Nhiễm khuẩn do Klebsiella Pneumoniae đa kháng: Cập nhật thực trạng và giải pháp kháng sinh - Nguyễn Hoàng Anh

Nguyễn Hoàng Anh - Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi ADR - Bộ môn Dược lý, Trường Đại học Dược Hà nội - Đơn vị Dược lâm sàng-Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch mai NHIỄM KHUẨN DO KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG: CẬP NHẬT THỰC TRẠNG VÀ GIẢI PHÁP KHÁNG SINH Hội nghị Khoa học toàn quốc chuyên ngành Hồi sức Cấp cứu & Chống độc, Hạ long, tháng 4/2019 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n NHẬN DIỆN KLEBSIELLA PNEUMONIAE KHÁNG THUỐC Ở BỆNH NHÂN ICU Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Thế kỷ 21: Vi khuẩn đa kháng thuốc chủ yếu là vi khuẩn Gram (-) Kháng methicillin Kháng vancomycin Tiết ESBL/KPC/NDM-1 Vi khuẩn MDR, XDR Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n  Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân của 15 ICU.  Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện: 79,4%, trong đó 57,5% nhiễm khuẩn xuất hiện trong thời gian nằm ICU, 63,5% liên quan đến các thủ thuật xâm lấn  Căn nguyên chính: A. baumanii (24,4%), P. aeruginosa (13,8%) và K. pneumoniae (11,6%) với tỷ lệ kháng carbapenem tương ứng: 89,2%, 55,7% và 14,9%. Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n  Cohort hồi cứu thu thập dữ liệu của 738 bệnh nhân, BV Bệnh Nhiệt đới TƯ (2011-2013).  Căn nguyên chính: K. pneumoniae (17,5%), E. coli (17,3%), S. aureus (14,9%), Stenotrophomonas maltophila (9,6%) và Streptococcus suis (7,6%). Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n  Nghiên cứu cắt ngang, tiến cứu, thu thập dữ liệu của 374 bệnh nhân của 4 ICU. Tỷ lệ VAP: 21,7/1000 ngày thở máy  Căn nguyên chính: A. baumanii (43,8%), K. pneumoniae (35,6%) và P. aeruginosa (32,9%) với tỷ lệ kháng carbapenem: 58,8%.  Nhiễm VK kháng carbapenem là yếu tố độc lập tang chi phí điều trị tại ICU Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Vi khuẩn kháng thuốc tại ICU: ví dụ Klebsiella pneumoniae độ nhạy cảm với kháng sinh theo thời gian Phạm Hồng Nhung. Báo cáo số liệu năm 2018 tại Khoa HSTC bệnh viện Bạch mai, tháng 03/2019 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tình hình đề kháng của Klebsiella pneumoniae tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai năm 2018 Ths. Nguyễn Thị Tuyến, Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, BS. Nguyễn Thế Anh, SVD5 Trần Nhật Minh. Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tỷ lệ nhạy cảm của Klebsiella pneumoniae phân lập tại Trung tâm Hô hấp (trái) và khoa HSTC (phải): sự khác biệt về dịch tễ kháng thuốc Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Uhlemann AC et al. J. Infect. Dis. 2017; 215 (S1): S18-27 Nhiễm Kleb đa kháng: sinh lý bệnh phức tạp Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Lister et al (2009), Clin. Microbiol. Rev., 22, 582-610 Đề kháng kháng sinh thông qua đa cơ chế: ví dụ carbapenem Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Phát triển đề kháng của các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Enterobacteriaceae sinh carbapenemase: dịch tễ học toàn cầu Logan L, Weinstein RA. J. Infect. Dis. 2017; 215 (S1): S28-S36. Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Enterobacteriaceae sinh carbapenemase: từ 2 ca lâm sàng đầu tiên tại Việt nam J. Clin. Microbiol. 2013; 51: 373-374.  BN nam 62 tuổi, vào BV Việt Đức tháng 10/2010, tiền sử phì đại lành tính tuyến tiền liệt, bí đái.  Klebsiella pneumoniae phân lập từ bệnh phẩm nước tiểu. Kháng meropenem (>8), ceftazidime (>32), cefotaxime (>256), ciprofloxacin (>328), còn nhạy cảm với colistin và amikacin  NDM-1 (+) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Enterobacteriaceae sinh carbapenemase: sau đó được mô tả từ nhiều bệnh viện Jean SS, Hsueh PR and SMART Asia-Pacific Group. J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72: 166-171.  Kết quả từ nghiên cứu đa trung tâm trong chương trình SMART với sự tham gia của 4 bệnh viên: Bình dân, Bạch mai, Việt Đức và Chợ rẫy.  Các chủng mang gen blaNDM-1,4,5,7 chủ yếu phân lập từ NK ổ bụng ở Việt nam và Philipppin; chủng mang gen blaOXA-48 chỉ phát hiện được các chủng phân lập được ở Việt nam Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Phân tầng bệnh nhân nguy cơ nhiễm CR-KP: yếu tố nguy cơ Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n CR-KP trở thành thách thức lớn trong thực hành tại ICU  Tổng quan hệ thống từ 15 nghiên cứu 1019 BN NK huyết do Kleb kháng carbapenem (CRKP), 1148 BN NK do Kleb nhạy cảm (CSKP)  Tỷ lệ tử vong cao hơn ở nhóm CRKP (OR = 2,2, CI95%: 1,8-2,6), thấp hơn ở nhóm được điều trị KS ban đầu phù hợp (OR = 0,5, CI95%: 0,3-0,8).  BN nhiễm CRKP được sử dụng phác KS ban đầu phù hợp thấp hơn OR = 0,5 (CI95% = 0,3-0,7) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n CR-KP trở thành thách thức lớn trong thực hành tại ICU Xu L et al. Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. 2017; 16: 18.  Tổng quan hệ thống từ 62 nghiên cứu với 2462 bệnh nhân nhiễm CR-KP. Tỷ lệ tử vong: 42,1% (54,2% với NK huyết; 13,52% với NKTN; 47,66% với VK sinh carbapenamase; 50,06% với số liệu thống kê từ châu Á).  Nhiễm CR-KP làm tăng nguy cơ tử vong 2,80 lần (CI95%: 2,15-3,65) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n KPC: tiếp cận trong thực hành tại ICU Carvalhaes CG et al. Shock 2013; 7: 32-37 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n PHÁC ĐỒ NÀO CHO ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG? Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n  Tuổi TB: 58; nam giới (66,4%), APACHE II TB: 15,6; SOFA nhập khoa: 6,0, thở máy 91,4%; lọc máu ngắt quãng 25%, lọc máu liên tục: 41,1%  Viêm phổi (76,7%), NK huyết (25%), NK ổ bụng (6,9%); NKTN (3,4%)  Nặng xin về/tử vong: 34,5% Phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae (cohort tiến cứu tại khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai năm 2018) BS Nguyễn Thế Anh, Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Phác đồ kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae (cohort tiến cứu tại khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai năm 2018) BS Nguyễn Thế Anh, Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n CARBAPENEM TRONG ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tối ưu chế độ liều carbapenem dựa trên PK/PD: truyền tĩnh mạch kéo dài Truyền tĩnh mạch kéo dài làm tăng T>MIC: kết quả với meropenem Dandekar PK et al. Pharmacotherapy 2003; 23: 988_991 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và dự đoán xác suất thành công Xác suất đạt PK/PD mục tiêu (T>MIC=50%) với các chế độ liều meropenem: 1g truyền ngắn q8h, 1g truyền 3h q8h và 2g truyền 3h q8h. MIC=8 được xác định là giới hạn ngưỡng Daikos GL, Markogiannakis A. Clin. Microbiol. Infect. 2011; 17: 1135-1141 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Carbapenem hiện vẫn được coi là hạt nhân quan trọng của phác đồ phối hợp kháng sinh trong Klebsiella đa kháng Tỷ lệ tử vong trên 2972 bệnh nhân nhiễm khuẩn do K. pneumoniae sinh carbapenamase tùy theo phác đồ kháng sinh sử dụng. A: không phù hợp (KSĐ không có kháng sinh nào nhạy cảm), B: đơn trị liệu (1 thuốc còn nhạy cảm), C: phối hợp (≥ 2 thuốc còn nhạy cảm), C1: phối hợp ≥ 2 thuốc còn nhạy cảm bao gồm carbapenem MIC ≤ 8 µg/ml, C2: phối hợp ≥ 2 thuốc còn nhạy cảm không có carbapenem Karaiskos I et al. Expert Rev. Anti-Infect. Ther. 2017; 15: 1123-1140 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Kết quả ban đầu xác định MIC (E-test) của imipenem trên các chủng K. pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (BS Nguyễn Thế Anh, Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh) Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và dự đoán xác suất thành công Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Xác suất đạt đích PK/PD của imipenem với chế độ liều 500mg q6h và 1g q6h trên các chủng K. pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (mô phỏng SVD5 Trương Anh Quân, TS. Vũ Đình Hòa) Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và dự đoán xác suất thành công < 10 10 - 29 30 - 49 50 -9 9 10 0 - 1 29 1 30 0 20 40 60 80 100 % B ệ n h n h â n đ ạ t 4 0 % T > M IC 0.5 1 2 4 8 Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 500 mg mỗi 6h MIC (mg/L) Mức lọc cầu thận theo thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút) < 10 10 - 29 30 - 49 50 -9 9 10 0 - 1 29  13 0 0 20 40 60 80 100 % B ệ n h n h â n đ ạ t 4 0 % T > M IC 0.5 1 2 4 8 Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 1000 mg mỗi 6h MIC (mg/L) Mức lọc cầu thận theo thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút) T ru ng tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Kết quả ban đầu xác định MIC (E-test) của meropenem trên các chủng K. pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (BS Nguyễn Thế Anh, Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, SV D5 Trần Nhật Minh) Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và dự đoán xác suất thành công Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Xác suất đạt đích PK/PD của meropenem với chế độ liều 1g q8h và 2g q8h trên các chủng K. pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (mô phỏng SVD5 Trương Anh Quân, TS. Vũ Đình Hòa) Xác định MIC với carbapenem giúp tối ưu chế độ liều và dự đoán xác suất thành công < 10 10 - 29 30 - 49 50 -9 9 10 0 - 1 29 1 30 0 20 40 60 80 100 Mức lọc cầu thận theo thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút) % B ệ n h n h â n đ ạ t 4 0 % T > M IC 0.5 1 2 4 8 Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 2000 mg mỗi 8h MIC (mg/L) < 10 10 - 29 30 - 49 50 -9 9 10 0 - 1 29 1 30 0 20 40 60 80 100 Mức lọc cầu thận theo thanh thải creatinin 8 giờ (mL/phút) % B ệ n h n h â n đ ạ t 4 0 % T > M IC 0.5 1 2 4 8 Khả năng đạt 40%T>MIC của chế độ liều 1000 mg mỗi 8h MIC (mg/L) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu (TDM) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n  Liều meropenem truyền liên tục: 1,8-13,2 g/ngày  Tỷ lệ Cmin/MIC ≥ 1 (73,3%), ≥ 4 (50%). Tỷ lệ thành công lâm sàng: 73,3%  Có thể áp dụng truyền liên tục kết hợp với hiệu chỉnh liều qua TDM với NK do Kleb sinh KPC với MIC của meropenem ≤ 64 mg/L Giám sát điều trị thông qua nồng độ thuốc trong máu (TDM) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tỷ lệ nhạy cảm của các kháng sinh trên các chủng Klebsiella pneumoniae nhạy cảm và đề kháng meropenem: dữ liệu từ Khoa HSTC bênh viện Bạch mai (tổng kết Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, BS Nguyễn Thế Anh, SVD5 Trần Nhật Minh) Tương quan giữa đề kháng carbapenem và độ nhạy cảm của VK với các kháng sinh khác: lựa chọn kháng sinh thay thế Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Colistin vs colistin + carbapenem: tử vong Colistin đơn độc hay colistin phối hợp với carbapenem Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Xác xuất đạt mục tiêu PK/PD với K. pneumoniae với 2 chế độ liều colistin ở BN có chức năng thận bình thường: 100%, 5%-70% và 0% tương ứng với MIC ≤ 0,5, 1 và ≥ 2 mg/L Tsala M et al. J. Antimicrob. Chemother. 2018; 73: 953-961. LIỀU CỦA COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN DO KLEB ĐA KHÁNG: VAI TRÒ CỦA MIC Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Colistin đơn trị liệu hay phối hợp: vai trò của MIC colistin Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Cân nhắc sử dụng chế độ liều cao để cải thiện đáp ứng lâm sàng: colistin Chế độ liều đề xuất nghiên cứu thử nghiệm tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai theo công thức Garonzik (2011) có hiệu chỉnh theo cân nặng, với giả thuyết Cđích = 2 µg/ml (MIC90 của colistin với 3 loại VK Gram âm đa kháng tại Khoa giai đoạn 2012-2016 là 0,5 µg/ml) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Cân nhắc sử dụng chế độ liều cao để cải thiện đáp ứng lâm sàng: colistin 28 bệnh nhân VAP  Hiệu quả lâm sàng: 79%  Hiệu quả vi sinh: 47,8%  Độc tính trên thận: 21,4%  Hiệu quả vượt trội hơn chế độ liều thấp với bệnh nhân có PCT > 10 ng/ml hoặc có MIC > 0,38 µg/ml Nguyễn Bá Cường và cs. Tạp chí Y học Việt nam 2017; tháng 10, số 2: 94-97. Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tối ưu chế độ liều colistin trong điều trị NK do Klebsiella pneumoniae dựa trên giá trị MIC Kết quả xác định MIC (E-test) của colistin trên các chủng K. pneumoniae phân lập tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai (BS Nguyễn Thế Anh, SV D5 Trần Nhật Minh) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n  214 BN nặng người lớn từ 4 trung tâm (Hoa kỳ, Thái lan, Hy lạp)  29 BN có điều trị thay thế thận: lọc máu ngắt quãng: 16; SLED: 4; CRRT: 9.  Liều colistin do BS điều trị quyết định (trung bình 6 MIU/ngày) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Chế độ liều mới khuyến cáo của colistin: theo thanh thải creatinin (Garonzik 2017) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Chế độ liều mới khuyến cáo của colistin: cập nhật kết quả nghiên cứu của Garonzik (2017) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Chế độ liều mới khuyến cáo của colistin: khả năng đạt nồng độ đích phụ thuộc thanh thải creatinine và MIC (Garonzik 2017) Khả năng không đạt với MIC ≥ 1 mg/L Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n 2019 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tỷ lệ nhạy cảm của các kháng sinh trên các chủng Klebsiella pneumoniae nhạy cảm và đề kháng colistin: dữ liệu từ Khoa HSTC bênh viện Bạch mai (tổng kết Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm, BS Nguyễn Thế Anh, SVD5 Trần Nhật Minh) Tương quan giữa đề kháng colistin và độ nhạy cảm của VK với các kháng sinh khác: lựa chọn kháng sinh thay thế Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n AMINOGLYCOSID TRONG ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Aminoglycosid trong điều trị Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem và kháng colistin Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Aminoglycosid trong điều trị Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem và kháng colistin Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Aminoglycosid trong điều trị CR-KP: ảnh hưởng của các yếu tố lâm sàng đến thành công của phác đồ Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Cân nhắc đến lợi ích hiệp đồng do cơ chế tác dụng của aminoglycosid trong phác đồ phối hơp: ví dụ CR-KP Yadav R et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2016; 61: e01011-16 T ru ng tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Liều khuyến cáo hiện tại của aminoglycosid trong NK nặng Nguồn: Mandell, Douglass, Bennett (2014). Principles and practice of Infectious diseases. 8th edition Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Aminoglycosid trong điều trị CR-KP: cân nhắc chế độ liều cao Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Aminoglycosid trong điều trị CR-KP: cân nhắc chế độ liều cao Nồng độ amikacin huyết thanh và thay đổi chức năng thận ở các nhóm bệnh nhân dùng 3 mức liều amikacin Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Aminoglycosid trong điều trị KPC: cân nhắc chế độ liều cao Phân bố MIC của amikacin trên các chủng Klebsiella pneumoniae phân lập tại khoa HSTC, bệnh viện Bạch mai cho thấy sự cần thiết phải tối ưu liều để tăng hiệu quả điều trị T ru ng tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Quy trình TDM amikacin (BV Bạch mai) Queensland Health (2018), Aminoglycoside Dosing in Adults Stanford Health Care Aminoglycoside Dosing Guideline, 2017 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n FOSFOMYCIN, TIGECYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n 594 chủng Gram âm không phải chủng NK tiết niệu ở 1 bệnh viện tại Hy lạp (2010)  64,8% S (E. coli, P. mirabilis, Salmonella: 100% nhạy cảm).  K. pneumoniae (77,7%), Enterobacter spp: 68,8%, P. aeruginosa: 64,5%  48,4% chủng phân lập từ ICU nhạy cảm Samonis G et al (2010). Fut. Microbiol.; 5: 961-970. Falagas ME et al (2016). Int. J. Antimicrob. Agents; 47: 269-285 Karageorgopoulos DE et al (2012). J. Antimicrob. Chemother.; 67: 255-268. Độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với FOS VK Gram âm (tổng quan hệ thống 2016 từ 81 nghiên cứu 2010-2015)  95,1% E.coli sinh ESBL, 83,8% K. pneumoniae sinh ESBL còn nhạy cảm  73,5% K. pneumoniae kháng carbapenem còn nhạy cảm, tuy nhiên có giá trị MIC50 và MIC90 cao hơn so với E. coli Phát triển đề kháng (tổng quan hệ thống 2012)  Đột biến in vitro dễ xuất hiện (10-7) nhưng tần suất ít hơn nhiều trên lâm sàng  Đề kháng dễ xuất hiện với P. aeruginosa hơn E. coli  Đề kháng ít gặp hơn trong nhiễm trùng tiết niệu (nồng độ kháng sinh cao, pH thấp) Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Nồng độ FOS trong huyết tương và dịch gian bào > 70 mg/L trong vòng 4 h sau khi truyền FOS (8 g, 20 phút). Tuy nhiên, với t1/2 = 2,5 h và MIC = 32 mg/L, chế độ liều 2 lần/ngày có thể không tạo được nồng độ phù hợp để duy trì tác dụng diệt khuẩn  cần thiết tối ưu liều trong nhiễm khuẩn ở BN nặng Joukhadar C et al (2003). J. Antimicrob. Chemother. 51: 1247-1252. Vd tăng 35% (31 L) ở bệnh nhân nặng có sốc nhiễm trùng Thay đổi dược động học của FOS ở bệnh nhân nặng Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Vị trí của FOS trong phác đồ điều trị nhiễm trùng do VK Gram âm kháng thuốc 48 BN nhiễm trùng do K. pneumoniae/P. aeruginosa sinh carbapenemase.  Liều trung bình FOS 24 g/24h, thời gian điều trị trung bình: 14 ngày. Đa số kết hợp với colistin và tigecyclin.  Tỷ lệ khỏi về lâm sàng: 54,2%. Tỷ lệ thất bại và bội nhiễm: 33,3% và 6,3%. Tỷ lệ tử vong ngày 28 là 37,5%. Tỷ lệ khỏi về vi sinh: 56,3%.  3 ca xuất hiện chủng kháng FOS trong quá trình điều trị. Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Đột biến kháng FOS trong quá trình điều trị 3 BN nhiễm trùng huyết do KPC K. pneumoniae Karageorgopoulos D et al (2012). J. Antimicrob. Chemother. 67: 2777-2779. 3 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do KPC: - Case 1: BN ghép gan có abces gan đa ổ: colistin + meropenem. Ngày thứ 25 thêm FOS 4 g q6h. Sau 4 ngày phân lập được chủng kháng FOS - Case 2: BN bạch cầu cấp, giảm BC trung tính. Colistin + meropenem  colistin + FOS (8g q8h). Sau 11 ngày phân lập được chủng kháng FOS. - Case 3: BN ghép thận, thở máy, lọc máu. GEN + MEM + FOS (3 g q8h). Sau 11 ngày phân lập được chủng kháng FOS. Phát triển đột biến kháng thuốc trong quá trình điều trị Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Chỉ định:  Giới hạn điều trị trong nhiễm trùng nặng do VK nhạy cảm  Bắt buộc phải phối hợp với các kháng sinh khác (-lactam, AMG, colistin thường cho tác dụng hiệp đồng) để tránh đề kháng. Liều dùng: Truyền TM chậm pha trong ít nhất 200 ml dung môi tương hợp  Người lớn: 100 – 200 mg/kg/24h (8g/24h, 2 lần truyền 4g cách nhau 8 h hoặc 12g/24h, 3 lần truyền 4 g cách nhau 4h). Có thể dùng 16 g trong nhiễm trùng nặng, mỗi lần truyền 4 g trong 4 h.  Trẻ em: 100-200 mg/kg/24h  Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có Clcr < 60 ml/phút Thông tin kê đơn Fosmicin. Vidal Pháp 2013 Cân nhắc sử dụng chế độ liều cao để cải thiện đáp ứng lâm sàng: fosfomycin Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tigecyclin: giải pháp thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng? Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Bhavnani SM et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2012; 56: 1065-1072 Nguyên nhân chủ yếu do liên kết protein cao, hạn chế khả năng thấm vào mô phổi để có hoạt tính trên VK có MIC cao (thường gặp trong VAP) khi dùng chế độ liều hiện tại (liều nạp 100 mg, duy trì 50 mg q12h). Gợi ý chế độ liều cao hơn? Tigecyclin: giải pháp thay thế trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng? Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tigecyclin: chế độ liều cao trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng  21 nghiên cứu lâm sàng.có đối chứng  Không có sự khác biệt giữa tigecyclin và nhóm đối chứng: tử vong (OR = 0,96, CI95%: 0,75-1,22, p=0,73), đáp ứng lâm sàng: OR = 0,58, CI95%: 0,31-1,09, p=0,09), đáp ứng vi sinh (OR = 0,46, CI95%: 0,15-1,44, p=0,18).  Liều cao tigecyclin làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong so với liều chuẩn (OR = 12,48, CI95%: 2,06-75,43, p=0,006) T ru ng tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tigecyclin: chế độ liều cao trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Cá nhân hóa phác đồ kháng sinh: y học chính xác? Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Morrill HJ et al. Open Forum Infect Dis 2015; 5: 2. PMID: 26125030 Phác đồ kháng sinh đề xuất cho nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem sinh KPC Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Rodriguez-Bano J et al. Clin. Microbiol. Rev. 2018; 31:e00079-17 Phác đồ kháng sinh đề xuất cho nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem dựa trên kiểu hình KSĐ Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Ngày 0 & 1 • Cấy dịch phế quản (lần 1) • Kháng sinh theo kinh nghiệm BS điều trị Ngày 2 • Klebsiella pneumoniae dương tính -> chỉ định làm MIC với meropenem/imipenem, colistin và amikacin • Colistin (liều B) + meropenem (2g mỗi 8h, truyền trong 3h) hoặc imipenem (1 g mỗi 6 h truyền trong 2 h) Ngày 3 • Nếu MIC với meropenem/imipenem > 16 mg/L hoặc đáp ứng lâm sàng kém • Ngừng carbapenem & Đổi KS theo KSĐ: colistin phối hợp với, amikacin (20-25mg/kg mỗi 24h) hoặc fosfomycin (4g mỗi 6h) • Cấy lại DPQ (Lần 2) Ngày 4 - 9 • Đánh giá BN: lâm sàng • Tình trạng NK xấu đi: Cấy bệnh phẩm + Đổi KS theo kq VS Ngày 10-14 • Cấy lại DPQ (Lần 3) • BN đáp ứng tốt , cân nhắc ngừng KS Viêm phổi BV/viêm phổi thở máy Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Ngày 0 & 1 • Cấy bệnh phẩm (Lần 1) • KS kinh nghiệm do BS điều trị quyết định Ngày 2 • Klebsiella pneumoniae dương tính -> chỉ định làm MIC với meropenem/imipenem, colistin và amikacin • Colistin (liều B) + meropenem (2g mỗi 8h, truyền trong 3h) hoặc imipenem (1 g mỗi 6 h truyền trong 3 h) Ngày 3 • Nếu MIC với meropenem/imipenem > 16 mg/L hoặc đáp ứng lâm sàng kém • Ngừng carbapenem & Đổi KS theo KSĐ: tigecyclin (LD 200mg, MD 100mg mỗi 12h, chỉ áp dụng cho NK ổ bụng), amikacin (20mg/kg mỗi 24h), fosfomycin (4g mỗi 6h) • Cấy lại bệnh phẩm (Lần 2) Ngày 4 - 9 • Đánh giá BN: lâm sàng • Tình trạng NK xấu đi: Cấy bệnh phẩm + Đổi KS theo kq VS Ngày 10-14 • Cấy lại bệnh phẩm (Lần 3) • BN đáp ứng tốt , cân nhắc ngừng KS NK ổ bụng, NK tiết niệu, NK huyết Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n non-CP -CRE MIC (µg/mL)Low High B ac te ri al P o p u la ti o n Avery LM & Nicolau DP. Expert Opinion on Investigational Drugs 2018 Apr;27(4):325-338 Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae (CP-CRE) Non-Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae (non-CP-CRE) KPC, OXA, NDM, VIM CP-CPE S I R Cá nhân hóa phác đồ kháng sinh cho NK do Klebsiella pneumoniae đa kháng: kiểu gen đề kháng? Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Nguồn: Nordmann P et al. Trends Mol. Med. 2012;18:263-272 Phân loại carbapenemase sản xuất bởi K. pneumoniae Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Xác định chủng VK sản xuất carbapenemase thông qua các kỹ thuật vi sinh khác nhau Tamma PD et al. J. Clin. Microbiol. 2018; 56: e01140-18 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n “DOUBLE CARBAPENEM” TRONG ĐIỀU TRỊ KLEBSIELLA PNEUMONIAE ĐA KHÁNG Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Olivia A et al. Clin. Microbiol. Infect. 2016; 22: 147-153 Tác dụng hiệp đồng của ertapenem và meropenem trên 14 chủng KPC phân lập từ bệnh nhân sepsis hoặc sốc sepsis do KPC “Double carbapenem” – KPC: nghiên cứu in vitro Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n “Double carbapenem” - KPC: chùm ca lâm sàng Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n “Double carbapenem” – KPC: nghiên cứu bệnh-chứng Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n “Double carbapenem” – KPC: tổng quan hệ thống Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n “Double carbapenem”: cả cho trường hợp kháng colistin  Điều trị cứu nguy khi MIC colistin > 2 mg/L hoặc BN có suy thận không có chỉ định colistin.  Phác đồ DCT = 2 g doripenem truyền dài 4 h mỗi 8 h + ertapenem 1 g/ngày truyền 30 phút trước khi truyền doripenem Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n “Double carbapenem”: thay thế cho phác đồ chứa colistin?  Thử nghiệm phối hợp kháng sinh in vitro trên 39 chủng K. pneumoniae kháng carbapenem (CRKP) sinh KPC  Tỷ lệ hiệp đồng cao nhất đạt với phối hợp có colistin, tiếp theo là ertapenem + meropenem (MIC mero ≤ 128 mg/L).  Nên thực hiện test hiệp đồng cũng như xác định MIC mero để điều chỉnh phác đồ kháng sinh trong NK do CRKP Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Điều trị NK do Klebsiella pneumoniae đa kháng theo kiểu gen đề kháng: phối hợp kháng sinh tìm “zone of hope” Hiệp đồng tác dụng giữa ceftazidim/avibactam (CAZ/AVI) với aztreonam (ATM) trên chủng Klebsiella pneumoniae kháng colistin MIC = 8, tigecyclin (MIC=2) và fosfomycin (MIC =12) kháng mở rộng sinh OXA-48, CTM-M-15 và NDM-1 phân lập từ bệnh phẩm nước tiểu của 1 BN nữ sau ghép đa tạng. Bonomo RA et al. Clin. Infect. Dis. 2017; 65: 701-702. Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Điều trị NK do Klebsiella pneumoniae đa kháng theo kiểu gen đề kháng: kháng sinh mới liệu có trở thành “zone of hope”? Avery LM & Nicolau DP. Expert Opin. Investig. Drugs 2018; 27: 325-338 Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Kết luận đầu tiên về Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem: chúng ta KHÔNG ĐƯỢC thua trong cuộc chiến này! Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Chân thành cám ơn Bệnh viện Bạch mai Các DS lâm sàng Ths. Đỗ Thị Hồng Gấm Ths. Bùi Thị Ngọc Thực Ths. Nguyễn Thu Minh TS. Cẩn Tuyết Nga PGS. Trần Nhân Thắng và các DS trong Tổ DLS-Thông tin thuốc Khoa Hồi sức tích cực GS Nguyễn Gia Bình PGS Đặng Quốc Tuấn PGS Đào Xuân Cơ và các BS của khoa Khoa Vi sinh TS Phạm Hồng Nhung Trường Đại học Dược Hà nội TS Vũ Đình Hòa DS Nguyễn Hoàng Anh DS Trần Thúy Ngần Ths. Nguyễn Thị Tuyến SVD5 Trương Anh Quân SVD5 Trần Nhật Minh Université catholique de Louvain (Belgium) Prof. Tulkens PM Prof. Van Bambeke F Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n Tr un g tâ m D I & A DR Q uố c g ia - Tà i l iệ u đ ư ợ c c hi a sẻ m iễ n ph í t ại w eb sit e ca nh gi ac du oc .o rg .v n