Xây dựng quy trình sản xuất niclosamid

PhÇn më ®Çu S¸n lµ mét lo¹i kÝ sinh trïng phæ biÕn, ®Æc biÖt ë nh÷ng vïng nhiÖt ®èi nãng Èm nh­ n­íc ta. H¬n n÷a do vÖ sinh ¨n uèng ch­a tèt, nguån n­íc ch­a s¹ch nªn ®a sè nh©n d©n ta rÊt dÔ bÞ nhiÔm s¸n. S¸n khi bÞ nhiÔm vµo c¬ thÓ sÏ g©y nhiÒu t¸c h¹i nh­ ®au bông, ®i lo·ng, t¸o bãn, thiÕu m¸u, rèi lo¹n thÇn kinh, dÞ øng, viªm t¾c ruét…Ngoµi ra, nã cßn g©y thiÖt h¹i ®¸ng kÓ cho n«ng nghiÖp vµ ch¨n nu«i, trong ®ã sªn vµ sªn trÇn ®ãng vai trß vËt chñ cho rÊt nhiÒu kÝ sinh trïng nh­ s¸n l¸ (truyÒn bÖnh kinh niªn bilharzia). Tõ nh÷ng thiÖt h¹i trªn víi n«ng nghiÖp vµ t¸c h¹i lín víi søc kháe céng ®ång mµ tõ l©u con ng­êi ®· t×m c¸ch kh«ng chØ ®iÒu trÞ bÖnh mµ cßn tiªu diÖt chóng. Lóc ®Çu ®ång sunfat ®­îc dïng ®Ó tiªu diÖt s¸n; sªn vµ sªn trÇn nh­ vËt trung gian truyÒn s¸n cho ng­êi vµ ®éng vËt nh­ng t¸c nh©n nµy kh«ng cã hiÖu qu¶ nhiÒu. Sau ®ã ng­êi ta dïng 5,5’-dibrom-salixylic vµ pantaclophenol,tuy nhiªn muèn ph¸t huy hiÖu qu¶ ph¶i dïng nång ®é cao.VÊn ®Ò ®­a ra lµ ph¶i nghiªn cøu ph¸t minh ra mét lo¹i thuèc ®Ó ®Èy lïi bÖnh s¸n, ®Æc biÖt lµ c¸c lo¹i s¸n kÝ sinh trïng ë ngõ¬i vµ ®éng vËt. Tõ ngµy 21-10-1959 mét ph¸t minh cã ý nghÜa lín vÒ mét lo¹i ho¹t chÊt cã t¸c dông h÷u hiÖu chèng l¹i bÖnh do kÝ sinh trïng s¸n ®· ®­îc ®­a ra. §ã lµ mét lo¹t nh÷ng dÉn chÊt cña 2-hidroxi-benzoic-anilit. Trong ®ã niclosamide (tªn khoa häc lµ 2’,5, dichloro-4’-nitrosalicylanilide) lµ mét trong nh÷ng dÉn chÊt cã t¸c dông hiÖu qu¶. Niclosamide ®­îc tæng hîp ®Çu tiªn vµo n¨m 1959 vµ hiÖn nay vÉn ®­îc sö dông nh­ mét lo¹i thuèc cã t¸c dông h÷u hiÖu vµ chän läc trªn s¸n d©y nh­ s¸n bß (tanenia saginata), s¸n lîn (T. solium), s¸n c¸(Diphyllobothrium lactum) vµ cßn dïng ®iÒu trÞ s¸n l¸ do Hymenolepis nana mµ trÎ em hay m¾c. HiÖn nay ë n­íc ta niclosamide ®­îc sö dông víi biÖt d­îc Yomesan, Tremedin, Phenasal vµ ®­îc bµo chÕ d­íi d¹ng viªn nÐn 500mg. Thuèc cã t¸c dông øc chÕ qu¸ tr×nh trao ®æi chÊt cña s¸n, ng¨n c¶n qu¸ tr×nh photphoryl- oxi hãa cña s¸n vµ tiªu diÖt s¸n. Tuy niclosamide lµ mét lo¹i thuèc ®­îc sö dông réng r·i ë n­íc ta vµ ®· ®­îc tæng hîp tõ l©u trªn thÕ giíi nh­ng hiÖn nay n­íc ta vÉn ch­a tæng hîp ®­îc. ChÝnh v× vËy mµ trong ph¹m vi ®å ¸n m«n häcem ®· ®­îc giao nhiÖm vô x©y dùng qui tr×nh s¶n xuÊt niclosamide. Víi sù h­íng dÉn vµ chØ b¶o tËn t×nh cña thÇy gi¸o, PGS, TSKH Phan §×nh Ch©u em ®· nghiªn cøu, t×m hiÓu vµ m¹nh d¹n ®­a ra mét ph­¬ng ph¸p phï hîp víi ®iÒu kiÖn, tr×nh ®é c«ng nghÖ ®Ó x©y dùng lªn mét qui tr×nh s¶n xuÊt niclosamide phôc vô cho viÖc s¶n xuÊt thuèc ®iÒu trÞ bÖnh s¸n nãi riªng vµ ngµnh c«ng nghiÖp hãa d­îc nãi chung. §å ¸n cña em gåm hai phÇn: PhÇn 1: Tæng quan. PhÇn 2: §Ò xuÊt qui tr×nh s¶n xuÊt niclosamide. PhÇn I: Tæng quan. I.1. Tªn, tÝnh chÊt lÝ, ho¸, t¸c dông d­îc lý cña Niclosamide. I.1.1. C¸c lo¹i tªn vµ c«ng thøc cña niclosamide. [1] - Tªn riªng: niclosamide. - Tªn khoa häc: + 2’,5- dicloro-4’-nitrosalixylanilit. + 5- cloro-N (2’-cloro-4’- nitrophenyl ) salixyamit. + 5- cloro salixyloyl-( o-cloro-p- nitroanilin). + N-(2’-cloro-4’- nitrophenyl)- 5 clorosalixylamit. - C«ng thøc cÊu t¹o.
- C«ng thøc nguyªn: C13H8Cl2N2O4 - Khèi l­îng mol ph©n tö M= 327,13 - Thµnh phÇn phÇn tr¨m c¸c nguyªn tè: C 47,73%; H 2,46%; Cl 21,68%; N 8,57%; O 19,56%. - C¸c biÖt d­îc: [2] Anti-tenia (Uranium,TR-izmit); Cestosda( Bayer); Davermin(Chinoin,Budapest); Defaten(dif-dogu,Istanbul); Lintex(Bayer); Niclocide(Miles Pharm, USA); Phenasal; Radeverm( §øc); Tamox(Hµn Quèc); Tepacide(Th¸i Lan); Vermitin; Teniarene( A.M.S.A); Tenisid( Liba, Istabul); Tredemine(Roger Bellon,Neuilly); Yomesan( Bayer). I.1.2. TÝnh chÊt vËt lý cña niclosamide: [1] - Niclosamide cã d¹ng tinh thÓ mµu vµng nh¹t. - §é ch¶y: 230oC - Thùc tÕ kh«ng tan trong n­íc, tan Ýt trong etanol, cloroform, ete. I.1.3. TÝnh chÊt ho¸ häc: [3] Ho¸ tÝnh cña niclosamide g©y ra bëi nhãm chøc phenol, chøc amin, nhãm nitro vµ cña nh©n th¬m. - Do nhãm chøc OH cña phenol mµ niclosamide tan ®­îc trong c¸c dung dÞch kiÒm, t¸c dông ®­îc víi dung dÞch s¾t (III) clorit cho muèi phøc cã mµu, dÔ tham gia vµo ph¶n øng thÕ vµo vÞ trÝ sè 3, dÔ bÞ oxi ho¸ cã mµu (®Æc biÖt trong m«i tr­êng kiÒm hay cã ¸nh s¸ng). Nh÷ng tÝnh chÊt nµy ®­îc øng dông trong viÖc ®Þnh tÝnh , b¶o qu¶n niclosamide vµ ®Þnh l­îng niclosamide b»ng ph­¬ng ph¸p ®o kiÒm trong m«i tr­êng khan (dung m«i: dimetylformamit, dung dÞch chuÈn: tetrabutylamoni hidroxit, chØ thÞ ®o thÕ). - Nhãm chøc amit lµm cho niclosamide dÔ bÞ thuû ph©n gi¶i phãng axit 5-clorosalixylic vµ 2- cloro-4- nitroanilin (®©y lµ hai nguyªn liÖu ®Çu dïng tæng hîp niclosamide Trong d­îc ®iÓn quy ®Þnh niclosamide kh«ng ®­îc chøa hai t¹p chÊt trªn. Dùa vµo hai chÊt nµy cã thÓ ®Þnh l­îng hay ®Þnh tÝnh niclosamide. Axit 5- clorosalixylic ®­îc x¸c ®Þnh b»ng thuèc thö s¾t(III) clorit, cßn 2- cloro-4- nitroanilin ®­îc x¸c ®Þnh b»ng ph¶n øng t¹o phÈm mµu azo. - Nhãm nitro: Khö ho¸ thµnh nhãm amin th¬m råi ®Þnh tÝnh b»ng ph¶n øng t¹o phÈm mµu azo hoÆc ®Þnh l­îng b»ng phÐp ®o nitrit. - Nh©n th¬m lµm cho niclosamide hÊp thô m¹nh bøc x¹ tö ngo¹i, øng dông ®Ó ®Þnh tÝnh, ®Þnh l­îng niclosamide b»ng ph­¬ng ph¸p hÊp thô tö ngo¹i. I.1.4. øng dông cña niclosamide: [1] Dïng lµm thuèc trÞ c¸c lo¹i s¸n lín: s¸n bß, s¸n lîn, s¸n c¸, s¸n lïn. I.1.5. T¸c dông d­îc lÝ cña niclosamide: [4] - Niclosamide, lµ thuèc chèng giun s¸n cã hiÖu qu¶ cao trªn s¸n bß (Taeniasagitata), s¸n lîn (T. solium), s¸n c¸ (Diphyllobothrium lactum) vµ s¸n lïn (Hymenlepisnana). - C¬ chÕ t¸c dông cña thuèc: niclosamide t¸c dông t¹i chç do tiÕp xóc trùc tiÕp trªn ®Çu s¸n. Thuèc can thiÖp vµo sù chuyÓn ho¸ n¨ng l­îng cña s¸n cã thÓ do øc chÕ sù s¶n sinh ra adrenosin triphotphat (ATP) ë ti l¹p thÓ. Thuèc còng ø chÕ sù thu nhËn glucãe cña kÝ sinh vËt. Kªt qu¶ lµ ®Çu s¸n vµ c¸c ®o¹n liÒn kÒ bÞ chÕt. Toµn bé s¸n kh«ng gi÷ l¹i ®­îc trong ruét vµ bÞ tèng ra ngoµi theo ph©n c¶ con hoÆc thµnh c¸c ®o¹n nhá. - D­îc ®éng häc cña niclosamide cßn ch­a ®­îc biÕt râ. Nãi chung thuèc ®­îc hÊp thô kh«ng ®¸ng kÓ qua ruét vµ t¸c dông diÖt s¸n x¶y ra ë ruét. - ChØ ®Þnh: Niclosamide ®­îc dïng khi bÞ nhiÔm s¸n bß, s¸n c¸, s¸n lîn, s¸n lïn.Thuèc tèng s¸n ra khái ruét. Thuèc kh«ng cã t¸c dông trong tr­êng hîp bÞ Êu trïng s¸n d©y hoÆc Êu trïng s¸n Echinocccus do c¸c Teaniasolium, Echin«cccus multilocularis hoÆc E.granulosis kÝ sinh ë c¸c m« ngoµi ruét. Niclosamide còng cã t¸c dông lªn s¸n lîn nh­ng kh«ng cã t¸c dông ®èi víi trøng cña c¸c lo¹i s¸n nµy do ®ã cã thÓ cã nguy c¬ nhiÔm bÖnh Êu trïng s¸n lîn, v× vËy trong tr­êng hîp nµy nªn dïng thuèc praziquantel. - Chèng chØ ®Þnh: Ng­êi qu¸ mÉn c¶m víi thuèc niclosamide. Trong thêi gian dïng thuèc kh«ng ®­îc uèng r­îu. - D¹ng thuèc: viªn nÐn 500mg. - LiÒu l­îng vµ c¸ch dïng: Viªn thuèc nªn nhai råi nuèt víi mét Ýt n­íc sau b÷a ¨n s¸ng. §èi víi trÎ nhá nªn nghiÒn ra, trén víi mét Ýt n­íc råi cho uèng. +Tr­êng hîp s¸n bß, s¸n c¸, s¸n lîn: Ng­êi lín : 2g vµo buæi s¸ng. TrÎ em 11- 34 kg: 1g vµo buæi s¸ng. TrÎ em > 34 kg : 1.5 kg vµo buæi s¸ng. + Tr­êng hîp nhiÔm H.nana: Ng­êi lín : 2g/lÇn trong 7 ngµy liªn tiÕp. TrÎ em 11- 34 kg: Ngµy ®Çu dïng 1 lÇn 1g. Sau ®ã mçi ngµy mét lÇn 0.5g trong 6 ngµy liªn tiÕp. TrÎ em > 34 kg: Ngµy ®Çu dïng 1 lÇn 1.5 kg. Sau ®ã mçi ngµy 1 lÇn 1g trong 6 ngµy. Khi bÞ nhiÔm s¸n th­êng cã rÊt nhiÒu niªm dÞch ruét nªn lóc dïng thuèc cÇn uèng nhiÒu dÞch qu¶ chua ®Ó hoµ lo·ng vµ lo¹i bá niªm dÞch, t¹o ®iÒu kiÖn cho thuèc tiÕp xóc nhiÒu h¬n víi s¸n. Khi bÞ t¸o bãn, cÇn lµm s¹ch ruét tr­íc khi ®iÒu trÞ. Kh«ng cÇn ph¶i cã chÕ ®é ¨n uèng g× ®Æc biÖt. NÕu sau khi dïng thuèc, muèn tèng s¸n ra nhanh h¬n vµ nguyªn con cÇn dïng thuèc tÈy muèi cã t¸c dông m¹nh nh­ natrisunfat hoÆc magiesunfat, 2 giê sau khi dïng (hoÆc sau khi dïng liÒu cuèi cïng trong tr­êng hîp nhiÔm H.nana). Dïng thuèc tÈy sÏ lµm cho ph©n láng vµ s¸n xæ dÔ h¬n. NÕu kh«ng tÈy, s¸n sÏ bÞ tèng ra ngoµi thµnh m¶nh hoÆc ®o¹n vµo nh÷ng ngµy sau. Nhê sù tiªu mét phÇn do enzim nªn ch¼ng bao l©u sÏ kh«ng nhËn ra ®­îc ®Çu s¸n ë ph©n thËm chÝ cã dïng thuèc tÈy. Råi sau ®ã sÏ kh«ng thÊy c¸c ®o¹n s¸n hoÆc trøng s¸n ë ph©n n÷a. ChØ khi bÞ t¸i nhiÔm víi T.saginata hoÆc T.solium, nh÷ng ®o¹n s¸n míi hoÆc trøng s¸n sÏ cã thÓ thÊy trong ph©n sau 3 th¸ng. Trong nhiÔm s¸n lïn chØ 14 ngµy sau ®Çu s¸n cßn sèng sãt sÏ ph¸t triÓn rÊt nhanh thµnh s¸n tr­ëng thµnh, råi chØ sau kho¶ng 10 ngµy sÏ thÊy trøng s¸n trong ph©n. - T­¬ng t¸c thuèc: Niclosamide cã thÓ t­¬ng t¸c víi r­îu lµm cho sù hÊp thu thuèc t¨ng lªn. V× vËy kh«ng ®­îc dïng r­îu trong khi ®iÒu trÞ. - §é æn ®Þnh cña thuèc vµ b¶o qu¶n: §Ó ë nhiÖt ®é phßng vµ tr¸nh ¸nh s¸ng. - Nh÷ng chó ý khi dïng thuèc: + Khi mang thai, viÖc dïng thuèc ph¶i hÕt søc thËn träng, ®Æc biÖt trong 3 th¸ng ®Çu. Nãi chung thuèc dïng ®­îc cho ng­êi mang thai, nh­ng kh«ng dïng khi bÞ nhiÔm s¸n lîn v× cã nguy c¬ bÞ nhiÔm Êu trïng s¸n lîn. + T¸c dông kh«ng mong muèn (ADR): Niclosamide nãi chung kh«ng g©y t¸c h¹i ®¸ng kÓ: chØ g©y n«n, n«n, ®au bông, Øa ch¶y. Cã thÓ gÆp tr­êng hîp ban ®á vµ ngøa nh­ng rÊt hiÕm. C¸ch xö trÝ t¸c dông kh«ng mong muèn: Kh«ng dïng phèi hîp víi c¸c thuèc g©y n«n ®Ó tr¸nh trøng trµo ng­îc tõ ruét lªn, g©y béi nhiÔm. + ViÖc dïng niclosamide khi bÞ nhiÔm s¸n lîn cã nguy c¬ nhiÔm bÖnh Êu trïng s¸n lîn. §Ó tr¸nh nguy c¬ nµy, sau khi dïng niclosamide 2 giê ph¶i dïng thuèc tÈy muèi. ViÖc tèng c¸c ®o¹n s¸n ë phÝa d­íi chøa ®Çy trøng s¸n tr­ëng thµnh ra ngoµi ph¶i lµm cµng nhanh cµng tèt. Khi tÈy trøng s¸n ra ngoµi ph¶i hÕt søc tr¸nh trøng dÝnh vµo tay, vµo miÖng ng­êi bÖnh v× sÏ dÉn ®Õn bÖnh Êu trïng s¸n lîn rÊt nguy hiÓm. I.2. C¸c ph­¬ng ph¸p tæng hîp: Ph­¬ng ph¸p duy nhÊt ®Ó s¶n xuÊt niclosamide lµ thùc hiÖn ph¶n øng ng­ng tô gi÷a 5- cloro-salixylic axit víi 2- cloro-4- nitroanilin víi sù cã mÆt cña PCl3 hoÆc POCl3 trong c¸c dung m«i kh¸c nhau: I.2.1. Ph­¬ng ph¸p 1: [5]
Trong ®ã: * Axit 5- clorosalixylic ®­îc ®iÒu chÕ b»ng ph¶n øng cloro ho¸ axit salixylic víi khÝ clo cã mÆt xóc t¸c FeCl3:
* 2- cloro-4- nitroanilin ®­îc ®iÒu chÕ tõ 2- cloro- 4- nitroaxetanilit:
I.2.2. Ph­¬ng ph¸p 2: [5],[6].
I.2.3. Ph­¬ng ph¸p 3: [7, 71-72]
I.3. C«ng nghÖ s¶n xuÊt: Cã 3 ccong nghÖ ®­a ra ®Ó thùc hiÖn ph¶n øng ng­ng tô axit 5 – clorosalixylic vµ 2 – cloro – 4 – nitroanilin. I.3.1. C«ng nghÖ 1: [ 5 ]. Cho tõ tõ PCl3 vµo dung dÞch xylen s«i cã chøa axit 5- clorosalixylic vµ 2- cloro-4- nitroanilin víi tØ lÖ mol nh­ nhau. §un tiÕp trong 3 giê. §Ó nguéi, tinh thÓ niclosamid kÕt tinh ®­îc t¸ch ra vµ läc b»ng c¸ch hót. Tinh thÓ th« ®­îc kÕt tinh l¹i b»ng etanol thu ®­îc niclosamid tinh khiÕt. I.3.2. C«ng nghÖ 2: [ 5 ], [ 6 ] Hçn hîp gåm 346 gam axit 5-clorosalixylic vµ 346 gam 2-cloro-4- nitroanilin d­íi d¹ng huyÒn phï trong clorobenzen ®­îc ®un nãng tíi 1400C, sau ®ã nhá tõ tõ cho ®Õn hÕt 64 ml photpho triclorit vµo hçn hîp huyÒn phï trªn. §un hçn hîp nµy tíi 1600C trong thêi gian ng¾n. Clorobenzen ®­îc lo¹i bá b»ng c¸ch cÊt h¬i, chÊt cßn l¹i ®­îc läc hót. S¶n phÈm thu ®­îc lµ niclosamid t­¬ng ®èi tinh khiÕt ®ñ ®Ó g©y ra t¸c dông diÖt s¸n. Sau ®ã niclosamid ®­îc tinh chÕ l¹i b»ng etanol. I.3.3. C«ng nghÖ 3: [ 7, 71 – 72 ]. Hßa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ë 1000C trong 30ml clorobenzen. Hçn hîp võa hßa tan ®­îc khuÊy trén víi than ho¹t tÝnh (3,5g) trong 15 phót vµ läc. Thªm vµo phÇn dÞch läc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phót ë 60- 800C, cho tiÕp 40,2g ( 0,26 mol) POCl3 vµo. T¨ng nhiÖt ®é lªn ®Õn 102- 1040C vµ gi÷ nhiÖt ®é nµy trong vßng 1 giê TiÕp theo lµm l¹nh xuèng 15- 170C, bæ xung 250ml n­íc, kÕt tña ®­îc läc vµ röa b»ng 500ml n­íc s«i. Röa l¹i mét lÇn n÷a b»ng 50ml dung dÞch Na2CO3 5%. Dïng n­íc röa kÕt tña ®Õn pH =7 vµ röa b»ng clorobenzen nãng ®Õn khi t¸ch lo¹i hÕt 2-cloro-4-nitroanilin (kiÓm tra ®Þnh tÝnh xem ®· hÕt kÕt tña ch­a b»ng c¸ch thö ph¶n øng diazo). Thu ®­îc 92g ( 70%) niclosamid. I.4. Qui tr×nh c«ng nghÖ lùa chän: I.4.1. S¬ ®å c¸c qu¸ tr×nh ph¶n øng :
I.4.1.1. §iÒu chÕ 2- cloro-4- nitroanilin: [8] Trén hçn hîp gåm 10g 2-cloro-4-nitroaxetanilit vµ 370ml axit H2SO4 25% trong b×nh cÇu, hçn hîp cã mµu da cam. §un trªn bÕp c¸ch c¸t hçn hîp trªn ®Õn khi 2-cloro-4-nitroaxetanilit tan hÕt. KÕt thóc ph¶n øng ®Ó nguéi. Hçn hîp t¹o thµnh ®­îc läc, sau ®ã cho n­íc läc vµo cèc vµ gi¶i phãng 2-cloro-4-nitroanilin b»ng c¸ch trung hßa bëi NaOH 10% ®Õn khi cã ph¶n øng kiÒm. KÕt tña t¹o thµnh lµ 2- cloro –4- nitroanilin ®­îc läc vµ kÕt tinh l¹i trong n­íc s«i. Sau ®ã kÕt tña ®­îc lµm kh« d­íi 600C. I.4.1.2. §iÒu chÕ 5-cloro-salixylic axit: [9] Hßa tan 100g (0,72 mol) axit salixylic trong 850 ml clorobenzen vµ ®un nãng ë 115- 1170C. Sôc khÝ clo qua hçn hîp trong kho¶ng 2,5-3,5 giê cho tíi khi khèi l­îng hçn hîp t¨ng lªn 24- 27g (0,67- 0,76 mol). Lµm l¹nh hçn hîp ph¶n øng xuèng 15- 170C. S¶n phÈm axit 5-cloro salixylic t¹o ra ®­îc läc vµ röa b»ng 200 ml clorobenzen, sÊy kh« thu ®­îc 109g s¶n phÈm. NhiÖt ®é nãng ch¶y 167-1720C. I.4.1.3. Ph¶n øng ng­ng tô t¹o niclosamid: [7] Hßa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ë 1000C trong 30ml clorobenzen. Hçn hîp võa hßa tan ®­îc khuÊy trén víi than ho¹t tÝnh (3,5g) trong 15 phót vµ läc. Thªm vµo phÇn dÞch läc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phót ë 60- 800C, cho tiÕp 40,2g ( 0,26 mol) POCl3 vµo. T¨ng nhiÖt ®é lªn ®Õn 102- 1040C vµ gi÷ nhiÖt ®é nµy trong vßng 1 giê TiÕp theo lµm l¹nh xuèng 15- 170C, bæ xung 250ml n­íc, kÕt tña ®­îc läc vµ röa b»ng 500ml n­íc s«i. Röa l¹i mét lÇn n÷a b»ng 50ml dung dÞch Na2CO3 5%. Dïng n­íc röa kÕt tña ®Õn pH =7 vµ röa b»ng clorobenzen nãng ®Õn khi t¸ch lo¹i hÕt 2-cloro-4-nitroanilin (kiÓm tra ®Þnh tÝnh xem ®· hÕt kÕt tña ch­a b»ng c¸ch thö ph¶n øng diazo). Thu ®­îc 92g ( 70%) niclosamid. I.4.2. Nguyªn liÖu: I.4.2.1. Axit Salixylic: Tån t¹i d¹ng este trong nhiÒu lo¹i l¸ c©y mïa ®«ng vµ ®­îc tæng hîp ra theo ph­¬ng ph¸p Kolbe – Schmitt. A. TÝnh chÊt vËt lý: [9, 477] - Axit Salixylic kÕt tinh d¹ng tinh thÓ h×nh kim kh«ng mµu ( trong n­íc). - NhiÖt ®é nãng ch¶y: 159oC. - NhiÖt ®é th¨ng hoa: 76oC. - NhiÖt ®é bèc ch¸y:157oC. - NhiÖt ho¸ h¬i: 81,8 KJ/mol. - Khèi l­îng riªng: d420=1,443. - ¸p suÊt h¬i: 1,66 mbar (ë 110oC) vµ 19,3 mbar (ë 150oC). - Kh¶ n¨ng hoµ tan: Trong metanol lµ 38,46g (ë 20oC), trong etanol lµ 34,87g (ë 200C), trong cloroform lµ 1,55g (ë 30 oC), trong benzen lµ 1,00g (ë 30 oC), trong dietylete lµ 23,4g (ë 17 oC), trong axeton lµ 31,3g (ë 23 oC), trong amoniac th× tan v« h¹n, kh«ng tan trong SO2 láng. b. TÝnh chÊt ho¸ häc: [9, 477- 478] - Khi ®èt nãng nhanh d­íi ®iÒu kiÖn ¸p suÊt axit salixylic sÏ bÞ ph©n huû t¹o thanh CO2 vµ phªnol. - Nhãm cacboxyl bÞ trung hoµ bëi kiÒm t¹o muèi vµ nhãm hy®roxi ph¶n øng víi kiÒm còng t¹o ra m­èi: - Sù t¹o vßng cµng cua (chelat) x¶y ra khi cho axit nµy ph¶n øng víi Fe(III) vµ hîp chÊt nµy cã mµu tÝm. - Ph¶n øng este ho¸ ë nhãm –COOH trong sù cã mÆt cña axit m¹nh. - Nhãm –OH bÞ ete ho¸ bëi dung dÞch n­íc kiÒm cña diankyl sunfat vµ ®­îc este ho¸ b»ng axyl halogen hoÆc anhidrit axit. - Ph¶n øng víi natri vµ aminancol t¹o ra tetrahidrosalixylic axit, s¶n phÈm oxi ho¸ cña nã lµ axit pimelic. c. S¶n xuÊt axit salixylic: [10] Axit salixylic ®­îc ®iÒu chÕ trªn qui m« c«ng nghiÖp b»ng ph­¬ng ph¸p tæng hîp Kolbe- Schmitt Hßa tan nãng NaOH (172kg) trong n­íc thµnh dung dÞch 40%; cho phenol láng (kho¶ng 400kg) vµo, ®un nãng thµnh dung dÞch phenolat natri trong thiÕt bÞ ch­ng cÊt; khuÊy liªn tôc vµ cÊt lo¹i n­íc ra, lóc ®Çu ë ¸p suÊt th­êng (6 giê), sau ®ã ë ¸p suÊt gi¶m 160mmHg (12 giê), võa khuÊy liªn tôc cho ®Õn khi ®­îc phenolat natri ë d¹ng bét kh« vµ chia nhá. ThiÕt bÞ ch­ng cÊt cã m¸y khuÊy gåm nhiÒu kiÓu (vÝ dô nåi kiÓu n»m ngang). KhuÊy liªn tôc vµ lµm l¹nh ®Õn nhiÖt ®é 40- 500C ë ¸p suÊt th­êng trong kho¶mg 5 giê n÷a. Khi ®ã b¾t ®Çu phãng dßng khÝ CO2 vµo nåi ®ång thêi khuÊy liªn tôc; ¸p suÊt n©ng dÇn lªn tíi 5atm sau 8giê; khi ®ã cho h¬i n­íc vµo vá nåi ®Ó n©ng nhiÖt ®é khèi ph¶n øng lªn 130- 1400C. KhuÊy liªn tôc, n©ng ¸p suÊt lªn 6-6,5 atm trong 2- 2,5 giê. Ngõng cÊp CO2 vµ ®Ó 6 giê cho nguéi dÇn, giai ®o¹n t¹o thµnh salixylat natri ®· xong. Thªm n­íc vµo nåi ®Ó dÔ hßa tan salixylat natri, råi cÊt ë ¸p suÊt khÝ quyÓn ®Ó lo¹i phenol vµ n­íc (thu ®­îc dung dich phenol 10%). Dung dÞch salixylat natri ®­îc ®­a sang nåi kÕt tinh; ®iÒu chØnh pH=7 b»ng H2SO4, thªm chÊt chèng oxi hãa vµ than ho¹t (5%). §un nãng vµ läc. DÞch läc ®­îc kÕt tña b»ng axit sunfuric råi ®em li t©m lÊy tinh thÓ axit salixylic kÜ thuËt. Tinh thÓ ®­îc sÊy kh« trªn m¸y sÊy cã b¨ng truyÒn, ë kho¶ng 800C. Thu ®­îc axit salixylic (®é Èm 2%), ®é ch¶y kho¶ng 1380C, hµm l­îng 98%. Axit salixylic kÜ thuËt ®­îc ®­a vµo thiÕt bÞ th¨ng hoa. ThiÕt bÞ th¨ng hoa cã thÓ dïng kiÓu ®èt nãng b»ng h¬i n­íc th¨ng hoa trong ch©n kh«ng, hoÆc qu¹t giã cã l­u l­îng khÝ kho¶ng 100m3/giê ë nhiÖt ®é 145- 1500C. Axit salixylic d­îc dông lµ nh÷ng tinh thÓ, vÞ ngät råi cay, cã ®é ch¶y 157- 159,50C, hµm l­îng 99,5%. Trong s¶n xuÊt axit salxylic ph¶i hÕt søc thËn träng ë nh÷ng giai ®o¹n dïng ¸p suÊt, ph¶i kiÓm tra th­êng xuyªn ®é v÷ng bÒn cña thÕt bÞ gi÷ ®ung ¸p suÊt qui ®Þnh. Ph¶i tuyÖt ®èi cÊm löa trong x­ëng s¶n xuÊt axit salixylic v× bôi axit salixylic cã thÓ b¾t löa rÊt nhanh g©y ch¸y vµ næ. Nã g©y kÝch øng ®­êng thë vµ h¹i da nªn ph¶i ®¶m b¶o ®µy ®ñ dông cô b¶o hé lao ®éng. N¬i s¶n xuÊt ph¶i s¹ch sÏ. I.4.2.2. Axetanilit (N- phenylaxetamit, N- axetylanilin, Antifebrin) [11] - C«ng thøc:
- Khèi l­îng ph©n tö: M=135,16. - Thµnh phÇn: C 71,09% ; H 6,71% ; N 10,36% ; O 11,81% . a/ TÝnh chÊt vËt lý: - D¹ng tinh thÓ kh«ng mµu nh­ng còng cã thÓ thu ®­îc ë d¹ng bét mµu tr¾ng. - Lµ hîp chÊt bÒn v÷ng vµ cã thÓ bÞ ®un nãng mµ kh«ng ph©n li. Mét Ýt ë d¹ng ®¬n tµ kh«ng bÒn v÷ng vµ chuyÓn thµnh d¹ng h×nh thoi bÒ v÷ng. - NhiÖt ®é nãng ch¶y: 114,20C. - NhiÖt ®é s«i:303,80C. - d44 = 1,21 - NhiÖt dung (ë 0- 99,60C): 0,3391cal/g. - NhiÖt ho¸ h¬i ë 1540C: 136 cal/g - NhiÖt ch¸y: 1010,4 kcal/g - Kh¶ n¨ng hoµ tan [1]: 1g hoµ tan trong 158ml n­íc, 20ml n­íc nãng, 3- 4ml cån, 3ml metanol, 0,6ml cån nãng, 37ml cloroform, 4ml axeton, 5ml glyxerol, 8ml dioxan, 18ml ete, 47ml benzen. b/ TÝnh chÊt ho¸ häc: - Axetanilit lµ mét baz¬ yÕu. MÆc dï bÒn v÷ng ë ®iÒu kiÖn th­êng nh­ng nã dÔ dµng bÞ thuû ph©n trong dung dÞch n­íc cña kiÒm hay axit v« c¬. C6H5NHCOCH3 + H2O
C6H5NH2 + CH3COOH TÝnh chÊt nµy ®­îc dïng ®Ó ®iÒu chÕ c¸c dÉn xuÊt cña nã vµ rÊt h÷u hiÖu trong tæng hîp c¸c phenylamin thÕ vßng th¬m. - Khi ®un nãng víi kÏm clorua ë 2500C axetanilit ng­ng tô t¹o s¶n phÈm thuèc nhuém mµu vµng, Flavanilin. Nhãm axetamino (CH3CONH-) cña axetanilit ®Þnh h­íng thÕ m¹nh vµo vÞ trÝ para, nÕu vÞ trÝ nµy ®· thÕ th× nã sÏ ®Þnh h­íng thÕ vµo vÞ trÝ octo. Nguyªn tö hidro cña nhãm -NH sÏ dÔ dµng bÞ thay thÕ trong ®iÒu kiÖn thÝch hîp ®Ó t¹o thµnh c¸c hîp chÊt thÕ nito. - Khi nhiÖt ph©n axetanilit thu ®­îc c¸c s¶n phÈm lµ N,N- diphenylure, anilin, benzen vµ hidroxyanic axit. Cho luång HCl kh« vµo axetanilit nÊu ch¶y sÏ t¹o ra N,N’ -diphenylaxetamidin. Thªm Na vµo dung dÞch axetanilit nãng trong xylen sÏ t¹o ra s¶n phÈm dÉn xuÊt N- natri. - Clo thay thÕ oxi cho hîp chÊt C6H5NHCCl2CH3,sau ®ã lo¹i HCl thu ®­îc C6H5N=CClCH3. - Khi ®un nãng víi P2S5 axetanilit chuyÓn thµnh tioaxetanilit C6H5NCSCH3. - Khi xö lý víi HCl axetanilit trong dung dÞch axit axetic sÏ cho muèi C6H5NHCOCH3.HCl. - Khi xö lý víi Br2, axetanilit trong axit axetic sÏ chuyÓn thµnh p- bromaxetanilit; trong dung dÞch n­íc chøa KHCO3, nã t¹o thµnh N- brom-axetanilt. C¸c ph¶n øng víi clo còng t­¬ng tù. - Qu¸ tr×nh nitro ho¸ axetanilit trong dung dÞch axit sunfuric cho s¶n phÈm chÝnh lµ p- nitroaxetanilit. - Xö lý víi mét l­îng d­ closunfonic axit ë nhiÖt ®é cao th× thu ®­îc s¶n phÈm chÝnh lµ N- axetyl amino- benzensunfonyl clorua p-CH3CONHC6H4SO2Cl. - §un nãng víi nh«m clorua ë 188- 2000C trong 10 giê th× 15% chuyÓn thµnh p- aminoaxetophenon. - Tricloaxetanilit thu ®­îc víi hiÖu suÊt 40- 80% b»ng c¸ch ®em ®un nãng axetanilit víi LiAlH4 trong etyl ete hoÆc LiAlH4 trong Cl3CCOOH ë 120- 1300C trong 8-14 giê. - Qu¸ tr×nh cån ph©n cña axetanilit x¶y ra víi metanol-botriflorit hoÆc iso amyl ancol nh«m triamyloxit ®Ó t¹o thµnh anilin. c/ S¶n xuÊt vµ ®iÒu chÕ (cã 6 ph­¬ng ph¸p): c/1. Tõ anhydrit axetic vµ anilin: Dung dÞch benzen cña 1 phÇn anilin vµ 1,4 phÇn anhidrit axetic ®­îc håi l­u trong mét b×nh cÊt bäc cã tr¸ng men cho ®Õn khi kh«ng cßn anilin tù do: 2 C6H5NH2 + (CH3CO)2O
2 C6H5NHCOCH3 + H2O Hçn hîp ph¶n øng ®­îc läc vµ tinh thÓ t¸ch ra b»ng lµm l¹nh l¹i ®­îc kÕt tinh l¹i tõ n­íc . Axetyl clorit cã thÓ ®­îc dïng thay cho andehit axetic. c/2. Tõ CH3COOH vµ anilin: Ph­¬ng ph¸p nµy mÆc dï lµ ph­¬ng ph¸p ra ®êi tõ sím nhÊt (®· cò) nh­ng vÉn ®­îc sö dông v× tÝnh kinh tÕ cña nã. Anilin vµ kho¶ng 100% CH3COOH d­ ®­îc håi l­u tõ 6-14h trong b×nh cÊt thÝch hîp. Trong c«ng nghiÖp axit axetic b¨ng ®­îc sö dông nhiÒu h¬n. NÕu axit axetic rÊt lo·ng, ph¶n øng sÏ x¶y d­íi ®iÖu kiÖn ¸p suÊt vµ nhiÖt ®é 150-1600C. S¶n phÈm ®­îc nhá giät vµo trong n­íc (th­êng lµ n­íc nãng) vµ tinh thÓ ®­îc t¹o thµnh lµ axetanilit. Trong qu¸ tr×nh thùc hiÖn kh¸c, anilin ®­îc ®un nãng ®Õn nhiÖt ®é s«i vµ thªm tõ tõ axit axetic vµo. Trong suèt qu¸ tr×nh ph¶n øng, qu¸ tr×nh gia nhiÖt vÉn tiÕp tôc. Ph¶n øng trong ®iÒu kiÖn kh«ng cã qu¸ tr×nh oxi hãa x¶y ra, tøc t¹i nhiÖt kho¶ng 1100C vµ trong 6h. c/3.Tõ xeten vµ anilin C6H5NH2 + H2CCO
C6H5CONHCOCH3 Xeten (thÓ khÝ) khi cho ®i qua anilin ë ®iÒu kiÖn thÝch hîp sÏ thu ®­îc s¶n phÈm axetanilid. HiÖn nay qu¸ tr×nh nµy kh«ng cã tÝnh kinh tÕ trong s¶n xuÊt c«ng nghiÖp . c/4. Tõ tioaxetic axit vµ anilin: Axit tioaxetic ph¶n øng víi anilin (®iÒu kiÖn lµm l¹nh) thu ®­îc axetanilit cïng s¶n phÈm lµ H2S. c/5.Tõ axetonitrin hoÆc axetamid CH3CONH2.HCl: CH3CN + HCl + H2O
CH3CONH2.HCl CH3CONH2.HCl + C6H5NH2
C6H5NHCOCH3 + NH4Cl c/6. C¸c ph­¬ng ph¸p kh¸c: C6H5COCH3 + N3H
C6H5NHCOCH3 C6H5NO2 + C2H5OH + N2H4
C6H5NHCOCH3 * §Ò xuÊt qui tr×nh s¶n xuÊt axetanilid tõ anilin vµ axit axetic: C©n ®ong c¸c nguyªn liÖu gåm axit axetic vµ anilin (axit axetic thõa 20% so víi anilin) sau ®ã võa khuÊy võa lµm nãng lªn 1400C vµ duy tr× nhiÖt ®é nµy trong 8-10h. N­íc t¹o thµnh trong ph¶n øng ®­îc cÊt ra ngoµi cã chøa c¶ axit axetic, lóc ®Çu Ýt sau ®ã nhiÒu dÇn lªn. KÕt thóc ph¶n øng nhiÖt ®é trong nåi ph¶n øng t¨ng lªn 1600-1700C. Sau ®ã ë ¸p suÊt 1-2kPa cÊt lo¹i axit axetic thõa. Axetanilit ë d¹ng nãng ch¶y võa khuÊy võa nÐn sang thiÕt bÞ ®ùng n­íc vµ ®¸. Tña t¹o ra ®­îc chuyÓn sang m¸y v¶y li t©m, läc, röa, vÈy thËt kh« sau ®ã chuyÓn vµo tñ sÊy. S¶n phÈm thu ®­îc d¹ng kh«. I.4.2.3. Nguyªn liÖu 2-clo-4- nitroanilin. (Mr = 172,57 ) a/ TÝnh chÊt vËt lý: [1] - NhiÖt ®é bèc ch¸y (flas boil ) : 2050C. - KÕt tinh tõ trong n­íc, tinh thÓ h×nh kim mµu vµng . - NhiÖt ®é nãng ch¶y: 1080 C. b/ TÝnh chÊt hãa häc : [1] - Ph¶n øng diazo hãa t¹o phÈm nhuém - Ph¶n øng brom hãa: víi Br2 trong dung dÞch H2SO4 hoÆc dung dÞch HBr t¹o 2- clo-6-brom–4- nitroanilin. - Ph¶n øng víi axit 5- clorosalixylic t¹o niclosamide c/ §iÒu chÕ: [8] Tõ 2- cloro- 4- nitroaxetanilit thùc hiÖn ph¶n øng thñy ph©n trong m«i tr­êng axit.
Trong ®ã 2- cloro –4- nitroaxetnilit ®­îc ®iÒu chÕ nh­ sau: [16], [17]

* C¸ch tiÕn hµnh ph¶n øng nitro hãa vµ ph¶n øng clorua hãa nãi chung: - Nguyªn t¾c thùc hiÖn ph¶n øng nitro hãa: Trong thiÕt bÞ cã l¾p m¸y khuÊy, b×nh nhá giät, nhiÖt kÕ ®Ó ®o nhiÖt ®é, hÖ thèng lµm l¹nh, nung nãng. Cho vµo thiÕt bÞ ph¶n øng chÊt cÇn nitro hãa (axetanilit) vµ lµm l¹nh xuèng d­íi 100C, võa lµm l¹nh võa khuÊy, võa nhá giät hçn hîp t¸c nh©n axit nitro hãa ( vÝ dô: hçn hîp HNO3 vµ H2SO4) vµo víi tèc ®é sao cho nhiÖt ®é ph¶n øng kh«ng v­ît qu¸ 100C. Sau ®ã khuÊy thªm kho¶ng 1- 2 giê ë nhiÖt ®é phßng. Sau khi kÕt thóc ph¶n øng ®Ó hçn hîp ph¶n øng vµo ®¸ vôn khuÊy kÜ, sau ®ã läc, röa l¹i víi n­íc. Sau ®ã kÕt tinh thu ®­îc tinh thÓ (4- nitroaxetanilit) 4- nitroaxetanilit cã d¹ng kÕt tinh h×nh l¨ng tô, nhiÖt ®é nãng ch¶y 215- 2160C; hßa tan trong KOH l¹nh, Ýt tan trong n­íc, dietylete, andehit focmic, triclometan. [17, 63] - Ph¶n øng clorua hãa (halogen hãa) ®­îc tiÕn hµnh nh­ sau: Cho vµo dung dÞch cña chÊt ®em clorua hãa (4- nitroaxetanilit hßa tan trong dung m«i thÝch hîp, vÝ dô n­íc nãng) l­îng xóc t¸c lµ FeCl3 sau ®ã cho dÇn l­îng t¸c nh©n clorua hãa lµ Cl2 vµo víi vËn tèc sao cho cã thÓ khèng chÕ ®­îc nhiÖt ®é ph¶n øng theo yªu cÇu (v× qu¸ tr×nh clorua hãa nãi chung lµ tr×nh táa nhiÖt m¹nh nªn ph¶i cã bé phËn lµm l¹nh vµ lµm nãng). Sau khi kÕt thóc ph¶n øng thu ®­îc hçn hîp ph¶n øng chøa 2- cloro- 4- nitroaxetanilit, röa hçn hîp ph¶n øng víi n­íc vµ trung hßa ®Ó lo¹i axit sau ®ã cÊt lo¹i dung m«i thu s¶n phÈm, sau ®ã kÕt tinh 2- cloro- 4- axetanilit trong etanol. S¶n phÈm thu ®­îc d¹ng tinh thÓ h×nh l¨ng trô, nhiÖt ®é nãng ch¶y 1390C. [18, 501] I.4.3. Mét sè hãa chÊt sö dông trong tæng hîp niclosamid: I.4.3.1. Axit nitric (HNO3): [13, 159] a/ TÝnh chÊt vËt lÝ: - ChÊt láng kh«ng mµu. - NhiÖt ®é nãng ch¶y: - 41,30C. - NhiÖt ®é s«i: 860C. b/ TÝnh chÊt hãa häc: Axit nitric lµ mét chÊt oxi hãa m¹nh. - T¸c dông víi s¾t tao mµng oxit trªn bÒ mÆtcña nã nªn kim lo¹i mÊt kh¶ n¨ng hßa tan trong c¸c axit. - Cã ®Çy ®ñ tÝnh chÊt cña mét axit: Lµm ®æi mµu qu× tÝm thµnh ®á, t¸c dông víi baz¬, oxit baz¬, víi muèi, víi kim lo¹i, .... - §un nãng gi¶i phãng khÝ NO2. - Trén víi n­íc sÏ ®­îc dung dÞch mµu xanh lam, tiªp tôc pha lo·ng sÏ cã mµu nh¹t h¬n. - Nã g©y ¨n da. c/ §iÒu chÕ: KNO3 + H2SO4 HNO3 + K2SO4 I.4.3.2. Axit sunfuric H2SO4: [14, 19] a/ TÝnh chÊt: - ChÊt láng kh«ng mµu, kh«ng mïi. - NÆng gÊp ®«i n­íc, s¸nh nh­ dÇu thùc vËt. - Kh«ng bay h¬i ë nhiÖt ®é th­êng - Khi hßa tan vµo n­íc táa nhiÖt m¹nh. Chó ý: khi bÞ d©y ra tay cÇn nhanh chãng röa n­íc sau ®ã röa l¹i b»ng dung dÞch xo®a. b/ TÝnh chÊt hãa häc: Cã ®Çy ®ñ tÝnh chÊt cña mét axit: lµm mµu quú tÝm sang ®á, t¸c dông víi kim lo¹i, víi baz¬, oxit baz¬, víi muèi, oxit kim lo¹i. I.4.3.2. Clo (Cl2): [14, 49- 50] a/ TÝnh chÊt vËt lÝ: - ChÊt khÝ mµu vµng lôc, mïi h¾c. - NÆng gÊp 2,5 lÇn kh«ng khÝ. - 1 thÓ tÝch n­íc hßa tan 2,3 thÓ tÝch clo. - Dung dÞch c;o trong n­íc cã mµu vµng nh¹t. b/ TÝnh chÊt hãa häc: - T¸c dông víi kim lo¹i. - T¸c dông víi hidro. - T¸c dông víi n­íc (tÝnh tÈy mµu cña clo). I.4.3.3. Photpho triclorua (PCl3): [13, 712] a/ TÝnh chÊt: - ChÊt láng kh«ng mµu, linh ®éng nh­ n­íc. - Bèc khãi ngoµi kh«ng khÝ. - NhiÖt ®é nãng ch¶y: - 920C. - NhiÖt ®é s«i: 76,60C. - Trén lÉn víi ete, clorofom, benzen, cacbondisunfua theo bÊt k× tØ lÖ nµo, bÞ n­íc vµ r­îu ph©n hñy. b/ §iÒu chÕ: P®á kh« + Cl2(khÝ)
PCl3 I.4.3.4. Clorobenzen: [15] a/ TÝnh chÊt vËt lÝ: - ChÊt láng kh«ng mµu, cã mïi ®Æc tr­ng. - NhiÖt ®é s«i:1320C. - NÆng h¬n n­íc. - Hßa tan trong etanol, dietylete, cacbondisunfua, triclometan, benzen, kh«ng tan trong n­íc. [18, 438] b/ TÝnh chÊt hãa häc: - Ph¶n øng thÕ nucleophyl: Víi n­íc trong ®iÒu kiÖn xóc t¸c SiO2, nhiÖt ®é 5000C t¹o phenol vµ HCl. - Ph¶n øng thÕ electrophyl. - Ph¶n øng t¹o t¸c nh©n Grinard. - Ph¶n øng Wurtz - Fitting. - Ph¶n øng khö. I.4.3.5. Photpho oxiclorua (POCl3): [14, 720] a/ TÝnh chÊt: - Photpho oxiclorua lµ chÊt láng, kh«ng mµu, khóc x¹ m¹nh ¸nh s¸ng. - d= 1,69. - Mïi xèc gièng mïi cña PCl3. - NhiÖt ®é nãng ch¶y: 1,30C. - NhiÖt ®é s«i: 107,230C. - Bèc khãi ngoµi kh«ng khÝ Èm. b/ §iÒu chÕ: 3PCl3 + KClO3 = 3 POCl3 + KCl Ph¶n øng m·nh liÖt vµ sñi bät m¹nh. I.4.3.6. S¾t(III) clorua: [14, 735] a/ TÝnh chÊt: - S¾t (III) clorua lµ nh÷ng vÈy tinh thÓ mµu hung ®en hoÆc nh÷ng phiÕn lín h×nh s¸u mÆt. - D = 2,898. - NhiÖt ®é nãng ch¶y: 3060C. Khi ch¶y thµnh láng cã mµu ®á. - NhiÖt ®é s«i: 3170C vµ bÞ ph©n hñy. - T¹i nhiÖt ®é 1000C bÞ bèc h¬i râ rÖt. - Ngoµi kh«ng khÝ hót Èm m¹nh vµ bÞ ch¶y r÷a. - RÊt dÔ tan trong n­íc vµ khi tan táa nhiÒu nhiÖt. - DÔ tan trong r­îu, glycerin, ete vµ axeton, khã tan trong benzen. - Dung dÞch FeCl3 trong mét sè dung m«i h÷u c¬ d­íi t¸c dông cña ¸nh s¸ng bÞ khö thµnh FeCl2. PhÇn 2: §Ò xuÊt qui tr×nh s¶n xuÊt niclosamid. Víi giíi h¹n cña mét ®å ¸n m«n häc em chØ ®ua ra mét trong c¸c b­íc ph¶n øng trong qu¸ tr×nh tæng hîp niclosamid dùa theo ph­¬ng ph¸p thø 3. §ã lµ b­íc t¹o ra niclosamid b»ng ph¶n øng ng­ng tô gi÷a 5 –cloro- 4 nitroanilin vµ 2- clorosalixylic axit, dung m«i lµ clorobenzen, trong sù cã mÆt cña POCl3. II.1. S¬ ®å ph¶n øng:
II.2. M« t¶ tãm t¾t qui tr×nh: §Çu tiªn 2- cloro- 4- nitroanilin ®­îc hßa tan trong clorobenzen ë 1000C sau ®ã ®­îc tÈy mµu vµ ®em läc lÊy dÞch trong, cho vµo dÞch trong nµy axit 5- clorosalixylic ë 60- 800C, cho tiÕp POCl3 vµo. T¨ng nhiÖt ®é lªn 102- 1030C vµ gi÷ nhiÖt ®é nµy ®Ó ph¶n øng ng­ng tô x¶y ra. Sau ®ã lµm l¹nh xuèng 15- 170C, kÕt tu¶ ®­îc t¹o thµnh lµ niclosamide. Läc röa thu ®­îc niclosamide tinh khiÕt. II.3. TÝnh to¸n thiÕt kÕ d©y truyÒn s¶n xuÊt niclosamide D­íi ®©y em xin ®Ò xuÊt thiÕt kÕ mét d©y truyÒn s¶n xuÊt niclosamid gi¸n ®o¹n víi c¸c sè liÖu vµ chØ tiªu nh­ sau (tÝnh cho mét mÎ s¶n xuÊt): - Mét mÎ s¶n xuÊt lµ: 30kg niclosamid víi ®é Èm lµ 2% kh«ng chøa t¹p chÊt kh¸c. - Nguyªn liÖu s¶n xuÊt: + 25kg (144,93 mol) 2- cloro- 4- nitroanilin ®é tinh khiÕt lµ 92,3%. + 23kg (133,33 mol) axit 5- clorosalixylic ®¶m b¶o ®é tinh khiÕt d­îc dông. Gi¶ thiÕt r»ng: L­îng hao hôt hãa chÊt lµ trong qu¸ tr×nh vËn chuyÓn, trong qu¸ tr×nh läc röa lµ 5%. II.3.1. TÝnh to¸n c©n b»ng vËt chÊt:
+ H2O TØ lÖ ph¶n øng: 1 : 1 1 : 1 172,5g 172,5g 327g 18g Trong ®ã nguyªn tö l­îng cña c¸c nguyªn tè nh­ sau: C= 12; H= 1; O= 16; N= 14; Cl= 35,5. II.3.1.1. TÝnh l­îng niclosammid h×nh thµnh: 30 – 30 . 2/100 = 29,4 (kg). II.3.1.2. TÝnh l­îng 2- cloro- 4- nitroanilin thùc tÕ sö dông vµo ph¶n øng lµ: 25 . 92,3/100 = 23,07 (kg) II.3.1.3. TÝnh hiÖu suÊt cña ph¶n øng theo dù kiÕn trªn ph­¬ng diÖn tÝnh to¸n: Theo tØ lÖ cña ph¶n øng th×: Cø 172,5 g axit 5- clorosalixylic ph¶n øng sÏ t¹o thµnh 327g niclosamid 23 kg 23 . 327/172,5 = 43,6 kg VËy hiÖu suÊt ®¹t ®­îc sÏ lµ: 29,4/43,6 .100 = 67,43% HiÖu suÊt nµy lµ hîp lÝ v× theo c«ng nghÖ nµy ë Nga còng ®· s¶n xuÊt vµ hiÖu suÊt ®¹t ®­îc chØ kho¶ng 70%. II.3.1.3. Nh­ vËy l­îng axit 5- clorosalixylic ph¶n øng lµ: 23 .67,43/100 = 15,51 (kg) II.3.1.4. L­îng axit 5- clorosalixylic d­ sau ph¶n øng lµ: 23 – 15,51 = 7,49 (kg) II.3.1.5. L­îng 2- cloro- 4- nitroanilin ph¶n øng lµ: 25 . 67,43/100 = 16,855 (kg) II.3.1.5. L­îng 2- cloro- 4- nitroanilin cßn d­: 25 – 16,855 = 8,145 (kg) II.3.1.6. L­îng n­íc t¹o thµnh: 25 + 23 – (29,4 + 8,145 + 7,49) = 2,965 (kg) II.3.2. TÝnh to¸n hiÖu suÊt cña c¶ qu¸ tr×nh (cã tÝnh ®Õn l­îng hao hôt): V× l­îng hao hôt khi vËn chuyÓn qua c¸c thiÕt bÞ vµ qu¸ tr×nh läc, röa lµ 5% nªn l­îng s¶n phÈm thùc chÊt thu ®­îc sÏ lµ: 29,4 – 29,4 .5/100 = 27,93 (kg) HiÖu suÊt ®¹t ®­îc thùc tÕ lµ: 29,253/43,6 = 67,09% II.3.3. TÝnh thêi gian trung b×nh thùc hiÖn mét mÎ: Thêi gian hoµ tan 2- cloro- 4- nitroanilin: 1 h Thêi gian tÈy mµu b»ng than ho¹t tÝnh vµ läc: 3 h Thêi gian thùc hiÖn ph¶n øng ng­ng tô: 6h Thêi gian läc vµ röa kÕt tña b»ng n­íc s«i: 2 h Thêi gian röa kÕt tña b»ng dung dÞch Na2CO3: 0,5 h Thêi gian röa l¹i kÕt tña lo¹i hÕt 2- cloro- 4- nitroanilin: 0,5 h Tæng thêi gian thùc hiÖn mét mÎ lµ: 1 + 3 + 6 + 2 + 0,5 + 0,5 = 13 (h) II.3.4. S¬ ®å nguyªn lý cña qu¸ tr×nh s¶n xuÊt: II.3.4.1. S¬ ®å qui tr×nh s¶n xuÊt niclosamide: II.3.4.2. ThuyÕt minh s¬ ®å: Cho 25kg 2- cloro- 4- nitroanilin hoµ tan nãng trong thiÕt bÞ hoµ tan ë 1000C. Sau ®ã cho vµo hçn hîp võa hoµ tan 1,05kg than ho¹t tÝnh ®ång thêi khuÊy liªn tôc ®Ó tÈy mµu. Sau ®ã ®Ó l¾ng trong kho¶ng 15 phót råi läc lÊy dÞch trong. Cho dÞch trong vµo nåi ph¶n øng ng­ng tô råi cho tõ tõ 23kg vµo trong 2 giê ë 60- 800C, cho tiÕp 12,06kg POCL3 vµo. Sau ®ã t¨ng nhiÖt ®é lªn 102- 1040C vµ gi÷ nhiÖt ®é nµy trong 1 giê. Lµm l¹nh khèi ph¶n øng xuèng 15- 170C ®Ó cho niclosamid kÕt tinh. Bæ xung thªm 75l n­íc råi tiÕn hµnh läc. KÕt tña ®­îc röa b»ng 150l n­íc s«i. Röa l¹i kÕt tña mét lÇn n÷a b»ng 15l dung dÞch Na2CO3 5%. Dïng n­íc röa kÕt tña ®Õn pH = 7 vµ röa b»ng clorobenzen nãng ®Õn khi t¸ch lo¹i hÕt 2- cloro- 4- nitroanilin. KiÓm tra ®Þnh tÝnh xem ®· hÕt 2- cloro- 4- nitroanilin ch­a b»ng c¸ch thö ph¶n øng diazo. PhÇn kÕt luËn. Sau ba tuÇn lµm viÖc nghiªm tóc cïng víi sù gióp ®ì, h­íng dÉn tËn t×nh cña thÇy gi¸o, PGS –TSKH Phan §×nh Ch©u em ®· hoµn thµnh xong ®å ¸n m«n häc víi ®Ò tµi “ X©y dùng qui tr×nh c«ng nghÖ s¶n xuÊt niclosamid” (mét lo¹i thuèc ®iÒu trÞ s¸n). Qua qu¸ tr×nh lµm ®å ¸n nµy em còng ®· rót ra ®­îc nhiÒu bµi häc vµ kinh nghiÖm bæ Ých phôc vô tèt cho viÖc lµm ®å ¸n tèt nghiÖp s¾p tíi. Nã ®· gióp em cã kÜ n¨ng tra cøu tµi liÖu, biÕt ®­îc c¸ch thøc thiÕt kÕ x©y dùng mét qui tr×mh c«ng nghÖ, vµ ®Æc biÖt nã gióp em «n l¹i vµ cñng cè thªm nh÷ng kiÕn thøc ®· häc ®ång thêi gióp em hiÓu ®­îc gi÷a lÝ thuyÕt vµ thùc tÕ tiÕn hµnh lµ mét kho¶ng c¸ch lín. V× vËy nhiÖm vô cña mét kÜ s­ hãa d­îc nãi chung vµ cña b¶n th©n em nãi riªng lµ ph¶i biÕn lÝ thuyÕt thµnh thùc tiÔn s¶n xuÊt. MÆc dï ®· cã nhiÒu cè g¾ng xong do tr×nh ®é cßn h¹n chÕ vµ thêi gian cã h¹n nªn kh«ng thÓ tr¸nh khái nh÷ng thiÕu sãt. Do ®ã em rÊt mong ®­îc sù ®ãng gãp ý kiÕn cña c¸c thÇy c« ®Ó cho em hoµn thiÖn h¬n ®å ¸n nµy. Em xin ch©n thµnh c¶m ¬n c¸c thÇy c« vµ ®Æc biÖt lµ thÇy gi¸o, PGS – TSKH Phan §×nh Ch©u ®· gióp em hoµn thµnh ®å ¸n m«n häc nµy. Tµi liÖu tham kh¶o [1]. Martha windholz, 1983, The merck index, Merck and Co. , INC, 353. [2]. DS. Ph¹m ThiÖp – DS. Vò Ngäc Thóy, 1998, Thuèc – BiÖt d­îc, NXB y häc Hµ Néi, [3]. Phan Quèc Kinh (chñ biªn), 2002: Hãa d­îc ,TËp 2, Tµi liÖu l­u hµnh néi bé – Tr­êng §¹i häc D­îc Hµ Néi, 295 - 296. [4]. TrÇn Ngäc H©n – TrÇn ThÞ Hoµi, 2002, D­îc th­ quèc gia ViÖt Nam, NXB Bé y tÕ, 729. [5]. Ernst Schraufstatter, U.S. pat. , 3.079.297, 26/2/1963. [6]. Farbenfabriken, Brit. pat. , 824.345, 19/9/1956. [7]. S¸ch tiÕng nga..................... [8]. Tæng hîp h÷u c¬- §HBK........... [9]. Ullmann, Encyclopedia of Industrial Chemistry,1984, 23, 477- 482. [10]. Lª Quang Toµn, KÜ thuËt hãa d­îc, NXB y häc, 249 - 251. [11]. Kirth Othmer, Encyclopedia of chemical technology, 1, 138-152. [12]. Ullmann, Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1984, 17, 435 - 436. [13]. IU.V.KARIAKIN, I.I.ANGELOV (TrÇn Ngäc Mai, Hoµng Nh©m dÞch), 1990, Hãa chÊt tinh khiÕt, NXB KHKT. [14]. D­¬ng TÊt Tèn – TrÇn Quèc S¬n, 2004, Hãa häc 9, NXB gi¸o dôc. [15]. Hoµng Träng Yªm (chñ biªn), 2000, Hãa häc h÷u c¬, TËp 3, NXB KHKT, 87- 91. [16]. PGS- TSKH Phan §×nh Ch©u, Gi¸o tr×nh Hãa d­îc 3( dµnh cho sinh viªn líp hãa d­îc - §HBK), ch­¬ng Thuèc trÞ giun s¸n. [17]. PGS- TSKH Phan §×nh Ch©u, Gi¸o tr×nh C¬ së kÜ thuËt tæng hîp hãa d­îc( dµnh cho sinh viªn líp hãa d­îc - §HBK).