Tóm tắt Luận án Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 ===***=== THÁI DOÃN KỲ NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẮC MẠCH HÓA CHẤT SỬ DỤNG HẠT VI CẦU DC BEADS Chuyên nghành: Nội Tiêu hoá Mã số: 62.72.01.43 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hµ Néi 2015 Công trình này được hoàn thành tại VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Hướng dẫn khoa học: 1. GS. TS. Mai Hồng Bàng 2. GS. TS. Phạm Minh Thông Phản biện 1: GS.TS. Nguyễn Bá Đức Phản biện 2: PGS.TS. Trần Việt Tú Phản biện 3: PGS.TS. Nguyễn Quốc Dũng Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường Vào hồi: giờ ngày tháng năm 2015 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc Gia - Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 1 CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1. Tiếng Việt BN: Bệnh nhân CHT: Cộng hưởng từ CLVT: Cắt lớp vi tính ĐM: Động mạch ĐNCT: Đốt nhiệt cao tần ĐƯHT: Đáp ứng hoàn toàn TMC: Tĩnh mạch cửa THBH: Tuần hoàn bàng hệ TMTQ: Tĩnh mạch thực quản UTTBG: Ung thư biểu mô tế bào gan 2. Tiếng Anh. AFP: Alpha fetoprotein BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer (Viện ung thư gan Barcelona) CLIP: Cancer of the Liver Italian Programe (Chương trình ung thư gan Italy) DEB: Drug- Eluting Beads (Các hạt giải phóng hóa chất) HIFU: High intensity focused ultrasound (Siêu âm hội tụ cường độ cao) ECOG: Eastern Cooperation of Oncology Group (Nhóm hợp tác ung thư miền Đông - Hoa Kỳ) PET/CT: Positron Emision Tomography/Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron) PEI: Percutaneous Ethanol Injection (Tiêm ethanol qua da) RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn) RFA: Radiofrequency Ablation (Đốt nhiệt sóng cao tần) TACE: Trans-Arterial ChemoEmbolization (Tắc mạch hóa chất) 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan (UTTBG) là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở nước ta cũng như các nước khác trên thế giới. Phẫu thuật là phương pháp điều trị tối ưu nhưng chỉ áp dụng được cho khoảng 20-30% số BN do phần lớn phát hiện bệnh ở giai đoạn bệnh tiến triển hoặc giai đoạn muộn. Tắc mạch hóa chất là một phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan không còn chỉ định phẫu thuật, tuy nhiên tỷ lệ hoại tử hoàn toàn khối u thấp, có thể gặp biến chứng nặng nề lên gan và toàn thân sau can thiệp. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads là phương pháp tắc mạch cải tiến, sử dụng các hạt vi cầu vừa là chất mang thuốc và giải phóng thuốc một cách ổn định bên trong môi trường khối u, vừa là tác nhân gây tắc mạch. Phương pháp này đã được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới. Tuy nhiên ở Việt Nam mới chỉ có một số Bệnh viện lớn bắt đầu triển khai ứng dụng phương pháp này trong điều trị UTTBG. Mục tiêu: - Đánh giá kết quả điều trị UTTBG bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hat vi cầu DC Beads - Đánh giá các tác dụng không mong muốn và biến chứng của phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị UTTBG. Giới thiệu luận án * Cấu trúc của luận án Luận án gồm 134 trang, gồm: Đặt vấn đề và mục tiêu nghiên cứu (2 trang), Tổng quan (38 trang), Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (17 trang), Kết quả nghiên cứu (35 trang), Bàn luận (39 trang), Kết luận (2 trang) và Kiến nghị (1 trang). Luận án có 29 bảng, 20 biểu đồ, 21 mục hình ảnh. Luận án có 147 tài liệu tham khảo, trong đó 25 tài liệu tiếng Việt và 122 tài liệu tiếng Anh. * Đóng góp mới của luận án Là một nghiên cứu ứng dụng phương pháp điều trị mới trong điều trị UTTBG ở nước ta, cho kết quả tốt và an toàn: tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 72,4%; đáp 3 ứng AFP 62,7%. Tỷ lệ đáp ứng khối u tại thời điểm 1-3 tháng là 72,4% và tại thời điểm 4-6 tháng là 50,5%. Thời gian sống thêm trung bình đạt 27,9±1,6 tháng và thời gian sống thêm không tiến triển đạt 15,3±1,4 tháng. Hội chứng sau tắc mạch chủ yếu ở mức độ nhẹ và diễn biến trung bình 3-4 ngày sau can thiệp, ít tác dụng không mong muốn lên toàn thân, tỷ lệ biến chứng thấp (3,5%) và không có tử vong liên quan đến can thiệp. Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Dịch tế học UTTBG trên thế giới và Việt Nam Ung thư gan, chủ yếu là UTTBG là một trong những loại ung thư thường gặp nhất trên thế giới. Tỷ lệ mắc khác nhau giữa các khu vực, các nước trên thế giới do liên quan đến các yếu tố nguy cơ, mà rõ rệt nhất là nhiễm vi rút viêm gan B và viêm gan C mạn tính. Việt Nam nằm trong số các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất thế giới. Theo GLOBOCAN năm 2012, ở nước ta ung thư gan là loại ung thư hàng đầu về mức độ phổ biến cũng như tỷ lệ tử vong, với số mới mắc khoảng 22.000 người và tỷ lệ tử vong cũng gần 21.000 người. 1.2. Những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh UTTBG hiện nay 1.2.1. Siêu âm cản âm Siêu âm cản âm làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm trong chẩn đoán UTTBG. Hình ảnh điển hình của UTTBG trên siêu âm cản âm là ổ tăng âm mạnh ngay sau tiêm chất cản âm (15-20 giây) và giảm âm rõ ở thì muộn (2-3 phút) khi so sánh với nhu mô xung quanh. 1.2.2. Chụp cắt lớp vi tính đa dãy: Hiện nay chụp chụp cắt lớp vi tính (CLVT) đa dãy 3 thì được coi là kỹ thuật chuẩn trong chẩn đoán UTTBG. Hình ảnh điển hình của UTTBG là ngấm thuốc cản quang thì động mạch, thải trừ thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Tiến bộ gần đây nhất trong chụp CLVT đối với bệnh lý gan mật là chụp tưới máu thể tích. 1.2.3. Chụp cộng hưởng từ Chụp cộng hưởng từ (CHT) cung cấp hình ảnh tương phản của khối u so với nhu mô gan tốt hơn so với chụp CLVT. Những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay 4 trong chụp CHT bao gồm kỹ thuật chụp ảnh song song, hệ thống chênh lệch lực với kỹ thuật tăng tốc, kỹ thuật 3D tăng độ phân giải và hình ảnh không gian 3 chiều, chụp CHT 3 tesla tăng tỷ lệ tín hiệu/nhiễu. Ngoài ra sự phát triển của hình ảnh đối xung lan tỏa cũng như các chất đối quang từ, đặc biệt là chất đối quang từ đặc hiệu tế bào, đã làm tăng hiệu quả phát hiện và mô tả đặc điểm khối u gan. Chụp CHT khuếch tán cũng là một tiến bộ kỹ thuật có nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán UTTBG hiện nay. 1.2.4. Chụp PET/CT Chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron (PET/CT) cũng là một phương pháp có giá trị trong chẩn đoán UTTBG, đặc biệt là chẩn đoán giai đoạn vì có thể phát hiện tốt hơn các di căn ngoài gan. 1.2.5. Một số hướng dẫn đồng thuận trên thế giới chẩn đoán UTTBG dựa vào các phương pháp chẩn đoán hình ảnh Với những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh, có thể cho phép khẳng định chẩn đoán UTTBG mà không cần dựa vào các phương pháp xâm nhập. Hiện nay có nhiều hướng dẫn đồng thuận về chẩn đoán và điều trị UTTBG được tham khảo rộng rãi. 1.3. Các hệ thống phân chia giai đoạn trong UTTBG Hiện nay, đối với UTTBG có rất nhiều hệ thống phân chia giai đoạn được đề xuất. Các yếu tố đánh giá bao gồm yếu tố khối u, chức năng gan, AFP huyết thanh và chỉ số tổng trạng. 1.4. Những tiến bộ trong điều trị UTTBG hiện nay 1.4.1. Phẫu thuật cắt gan Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTTBG còn chỉ định phẫu thuật. Những tiến bộ về dụng cụ, kỹ thuật và hồi sức đã giúp làm giảm biến chứng và tử vong sau mổ, đồng thời cải thiện đáng kể thời gian sống thêm lâu dài. Hiện nay phẫu thuật cắt gan nội soi cũng ngày càng được ứng dụng rộng rãi ở trong nước cũng như quốc tế. 1.4.2. Ghép gan: Ghép gan được cho là phương pháp lý tưởng nhất trong điều trị UTTBG vì vừa loại bỏ được khối u, vừa loại bỏ được xơ gan. Hiện nay chỉ tiêu Milan thường được áp dụng để lựa chọn BN cho chỉ định này. Tỷ lệ sống thêm 5 sau 5 năm sau ghép gan có thể đạt tới 60-70%. Ghép gan người cho sống cũng là một tiến bộ trong phẫu thuật gan mật và ghép tạng. Tuy nhiên ở nước ta hiện nay chỉ định ghép gan trong điều trị UTTBG còn hạn chế do thiếu thốn nguồn cho ghép và chi phí điều trị cao. 1.4.3. Các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ Phá hủy khối u tại chỗ cũng là một phương pháp điều trị triệt căn cho các trường hợp UTTBG kích thước nhỏ mà không phù hợp với phẫu thuật. U gan dưới 5cm và không quá 3 u là những chỉ định tốt nhất cho các phương pháp phá hủy khối u tại chỗ. Các phương pháp hiện nay đang áp dụng là tiêm ethanol qua da (PEI), đốt nhiệt sóng cao tần (RFA), siêu âm hội tụ cường độ cao (HIFU), phá hủy bằng vi sóng (microwave ablation) hoặc bằng lazer... trong đó RFA là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất. Tỷ lệ sống thêm sau 5 năm có thể đạt 40-60%. 1.4.4. Các phương pháp can thiệp qua đường động mạch Tắc mạch hóa chất (hóa tắc mạch, nút mạch hóa chất, tắc mạch hóa dầu..., tên tiếng Anh TACE hay TOCE) đã được chấp nhận rộng rãi là phương pháp điều trị tạm thời cơ bản cho các trường hợp UTTBG không còn chỉ định phẫu thuật, với hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh là kiểm soát được sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống thêm cho BN. Gần đây, tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu mang thuốc và tắc mạch xạ trị đang ngày càng được áp dụng rộng rãi ở nhiều trung tâm trên thế giới. 1.4.5. Điều trị hệ thống Điều trị hóa chất toàn thân ít mang lại kết quả trong khi độc tính cao do gan xơ. Hiện nay điều trị nhắm trúng đích đang rất được chú trọng với các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ hoặc các kháng thể đơn dòng có tác dụng ngăn chặn quá trình truyền tin của tế bào ung thư và ức chế quá trình tăng sinh mạch. Sorafenib là chất được nghiên cứu nhiều nhất và đã được chấp nhận rộng rãi ở nhiều nước. Điều trị đa mô thức, phối hợp can thiệp qua da với can thiệp qua đường động mạch hoặc với các thuốc nhắm trúng đích đang là xu hướng được áp dụng rộng rãi hiện nay. 6 1.5. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads 1.5.1. Cấu tạo và tính chất dược động học của hạt DC Beads DC BeadsTM (Biocompatibles UK) là một dạng vật liệu mềm hình cầu có kích thước rất nhỏ (70-900µm) được cấu tạo bởi đường đa phân có gắn nhóm sulfonat và được polymer hóa. Các hạt này có thể gắn kết hóa chất và giải phóng hóa chất chống ung thư như doxorubicin. Sự gắn kết và giải phóng hóa chất khỏi hạt DC Beads xảy ra do tương tác hóa học, và đã được chứng minh bằng các nghiên cứu trên thực nghiệm và trên động vật. 1.5.2. Cơ chế tác động Cơ chế tác động của tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị UTTBG cũng tương tự như trong tắc mạch hóa chất truyền thống (sử dụng lipiodol trộn với hóa chất) là gây ra sự thiếu máu nuôi dưỡng khối u cùng với hóa chất gây độc tế bào tập trung trong khối u. Trong tắc mạch vi cầu, nhờ tính chất đặc hiệu của hạt vi cầu mà cho phép sử dụng liều hóa chất cao hơn trong một lần can thiệp, lưu giữ hóa chất lâu hơn bên trong khối u và giải phóng hóa chất một cách tương đối ổn định theo thời gian trong khi hạn chế được sự khuếch tán hóa chất ra tuần hoàn hệ thống. Các hạt vi cầu cũng làm tắc nghẽn sâu sắc và lâu dài các mạch máu nuôi khối u. Chính vì vậy hiệu quả tiêu diệt khối u được tăng cường, trong khi hạn chế được độc tính gan và toàn thân do hóa chất chống ung thư gây ra. 1.5.3. Áp dụng lâm sàng Về chỉ định và chống chỉ định trong điều trị UTTBG: tương tự như tắc mạch hóa chất truyền thống. Ngoài ra còn được áp dụng trong điều trị ung thư gan thứ phát (ví dụ: ung thư đại trực tràng di căn gan). 1.5.4. Hiệu quả lâm sàng và biến chứng Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads là phương pháp an toàn và có hiệu quả trong điều trị UTTBG. Nhiều nghiên cứu có đối chứng cho thấy phương pháp này cho hiệu quả đáp ứng khối u tốt hơn, trong khi độc tính gan và toàn thân thấp hơn so với tắc mạch hóa chất truyền thống. Tuy nhiên hiệu quả về sống thêm lâu dài cũng đang cần được tiếp tục khẳng định. Ở nước ta mới chỉ có một số cơ sở y tế bắt đầu triển khai áp 7 dụng phương pháp này và chưa có một công trình nào đánh giá kết quả sống thêm lâu dài của các BN UTTBG được điều trị bằng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads. Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: Gồm 105 BN được chẩn đoán xác định UTTBG, điều trị nội trú tại Bệnh viện TƯQĐ 108. Thời gian nghiên cứu tính từ tháng 6/2011 đến tháng 2/2015. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Các BN mới được chẩn đoán xác định UTTBG bằng tế bào học và/hoặc mô bệnh học; hoặc dựa trên chẩn đoán hình ảnh điển hình theo các hướng dẫn đồng thuận quốc tế. - Các BN chẩn đoán UTTBG tái phát sau phẫu thuật cắt gan, sau điều trị tiêu hủy khối u qua da (tiêm ethanol qua da hoặc RFA) hoặc tái phát sau điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống với thời gian tối thiểu 12 tháng trước khi tuyển chọn vào nghiên cứu. - Tuổi 18-80. Chỉ số thể trạng (ECOG) từ 0-2. - Chức năng gan xếp loại Child - Pugh A hoặc B - Không có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, không có di căn ngoài gan. Không có bệnh nặng kết hợp (suy tim, suy thận, suy hô hấp). Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Xơ gan Child C. Thể trạng kém (ECOG ≥3). - Có di căn ngoài gan hoặc có huyết khối thân hoặc nhánh chính tĩnh mạch cửa. Đang chảy máu do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản. Rối loạn đông máu: tỷ lệ prothrombin < 60%; tiểu cầu < 50 G/l. Có bệnh nặng kết hợp. Phụ nữ có thai hoặc cho con bú. - Bệnh nhân không đồng ý phương pháp điều trị được chỉ định. Các bệnh nhân không theo dõi được. 8 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kết nghiên cứu: nghiên cứu tiến cứu, can thiệp không đối chứng, theo dõi dọc. 2.2.3. Phương tiện nghiên cứu - Các máy móc xét nghiệm, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại được sử dụng thường quy tại Bệnh viện, máy chụp mạch số hóa xóa nền. Hóa chất doxorubicin (Ebewe Pharma, Austria). Hạt DC-BeadsTM (Biocompatibles, Surrey, UK) với 3 loại kích cỡ hạt: 100-300μm, 300-500μm và 500-700μm. 2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu 2.2.4.1. Chuẩn bị bệnh nhân: Thăm khám lâm sàng, cận lâm sàng. * Cận lâm sàng: - Xét nghiệm máu thường quy (công thức máu, sinh hóa, miễn dịch). - Chẩn đoán hình ảnh: siêu âm, chụp CLVT đa dãy 3 thì. * BN được giải thích về phương pháp điều trị, viết giấy cam đoan. 2.2.4.2 Tiến hành kỹ thuật: theo các bước cơ bản của quy trình kỹ thuật tắc mạch hóa chất truyền thống, tham khảo thêm hướng dẫn đồng thuận của Châu Âu về quy trình kỹ thuật tắc mạch với hạt vi cầu DC-Beads năm 2011. 2.2.4.3. Theo dõi sau can thiệp: * Theo dõi hội chứng sau tắc mạch * Theo dõi các biến chứng của can thiệp * Theo dõi định kỳ 1-3 tháng sau can thiệp: khám lâm sàng, định lượng AFP, công thức máu, sinh hoá toàn bộ, đông máu. Siêu âm gan và chụp CLVT ổ bụng 3 thì đánh giá sự thay đổi kích thước và tính chất u gan; đánh giá tái phát trong gan và di căn ngoài gan. Các trường hợp phát hiện tổn thương còn sót hoặc tái phát được tiến hành can thiệp tắc mạch vi cầu lại hoặc lựa chọn các phương pháp điều trị khác phù hợp tuỳ theo đặc điểm u gan trên chẩn đoán hình ảnh, tình trạng toàn thân cũng như chức năng gan. * Các trường hợp bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn xa mà không còn phù hợp với chỉ định điều trị tắc mạch hay can thiệp qua da nữa sẽ được chuyển 9 sang điều trị bằng các liệu pháp toàn thân (hóa chất, Nexavar, liệu pháp miễn dịch) hoặc chăm sóc giảm nhẹ. Theo dõi thời gian sống thêm toàn bộ. 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu 2.3.1. Các thông số lâm sàng và cận lâm sàng của BN trước điều trị * Lâm sàng: + Tuổi, giới. Các yếu tố nguy cơ + Điều trị trước: phẫu thuật cắt gan, đốt nhiệt sóng cao tần, tiêm etanol qua da, hoặc chưa được can thiệp điều trị gì trước đó. + Triệu chứng cơ năng, thực thể + Tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG * Các xét nghiệm cận lâm sàng: + Xét nghiệm công thức máu, sinh hóa + AFP huyết thanh: chia 3 nhóm: bình thường (≤ 20 ng/ml hay 18,4 IU/ml), tăng (20-200ng/ml) và tăng cao (>200ng/ml). Quy đổi 1 Iu/ml=0,92ng/ml. + Đánh giá chức năng gan theo bảng phân loại Chuld-Pugh * Các thông số khối u dựa trên các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh: + Vị trí u gan, kích thước, hình thái, xâm lấn mạch * Phân chia giai đoạn bệnh theo Okuda, CLIP và Barcelona *Kết quả giải phẫu bệnh lý: độ biệt hóa tế bào (cao, vừa, thấp) 2.3.2. Các thông số về kỹ thuật can thiệp * Số lần can thiệp hoá tắc mạch. * Các mức độ can thiệp: thùy, phân thùy, hạ phân thùy, tắc tuần hoàn bàng hệ ngoài gan, tắc THBH kết hợp tắc ĐM gan. * Liều lượng hoá chất: liều doxorubicin /lần can thiệp (mg) * Loại kích cỡ hạt DC Beads: (100-300µm, 300-500µm, 500-700µm). * Diễn biến lâm sàng sau can thiệp: + Hội chứng sau tắc mạch: đau, sốt, mệt mỏi, buồn nôn-nôn. Chia thành các mức độ: nặng - vừa - nhẹ. Thời gian bị trung bình (ngày). 10 + Thay đổi các chỉ số xét nghiệm máu: công thức máu, chức năng gan thận, transaminase, bilirubin (đánh giá tại các thời điểm 2-5 ngày sau can thiệp và 4-8 tuần sau can thiệp). + Tác dụng phụ toàn thân do hóa chất: rụng tóc, giảm bạch cầu * Biến chứng sau can thiệp: Viêm túi mật cấp, suy gan cấp, suy thận cấp, áp xe hóa khối u, tràn dịch màng phổi, nhiễm khuẩn huyết, xuất huyết tiêu hóa.và tử vong liên quan đến kỹ thuật. 2.3.3. Các thông số về kết quả điều trị * Đáp ứng lâm sàng: đánh giá 1-3 tháng sau điều trị can thiệp lần 1, chủ yếu dựa vào triệu chứng chủ quan của người bệnh, chia 3 nhóm: tốt, như cũ hoặc xấu hơn. * Thay đổi hàm lượng AFP sau điều trị: giảm, không đổi, tăng so với trước điều trị. Đánh giá đáp ứng AFP huyết thanh ở các BN có tăng AFP trước điều trị (được coi là có đáp ứng nếu AFP huyết thanh về bình thường hoặc giảm ít nhất 50% giá trị so với trước điều trị). * Tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1-3 tháng và 4-6 tháng sau can thiệp lần đầu: theo chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn cải tiến (Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors-mRECIST) của Hội Gan Mật Hoa Kỳ (AASLD): Gồm: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định hoặc bệnh tiến triển. * Đánh giá tái phát tại các thời điểm thống kê: đối với các trường hợp đạt được đáp ứng hoàn toàn sau can thiệp: gồm tái phát tại chỗ hoặc tái phát khối mới, hoặc cả hai. * Đánh giá di căn ngoài gan * Đánh giá tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm 1 năm, 2 năm và 3 năm. Thời gian sống thêm trung bình. + Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh: là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh tiến triển, tái phát hoặc di căn. + Thời gian sống thêm toàn bộ: là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị đến khi kết thúc nghiên cứu (nếu BN còn sống) hoặc đến khi BN tử vong (nếu tử vong trước khi kết thúc nghiên cứu). 11 + Phân tích thời gian sống thêm không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ của các dưới nhóm theo các yếu tố tiên lượng và giai đoạn bệnh, tình trạng đáp ứng sớm u gan và AFP huyết thanh. * Đánh giá tỷ lệ tử vong và nguyên nhân tử vong 2.4. Phân tích và xử lý số liệu Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 20.0. - Kết quả được coi là có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05. Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm LS, CLS của bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới: - Tuổi trung bình 56,4 ± 11,7. Nhóm tuổi 31-70 chiếm 83,8% (trong đó nhóm tuổi 51-70 chiếm 55,2%). - Tỷ lệ nam/nữ là 100/5 (95,2%/4,8%). 3.1.2. Các yếu tố nguy cơ: viêm gan B (85,7%), viêm gan C (2,9%), nghiện rượu (1%), viêm gan kết hợp nghiện rượu (4,8%). Không rõ yếu tố nguy cơ (5,7%). 3.1.3. Điều trị trước khi nhập viện lần đầu: Chưa điều trị gì (82,9%), phẫu thuật cắt gan (8,6%), can thiệp qua da (4,8%), điều trị hóa tắc mạch truyền thống (3,8%). 0 20 40 60 80 79 63.8 41 51.4 2.9 1 46.7 5.7 1.9 1.9 30 18.1 Biểu đồ 3.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 12 3.1.4. Một số xét nghiệm cận lâm sàng Các chỉ số transaminase trước điều trị: GOT: 65,5 ± 37,4 U/l; GPT: 50,4 ± 33,5 U/l; bilirubin: 15,5 ± 6,6 µmol/l. Các chỉ số bạch cầu, hồng cầu, huyết sắc tố, tiểu cầu trong giới hạn bình thường. Tỷ lệ BN có AFP bình thường là 43,8%; AFP tăng từ 21-200ng/ml là 22,9% và AFP tăng cao trên 200 U/l là 33,3%. Bảng 3.6. Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị Đặc điểm u gan Số lượng BN (n=105) Tỷ lệ % Vị trí Thùy phải 95 90,5 Thùy trái 2 1,9 Cả 2 thùy 8 7,6 Số lượng u 1 ổ 60 57,1 ≥ 2 ổ 45 42,9 Hình thái Thể khối 93 88,6 Thể lan tỏa 12 11,4 Xâm lấn TMC (huyết khối nhánh) Có 11 10,5 Không 94 89,5 Shunt ĐM-TM trong khối u Có 4 3,8 Không 101 96,2 Độ biệt hóa tế bào (n=68) Biệt hóa cao 23 33,8 Biệt hóa vừa 32 47,1 Biệt hóa thấp 13 19,1 Nhóm KT u ≤ 5cm 13 12,4 5,1-7,9cm 51 48,6 ≥ 8cm 41 39 Kích thước u TB 7,8 ± 2,5 cm (4,0-14,3cm) 13 3.1.5. Phân chia giai đoạn bệnh và chức năng gan: Giai đoạn bệnh: Okuda: 78,1%; Okuda II 21,9%; CLIP 0-2: 92,4% ; CLIP 3-4: 7,6%; BCLC A 11,4%; BCLC B 78,1%; BCLC C 10,5%. Chức năng gan: Child-Pugh A (94,3%), Child-Pugh B (5,7%). 3.2. Một số đặc điểm về kỹ thuật can thiệp - 105 BN với tổng cộng 198 lần can thiệp. Số lần can thiệp trung bình trên 1 BN: 1,8± 0,9. Trong đó làm 1-2 lần chiếm 77,1%. - Mức độ can thiệp tắc mạch: tắc ĐM hạ phân thùy 26,3%; tắc ĐM phân thùy 30,3%; tắc ĐM thùy phải hoặc ĐM thùy trái 27,8%; tắc THBH đơn thuần 10,6% và tắc THBH kết hợp tắc ĐM gan 5%. - Liều lượng doxorubicin trung bình 72,5 ± 15,4 mg/lần can thiệp. - Loại kích cỡ hạt DC Beads sử dụng: Loại 100-300µm 44,5%; loại 300- 500µm 36,9%; loại 500-700µm 4,5%; kết hợp 2 loại kích cỡ hạt 14,1%. Có 7,5% cần sử dụng sponge gây tắc bổ sung. - Tỷ lệ THBH ngoài gan: 39/198 (22,7%) trong đó ĐM hoành dưới phải chiếm 30/198 (16,2%). - Điều trị kết hợp: ĐNCT 21,9%; tiêm ethanol qua da 17,1%; kết hợp cả tiêm ethanol và ĐNCT 2,9%. Điều trị Sorafenib 1% và chuyển phẫu thuật cắt gan 1,9%. 3.3. Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp 3.3.1. Hội chứng sau tắc mạch: - Đau vùng gan: 142/198 (71,7%) trong đó mức độ nhẹ 56,3%; mức độ vừa 35,9% và mức độ nặng 7,8%. Số ngày bị trung bình là 3,1 ± 1,7 ngày. - Sốt: 133/198 (67,2%) trong đó sốt nhẹ 68,4%; số vừa 24,1% và sốt cao 7,5%. Số ngày bị trung bình 4,3 ± 2,0 ngày. - Mệt mỏi: 107/198 (54%) trong đó mệt ít 63,5%, mệt vừa 36,5%. Số ngày bị trung bình 4,0 ± 2,3 ngày. - Nôn, buồn nôn (7,6%) và chỉ bị trong ngày đầu sau can thiệp. - Có 3 trường hợp rụng tóc (1,5%). 14 3.3..2 Biến đổi các chỉ số xét nghiệm - Các chỉ số công thức máu ngoại vi thay đổi có ý nghĩa 2-5 ngày sau can thiệp nhưng hồi phục ở thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần. - Các chỉ số transaminase và bilirubin tăng có ý nghĩa sau can thiệp nhưng hồi phục ở thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần sau điều trị. - Các chỉ số albumin và prothrombin giảm có ý nghĩa sau can thiệp nhưng vẫn nằm trong giới hạn bình thường và hồi phục ở thời điểm 4- 8 tuần. - Có 2 trường hợp (1%) bị giảm bạch cầu <4G/l. 3.3.3. Biến chứng sau can thiệp Trong 198 lần can thiệp gặp 7 lần bị biến chứng (3,5%). Trong đó: suy gan cấp 2 trường hợp (1%), tràn dịch màng phổi 1 (0,5%), nhiễm khuẩn huyết 1 (0,5%). Xuất huyết tiêu hóa 1 (0,5%). Áp xe hóa khối u 2 (1%). Không có trường hợp nào tử vong liên quan đến can thiệp. 72,4% 21% 6,6% Tốt hơn Như cũ Kém đi Biểu đô 3.5. Đáp ứng lâm sàng sau can thiệp Bảng 3.19. Thay đổi kích thước u tại các thời điểm theo dõi Kích thước u gan Trước ĐT (1) 1-3 tháng (2) 4-6 tháng (3) 9-12 tháng (4) KT u trung bình (cm) 7,8 ± 2,5 7,1 ± 3,0 6,8 ± 3,2 6,5 ± 3,6 p p2-1 < 0,0001 p3-1 < 0,0001 p4-1< 0,0001 15 Bảng 3.20. Tỷ lệ đáp ứng khối u sau điều trị tại các thời điểm theo dõi sớm Đáp ứng khối u theo RECIST cải tiến 1-3 tháng (n=105) 4-6 tháng (n=101) N % n % Đáp ứng hoàn toàn 34 32,4 32 31,7 Đáp ứng 1 phần 42 40 19 18,8 Bệnh ổn định 18 17,1 15 14,8 Bệnh tiến triển 11 10,5 23 22,8 Tái phát sau khi đạt đáp ứng hoàn toàn 12 11,9 Tỷ lệ đáp ứng u gan có liên quan đến kích thước u (< hay ≥ 8cm), số khối u (1 ổ hay đa ổ), hình thái u gan (thể khối hay thể lan tỏa), tình trạng xâm lấn mạch, giai đoạn bệnh theo Okuda hoặc theo Barcelona. Tỷ lệ đáp ứng u gan không có liên quan ý nghĩa với chức năng gan theo Child Pugh, tình trạng tăng AFP trước điều trị và mức độ biệt hóa tế bào. Tỷ lệ đáp ứng khối u cao hơn ở các BN được điều trị bằng loại hạt DC Beads kích thước nhỏ hơn, tuy nhiên sự khác biệt cũng chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). 3.3.4. Thay đổi AFP sau điều trị Sau can thiệp lần đầu, có 50/105 (47,6%) giảm AFP huyết thanh, 41/105 (39,1%) AFP không thay đổi và 14/105 (13,3%) AFP tăng so với trước điều trị. Xét riêng ở nhóm có tăng AFP trước điều trị, tỷ lệ đáp ứng AFP huyết thanh là 62,7% và không đáp ứng là 37,3%. 16 3.4. Kết quả lâu dài sau điều trị 3.4.1. Các biến cố tái phát, di căn và tử vong - Có 37/46 trường hợp tái phát sau khi đạt ĐƯHT toàn khối u, trong đó: tái phát tại chỗ 15/46 (32,6%); tái phát khối mới 14/46 (30,4%); tái phát tại chỗ kết hợp khối mới 8/46 (17,4%). Thời gian tái phát trung bình 11 tháng (4-31 tháng). - Có 15 trường hợp phát hiện di căn xa, trong đó di căn hạch rốn gan 3/15 (20%), di căn phổi 7/15 (46,7%), di căn xương 2/15 (13,3%) và di căn nhiều vị trí 3/15 (20%). - Có 48 BN đã tử vong khi kết thúc nghiên cứu, trong nguyên nhân gây thường gặp nhất là do bệnh tiến triển: 38/48 (79,2%), do suy gan hôn mê gan 4/48 (8,3%), do xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn TMTQ 4/48 (8,3%). 1 trường hợp đột tử không rõ căn nguyên. 3.4.2. Kết quả sống thêm lâu dài - Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh đạt trung bình 15,3±1,4 tháng và sống thêm toàn bộ đạt trung bình 27,9 ± 1,6 tháng. Tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 72,4%; 55,2% và 41,3%. Biểu đồ 3.9. Đường cong sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ của cả nhóm nghiên cứu - Thời gian sống thêm không tiến triển có liên quan đến đặc điểm hìn thái u gan, xâm lấn mạch, mức độ biệt hóa tế bào, giai đoạn bệnh theo Okuda và theo Barcelona. 17 - Thời gian sống thêm trung bình và tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm theo dõi không khác nhau có ý nghĩa ở các nhóm BN mới chẩn đoán và BN tái phát (trung bình đạt 26 tháng, p > 0,05). - Thời gian sống thêm trung bình và tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm theo dõi có liên quan đến các đặc điểm hình thái u gan và tình trạng tăng AFP huyết thanh trước điều trị. Tăng AFP huyết thanh trước điều trị, u gan đa ổ, thể lan tỏa, xâm lấn mạch, độ biệt hóa tế bào kém đều là các yếu tố tiên lượng xấu đến kết quả sống thêm lâu dài sau điều trị. - Thời gian sống thêm trung bình và tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm theo dõi cũng có liên quan đến chức năng gan theo Child Pugh, giai đoạn bệnh theo Okuda và Barcelona. - Đáp ứng sớm khối u và AFP huyết thanh sau can thiệp là các yếu tố dự báo tích cực đến kết quả sống thêm lâu dài sau điều trị. Chương 4 BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của các BN nghiên cứu trước điều trị 4.1.1. Triệu chứng lâm sàng và một số xét nghiệm CLS Có 81,9% số BN đã có triệu chứng lâm sàng khi nhập viện (81,9%) cho thấy phần lớn phát hiện bệnh không còn ở giai đoạn sớm. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp: đau hạ sườn phải (79%), mệt mỏi (63,8%), sút cân (51,4%), gan to (47,6%). Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của các nghiên cứu khác trong nước. Hầu hết số trường hợp có chỉ số tổng trạng tốt từ 0-1 điểm (98,1%) và có các xét nghiệm máu ngoại vi nằm trong giới hạn bình thường. Xét nghiệm transaminase tăng nhẹ phản ánh bệnh gan mạn tính kèm theo. Tuy nhiên hơn 90% số BN trong nghiên cứu có chức năng gan Child Pugh A, chỉ có 5,7% Child B và không có trường hợp nào xơ gan Child C (do lựa chọn đầu vào). 4.1.2. Xét nghiệm AFP huyết thanh Có 43,8% số BN có giá trị AFP bình thường, 56,2% số BN có tăng AFP huyết thanh trước điều trị, trong đó chỉ có 33,3% AFP tăng cao trên 200 18 ng/ml. Một số nghiên cứu cho thấy mức tăng AFP có liên quan đến kích thước u và giai đoạn bệnh. Tuy nhiên một số nghiên cứu khác lại không thấy có mối liên quan rõ rệt. 4.1.3. Một số đặc điểm hình thái u gan trước điều trị Đặc điểm hình thái u gan là một trong những yếu tố quan trọng để xét chỉ định điều trị. 57,1% BN trong nghiên cứu có 1 khối u gan, 42,9% số BN có từ 2 khối u gan trở lên. Phần lớn số trường hợp có u gan thể khối (88,6%), chưa có xâm lấn TMC (89,5%). Có 68 BN được chẩn đoán tế bào và hoặc mô bệnh học cho kết quả UTTBG biệt hóa cao là 33,8%; biệt hóa vừa 47,1% và biệt hóa kém 19,1%. 87,6% số BN có u gan kích thước lớn trên 5cm, kích thước u trung bình của cả nhóm là 7,8 ± 2,5cm. 4.1.4. Đánh giá giai đoạn trước điều trị Phần lớn số trường hợp trong nghiên cứu ở giai đoạn Okuda I (78,1%), CLIP từ 0-2 (94,3%), và giai đoạn BCLC B (78,1%). Có 12 BN (11,4%) ở giai đoạn sớm BCLC A nhưng không phù hợp với chỉ định phẫu thuật (tuổi cao, chức năng gan kém, u gan vùng rốn gan) và có 2 trường hợp từ chối phẫu thuật. Có 11 BN (10,5%) ở giai đoạn BCLC C (có huyết khối nhánh TMC). 4.2. Một số đặc điểm về kỹ thuật can thiệp 4.2.1. Số lần can thiệp Tổng cộng có 198 lần can thiệp, trung bình 1,8 lần/1 BN. Chủ yếu các BN được làm 1-2 lần (77,1%). Các nghiên cứu về tắc mạch hóa chất truyền thống ở trong nước cho thấy số lần can thiệp trung bình dao động từ 1,2 đến 3 lần. Nguy cơ suy gan tăng lên cùng với số lần can thiệp. 4.2.2. Mức độ can thiệp tắc mạch Mức độ can thiệp tắc mạch phụ thuộc vào đặc điểm nguồn cấp máu khối u, chức năng gan và sự lưu thông của TMC. Xu hướng hiện nay là thực hiện các kỹ thuật chọn lọc và siêu chọn lọc. Trong nghiên cứu của chúng tôi gần 60% số lần can thiệp ở mức hạ phân thùy hoặc phân thùy. Có 15,6% tắc THBH ngoài gan nuôi khối u có hoặc không với tắc nhánh ĐM trong gan. 19 4.2.3. Liều lượng hóa chất và kích cỡ hạt DC Beads Đối với tắc mạch hóa chất truyền thống, liều doxorubicin trung bình là từ 20-60 mg/ lần can thiệp. Liều doxorubicin trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 72,5mg. Theo lý thuyết, nhờ tính chất đặc hiệu của hạt vi cầu mà có thể cho phép sử dụng liều hóa chất cao hơn so nhằm làm tăng độc tính của hóa chất trong khi ít e ngại các tác dụng phụ toàn thân. Về kích cỡ hạt vi cầu DC Beads, hiện nay trên thị trường có 4 loại kích cỡ hạt khác nhau từ 70-900µm. Các hạt kích cỡ nhỏ hơn có khả năng di chuyển xa hơn, do vậy gây tắc nghẽn sâu sắc hơn, thời gian tải và giải phóng hóa chất nhanh hơn. Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng chủ yếu 2 loại hạt kích cỡ nhỏ (100-300µm) và vừa (300-500µm) (81,4%). Kết quả bước đầu cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u sau lần can thiệp đầu tiên cao hơn ở nhóm sử dụng hạt kích cỡ nhỏ so với các nhóm sử dụng loại hạt kích cỡ lớn hơn. Tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Trong nghiên cứu này cũng có 7,5% số lần can thiệp chúng tôi cần sử dụng sponge để tắc bổ sung do hạt vi cầu không đủ gây tắc hoàn toàn các nhánh mạch nuôi khối u. 4.2.4. Điều trị kết hợp Một xu hướng tất yếu trong điều trị ung thư nói chung và điều trị UTTBG nói riêng là điều trị kết hợp đa mô thức. Đối với UTTBG, tắc mạch hóa chất chỉ là phương pháp điều trị tạm thời, tỷ lệ hoại tử hoàn toàn khối u thấp và cần phải thực hiện nhiều lần, nguy cơ gây suy gan tăng lên cùng với số lần can thiệp. Trong nhiều trường hợp u gan còn sót hoặc tái phát sau can thiệp, không phải lúc nào cũng có thể điều trị tắc mạch hóa chất nhắc lại. Chính vì vậy chúng tôi có sử dụng các phương pháp can thiệp qua da như là một liệu pháp bổ trợ cho những trường hợp UTTBG còn sót hoặc tái phát mà không phù hợp cho tắc mạch hóa chất. Kết quả cho thấy có 44/105 BN được điều trị kết hợp bằng đốt nhiệt cao tần hoặc tiêm ethanol qua da. Có 2 trường hợp chuyển phẫu thuật cắt gan và 1 trường hợp dùng sorafenib. Nhiều nghiên cứu trong nước và trên thế giới cho thấy điều trị kết hợp sẽ làm tăng hiệu quả kiểm soát khối u và kéo dài được thời gian sống thêm cho người bệnh. 20 4.3. Diễn biến lâm sàng và kết quả sớm sau can thiệp 4.3.1. Tác dụng phụ và biến chứng Hội chứng sau tắc mạch chúng tôi cũng thường gặp: đau hạ sườn phải (71,7%), sốt (67,2%), mệt mỏi 54%. Tuy nhiên phần lớn số trường hợp các triệu chứng này chỉ ở mức độ nhẹ và vừa, thời gian kéo dài trung bình 3-4 ngày. Các nghiên cứu có đối chứng cho hội chứng sau tắc mạch vi cầu thường nhẹ nhàng hơn so với hội chứng sau tắc mạch truyền thống, đặc biệt là đau hạ sườn phải. Theo dõi biến đổi các chỉ số xét nghiệm máu sau can thiệp, chúng tôi thấy mặc dù tạu thời điểm 2-5 ngày sau can thiệp có sự thay đổi có ý nghĩa, tuy nhiên vẫn nằm trong giới hạn bình thường. Các chỉ số này đều hồi phục ở thời điểm 4-8 tuần sau can thiệp. Tổn thương gan là vấn đề cần lưu ý trong điều trị tắc mạch hóa chất cho UTTBG. Tăng transamnase và bilirubin tạm thời là biểu hiện thường gặp trong tuần lễ đầu sau can thiệp. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy các chỉ số transaminase tăng gấp 3-4 lần và bilirubin tăng gấp 1,2 lần so với trước điều trị nhưng đều hồi phục ở thời điểm 4-8 tuần sau can thiệp. Các nghiên cứu ở nước ngoài cho thấy tỷ lệ tăng transaminase sau tắc mạch vi cầu thấp hơn so với sau tắc mạch hóa chất truyền thống. Chúng tôi cũng gặp 3 trường hợp rụng tóc (1,5%) và 2 trường hợp bị giảm bạch cầu độ I. Đây là các tác dụng không mong muốn lên toàn thân. Trong 198 lần can thiệp, chúng tôi gặp 7 trường hợp bị biến chứng (3,5%). Trong đó đáng chú ý có 2 trường hợp bị suy gan cấp, 2 trường hợp bị áp xe hóa khối u, 1 trường hợp bị tràn dịch màng phổi, 1 trường hợp bị nhiễm khuẩn huyết và 1 trường hợp bị xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn TMTQ. Các trường hợp biến chứng đều được xử trí nội khoa ổn định và không có trường hợp nào tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp, cho thấy tắc mạch vi cầu là phương pháp khá an toàn. 4.3.2. Đáp ứng lâm sàng sau can thiệp Có 72,4% số BN cải thiện được triệu chứng lâm sàng sau can thiệp (đỡ đau vùng gan, ăn uống tốt lên, tăng cân). Có 21% số BN không thay đổi triệu chứng lâm sàng và 6,6% lâm sàng xấu đi (đây là các trường hợp có biến chứng 21 hoặc do bệnh tiến triển). Kết quả của chúng tôi cũng tương tự như các nghiên cứu về tắc mạch hóa chất truyền thống. 4.3.3. Đáp ứng AFP huyết thanh Tính trên cả 105 BN có gần 50 % TH giảm AFP huyết thanh sau can thiệp. Có 39,1% số TH AFP không thay đổi và có 13,3% số TH có tăng AFP sau điều trị. Đánh giá trên các BN có tăng AFP trước điều trị, có 62,7% số TH có đáp ứng AFP (giảm về bình thường hoặc giảm ít nhất 50% so với trước điều trị). 4.3.4. Đáp ứng u gan sau can thiệp Tại các thời điểm theo dõi (1-3 tháng, 4-6 tháng và 9-12 tháng) kích thước u trung bình của cả nhóm giảm có ý nghĩa so với trước điều trị. Sử dụng chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn cải tiến (modified RECIST) của Hiệp hội Gan mật Mỹ đề xuất năm 2008, kết quả của chúng tôi cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u tại các thời điểm 1-3 tháng sau can thiệp là 72,4% (đáp ứng hoàn toàn 32,4% và đáp ứng 1 phần 40%), tại thời điểm 4-6 tháng là 50,5% (đáp ứng hoàn toàn 31,7% và 1 phần 18,7%). Tỷ lệ kiểm soát bệnh tại các thời điểm theo dõi lần lượt là: 89,5% và 65,4%. Các kết quả đạt được này cao hơn so với các kết quả về đáp ứng khối u khi áp dụng hóa tắc mạch đơn thuần điều trị UTTBG ở trong các báo cáo trước đây. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các kết quả báo cáo của các tác giả nước ngoài, với tỷ lệ đáp ứng khối u tại thời điểm 1 - 6 tháng sau điều trị đạt được từ 40-80%. Cũng như đối với điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống, khả năng đáp ứng khối u gan sau can thiệp tắc mạch vi cầu cũng phụ thuộc vào một số yếu tố về đặc điểm hình thái u gan và giai đoạn bệnh. Kết quả chúng tôi cho thấy tỷ lệ đáp ứng khối u có liên quan có ý nghĩa với kích thước u, hình thái u gan, tình trạng xâm lấn mạch máu và giai đoạn bệnh theo Okuda, BCLC. 4..4. Kết quả lâu dài sau điều trị 4.4.1. Các kết quả về tái phát, di căn và tử vong Tỷ lệ tái phát ở những BN đã đạt được đáp ứng hoàn toàn sau điều trị trong nghiên cứu của chúng tôi là 80,8% trong đó tái phát tại chỗ là 50% (có hay không kết hợp với tái phát khối mới). Thời gian tái phát trung bình là 11 tháng (4-32 tháng). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu 22 khác, cho thấy khả năng tái phát của UTTBG sau điều trị là rất cao, ngay cả đối với phẫu thuật cắt gan. Di căn xa trong UTTBG ít được đề cập trong các nghiên cứu. Trong 105 BN theo dõi, chúng tôi phát hiện có 15 trường hợp có di căn xa, trong đó thường gặp nhất là di căn phổi (46,7%). Di căn hạch ổ bụng gặp 3 trường hợp, di căn xương 2 trường hợp và 3 trường hợp di căn nhiều vị trí. Có 48 BN đã tử vong khi kết thúc nghiên cứu. Nguyên nhân tử vong thường gặp nhất là do ung thư tiến triển. Tuy nhiên cũng có 8 trường hợp tử vong liên quan đến xơ gan. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu khác. 4.4.2. Kết quả sống thêm lâu dài Ưu điểm vượt trội về kết quả sống thêm lâu dài của các BN UTTBG sau điều trị tắc mạch vi cầu so với điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống vẫn đang còn tranh cãi. Một số nghiên cứu không đối chứng cho thấy kết quả sống thêm lâu dài rất tốt sau điều trị tắc mạch vi cầu, với thời gian sống thêm trung bình đạt trên 3 năm, tỷ lệ sống thêm sau 3 năm đạt trên 50%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy thời gian sống thêm trung bình của nhóm nghiên cứu là 27,9 tháng, thời gian sống thêm không tiến triển đạt 15,3 tháng. Tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 72,9%; 55,4% và 41,3%. Theo chúng tôi, kết quả này là khả quan khi hồi cứu kết quả của các nghiên cứu trong nước về điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống cho UTTBG. Mặc dù kết quả sống thêm lâu dài còn phụ thuộc vào khâu tuyển chọn đầu vào, nhưng kết quả tích cực về sống thêm của các BN trong nghiên cứu của chúng tôi có thể được giải thích bởi sự tiến bộ về kỹ thuật, sự theo dõi BN chặt chẽ và vai trò của các phương pháp điều trị bổ trợ. 4.4.3. Một số yếu tố tiên lượng về kết quả sống thêm lâu dài Kết quả điều trị UTTBG thường phụ thuộc vào nhiều yếu tố tiên lượng trước điều trị. Các nghiên cứu về tắc mạch hóa chất truyền thống và tắc mạch vi cầu cho thấy các đặc điểm về hình thái u gan, chức năng gan, AFP huyết thanh, giai đoạn bệnh có liên quan đến kết quả sống thêm lâu dài sau can thiệp. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự, trong đó đáng chú ý là hình thái u gan 23 thể lan tỏa và tình trạng xâm lấn mạch là các yếu tố tiên lượng rất xấu, với thời gian sống thêm trung bình của các nhóm này cũng chỉ đạt 8-9 tháng, không khác biệt với điều trị tắc mạch hóa chất truyền thống, thậm chí chăm sóc giảm nhẹ. Kết quả sống thêm lâu dài khá tốt đối với các BN có u gan 1 ổ, kích thước không quá lớn, giai đoạn Okuda I, BCLC A/B với thời gian sống thêm trung bình có thể đạt xấp xỉ 30 tháng và tỷ lệ sống thêm sau 2 năm đạt trên 50%. Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng thấy đáp ứng sớm u gan và AFP huyết thanh sau can thiệp có liên quan đến kết quả sống thêm lâu dài. Vì vậy có thể sử dụng các thông số này như là một yếu tố dự báo tích cực đến kết quả sống thêm lâu dài của các BN UTTBG được điều trị tắc mạch vi cầu. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu ứng dụng phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị 105 BN UTTBG tại bệnh viện TƯQĐ 108 từ tháng 6/2011 đến tháng 2/2015, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: I. Kết quả của phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 1.1. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads cho tỷ lệ đáp ứng lâm sàng, AFP huyết thanh và đáp ứng khối u cao sau can thiệp: + Cải thiện triệu chứng lâm sàng ở 72,4% số trường hợp. + Đáp ứng AFP huyết thanh ở 62,7% BN có tăng AFP trước điều trị + Tỷ lệ đáp ứng khối u tại thời điểm 1-3 tháng là 72,4%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 32,4% và đáp ứng 1 phần là 40%. + Tỷ lệ đáp ứng khối u tại thời điểm 4-6 tháng là 50,5%, trong đó: đáp ứng hoàn toàn 31,7% và đáp ứng một phần 18,8%. 1.2. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt DC Beads cho kết quả tốt về sống thêm lâu dài sau điều trị: + Thời gian sống thêm trung bình: 27,9 ± 1,6 tháng. + Thời gian sống thêm không tiến triển: 15,3 ± 1,4 tháng. + Tỷ lệ sống thêm sau 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 72,4%: 55,2% và 41,3%. 24 + Kết quả sống thêm lâu dài có liên quan đến một số yếu tố tiên lượng trước điều trị về đặc điểm hình thái khối u, tình trạng tăng AFP huyết thanh, chức năng gan theo Child - Pugh, giai đoạn bệnh theo Okuda và BCLC. + Đáp ứng sớm u gan (theo mRECIST) và AFP huyết thanh là các yếu tố dự báo tích cực đến kết quả sống thêm sau điều trị. II. Tác dụng không mong muốn và biến chứng của phương pháp tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads trong điều trị UTTBG + Hội chứng sau tắc mạch thường gặp nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ: đau hạ sườn phải 71,7%; sốt 67,2%, mệt mỏi 54%; nôn-buồn nôn 7,6%. Các triệu chứng chỉ diễn biến trung bình 3-4 ngày sau can thiệp. + Các chỉ số enzym gan và bilirubin tăng có ý nghĩa ngay sau điều trị nhưng hồi phục ở thời điểm xét nghiệm 4-8 tuần sau can thiệp. + Tỷ lệ tác dụng phụ toàn thân thấp: 3 trường hợp rụng tóc (1,5%), 2 trường hợp (1%) giảm bạch cầu độ I. + Tỷ lệ biến chứng thấp (3,5%), trong đó: suy gan cấp 2 trường hợp (1%), áp xe hóa khối u 2 trường hợp (1%). Nhiễm khuẩn huyết 1 trường hợp (0,5%), tràn dịch màng phổi phải 1 trường hợp (0,5%) và xuất huyết tiêu hóa 1 trường hợp (0,5%). Không gặp hoại tử túi mật hay suy thận cấp. + Không có tử vong liên quan đến kỹ thuật can thiệp. KIẾN NGHỊ 1. Tắc mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC Beads là phương pháp an toàn và có hiệu quả trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan ở nước ta, nên được triển khai áp dụng rộng rãi tại các bệnh viện. 2. Vì kết quả sống thêm lâu dài còn phụ thuộc vào một số yếu tố tiên lượng trước điều trị, nên cũng cần xem xét chỉ định ở mỗi một bệnh nhân cụ thể để đảm bảo tối ưu giữa lợi ích và chi phí. DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 1. Thái Doãn Kỳ, Mai Hồng Bàng, Nguyễn Tiến Thịnh, Vũ Văn Khiên, Lê Văn Trường, Trần Văn Riệp, Trịnh Tuấn Dũng, Dương Minh Thắng, Nguyễn Lâm Tùng, Trịnh Xuân Hùng, Nguyễn Cảnh Bình, Phạm Minh Thông (2013), “Kết quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp hóa tắc mạch với hạt vi cầu tải hóa chất”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Tập 8- Số đặc biệt, tr. 39-46. 2. Thai Doan Ky, Mai Hong Bang, Nguyen Tien Thinh, Vu Van Khien, Le Van Truong, Nguyen Thi Minh Phuong, Nguyen Lam Tung, Duong Minh Thang, Nguyen Viet Long, Pham Quang Tap, Nguyen Thi Thanh Thuy, Trinh Xuan Hung, Pham Minh Thong. (2015), “Long-term survival result of patients with hepatocellular carcinoma treated by Trans-arterial Chemoembolization using drug-loeaded microspheres”, Journal of 108- Clinical Medicine and Pharmacy, Vol 10: pp. 1-6. 3. Thái Doãn Kỳ, Nguyễn Tiến Thịnh, Mai Hồng Bàng, Phạm Minh Thông (2015), “Đáp ứng sớm khối u và AFP huyết thanh sau can thiệp dự báo tích cực sống thêm lâu dài của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương pháp hóa tắc mạch DC Beads”, Tạp chí Y học Việt Nam, số 2 (tập 431), tr. 77-82