và 2 2 (3,6) 11 (20) 6 (25) 3 (27,3) 2 (33,3) 1 (50) 23 (23,4) Mức 3 và 4 0 (0) 8 (14,5) 2 (8,3) 1 (9,1) 0 (0) 0 (0) 11 (11,2) Tăng ALT Tổng 9 (16,4) 21/55 (38,2) 9/24 (37,5) 4/11 (36,4) 1/6 (16,7) 0/2 (0) 35/98 (35,7) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Số bệnh nhân (n = 55) Thời điểm bắt đầu điều trị Chu kỳ 1, n (%) Chu kỳ 2, n (%) Chu kỳ 3, n (%) Chu kỳ 4, n (%) Chu kỳ 5, n (%) Tổng, n (%) Số chu kỳ 55 55 24 11 6 2 98 Mức 1 và 2 9 (16,4) 15 (27,3) 8 (33,3) 4 (36,4) 1 (16,7) 0 (0) 28 (28,5) Mức 3 và 4 0 (0) 6 (10,9) 1 (4,2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 7 (7,1) Tăng bilirubin toàn phần Tổng 0 (0) 5/55 (9,1) 2/24 (8,3) 0/11 1/6 (16,7) 0/2 (0) 8/98 (8,2) Mức 1 và 2 4 (7,3) 2 (8,3) 0 (0) 1 (16,7) 0 (0) 7 (7,1) Mức 3 và 4 1 (1,8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1) Buồn nôn Tổng 1/55 (1,8) 39/55 (70,9) 12/24 (50) 6/11 (54,5) 0/6 (0) 2/2 (100) 59/98 (60,2) Mức 1 và 2 1 (1,8) 36 (65,4) 12 (50) 6 (54,5) 0 (0) 2 (100) 56 (57,1) Mức 3 và 4 0 (0) 3 (54,5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 3 (3,1) Nôn Tổng 1/55 (1,8) 36/55 (65,4) 12/24 (50) 4/11 (36,4) 1/6 (16,7) 2/2 (100) 55/98 (56,1) Mức 1 và 2 1 (1,8) 31 (56,4) 12 (50) 4 (36,4) 1 (16,7) 2 (100) 50 (51) Mức 3 và 4 0 (0) 5 (9,1) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 5 (5,1) Tiêu chảy Tổng 0 (0) 15/55 (27,3) 0/24 (0) 2/11 (18,2) 0/6 (0) 0/2 (0) 17/98 (17,3) Mức 1 và 2 14 (25,5) 0 (0) 2 (18,2) 0 (0) 0 (0) 16 (16,3) Mức 3 và 4 1 (1,8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (1) Niêm mạc Tổng 0 (0) 32/55 7/24 2/11 (18,2) 1/6 (16,7) 1/2 (50) 43/98 (43,9) Mức 1 và 2 26 6 (25) 2 2 (18,2) 1 (16,7) 1 (50) 36 (36,7) Mức 3 và 4 6 1 (4,2) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 7 (7,1) Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N Phụ lục 6. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu tại khoa Bệnh máu trẻ em – Viện Huyết học – Truyền máu Trung ƣơng (55 bệnh nhân) STT Họ và tên Tuổi Mã bệnh án Ngày bắt đầu dùng methotrexat 1 TRẦN KHÁNH C. 9 14050060 4/7/2018 2 NGUYỄN PHẠM PHƢƠNG A. 3 17009613 6/7/2018 3 HÀ VIỆT T. 4 17002244 9/7/2018 4 KIỀU MAI A. 9 18006674 10/7/2018 5 VÀNG THỊ HƢƠNG G. 8 17033050 14/07/2018 6 ĐINH XUÂN T. 7 18005809 18/07/2018 7 NGUYỄN THIÊN T. 13 13002748 21/07/2018 8 NGUYỄN THÁI B. 9 18057841 25/07/2018 9 VŨ MINH Đ. 10 13010324 1/8/2018 10 NGUYỄN TIẾN T. 14 18014656 3/8/2018 11 TRẦN VŨ GIA H. 4 17014397 8/6/2018 12 NGUYỄN MINH D. 6 18008965 8/8/2018 13 NGÂN LÊ L. 3 18009406 8/9/2018 14 PHAN XUÂN M. 9 18178600 11/8/2018 15 BÙI CÔNG V. 15 18013091 14/08/2018 16 HỒ VIẾT T. 6 15010617 15/08/2018 17 KHỔNG TRỌNG M. 1 18009385 16/08/2018 18 NGUYỄN ANH Q. 12 18013546 22/08/2018 19 HOÀNG HOA M. 4 18013240 25/08/2018 20 NGUYỄN PHÚ Q. 13 12013184 29/08/2018 21 BÙI VĂN C. 12 18016935 29/08/2018 22 LƢƠNG NGỌC A. 7 18014390 30/08/2018 23 LƢỜNG THỊ TRÀ M. 6 18017589 30/08/2018 24 NGUYỄN HUY HẢI P. 5 18012163 10/9/2018 25 ĐẶNG ĐỨC T. 5 18000267 11/8/2018 26 LÊ MINH Đ. 7 18015236 13/09/2018 27 LÃ THỊ THU H. 11 18015245 14/09/2018 28 BÙI QUANG H. 8 18074558 19/09/2018 29 ĐỖ THU H. 5 18018761 26/09/2018 30 NGUYỄN VÕ ĐỨC T. 7 17058428 1/10/2018 31 LÊ PHÚ PHƢƠNG A. 6 18019092 15/10/2018 32 NGUYỄN NGỌC BẢO N. 11 13013827 18/10/2018 33 NGUYỄN TIẾN Q. 8 18036204 24/10/2018 34 VŨ ĐÌNH B. 15 18019691 30/10/2018 35 TRỊNH VIẾT T. 13 18087412 1/11/2018 Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N STT Họ và tên Tuổi Mã bệnh án Ngày bắt đầu dùng methotrexat 36 VŨ THỊ KIM O. 12 18068742 8/11/2018 37 NGUYỄN THẾ T. 3 18039451 13/11/2018 38 ĐINH QUỐC A. 12 18044320 14/11/2018 39 HỨA HẢI Y. 5 18035069 16/11/2018 40 PHẠM TIẾN M. 2 18056118 19/11/2018 41 NGUYỄN TRỌNG B. 4 18045622 22/11/2018 42 MAI TUYẾT L. 4 18035597 23/11/2018 43 LÊ VĂN T. 3 18095162 27/11/2018 44 NGUYỄN THỊ NGỌC L. 7 15039609 1/12/2018 45 ĐINH TUẤN N. 5 15018176 6/12/2018 46 PHẠM MINH K. 3 18058799 11/12/2018 47 NGUYỄN VŨ BẢO L. 8 15003122 14/12/2018 48 LÊ CÔNG V. 3 18057745 18/12/2018 49 HOÀNG HÙNG C. 4 18045906 20/12/2018 50 TRẦN PHẠM PHƢƠNG N. 2 18042128 22/12/2018 51 NGUYỄN ĐỨC H. 11 18058921 4/1/2019 52 HOÀNG KHẢI Đ. 6 18047456 8/1/2019 53 HOÀNG TRUNG H. 11 12009726 17/1/2019 54 HOÀNG VĂN Đ. 14 13019622 17/1/2019 55 NGUYỄN ĐẶNG HẢI Đ. 6 18065872 21/1/2019 Hà Nội, ngày tháng năm 2019 XÁC NHẬN CỦA PHÒNG KẾ HOẠCH TỔNG HỢP Tr un g tâ m D I & A D R Q uố c gi a - T ài li ệu đ ư ợ c ch ia s ẻ m iễ n ph í t ại w eb si te C AN H G IA C D U O C .O R G .V N