Nghiên cứu tác dụng kháng viêm của irbesartan trong điều trị tăng huyết áp nguyên phát

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG KHÁNG VIÊM CỦA IRBESARTAN TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT Studying anti-inflammatory effect of Irbesartan in treatment of essential hypertension Lê Thị Thu Trang*, Huỳnh Văn Minh**, Nguyễn Oanh Oanh***, Lê Văn Lâm* (*: Bệnh viện đa khoa tỉnh Quảng trị, **: Trường Đại học Y dược Huế, ***: Học viện Quân Y) Đặt vấn đề (Introduction) • Phản ứng viêm liên quan đến hệ Renin - Angiotensin đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh của THA nguyên phát. (Inflammatory response related to RAS plays an important role in the pathogenesis of HTN) • Cần tìm kiếm các tác nhân tác động kép vừa chống THA vừa chống viêm có thể đảo ngược hoặc làm chậm tiến triển tổn thương mạch máu và tổn thương cơ quan đích. (Those drugs with dual effects on HTN & inflammation that may reverse/slow the progression of vascular & target-organ damages should be developed) • Vài nghiên cứu gần đây trên thế giới đã chứng minh các thuốc chẹn thụ thể AT1 của Angiotensin II có tác dụng kháng viêm. (Several recent studies on the world have shown that ARBs exert anti- inflammatory properties) Mục tiêu nghiên cứu (Objectives) • Chứng minh tác dụng kháng viêm của Irbesartan ở BN THA nguyên phát thông qua sự biến đổi của hai chất chỉ điểm viêm hs-CRP và IL-6 sau 6 tuần điều trị. (To demonstrate anti-inflammatory effects of Irbesartan on patients with essential HTN through changes of the 2 bio-markers hs-CRP & IL-6 after 6 weeks’ treatment) • Đánh giá ảnh hưởng có lợi của Irbesartan trên tổn thương một số cơ quan đích sau 6 tuần điều trị. (To assess beneficial effects of Irbesartan on damages of some target organs) Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (Methods) 1. Thiết kế: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. (Design: controlled randomized clinical trial) 2 Đối tượng (subjects) - 101 BN THA nguyên phát chưa được điều trị lần nào hoặc bỏ điều trị duy trì trên 03 tháng chia ngẫu nhiên làm 02 nhóm: (101 patients with essential HTN never-treated/having discontinued treatment for > 3 months were randomly divided into 2 groups) + Nhóm I: 54 BN được điều trị THA bằng Irbesartan (Group I: 54 patients treated with Irbesartan) + Nhóm KI: 47 BN được điều trị THA bằng Amlodipin (Group KI: 47 patients treated with Amlodipin) Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (Methods) - Loại trừ các đối tượng: THA thứ phát, THA kèm suy tạng, THA kèm bệnh lý khác (đái tháo đường, đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim...), đang mắc các bệnh viêm cấp hoặc mạn. (Exclusion criteria: secondary HTN, HTN with organ failure or with co-morbidities (DM, unstable engina or MI...), or with acute/chronic inflammatory diseases) Phương pháp nghiên cứu (tt) Methods (cont.) - Chẩn đoán tăng HA, phân độ tăng HA, phân tầng yếu tố nguy cơ, đánh giá rối loạn lipide máu theo Hội T.mạch học Việt nam. (Diagnosis and classification of HT, risk stratification, dyslipidemic evaluation were based on VN National Heart Association) - Đánh giá béo bụng, thừa cân theo tiêu chuẩn WHO dành cho các nước châu Á (WPRO). (Assessment of central obesity, overweight based on WHO criteria for Asian region) - Đánh giá rối loạn Glucose/máu đói theo Hiệp hội đái tháo đường quốc tế (IDF) (Assessment of fast glucose impairment based on IDF criteria) - Định lượng hs-CRP theo nguyên lý đo độ đục phản ứng kháng nguyên - kháng thể ngưng kết trên hạt latex, thực hiện trên máy OLYMPUS ORS 6199 ở Khoa Sinh hoá BVTW Huế, đơn vị tính mg/l. (hs-CRP was quantitatively tested based on antigen - antibody reaction assay, measurement of turbidity on Latex particles, performed with OLYMPUS OSR 6199, in mg/l) - Định lượng IL-6 theo nguyên lý phản ứng miễn dịch tuần tự quang hoá gắn enzyme phase rắn, thực hiện trên máy IMMULITE ở Khoa Sinh hoá BVTW Huế, đơn vị tính pg/ml. (IL-6 was quantitatively tested based on solid-phase, enzyme- labeled, chemoluminescent sequential immunometric assay, performed with IMMULITE of SIEMENS, in pg/ml) Methods (cont.) - Đánh giá phì đại thất trái trên SA tim: Thực hiện trên máy SA Hitachi, Model EUB-5500, đầu dò tần số 2-7,5 MHz. Tiêu chuẩn phì đại thất trái: theo hội SA Hoa kỳ (ASE) 2005 (LVMI ≥ 95 g/m2 đối với nữ và 105 g/m2 đối với nam). (Determination of LVH on echocardiography was based on ASE criteria 2005) - Định lượng Microalbumin niệu trên máy sinh hoá Boehringer Mannheim/Hitachi 911theo phương pháp đo độ đục miễn dịch, nguyên lý phản ứng KN-KT giữa Albumin trong mẫu với KT kháng Albumin (Microalbuminuria was quantified by immunoturbidimetric assay) Methods (cont.) • Điều trị THA theo K.cáo của hội TM Việt nam, tham khảo hướng dẫn của JNC VII: (Anti-hypertensive treatment was based on recommendations of Vietnam heart association, with respect to JNC VII guidelines) - Mục tiêu HA: HATT < 140 mmHg và HATTr < 85 mmHg (goal BP: sys. BP < 140 mmHg & dias. BP < 85 mmHg) - Chọn thuốc hạ HA: (Anti-hypertensive drugs) + Nhóm I: Chọn thuốc ức chế thụ thể AT1 của Angiotensin II loại Irbesartan, dùng liều 150 mg đến 300 mg/ngày, nếu không đạt HA mục tiêu thì loại khỏi NC và phối hợp thuốc cho BN. (Group I: treated with an ARB Irbesartan, dosing 150-300 mg qd, those who failed to reach goal BP were excluded and given combination therapy) + Nhóm KI: Chọn thuốc ức chế kênh calci loại Amlodipin, liều 5 mg đến 10mg/ngày, nếu không đạt HA mục tiêu thì loại khỏi NC và phối hợp thuốc cho BN. (Group KI: treated with an CCB Amlodipin, dosing 5-10 mg qd, those who failed to reach goal BP were excluded and given combination therapy) Methods (cont.) Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm 2 nhóm trước điều trị (Characteristics of study groups) TT Đặc điểm (characteristics) Nhóm I (Gr.I) (n = 54) Nhóm KI (Gr.KI) (n = 47) p 1 Tỷ lệ nam/nữ (%) (M/F ratio) 50% 40,4% 0.3352 2 Tuổi (TB SD) Age (mean SD) 52,4 10,4 53,3 9,8 0,1472 3 Triệu chứng: (signs &symptoms) - Thần kinh (nhức đầu...) (neural) -Tim mạch (Hồi hộp, tức ngực...) (cardiovascular) -Thần kinh và tim mạch (neural & cardiovascular) 90,74% 0 9,26% 90,7% 0 6,38% 0,5943 0,5934 4 Tỷ lệ hút thuốc lá (smoking) 16,7% 23,4% 0,3967 Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm 2 nhóm trước điều trị (Characteristics of study groups) TT Đặc điểm (characteristics) Nhóm I (Gr.I) (n = 54) Nhóm KI (Gr.KI) (n = 47) p 5 Tỷ lệ BN béo bụng (central obesity) 37% 21,3% 0,0838 6 BMI: - Tỷ lệ béo phì (obesity) - Tỷ lệ thừa cân (overweight) 18,6 18,6% 17% 19,1% 0,8445 0,9355 7 Huyết áp (mmHg): (BP) - HATT (sys.BP)(mean SD) - HATTr (dias.BP)(mean SD) 169 21 100 9 175 22 102 10 0,1420 0,5583 Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm 2 nhóm trước điều trị (Characteristics of study groups) TT Đặc điểm (characteristics) Nhóm I (Gr.I) (n = 54) Nhóm KI (Gr.KI) (n = 47) p 8 Phân độ THA: (HTN classification) - Độ 1 (grade 1) - Độ 2 (grade 2) - Độ 3 (grade 3) 29,6% 35,1% 33,3% 25,5% 29,8% 44,7% 0,6463 0,4481 0,2426 9 Nguy cơ tổng quát: (global risk) - Nguy cơ thấp (low) - Nguy cơ trung bình (moderate) - Nguy cơ cao (high) - Nguy cơ rất cao (very high) 9,2% 24,1% 38,9% 27,8% 10,6% 12,8% 34% 42,6% 0,8169 0,1469 0,6149 0,1196 Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm 2 nhóm trước điều trị (Characteristics of study groups) TT Đặc điểm (characteristics) Nhóm I (Gr.I) (n = 54) Nhóm KI (Gr.KI) (n = 47) p 10 Acid Uric máu (uricemia) (mmol/l) (mean SD) 292 69 277 71 0,2366 11 Creatinin máu (plasma creatinin) (µmol/l) 91 15 89 13 0,5016 12 Chỉ số Tim/lồng ngực (heart/thorax index (%) (mean SD) 0,51 0,04 0,5 0,04 0,2904 Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm 2 nhóm trước điều trị (Characteristics of study groups) TT Đặc điểm (characteristics) Nhóm I (Gr.I) (n = 54) Nhóm KI (Gr.KI) (n = 47) p 13 Lipid máu (lipidemia) (mmol/l) (mean SD): - Cholesterol TP (total cholesterolemia) - LDL-C - HDL-C - Triglyceride 5,07 1,03 3,09 1 1,12 0,35 1,95 1,3 5,01 0,86 3,05 0,75 1,17 0,34 1,71 0,74 0,7288 0,8414 0,4260 0,2655 14 LVMI (g/m2) (mean SD) 126 30 127 33 0,8822 Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm 2 nhóm trước điều trị (Characteristics of study groups) TT Đặc điểm (characteristics) Nhóm I (Gr.I) (n = 54) Nhóm KI (Gr.KI) (n = 47) p 15 Microalbuminuria (mg/24h) (trung vị/khoảng tứ phân vị) (median/interquartile range) 43 (24-83) 50 (27-60) 0,4217 16 hs-CRP (mg/l) (mean SD) 3,21 2,95 3,26 2,69 0,9245 17 IL-6 (pg/ml) (trung vị/khoảng tứ phân vị) (median/interquartile range) 9,8/6,1-12,1 8/3,8-10,7 0,0106 Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) So sánh hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm (comparison of treatment effects) Đặc điểm Charac- -teristics Nhóm I (Gr.I) Nhóm KI (Gr.KI) p Trước điều trị (prior to Tx) (a) Sau điều trị (after Tx) (b) Trước điều trị (prior to Tx) (c) Sau điều trị (after Tx) (d) a & b c & d b & d HATT (sys. BP) (mmHg) 169 21 127 11 175 22 120 8 <0,0001 <0,0001 0,0002 HATTr (dias.BP) (mmHg) 100 9 82 6 102 10 77 5 <0,0001 <0,0001 <0,0001 Cả 2 nhóm đều đạt HA mục tiêu nhưng Amlodipine hạ áp nhiều hơn (goal BP was reached in both groups, BP was more lowered with Amlodipin) Neutel (2005) thấy hạ áp tương tự nhau giữa Irbesartan 150mg và Amlodipine 5mg ở THA nhẹ và vừa, BN chúng tôi chủ yếu THA nặng. (Neutel (2005) showed that Irbesartan 150mg & Amlodipin 5mg had similar BP reduction in light & moderate HTN, whereas our patients were mainly severely hypertensive) Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm Characteristics Nhóm I (Gr.I) Nhóm KI (Gr.KI) p Trước điều trị (prior to Tx) (a) Sau điều trị (after Tx) (b) Trước điều trị (prior to Tx) (c) Sau điều trị (after Tx) (d) a & b c & d b & d - CHO - LDL-C - HDL-C - TRI 5,07 1,03 3,09 1,0 1,12 0,35 1,95 1,3 4,85 0,89 2,92 0,95 1,12 0,28 1,89 1,59 5,01 0,86 3,05 0,75 1,17 0,34 1,71 0,74 4,96 0,87 3,04 0,96 1,08 0,33 1,77 1,02 0,1182 0,23 0,9662 0,6918 0,6883 0,9151 0,0504 0,7411 0,5442 0,5257 0,5411 0,6512 So sánh hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm (comparison of treatment effects) Không có sự biến đổi Lipid trước và sau điều trị ở cả 2 nhóm (No change in lipidemia was seen in the 2 groups after treatment) Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Đặc điểm Characteristics Nhóm I Nhóm KI p Trước điều trị (prior to Tx) (a) Sau điều trị (after Tx) (b) Trước điều trị (prior to Tx) (c) Sau điều trị (after Tx) (d) a & b c & d b & d hs-CRP (mg/l) (Mean) 3,21 2,95 1,01 0,94 3,26 2,69 3,56 2,8 <0,0001 0,1845 <0,0001 IL-6 (pg/ml) (median) 9,6 (6,1-12,1) 4,3 (2,1-5,6) 8 (3,8-10,7) 8,4 (4,1-11,9) <0,0001 0,5286 <0,0001 So sánh hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm (comparison of treatment effects) Irbesartan làm giảm đáng kể cả hs-CRP và IL-6 sau 6 tuần điều trị, nhưng Amlodipine thì không, chứng tỏ Irbesartan có tác dụng kháng viêm. (It was Irbesartan but not Amlodipine that significantly reduced hs-CRP & IL-6 levels after 6 weeks’ treatment, indicating that Irbesartan had anti-inflammatory effects) Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Kết quả của 1 số tác giả (our results compared to others’) Tác giả Authors Năm Year N Thuốc Drugs Đối tượng Patients Thời gian điều trị Giảm biomarkers Dohi [6] 2003 132 Candesartan 8 mg/ngày THA nguyên phát 12 weeks hs-CRP Flier [7] 2004 100 Olmesartan 20 mg/ngày THA nguyên phát 12 weeks hs-CRP Schiffer [16] 2004 21 Irbesartan 300 mg/ngày Bệnh Đ.mạch vành/THA 3 months hs-CRP; IL-6 Manabe [10] 2005 29 Valsartan 40-80 mg/ngày THA nguyên phát 03 months TNF-α; IL-6 Ridker [14] 2006 1668 Valsartan 320 mg/ngày THA nguyên phát gđ 2 06 weeks hs-CRP ourselves 2010 101 Irbesartan 150- 300mg/ngày THA nguyên phát 06 weeks hs-CRP, IL-6 Kết quả NC và bàn luận(Results & comments) So sánh hiệu quả điều trị giữa 2 nhóm (comparison of treatment effects) Đặc điểm Charact- -eristics Nhóm I (Gr.I) Nhóm KI (Gr.KI) p Trước điều trị (prior to Tx) (a) Sau điều trị (after Tx) (b) Trước điều trị (prior to Tx) (c) Sau điều trị (after Tx) (d) a & b c & d b & d LVMI (g/m2) 126 30 111 28 127 33 127 37 <0,0001 0,9793 0,015 Albuminuria (mg/24h) (median) 43 (24-83) 23 (15-45) 50 (27-60) 44 (24-63) <0,001 0,065 <0,0001 Creatinin (µmol/l) 91 15 86 11 89 13 86 15 0,0186 0,218 0,8720 Nhóm điều trị bằng Irbesartan giảm rõ LVMI, Albumin niệu và Creatinin máu trong khi nhóm Amlodipine thì không. (LVMI, albuminuria & blood creatinin were markedly reduced in group treated with Irbesartan but not with Amlodipin) Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Theo Cuspidi (2009): Các ARB làm giảm phì đại thất trái và có thể dự phòng loạn nhịp ở BN THA. (ARBs reduced LVH and could prevent arrhythmia in hypertensive patients) Theo Gradman (2007): Các thuốc đối vận Angiotensin II (ACEI và ARB) làm giảm áp lực thuỷ tĩnh mao mạch cầu thận, giảm xơ hoá tiểu cầu thận và tổ chức kẽ vì thế có tác dụng bảo vệ thận. ( Angiotensin II antagonists such as ACEIs & ARBs reduced hydrolic pressure in glomerular capillaries, decreased glomerular & interstitial fibrosis, thus exerting reno-protective effects) Isles (2007) tổng hợp 43 NC với 7545 BN cho thấy cả 2 nhóm thuốc ACEI và chẹn thụ thể AT-1 có tác dụng tương đương nhau làm giảm Protein/niệu. ( Isles analyzed 43 studies with 7545 patients, showing that both ACEIs & ARBs had equal effects on reducing proteinuria) Kết quả NC và bàn luận (Results & comments) Nhiều nghiên cứu như: IRMA 2, RENAAL, IDNT...cho thấy rằng ARB có thể có tác dụng bảo vệ thận độc lập với tác dụng hạ HA ở BN ĐTĐ. Nghiên cứu DETAIL gần đây cho thấy điều trị hạ HA bằng Telmisartan hoặc Enalapril ở BN THA có ĐTĐ type 2, có tác dụng như nhau về phương diện bảo vệ thận. ( Several studies such as IRMA 2, RENAAL, IDNT... showed that ARBs might have reno-protective effects independently of BP lowering in diabetic patients. A recent study DETAIL showed that Telmisartan & Enalapril had equal effects on renal protection in hypertensive patients with type 2 diabetes) KẾT LUẬN (Conclusions) Irbesartan ngoài tác dụng hạ HA còn có tác dụng kháng viêm (làm giảm hs-CRP và IL-6). (In addition to anti-hypertensive effect, Irbesartan had as well anti-inflammatory property (reducing hs-CRP & IL-6 levels) Irbesartan có tác dụng cải thiện tổn thương một số cơ quan đích (giảm chỉ số khối cơ thất trái, giảm Creatinin máu và giảm Albumin niệu) có lẽ qua cơ chế chống viêm mạch máu. (Irbesartan improved damages in several target organs (reducing LVMI, blood creatinin and albuminuria) possibly through vascular anti-inflammatory mechanism) Thank you very much indeed for your attention