Chế tạo, nghiên cứu một số tính chất của vật liệu tổ hợp polylactic axit / chitosan và thăm dõ khả năng mang thuốc quinin của vật liệu

ng Quinin PC PCQ10 PCQ20 PCQ30 PCQ50 C=O - 1754 1759 1706 1759 1760 CH3 2906 2993 2997 2991 2950 2986 CH 2939 2952 3000 3001 3001 –OH, -NH2 - 3421 3634 3503 3433 3435 C=C 1614 - 1625 1658 1634 1631 CN 1514 - 1499 1458 1459 1468 C-O-C 1183 1188 1188 1189 1189 1019 1084 1091 1091 1090 1091 95 CH3 1367 1384 1385 1385 1385 –CH2 816 757 807 869 755 819 805 3.3.2. Phân bố kích thƣớc hạt của tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin Giản đồ phân bố kích thƣớc hạt của tổ hợp PCQ với hàm lƣợng quinin khác nhau (10, 20, 30 và 50%kl so với PLA) đƣợc trình bày trên hình 3.31. 0 10 20 30 40 50 0 50 100 150 200 250 300 350 C ư ờ n g đ ộ ( % ) d (nm) PCQ20 PCQ10 PCQ30 PCQ50 PC Hình 3.31. Giản đồ phân bố kích thước hạt của tổ hợp PLA/CS không và có quinin với hàm lượng quinin khác nhau. Có thể thấy kích thƣớc hạt của tổ hợp PCQ dao động trong khoảng 60 nm đến 200 nm. Kích thƣớc hạt trung bình của các hạt tổ hợp PCQ nhỏ hơn đáng kể so với các hạt tổ hợp PLA/CS không có quinin (PC) do các nhóm C=N, C-O, -OH trong quinin đã tƣơng tác với các nhóm C=O, C-O, -N-H, -OH trong PLA và CS bởi các liên kết hydro và tƣơng tác lƣỡng cực - lƣỡng cực (hình 3.32), dẫn đến tƣơng tác giữa thuốc – polyme chiếm ƣu thế hơn tƣơng tác thuốc – thuốc [31, 92]. Kích thƣớc trung bình của hạt tổ hợp PCQ20 nhỏ hơn so với kích thƣớc trung bình của các hạt tổ hợp PCQ còn lại (bảng 3.19). Kích thƣớc hạt trung bình của hạt tổ hợp PCQ nhỏ hơn so với các hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc khác nhƣ Rifamicin, anthraquinon, Lamivudin [31, 52, 95]. Chẳng hạn, kích thƣớc hạt của vật liệu tô hợp PLA/CS 96 mang thuốc Rifamicin từ 180 – 220 nm [95], tổ hợp PLA/CS mang thuốc anthraquinon có kích thƣớc hạt từ 100 - 200 nm [52] và tổ hợp PLA/CS mang thuốc Lamivudin có kích thƣớc hạt từ 300 - 350 nm [31]. (a) (b) Hình 3.32. Giả thiết về liên kết hydro (a) và tương tác lưỡng cực giữa các nhóm chức trong PLA, CS và quinin (b) 97 Bảng 3.19. Kích thước hạt trung bình của tổ hợp PLA/CS với các hàm lượng quinin khác nhau Mẫu hạt tổ hợp Kích thƣớc hạt trung bình (nm) PC 218 ± 8 PCQ10 118 ± 29 PCQ20 60 ± 4 PCQ30 157 ± 36 PCQ50 169 ± 32 3.3.3. Tính chất nhiệt của hạt tổ hợp PLA/C mang thuốc quinin Hình 3.33 và bảng 3.20 trình bày các giản đồ DSC và các đặc trƣng DSC nhƣ nhiệt độ thủy tinh hóa (Tg) và nhiệt độ nóng chảy (Tm) của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm lƣợng quinin khác nhau. PLA có nhiệt độ Tg= 54,7 o C và nhiệt độ Tm= 150,5 oC. Có thể thấy nhiệt độ Tg của các hạt vật liệu tổ hợp PLA/CS đều dịch chuyển về phía nhiệt độ lớn hơn nhiệt độ Tg của PLA và nhỏ hơn nhiệt độ Tg của CS. Điều này chứng tỏ PLA và CS đã tƣơng hợp một phần với nhau. Sự dịch chuyển nhiệt độ Tg có thể giải thích bởi các liên kết hydro và tƣơng tác lƣỡng cực giữa nhóm OH, NH2, C=O, C=N trong CS, PLA và quinin cũng nhƣ sự sắp xếp lại cấu trúc tinh thể của PLA. Đồng thời, các pic đặc trƣng cho sự nóng chảy của PLA trong các hạt tổ hợp rộng hơn, độ kết tinh tƣơng đối của các hạt tổ hợp PCQ lớn hơn so với PLA. 98 Hình 3.33. Giản đồ DSC của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm lượng quinin khác nhau. Bảng 3.20. Các đặc trưng DSC, độ kết tinh của PLA, CS và vật liệu tổ hợp PCQ với các hàm lượng quinin khác nhau Mẫu Tg ( o C) Tm ( o C) ∆Hm (J/g) c * (%) PLA 54,7 150,5 8,5 9,1 CS 90,6 205,3 18,5 - PPC 64,8 151,1 16,0 17,2 PCQ10 60,2 148,2 16,2 17,4 PCQ20 65,9 155,8 17,2 18,5 PCQ30 65,2 150,2 16,4 17,6 PCQ50 60,6 147,6 16,3 17,5 Trong đó: Độ kết tinh c (%) = ∆Hm x100/∆Hm *, với ∆Hm * =93,1 J/g (PLA); Tg: Nhiệt độ thuỷ tinh hoá; Tm: Nhiệt độ nóng chảy; ∆Hm: entanpi của nóng chảy. 99 3.3.4. Hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin Ảnh FESEM của quinin và các hạt tổ hợp PCQ với các hàm lƣợng quinin khác nhau đƣợc thể hiện trên các hình 3.34 – hình 3.37. Quan sát ảnh FESEM có thể thấy quinin ở dạng vô định hình có kích thƣớc không đồng đều, dao động trong khoảng 1 – 6 µm (hình 3.34). Hình 3.34. Ảnh FESEM của quinin. Hình 3.35. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ20. Hình 3.36. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ30 Hình 3.37. Ảnh FESEM của hạt tổ hợp PCQ50 Các ảnh FESEM hình 3.35 – hình 3.37 cho thấy các hạt tổ hợp PLA/CS mang quinin có dạng hình cầu, kích thƣớc cơ bản từ 30 – 200 nm. Tuy nhiên, các hạt cơ 100 bản có xu hƣớng kết tụ với nhau tạo thành các hạt kích thƣớc lớn hơn. Do đó, phân bố kích thƣớc hạt của tổ hợp PLA/CS thu đƣợc cũng phù hợp với kết quả thu đƣợc từ ảnh FESEM. Kích thƣớc hạt tổ hợp PCQ20 nhỏ hơn và kết tụ với nhau ít hơn so với các hạt tổ hợp PCQ còn lại. 3.3.5. Nghiên cứu giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS 3.3.5.1. Hiệu suất mang thuốc quinin của hạt tổ hợp PLA/CS Tiến hành xây dựng phƣơng trình đƣờng chuẩn của quinin trong etanol dựa vào phƣơng pháp đo phổ UV, nghiên cứu sinh đã tìm đƣợc phƣơng trình: y = 23315x + 0,236 (trong đó x là nồng độ của quinin hòa tan trong etanol (mol/l), y là mật độ quang Abs) với hệ số hồi quy R2 = 0,992. Dựa vào phƣơng trình này, tính hiệu suất mang thuốc quinin cho các hạt tổ hợp PLA/CS (bảng 3.21). Bảng 3.21. Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PLA/CS Mẫu Hiệu suất mang thuốc (%) PCQ10 82,2 PCQ20 70,3 PCQ30 57,9 PCQ50 38,9 3.3.5.2. Xây dựng đường chuẩn của quinin trong các môi trường pH khác nhau Tiến hành ghi phổ UV của dung dịch quinin trong các dung dịch pH=2 và pH=7,4 trong khoảng bƣớc sóng 200 – 400nm để xác định bƣớc sóng hấp thụ cực đại max. Kết quả thu đƣợc bƣớc sóng hấp thụ cực đại max của quinin trong các dung dịch pH=2 và pH=7,4 lần lƣợt là 250,24 nm và 234,45 nm. 101 Với dung dịch pH=2 Mật độ quang của các dung dịch quinin trong pH = 2 xác định theo phƣơng pháp pha loãng đƣợc thống kê trên bảng 3.22. Bảng 3.22. Độ hấp thụ Abs ứng với các nồng độ pha loãng của quinin trong dung dịch pH=2 Mẫu Thể tích dung dịch thêm (ml) Cx (mol/l) Độ hấp thụ Abs 1 0 3,6990. 10 -5 1,286 2 2 3,0825. 10 -5 1,102 3 4 2,6421. 10 -5 0,957 4 6 2,3118. 10 -5 0,823 5 8 2,0550. 10 -5 0,728 6 10 1,850. 10 -5 0,682 7 12 1,681. 10 -5 0,594 8 14 1,541. 10 -5 0,569 9 16 1,423. 10 -5 0,522 10 18 1,321. 10 -5 0,474 11 20 1,233. 10 -5 0,465 12 22 1,156. 10 -5 0,423 13 24 1,088. 10 -5 0,385 14 26 1,0276. 10 -5 0,382 15 28 0,973. 10 -5 0,373 16 30 9,247. 10 -6 0,329 Từ kết quả ở bảng 3.22, xây dựng phƣơng trình đƣờng chuẩn và hệ số hồi quy của quinin trong dung dịch pH = 2. Phƣơng trình hồi quy có dạng y = 34602x – 0,025, trong đó x là nồng độ của quinin trong dung dịch (mol/l), y là mật độ quang A (hình 3.37). 102 Hình 3.38. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ dung dịch Q trong dung dịch pH = 2 ở λmax = 250,24 nm. Hệ số hồi quy R2 = 0,998 ( 1) cho thấy có sự phụ thuộc tuyến tính của mật độ quang theo nồng độ dung dịch quinin tại λmax = 250,24 nm trong khoảng nồng độ từ 3-12 g/ml. Vì vậy có thể sử dụng bƣớc sóng này để tiến hành khảo sát nồng độ quinin giải phóng khỏi hạt tổ hợp PLA/CS ra môi trƣờng sau các khoảng thời gian ngâm mẫu (trong 30 giờ liên tục). Với dung dịch pH =7,4 Tƣơng tự, phƣơng trình đƣờng chuẩn và hệ số hồi quy của quinin trong dung dịch pH = 7,4 đƣợc thể hiện trên hình 3.39. 103 y = 31002x + 0,051 R² = 0,997 0 0,5 1 1,5 0 0,00001 0,00002 0,00003 0,00004 A mol/l Hình 3.39. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang với nồng độ dung dịch quinin trong dung dịch pH = 7,4 ở λmax = 234,45 nm. Phƣơng trình đƣờng chuẩn của quinin trong dung dịch pH = 7,4 là y = 31002x + 0,051 với hệ số hồi quy R2 = 0,997 cho thấy có sự phụ thuộc tuyến tính của mật độ quang theo nồng độ dung dịch quinin tại λmax = 234,45 nm trong khoảng nồng độ từ 3–12 g/ml. Vì vậy có thể sử dụng bƣớc sóng này để tiến hành khảo sát nồng độ quinin giải phóng khỏi hạt tổ hợp PLA/CS ra môi trƣờng sau các khoảng thời gian ngâm mẫu (trong 30 giờ liên tục). 3.3.5.3. Đánh giá khả năng giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS Nghiên cứu khả năng giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH=2 (tƣơng ứng với môi trƣờng dạ dày) và pH=7,4 (môi trƣờng ruột non), với các hàm lƣợng quinin khác nhau xác định theo phƣơng pháp đo UV sau khi khuấy mẫu liên tục trong 30 giờ. Khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng quinin đến khả năng giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ Để khảo sát ảnh hƣởng của hàm lƣợng quinin đến khả năng giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS, tiến hành xác định lƣợng quinin đƣợc giải phóng khỏi các hạt tổ hợp PLA/CS có hàm lƣợng quinin từ 10% đến 50% so với khối lƣợng 104 PLA trong các dung dịch pH = 2 và pH = 7,4. Hàm lƣợng quinin giải phóng khỏi các hạt tổ hợp PLA/CS trong các môi trƣờng khác nhau đƣợc trình bày trên các hình 3.40 - 3.41 và các bảng 3.23; 3.24. Bảng 3.23. Phần trăm giải phóng thuốc quinin theo thời gian của các hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong dung dịch pH=2 Thời gian (giờ) Lƣợng quinin đƣợc giải phóng (%) PCQ10 PCQ20 PCQ30 PCQ50 1 25,19 18,70 14,56 15,08 2 27,67 19,95 17,38 15,60 3 29,87 20,95 18,61 16,62 4 31,43 22,52 18,66 16,89 5 33,36 24,07 19,68 17,82 6 34,44 24,54 19,71 19,26 7 34,99 25,55 22,01 22,13 8 36,62 26,41 24,07 22,52 12 41,22 28,51 25,93 23,91 16 42,54 28,82 26,19 24,34 20 42,93 29,16 26,27 24,92 24 43,41 27,94 26,49 25,15 26 43,68 28,18 27,99 26,80 28 44,14 30,85 30,61 27,43 30 44,89 32,50 31,27 28,40 Từ bảng 3.23 và hình 3.35, nhận thấy sau 30 giờ ngâm các mẫu trong dung dịch pH = 2, hàm lƣợng quinin giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ10 lớn nhất, lên tới 105 gần 45%. Các hạt tổ hợp PCQ20, PCQ30, PCQ50 có hàm lƣợng quinin giải phóng khỏi hạt tổ hợp PLA/CS nhỏ hơn. Hạt tổ hợp PCQ50 có hàm lƣợng quinin giải phóng nhỏ nhất. Sự giảm khối lƣợng quinin đƣợc giải phóng có tính qui luật này là do trong môi trƣờng trƣờng axit, kích thƣớc các hạt vi cầu PCQ đã ảnh hƣởng đáng kể đến khả năng khuếch tán thuốc quinin ra khỏi các hạt vi cầu PLA/CS. Hình 3.40. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=2. Các hạt tổ hợp PLA/CS/quinin thử nghiệm trong dung dịch pH=2 đều giải phóng quinin với phần trăm không cao lắm. Điều này có thể giải thích bởi trong dung dịch pH=2, do tính bazơ của nhóm quinuclidin nên quinin giải phóng ra đã phản ứng một phần với axit dung dịch làm giảm lƣợng thuốc quinin trong dung dịch. Điều này khá phù hợp với nhận định trong y sinh: quinin bị hấp thu kém ở dạ dày, là nơi có pH nhỏ. Nhƣ vậy, hàm lƣợng quinin đƣa vào hạt tổ hợp PC có ảnh hƣởng rõ rệt tới giải phóng thuốc quinin khỏi hạt tổ hợp PCQ. Hàm lƣợng quinin đƣợc giải phóng theo thời gian từ các hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 đƣợc trình bày trên bảng 3.24 và hình 3.41. 106 Bảng 3.24. Phần trăm giải phóng thuốc quinin theo thời gian của các hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong môi trường pH=7,4 Thời gian (giờ) Lƣợng quinin đƣợc giải phóng (%) PCQ10 PCQ20 PCQ30 PCQ50 1 26,64 23,69 23,42 23,03 2 32,55 25,36 25,81 27,84 3 36,06 29,88 30,54 29,60 4 36,79 33,32 34,69 30,53 5 42,67 44,24 39,66 32,79 6 42,38 47,75 45,28 36,26 7 45,84 50,62 47,14 39,90 8 55,94 56,40 48,89 41,71 12 65,54 55,36 51,37 43,22 16 68,87 60,42 56,41 46,64 20 74,36 64,18 58,19 47,57 24 77,06 68,80 59,02 48,19 26 80,64 71,26 58,74 49,50 28 88,18 72,72 62,08 50,51 30 89,89 73,43 63,76 52,07 Dựa vào bảng 3.24 và hình 3.41 nhận thấy trong 8 giờ đầu tiên, lƣợng quinin đƣợc giải phóng từ các hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH=7,4 lớn hơn so với trong dung dịch pH=2. Sau 1 giờ thử nghiệm, các mẫu đều đã giải phóng ít nhất là 23% thuốc quinin và tiếp tục tăng trong các giờ tiếp theo. Tƣơng tự trong dung dịch pH=2, hạt tổ hợp PCQ10 ngâm trong dung dịch pH=7,4 có hàm lƣợng và tốc độ giải phóng thuốc quinin lớn nhất. Sau 8 giờ thử nghiệm, phần trăm quinin đƣợc giải phóng từ các hạt tổ hợp PCQ10 và PCQ20 gần nhƣ nhau, đạt tới khoảng 55 - 56%. Hàm lƣợng và tốc độ giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ30 và PCQ50 nhỏ hơn so với các hạt tổ hợp PCQ10 và PCQ20. Sau 24 giờ thử nghiệm, hạt tổ hợp 107 PCQ20, PCQ30, PCQ50 tiếp tục giải phóng thuốc quinin nhƣng với tốc độ chậm hơn. Hình 3.41. Đồ thị giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PCQ10, PCQ20, PCQ30 và PCQ50 trong dung dịch pH=7,4. Nhƣ vậy, hàm lƣợng ban đầu của quinin đƣa vào hạt tổ hợp PLA/CS đã ảnh hƣởng đáng kể đến khả năng giải phóng thuốc quinin của tổ hợp PCQ. Tùy theo mục đích sử dụng thuốc, có thể lựa chọn hàm lƣợng quinin thích hợp để kiểm soát giải phóng thuốc từ hạt tổ hợp PLA/CS này. So sánh ảnh hưởng của pH dung dịch đến khả năng giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ Khả năng giải phóng thuốc quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS trong hai dung dịch pH = 2 và pH = 7,4 đặc trƣng cho dung dịch axit mạnh ở dạ dày (pH = 2) và dung dịch kiềm yếu ở ruột non (pH = 7,4) trong cơ thể ngƣời đã đƣợc khảo sát ở trên. Từ kết quả ở các bảng 3.23 - 3.24 và hình 3.40 - 3.41, nhận thấy pH của dung dịch thử nghiệm ảnh hƣởng đến giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS. Hàm lƣợng quinin giải phóng đƣợc trong dung dịch pH=7,4 lớn hơn so với trong dung 108 dịch pH = 2. Ví dụ, các hạt tổ hợp PCQ10 sau 30 giờ thử nghiệm, hàm lƣợng quinin giải phóng trong dung dịch pH=7,4 đạt tới gần 90% còn trong dung dịch pH=2 chỉ đạt 64,5%. Rõ ràng là hàm lƣợng quinin giải phóng từ hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH = 7,4 lớn hơn và ổn định hơn so với trong môi trƣờng pH=2. Điều này có thể do trong dung dịch axit, quinin sau khi đƣợc giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ đã tác dụng với proton H+ hoặc proton H+ phản ứng với nhóm amin của CS trên bề mặt, làm giảm khả năng khuếch tán quinin vào dung dịch. Tƣơng tự nhƣ với hạt tổ hợp PCQ10, phần trăm giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PCQ20, PCQ30, PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 cũng lớn hơn phần trăm giải phóng thuốc quinin trong dung dịch pH=2. Từ các kết quả trên, có thể nhận định pH dung dịch ảnh hƣởng lớn tới quá trình giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PCQ. Trong dạ dày (pH=2), thuốc quinin đƣợc giải phóng một phần, còn chủ yếu quinin đƣợc giải phóng khỏi hạt PLA/CS khi xuống tới ruột non (pH=7,4). 3.3.5.4. Nghiên cứu động học giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PLA/CS Nghiên cứu động học giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS trong dung dịch pH = 7,4 đƣợc tiến hành theo các mô hình động học bậc 0, động học bậc một, mô hình của Higuchi, mô hình Hixson-Crowell và mô hình Korsmeyer - Peppas [30]. Mô hình Phƣơng trình hồi qui Hệ số tƣơng quan (R2) Bậc 1 W = 0,364 + 0,113. t 0,790 Heller-Baker W = 0,921 – exp(-0,685. t) 0,979 Higuchi W = 0,069 + 0,0383. t 1/2 0,910 Hixon-Crowell (35,622 + W) 1/3 = 3,302 + 0,003. t 0,788 Korsmeyer - Peppas W = -273,958 + 274,411. t 0,001 0,974 109 Đầu tiên, các dữ liệu về giải phóng thuốc quinin trong khoảng thời gian 1-30 giờ đƣợc xử lý tính toán theo nguyên tắc động học. Từ đó, đồ thị động học giải phóng thuốc quinin đƣợc xây dựng để so sánh các cơ chế giải phóng khác nhau và hiểu đƣợc mối quan hệ tuyến tính, tức là nguyên tắc động. Các số liệu về thuốc giải phóng khỏi các hạt tổ hợp PLA/CS đƣợc xử lý bằng chức năng thống kê của MS- Excel để phân tích hồi quy. Các đƣờng động học giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS đƣợc thể hiện trên các đồ thị hình 3.42– 3.46 để đề xuất mô hình phù hợp cho giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS liên quan tới phƣơng trình động học giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ có hệ số hồi quy lớn nhất, gần với đơn vị (1) nhất. y = 1.514x + 33.71 R² = 0.910 0 20 40 60 80 100 0 10 20 30 40 G iả i p h ó n g t h u ố c ( % ) Thời gian (giờ) Động học bậc 0 Hình 3.42. Phương trình động học bậc 0 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian. 110 y = 0.013x + 1.530 R² = 0.801 0 0.5 1 1.5 2 2.5 0 5 10 15 20 25 30 35 G iả i p h ó n g t h u ố c ( % ) Thời gian (giờ) Động học bậc 1 Hình 3.43. Phương trình động học bậc 1 phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian. y = 10.91x + 17.39 R² = 0.971 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 6 G iả i p h ó n g t h u ố c ( % ) t1/2 MÔ HÌNH HIGUCHI Hình 3.44. Phương trình động học theo mô hình Higuchi phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian t1/2. 111 y = -0.037x + 1.409 R² = 0.843 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 0 5 10 15 20 25 30 35 M o 1 /3 – M 1 /3 Thời gian (giờ) MÔ HÌNH HIXSON-CROWELL Hình 3.45. Phương trình động học theo mô hình Hixson-Crowell phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4 theo thời gian. y = 0,337x - 1,402 R² = 0,986 -1.7 -1.4 -1.1 -0.8 -0.5 -0.2 0.1 0 1 2 3 4 ln ( M t/ M ) ln (t) MÔ HÌNH KORSMEYER-PEPPAS Hình 3.46. Phương trình động học theo mô hình Korsmeyer – Peppas phản ánh sự phụ thuộc hàm lượng thuốc quinin được giải phóng từ tổ hợp PCQ20 ngâm trong dung dịch pH=7,4. 112 Các phƣơng trình hồi quy phản ánh sự phụ thuộc hàm lƣợng thuốc quinin đƣợc giải phóng từ hạt tổ hợp PCQ20 trong dung dịch pH = 7,4 theo thời gian và hệ số hồi quy của chúng đƣợc trình bày trong các bảng 3.25. Bảng 3.25. Phương trình hồi quy và hệ số hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ20 trong môi trường pH=7,4 Phƣơng trình hồi quy Hệ số hồi quy (R2) Động học bậc 0 y = 1.514x + 33,71 0,910 Động học bậc 1 y = 0,013x + 1,53 0,801 Mô hình Higuchi y = 10,91x + 17,39 0,971 Mô hình Hixon - Crowell y = -0,037x + 1,409 0,843 Mô hình Korsmeyer-Pepas y = 0,337x - 1,402 0,986 Phân tích động học giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ20 trong dung dịch pH = 7,4 theo thời gian có thể thấy phƣơng trình hồi quy tuyến tính theo mô hình Korsmeyer-Pepas có hệ số tƣơng quan R2 lớn nhất (0,986). Đồ thị mô tả số liệu giải phóng thuốc theo thời gian thử nghiệm phù hợp với phƣơng trình hàm số mũ Korsmeyer-Peppas: = K. t n . Trong đó: Mt/ là hàm giải phóng thuốc theo thời gian, K là hằng số đặc trƣng cho hệ thuốc - polyme và n là tham số thực nghiệm đặc trƣng cho cơ chế giải phóng thuốc. Các tham số của phƣơng trình hồi quy nhƣ hệ số hồi quy (R2) và hằng số (k) theo các mô hình động học bậc 0 (ZO), bậc một (FO), Higuchi (HG), Hixson - Crowell (HCW) và Korsmeyer – Peppas (KMP) phản ánh quá trình giải phóng thuốc quinin từ vật các hạt tổ hợp PLA/CS với các hàm lƣợng quinin khác nhau trong dung dịch pH=7,4 đƣợc trình bày trong bảng 3.26. 113 Bảng 3.26. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=7,4 theo các mô hình khác nhau Tham số Mẫu ZO FO HG HCW KMP R 2 k R 2 k R 2 k R 2 k R 2 k PCQ10 0,892 2,229 0,922 0,062 0,987 14,004 0,945 -0,045 0,974 0,369 PCQ20 0,910 1,522 0,801 0,013 0,971 10,916 0,843 -0,036 0,986 0,337 PCQ30 0,675 1,287 0,73 0,011 0,921 8,344 0,773 -0,031 0,950 0,301 PCQ50 0,664 1,028 0,806 0,009 0,946 5,914 0,832 -0,024 0,973 0,237 Trong đó: k là hằng số, R2 là hệ số hồi quy ZO: mô hình động học bậc 0; FO: mô hình động học bâc 1; HG: mô hình Higuchi; HCW: mô hình Hixson Croswell; KMP: mô hình Korsmeyer- Peppas. Tƣơng tự, xây dựng các phƣơng trình động học phản ánh sự phụ thuộc hàm lƣợng thuốc quinin đƣợc giải phóng từ các tổ hợp PCQ trong dung dịch pH=2. Các tham số R2 và k theo các mô hình động học bậc 0 (ZO), bậc một (FO), Higuchi (HG), Hixson - Crowell (HCW) và Korsmeyer – Peppas (KMP) phản ánh quá trình giải phóng thuốc quinin từ vật các hạt tổ hợp PLA/CS với các hàm lƣợng quinin khác nhau trong dung dịch pH=2 đƣợc trình bày trong bảng 3.27. 114 Bảng 3.27. Các tham số của của phương trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ10-PCQ50 trong dung dịch pH=2 theo các mô hình khác nhau Tham số Mẫu ZO FO HG HCW KMP R 2 k R 2 K R 2 k R 2 k R 2 k PCQ10 0,475 0,575 0,821 0,006 0,986 2,925 0,755 -0,014 0,962 0,159 PCQ20 0,531 0,573 0,909 0,005 0,961 2,777 0,866 -0,015 0,984 0,163 PCQ30 0,657 0,582 0,923 0,006 0,953 3,248 0,888 -0,019 0,962 0,211 PCQ50 0,634 0,527 0,911 0,005 0,947 2,911 0,877 -0,018 0,940 0,201 Từ kết quả ở bảng 3.26 và 3.27, có thể thấy trong cả 2 môi trƣờng pH=7,4 và pH=2, các tổ hợp PCQ20, PCQ30, PCQ50 đều có phƣơng trình hồi quy phản ánh giải phóng quinin (hàm lƣợng ban đầu quinin đƣa vào 10-50 %) với hệ số hồi quy (R 2) lớn nhất và R2 1, tuân theo mô hình Korsmeyer – Peppas, chỉ riêng với mẫu PCQ10 trong môi trƣờng pH=7,4 có phƣơng trình động học tuân theo mô hình Higuchi. Quá trình kiểm soát giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ theo mô hình động học bậc 0 thể hiện không rõ ràng vì có hệ số tƣơng quan tƣơng đối thấp, đặc biệt trong pH=2 chỉ đạt từ 0,475- 0,657. Điều này có thể giải thích bởi quá trình giải phóng quinin từ hạt tổ hợp PCQ chia thành 2 giai đoạn, trong 8 giờ đầu giải phóng nhanh, sau 8 giờ giải phóng có kiểm soát, hàm lƣợng thuốc giải phóng chậm dần, ổn định hơn. Đây là một trong các mục tiêu cần đạt đƣợc là kiểm soát quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PCQ mang thuốc. 115 Tóm tắt kết quả mục 3.3 - Phổ FTIR của các hạt tổ hợp PCQ với các hàm lƣợng quinin khác nhau cho thấy sự dịch chuyển các pic đặc trƣng của các nhóm nguyên tử trong PLA, CS và quinin so với pic tƣơng ứng trên phổ FTIR của quinin do PLA, CS và quinin đã tƣơng tác với nhau. - Kết quả phân bố kích thƣớc hạt tổ hợp PCQ cho thấy, tổ hợp PCQ20 (20%kl quinin so với PLA) có kích thƣớc hạt đồng đều, đơn phân tán, nhỏ gọn, kích thƣớc hạt trung bình 60,06 ± 4,96 nm. - Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PCQ từ 38,9 – 82,2%, hạt tổ hợp PCQ10 (10% quinin so với PLA) có hiệu suất mang thuốc cao nhất. Hiệu suất mang thuốc giảm dần khi tăng hàm lƣợng quinin đƣa vào hạt tổ hợp PLA/CS. - Phần trăm giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS/quinin trong dung dịch pH=7,4 lớn hơn phần trăm giải phóng thuốc quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS/quinin trong dung dịch pH=2. - Mô hình Korsmeyer – Peppas và cơ chế giải phóng thuốc tuân theo định luật Fick là thích hợp nhất để phản ánh quá trình giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin. - Hạt tổ hợp PCQ với hàm lƣợng quinin 20%kl. có thể định hƣớng ứng dụng cho hệ mang thuốc quinin có tác dụng trong điều trị chống sốt rét. 116 KẾT LUẬN 1. Màng tổ hợp PLA/CS (80/20) với các chất tƣơng hợp PEG, PEO, PCL đã đƣợc chế tạo thành công bằng phƣơng pháp dung dịch. Điều kiện thích hợp để chế tạo hạt tổ hợp PLA/CS bằng phƣơng pháp vi nhũ là tỷ lệ PLA/CS: 2/1 và lƣợng nƣớc cất thêm vào hệ là 200 ml. 2. Các kết quả phân tích FTIR, DSC, FESEM cho thấy sự có mặt của PEG, PEO, PCL đóng vai trò của chất tƣơng hợp, cải thiện khả năng phân tán, tƣơng tác của CS với PLA và tăng độ kết tinh của màng tổ hợp PLA/CS. Trong đó, vai trò tƣơng hợp của PCL (hàm lƣợng 6-8% so với PLA) thể hiện nổi trội nhất. 3. Mất khối lƣợng màng tổ hợp PLA/CS/PCL trong các môi trƣờng NaOH 0,1N, HCl 0,1N, đệm photphat (pH=7,4), dung dịch SBF và môi trƣờng có tác nhân vi sinh vật nhỏ hơn so với màng tổ hợp PLA/CS không có PCL. Trong môi trƣờng kiềm, màng tổ hợp PLA/CS/PCL mất khối lƣợng nhiều hơn so với các môi trƣờng khác. Sau khi bị phân hủy trong các môi trƣờng thử nghiệm, màng tổ hợp PLA/CS/PCL xuất hiện các lỗ rỗng với kích thƣớc khác nhau. 4. Đã chế tạo thành công hạt tổ hợp PLA/CS mang thuốc quinin (PCQ) với hàm lƣợng từ 10-50% . Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PCQ từ 38,9 đến 82,2 %. 5. Quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PCQ gồm 2 giai đoạn: giai đoạn giải phóng nhanh, giai đoạn giải phóng ổn định có kiểm soát và tuân theo mô hình động học Korsmeyer-Peppas. Cơ chế giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ trong các dung dịch pH tuân theo cơ chế khuếch tán của định luật Fick I. 117 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 1. Đã chế tạo thành công màng tổ hợp PLA/CS với các chất tƣơng hợp khác nhau (hàm lƣợng chất tƣơng hợp PEG, PEO, PCL từ 6-8% so với PLA) bằng phƣơng pháp dung dịch. Mất khối lƣợng của màng tổ hợp PLA/CS sử dụng chất tƣơng hợp trong các môi trƣờng thử nghiệm nhỏ hơn so với màng tổ hợp không sử dụng chất tƣơng hợp. 2. Đã chế tạo thành công hạt tổ hợp PLA/CS không và có mang thuốc quinin bằng phƣơng pháp vi nhũ. Tỷ lệ PLA/CS= 2/1 và thể tích nƣớc cất thêm vào hệ 200ml thích hợp cho quá trình chế tạo các hạt tổ hợp PLA/CS. Hiệu suất mang thuốc quinin của các hạt tổ hợp PCQ từ 38,9 – 82,2 %. 3. Đã tìm đƣợc mô hình động học Korsmeyer-Peppas thích hợp để phản ánh quá trình giải phóng thuốc quinin từ tổ hợp PLA/CS và khẳng định cơ chế khuếch tán theo định luật Fick I là thích hợp nhất cho giải phóng quinin từ các hạt tổ hợp PCQ trong các dung dịch pH khảo sát. 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ 1. Nguyen Thi Thu Trang, Nguyen Thuy Chinh, Dinh Thi Mai Thanh, To Thi Xuan Hang, Nguyen Vu Giang, Pham Minh Quan, Le Duc Giang, Nguyen Viet Thai, Geoffrey Lawrence, and Thai Hoang, Investigating the Properties and Hydrolysis Ability of Poly-Lactic Acid/Chitosan Nanocomposites Using Polycaprolactone, Journal of Nanoscience and Nanotechnology, 15 (12), 9585-9590, (2015) (SCI). 2. Nguyen Thuy Chinh, Nguyen Thi Thu Trang, Dinh Thi Mai Thanh, To Thi Xuan Hang, Nguyen Vu Giang, Pham Minh Quan, Nguyen Tien Dung, Thai Hoang, Thermal property, morphology and hydrolysis ability of poly(lactic acid)/chitosan nanocomposites using polyethylene oxide, Journal of Applied Polymer Science, 132 (12)(2015), DOI: 10.1002/app.41690) (SCI). 3. Thai Hoang, Nguyen Thi Thu Trang, Nguyen Thuy Chinh, Effect of polyethylene glycol on morphology, properties and hydrolysis of poly(lactic acid)/chitosan composites, Vietnam Journal of Chemistry, 50(5), 570-574, (2012). 4. Nguyễn Thúy Chinh, Nguyễn Thị Thu Trang, Thái Hoàng, Nghiên cứu một số đặc trƣng, hình thái cấu trúc và khả năng phân hủy trong môi trƣờng kiềm của vật liệu tổ hợp PLA/chitosan có sử dụng polyetylen oxit, Tạp chí Khoa học và Công nghệ, 52 (3C) 631-640 (2014). 5. Nguyễn Thị Thu Trang, Nguyễn Thúy Chinh, Thái Hoàng, Nghiên cứu sự phân hủy của vật liệu tổ hợp polylactic acid/chitosan có và không có polycaprolacton, Tạp chí Hóa học, 53(6), 684-690 (2015). 6. Nguyễn Thị Thu Trang, Nguyễn Thúy Chinh, Trần Thị Mai, Thái Hoàng, Nghiên cứu đặc trƣng, tính chất và hình thái cấu trúc của hạt tổ hợp polylactic axit/chitosan chế tạo bằng phƣơng pháp vi nhũ, Tạp chí Hóa học (đã đƣợc chấp nhận đăng). 119 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Bằng Độc quyền Giải pháp hữu ích “Sử dụng chitosan phụ gia thực phẩm thay thế hàn the”, Cục Sở hữu Công nghiệp Việt Nam, số 493/A10854/QĐ-ĐK năm 2005. 2. Đỗ Văn Công (2010), Nghiên cứu hình thái cấu trúc và các tính chất của polymer blend phân hủy sinh học trên cơ sở poly axit lactic và copolymer etylen-vinyl axetat có và không có CaCO3 biến tính, Luận án Tiến sĩ Hóa học. 3. Phạm Lê Dũng, Nguyễn Thị Đông, Phạm Thị Mai, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Kim Thanh, Chu Đình Kính (1999), Dẫn xuất N-cacboxy Chitosan, chất tƣơng tự chitin, Phần I: N-Cacboxynetyl Chitosan (N- CMC), Tạp chí Hóa học, 38 (1), tr.15-18. 4. Phạm Lê Dũng, Phạm Thị Mai, Phạm Thị Bình, Nguyễn Thị Đông, Lê Thanh Sơn, Chu Đình Kính (1998), N-cacboxy-4-metyl chitosan, tổng hợp, khảo sát và ứng dụng, Tạp chí Hóa học, 36 (2), tr.35-38. 5. Phạm Lê Dũng, Nguyễn Thị Đông, Phạm Thị Mai, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Kim Thanh, Chu Đình Kính, Belguise A (2000), Dẫn xuất N-cacboxy Chitosan, chất tƣơng tự chitin, Phần II: 5-metyl pyrolidion Chitosan (N-PC), Tạp chí Hóa học, 3, tr.15-18. 6. Lê Thị Thu Hà (2014), Nghiên cứu công nghệ chế tạo vật liệu trên cơ sở po(lactic-co- glycolit) (PLGA) làm chỉ khâu tự tiêu ứng dụng trong ngành y tế, Báo cáo tổng kết kết quả thực hiện đề tài trong chƣơng trình nghiên cứu khoa học và phát triển công nghệ vật liệu mới, giai đoạn 2011 – 2015 (mã số: KC-02/11-15), Bộ Khoa học và Công nghệ, chƣơng trình KC.02. 7. Nguyễn Võ Hinh (2010). Quinin, một loại thuốc sốt rét cổ điển nhƣng rất lợi hại, Viện sốt rét KST Qui Nhơn (08/7/2010). 8. Thái Hoàng (2011), Vật liệu Polyme blend, Nhà xuất bản Khoa học Tự nhiên và Công nghệ 9. Thái Hoàng, Báo cáo tổng kết đề tài KH-CN cấp Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (2004), Nghiên cứu chế tạo vật liệu polyme blend trên cơ sở polyolefin với polyamit 120 và cao su có sử dụng chất tƣơng hợp polyme mới thích hợp ứng dụng cho ngành GTVT đƣờng sắt, ngành hàng không và ngành dầu khí, Hà Nội, tháng 4, 40. 10. Thái Hoàng, Nguyễn Phi Trung, Vũ Minh Đức (1997), Chế tạo và nghiên cứu tính chất của vật liệu blend trên cơ sở polyvinyl clorua và butadiene-acrylonitrile copolyme, Tạp chí Hoá học, V.35, No 3, 42-46. 11. Nguy cơ bùng phát dịch bệnh sốt rét (2014), www.baokhanhhoa.com.vn/ (28/8/2014). 12. Trần Đại Lâm, Nguyễn Thị Thúy Nga, Vũ Đình Hoàng, Trần Việt Hùng (2006), Nghiên cứu sự phân hủy sinh học và quá trình giải phóng thuốc invitro từ chất mang nano chitosan gắn hoạt chất artesunat, Tạp chí phân tích Lý Hoá Sinh, 11(1), 57-60. 13. Trần Thị Ý Nhi (2011), Nghiên cứu một số phản ứng biến tính hóa học chitin/chitosan và khả năng hấp thụ ion kim loại nặng, thuốc nhuộm của sản phẩm chitin/chitosan đã biến tính, Luận án Tiến sĩ Hóa học, Hà Nội. 14. Nguyễn Quang, Báo cáo tổng kết dự án SX-TN cấp Nhà nƣớc (2002), Hoàn thiện công nghệ và sản xuất đệm chống va đập tàu biển từ vật liệu compozit trên nền cao su thiên nhiên, mã số KHCN-3.DA4, Hà Nội. 15. Nguyễn Quang, Đỗ Quang Kháng, Nguyễn Văn Khôi, Phạm Anh Dũng, Lê Thị Mỹ Hạnh (2001), Nghiên cứu ảnh hƣởng của công nghệ trộn hợp đến tính chất của vật liệu CSTN tổ hợp với LDPE ứng dụng làm đệm chống va đập tàu biển, Tạp chí Hóa học, T.39, N o 4B, 46-52. 16. Nguyễn Quang, Phạm Thúy Hồng, Trịnh Văn Thành (1997), Nghiên cứu ảnh hƣởng công nghệ và tỷ lệ thành phần đến tính chất của vật liệu trên cơ sở blend PE/CSTN, Tạp chí Khoa học và Công nghệ, V.35, No 1, 18-23. 17. Minh Sơn, Việt Nam chế tạo đƣợc màng polyme tự phân hủy, Báo điện tử Vietnamnet, ngày 19/11/2003. 18. Trần Thanh Sơn, Nguyễn Quang, Thái Hoàng, Báo cáo tổng kết đề tài cấp Trung tâm Khoa học Tự nhiên và Công nghệ Quốc gia giai đoạn 2000- 2001 (2002), Triển khai công nghệ chế tạo các sản phẩm kỹ thuật trên cơ sở vật liệu polyme blend ứng dụng vào ngành GTVT đƣờng sắt và ngành dệt may thay thế hàng nhập khẩu. 121 19. Trinh Phạm Thế (2006), Nghiên cứu chế tạo và ứng dụng vật liệu polyme phân hủy sinh học, Báo cáo tổng kết kết quả thực hiện đề tài trong chƣơng trình nghiên cứu khoa học và phát triển công nghệ vật liệu mới, giai đoạn 2001 – 2005 (mã số: KC.02.09), Bộ Khoa học và Công nghệ, chƣơng trình KC.02. Tiếng Anh 20. Ajioka I.; Enomoto K.; Suzuki K. and Yamaguchi A., (1995), The basic properties of poly lactic acid produced by the direct condensation polymerisation of lactic acid, Journal of Environmental Polymer Degradation, 3(8), pp. 225-234. 21. Baker W.E., Scott C., Hu G.H. (2001), Reactive polymer blending, Hanser Publishers, Munich, 2-15. 22. Biodegradable polymer – New materials (2002), Cargill Dow. Company Website, Internet Available (April 2002). 23. Biresaw, Girma, Willett, Julious – J. L. (2003), United States Deparment of Agriculture (USDA), Agricultural Research Service, Midwest Natural Center for Agricultural Utilaztion Research, Cereal products and Food Science research, Compatibility in polylactic acid based blends, November 26 th , pp. 226. 24. Boitumelo Semete, Lonji Kalombo, Lebogang Katata and Hulda Swai (2010), Nano- drug delivery systems: Advances in TB, HIV and Malaria treatment, Smart Biomol. Medicine, pp 15-52. 25. Bonnie O. Leung, Adam P. Hitchcock, John L. Brash, Andreas Scholl and Andrew Doran (2009), Phase Segregation in Polystyrene−Polylactide Blends, Macromolecules, 42 (5), pp 1679–1684. 26. Chang MM, Hadwiger LA, Horovitz D (1992), Molecular characterization of a pea beta-1,3-glucanase induced by Fusarium solani and chitosan challenge, Plant Molecular Biology, 1992 Nov; 20(4):609-18. 122 27. Cheng Chen, Lisong Dong, Man Ken Cheung (2005), Preparation and characterization of biodegradable poly(L-lactide)/chitosan blends, Eur. Polym. J., 41, pp. 958–966. 28. Constatin EdiT., Iuliana S. (2014), PLA/chitosan/keratin composites for biomedical applications, Materials Science and Engineering C, 40, 242-247. 29. Darwish N.A., Shehata A.B., El-Megeed A.A., Halim S.F., Mounir A. (2005), Compatibilization of SBR/NBR blends using polyacrylonitril as compatibilizer, Polymer- Plastics Technology and Engineering, Vol. 44, 1297-1306. 30. Dash S., Murthy P.N., Nath L., Chowdhury P. (2010), Kinetic modeling on drug release from controlled drug delivery systems, Acta Poloniac Pharmaceutica – Drug Reaseach, 67(3), pp. 217-223. 31. Dev A., Binulal N.S., Anitha A., Nair S.V., Fruike T., Tamura H., Jayakumar R. (2010); Preparation of poly(lactic acid)/chitosan nanopaticles for anti-HIV drug delivery applycations; Carbohydrate Polymers, 80, 833-838. 32. Dornard A., Rinaudo M. & Terrassin C. (1986), New method for the quaternization of chitosan, International Journal of Biological Macromolecules, (8), p.105-107. 33. Douglas de Britto, odilio B.G. de Assis (2005), Mechanical properties of N,N,N trimethyl chitosan Chloride Films, Polimeros: Ciência e Tecnologia, 15(2), pp.142-145. 34. Drumright, Ray E., Gruber, Patrick R., and Henton, David. (2000), Polylactic Acid Technology, Advanced Materials, 12(23):1841-1846. 35. Ferego G., Cella G. D., C. Basitoli (1996), Effect of molecular weight and crystallinity of poly(lactic acid) mechanical properties, J. Appl. Polym. Sci., 59, pp. 37 – 43. 36. Fronea A.N., Berliozb S. , Chailand J.F., and Panaitescu D.M. (2013), Morphology and thermal properties of PLA-cellulose nanofibers composites, Carbonhydrate Polymers, 91(1), 377-384. 123 37. Ganjyal G. M.; Reddy N; Yang Y. Q.; Hanna M. A. (2004), Biodegrable packaging foams from starch acetate blended with corn stalk fibers, J. Appl. Polym. Sci., 93(6), p.2627-33. 38. Gupta A.P., Vimal Kumar (2007), New emerging trends in synthetic biodegradable polymers – Polylactide: A critique, Eur. Polym. J., 43, 4053–4074. 39. Hang Thi Au, Lan Ngoc Pham, Thu Ha Thi Vu and Jun Seo Park (2012), Fabrication of An Antibacterial Non- Woven Mat of a poly(lactic acid)/Chitosan Blend by Electrospinning, Macromolecular Research, 20(1), pp 51-58. 40. Harrats C., Thomas S., Groeninckx G. (2006), Micro- and nanostructured multiphase polymer blend system, Phase morphology and interfaces, CRC press, Taylor and Francis Group, New York. 41. Henton D. E., Gruder P., Lunt J., Randall J. (2005), Polylactic Acid Technology, Natural Fibers, Biopolymers and Biocomposites, pp. 527 – 577. 42. Hideko T. Oyama (2009), Super-tough poly(lactic acid) materials: Reactive blending with ethylene copolymer, Polymer, 50, pp. 747–751. 43. Hideto Tsuji, Hiroki Muramatsu (2001), Blends of aliphatic polyesters: V non- enzymatic and enzymatic hydrolysis of blends from hydrophobic poly(L-lactide) and hydrophilic poly(vinyl alcohol), Polymer Degradation and Stability, 71(3), pp. 403-413. 44. Hiltunen K.; Seppala, J.V. and Harkonen M. (1997), Effect of catalyst and polymerization conditions on the preparation of low molecular weight lactic acid polymer, Macromolecules, 30(3), p. 1091-1100. 45. Hitoshi Sashiwa, Naoki Namamori, Sei-ichi Aiba (2003), Michael reaction of chitosan with Various Acryl reagents in water, Biomacromolecules, 4, pp.1250-1254. 46. Hiver J-M., F. Rezgui, A. Dahoun, C. G’ Sell, Plastic behaviour under uniaxial tension of low density polyethylene-biodegrable poly(lactic acid) blend, Laboratoire de Physique des Materiaux (UMR-CNRS 7556), Ecole des Mines de Nancy, Pare de Saurupt, 54042 Nancy Cedex. 124 47. Hoang Thai, Trang Nguyen Thi Thu, Chinh Nguyen Thuy (2012), Effect of polyethylene glycol on morphology, properties and hydrolysis of poly(lactic acid)/chitosan composites, Vietnam Journal of Chemistry, 50(5), pp. 570-574. 48. Hyoung-Joon Jin, In-Joo Chin, Mal-Nam Kim, Soo-Hyun Kim, Jin-San Yoon (2000), Blending of poly(L-lactic acid) with poly(cis-1,4-isoprene), Eur. Polym. J., 36, pp. 165 – 169. 49. Iolanda Porcar, Armando Codoñer, Clara M. Gómez, Concepción Abad, Campos (2004), Interactions of quinine with polyacrylic and poly-L-glutamic acids in aqueous solutions, Eur. Polym. J., 40 (4), 819–828. 50. Irvine D. (2006), Biodegradable Solid Polymeric Materials, Lecture 2, Spring, MIT opencourseware, Massachusetts Institute of Technology USA . 51. Jacobsen S, Fritz HG. (1999), Plasticizing polylactide - the effect of different plasticizers on the mechanical properties, Polymer Engineering and Science, 39, p. 1303. 52. Jeevitha D., Kanchana Amarnath (2013), Chitosan/PLA nanoparticles as a novel carrier for the delivery of anthraquinone: Synthesis, characterization and in vitro cytotoxicity evaluation, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 101, 126– 134. 53. Jha N., I. Leela, A.V.S. Prabhakar Rao (1988), Removal of cadmium using chitosan, Journal of Environmental Engineering, 114, pp. 962. 54. Jiaoming Lu, Zhaobin Qiu, Wantai Yang (2007), Fully biodegradable blends of poly(L-lactide) and poly(ethylene succinate): Miscibility, crystallization, and mechanical properties, Polymer, 48, pp. 4196 – 4204. 55. Jun C.L. (2000), Reactive blending of biodegradable polymers: PLA and starch, Journal of Polymer and the Environment, 8(1), pp. 33–37. 56. Ke T., Sun X.S. (2003), Starch, poly(lactic acid) and poly(vinyl alcohol) blends, Journal of Polymer and the Environment, 11(1), pp. 7–14. 57. Keith A. Porter, (2006), Ring opening polymerization of lactic for the synthesis of poly (lactic acid), Report. 125 58. Kim, S.H. and Kim, Y.H. (1999), Direct condensation of polymerisation of lactic acid, Macromolecular Symposium, 144, p. 227-287. 59. Koning C., Duin M. V., Pagnoulle C., Jerome R. (1998), Strategies for compatibilization of polymer blend, Progress in Polymer Science, Vol. 23, 707-757. 60. Kozlowski M., Masirek R., Piorkowska E., Lipman M.G. (2007), Biodegradable blends of poly(L-lactide) and starch, J. Appl. Polym. Sci., 105, pp. 269–277. 61. Kunihito Watanabe, Ikuo Saiki, Seiichi Tokura, et al. (1990), 6- O- carboxymethyl chitosan as a Drug Carrier, Chemical and Pharmaceutical Bulletin 38(2), pp. 506-509. 62. Kurita K. (1997), Soluble precursors for efficient chemical modifications of chitin and chitosan, In; Goosen M.F.A editor, Application of Chitin and Chitosan, lancater, PA: Technomic Publishing, pp.103-112. 63. Kurita K (2001), Controlled functionalization of the polysaccharide chitin, Progress in Polymer Science, 26, pp.1921-197167. 64. Kurita K., Shigeru Ishii, Koji Tomita, Shin-ichiro Nishimura, and Kayo Shomoda (1994), Reacivity Characteristics of Squid -Chitin as Compared with Those of Shrimp Chitin: High Potentials of Squid Chitin as a Starting Material for Facile Chemical Modifications, Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, 32, pp.1027- 1032. 65. Lam Dai Tran, Hoang Vinh Tran, Trang Thu Mai, Thu Phuong Ha, Binh Hai Nguyen, Hoang Thai, Hoang Dinh Vu, Dien Gia Pham, Phuc Xuan Nguyen, Jae Kweon Park (2011): Biomedical and environmental applications of chitosan-based nanomaterials, Journal of Chitin and Chitosan, 16(1), 7-14. 66. Li S., McCarthy S. (1999), Influence of Crystallinity and Stereochemistry on the Enzymatic Degradation of Poly(lactide)s, Macromolecules, 32, pp. 4454 – 4456. 67. Liao Y. Z., Xin M. H., Li M. C., Su S. (2007), Preparation and characterization of O- lauroyl chitosan/polylactide blend membranes by solution-casting approach, Chinese Chemical Letters, 18(2), pp. 213-216. 126 68. Ljungberg N, Wesslen B., J. Appl (2002), The Effects of Plasticizers on the Dynamic Mechanical and Thermal Properties of Poly(Lactic Acid), J. Appl. Polym. Sci., 86(5), pp. 1227-1234. 69. Malaria Fact sheet N°94, WHO (2014). 70. Marle, Amelle Paul, Michael Alexandre et al. (2003); New Biodegradable materials based on poly(L,L-lactide); Polymer, 44, 443. 71. Maria Laura Di Lorenzo (2005), Crystallization behavior of poly(L-lactic acid), Eur. Polym. J., 41, pp. 569–575. 72. Masaki K., Kamini N. R., Ikeda H., Iefuji H. (2005), Cutinase-Like Enzyme from the Yeast Cryptococcus sp. Strain S-2 Hydrolyzes Polylactic Acid and Other Biodegradable Plastics, Applied and Environmental Microbiology, 71(11), 7548-7550. 73. Massimo Baiardo, Giovanna Frisoni, Mariastella Scandola, Michel Rimelen, David Lips, Kurt Ruffieux, Erich Wintermantel (2003), Mechanical thermal properties of plasticified poly L-lactic, J. Appl. Polym. Sci., 90, pp. 1731-1738. 74. Mattheus F. A. Goosen (1997), Application of Chitin and Chitosan, CRC Press LLC. 75. Meaurio E, Zuza E, Sarasua JR (2005), Exothermal process in miscible polylactide/ poly(vinyl phenol) blends: Mixing enthalpy or chemical reaction, Macromolecules, 38, pp. 1207 - 1215. 76. Melisa Balkcorn, Bruce Welt, Kenneth Berger (2000), Notes from the Packaging Laboratory: Polylactic acid – An exciting new packaging material, University of Florida, ABE 339. 77. Murambiwaa P., Masola B., Govender T., Mukaratirwa S., Musabayanea C.T. (2011), Anti-malarial drug formulations and novel delivery systems: A review, Acta Tropica 118, p 71–79. 78. Muzzarelli R.A.A, Weckx M., Filippini O., Lough C. (1989), Characterisation properties of N- Carboxybutyl chitosan, Carbohydrate Polymers, 11, pp.307-320. 127 79. Nanda R., Sasmal A., Nayak P.L. (2011), Preparation and characterization of chitosan–polylactide composites blended with Cloisite 30B for control release of the anticancer drug Paclitaxel, Carbohydrate Polymers, 83, pp. 988–994. 80. Nieuwenhuis J. (1992), Synthesis of polylactides, polyglycolides and their copolymers, Clinical Materials, 10, pp. 59-67. 81. Nijenhuis A. J., E. Colstee, D. W. Grijpma and A. J. Pennings (1996), High molecular weight poly(L-lactide) and poly(ethylene oxide) blends: thermal characterization and physical properties, Polymer, 37(26), pp. 5849-5857. 82. Nilminik. Abayasinghe, Sibylle Glaser, K. Prasanna, U. Perera, Dennis W. Smith (2005), Oligoethylene-End-Capped Polylactide, J. Appl. Polym. Sci.: Part A: Polymer Chemistry, 43, pp. 5257–5266. 83. Oliveria Nelson S., Oliveria J., Gomes T., Ferreira A., Dorgan J., Marrucho I.M., (2004); Gas sorption in poly(lactic acid) and packaging material, Fluid Phase Equilibria, 222-223, pp. 317-324. 84. Osorio-Madrazo A., David L.,Trombotto S.,Jean-Michel L.,Peniche-Covas C., and Domard A. (2010), Kinetics Study of the Solid-State Acid Hydrolysis of Chitosan: Evolution of the Crystallinity and Macromolecular Structure, Biomacromolecules, 11, pp. 1376–1386. 85. Painter P.C., Coleman M.M. (1994), Fundamental of Polymer Science, Technomic. 86. Pankaj R. Rege, Lawrence H. Block (1999), Chitosan processing: influence of process parameters during acidic and alkaline hydrolysis and effect of the processing sequence on the resultant chitosan’s properties, Carbonhydrate Research, 321, pp. 235- 245. 87. Patrick Gruber, Micheal O'Brien, Polylactides-NatureWorksTM PLA, Cargill Dow LLC, 15305 Minnetonka Blvd, Minnetonka, Minnesota 55345, USA ( vch.de/books/biopoly/pdf_v04/bpol4008_235_239.pdf) 88. Paul D.R., Bucknall C.B. (2000), Polymer blend, Vol. 1: Formulation, A Wiley – Interscience Publication, New York, 16-21. 128 89. Peesan M., Supaphol P., Rujiravanit R. (2005), Preparation and characterization of hexanoyl chitosan/poly(L-lactic acid) blend films, Carbohydrate Polymers, 60, pp. 343 – 350. 90. Pimentel, L.F., Jácome-Junio A.T., Santot-Magalhães N.S. (2003), Preparation and characterisation of quinine sulfate-loaded microspheres - www2.ee.ufpe.br /../VII Pharmatech. 91. Po-Jung Chien, Fuu Sheu, Feng-Hsu Yang (2007), Effects of edible of Food Engineering, 78, pp. 225-229. 92. Prabaharan M., Rodriguez-Perez M. A., Saja J. A, Mano J. F. (2007); Preparation and characterization of Poly(D,L-lactic acid)/chitosan Hybrid Scaffold with Drug Release Capability, Journal of Biomedical Materials Research Part B Applied Biomaterials, 81(2), pp. 427-434. 93. Prochazka F., Carrot C., Castro M., Celle C., Majeste J.C., Phase inversion and cocontinuity in immiscible polymer blends, 94. Quang Nguyen, Khang Do Quang, Van Tran Thi Thanh (2003), Application of polymer blends based on the natural rubber/PE in the buffers for anticollision of ships, Report in Technomer in TU Chemnitz, Germany, November/2003, 1-8. 95. Rajan M., Raj V. (2013), Formation and characterization of chitosan-polylacticacid- polyethylene glycol-gelatin nanoparticles: A novel biosystem for controlled drug delivery, Carbohydrate Polymers, 98, pp. 951-958. 96. Ranu Surolia, Manendra Pachauri, and Prahlad Chandra Ghosh (2012), Preparation and Characterization of Monensin Loaded PLGA Nanopar ticles: In Vitro Anti-Malarial Activity Against Plasmodium Falciparum; Journal of Biomedical Nanotechnology, 8, pp. 1–10. 97. Rao B. M., Rao P. R., Sreenivasulu P. (1999), Polymer blends of nylon-12 and ABS: Synthesis and characterization, Polymer-Plastics Technology and Engineering, Vol. 38 (2), 311-318. 129 98. Rabek J. F. (1983), Experimental Methods in Polymer Chemistry, Physical principles and applicaton, A Wiley – Interscience Publication, 22-23. 99. Sharp Develops New Technology to Blend Plant-based Plastic with waste Plastic, ( (for immediate release, Press release No. 05-018, date: July 11, 2005). 100. Smith W.F. (1996), Principles of Materials Science and Engineering, International Edition, New York. 101. Starch Research Group (1991), Massachusetts Institute of Technology, Cambridge (1991), The Thermoplastic Processing of Starch. 102. Stevens, E.S. (2002); Green Plastics. Introduction to the New Science of Biodegradable Plastics; Princeton University Press, New Jersey. 103. Tsuji H. (2002), Polylactides in Biopolymers, Wiley-VCH, chap. 5. 104. Tsuji H., Nakahara K., Ikarashi K. (2001), High-temperature hydrolysis of poly(L- lactide) films with different crystallinities and crystalline thicknesses in phosphate- buffered solution, Macromolecular Materials and Engineering, 286, pp. 398. 105. Tsuji H., Miyauchi S. (2001), Poly(l-lactide): 7. Enzymatic hydrolysis of free and restricted amorphous regions in poly(l-lactide) films with different crystallinities and a fixed crystalline thickness, Polymer, Vol. 42, pp. 4463-4467. 106. Tsuji H., Miyauchi S. (2001), Poly(l-lactide): VI. Effects of crystallinity on enzymatic hydrolysis of poly(l-lactide) without free amorphous region, Polymer Degradation and Stability, 71, pp. 415 – 424. 107. Uragami T., Kinoshita H., Okuno H. (1993), Characteristics of permeation and separation of aqueous alcoholic solutions with chitosan derivative membranes, Die Angewandte Makromolekulare Chemie, 209, pp. 51-93. 108. Utracki L.A. (1990), Polymer alloys and blends, Thermodynamics and rheology, Hanser Publishers, Munich, 1-2. 130 109. Wang H., Sun X., Seib P. (2002), Mechanical properties of poly(lactic acid) and wheat starch blends with methylenediphenyl diisocyanate, J. Appl. Polym. Sci., 84, pp. 1257–1262. 110. Wang H., Sun X., Seib P. (2002), Effects of starch moisture on properties of wheat starch/poly(lactic acid) blend containing methylenediphenyl diisocyanate, Journal of Polymer and the Environment, 10(4), pp. 133–138. 111. Wojciechowska E., J. Fabia, Cz. Slusarczyk, A. Gawlowski, M. Wysocki, T. Graczyk (2005), Processing and Supermolecular Structure of New iPP/PLA Fibres, Fibres and Texiles in Eastern Europe, 13(5), pp. 53. 112. Yoshihiro Shigemasa and Saburo Minami (1995), Applications of chitin and chitosan for Biomaterials, Biotechnology and Genetic Engineering Reviews, 13. 113. Yougang G., Jinle L., Caijin Z., Man C., Qing C., Xiaoping Y., (2015) Mineralization on polylactide/gelatin composite nanofibers using simulated body fluid containing amino acid, Applied Surface Science, 34, pp. 538–548. 114. Yuan X. Y., Mark A. F. T., Yao K. (2002); Comparative observation of accelerated degradation of poly(L- lactic acid) fibers in phosphate buffered saline and a dilute alkaline solution, Polymer Degradion and Stability, 75, pp. 45-53. 115. Zhang X., H. Hua, X. Shen, Q. Yang (2007), In vitro degradation and biocompatibility of poly(L-lactic acid)/chitosan fiber composites, Polymer, 48(4), pp. 1005-1011. 116. Zhenhua Yuan, Basil D. Favis (2004), Macroporous poly(l-lactide) of controlled pore size derived from the annealing of co-continuous polystyrene/poly(l-lactide) blends, Biomaterials, 25, pp. 2161–2170. 131 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Giản đồ DSC của màng tổ hợp PLA/CS/2%PCL Phụ lục 2: Giản đồ DSC của màng tổ hợp PLA/CS/4%PCL 131 Phụ lục 3: Ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS 80/20 Phụ lục 4: Ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS 60/40 132 Phụ lục 5: Ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS/6%PCL sau khi phân hủy trong dung dịch NaOH Phụ lục 6: Ảnh FESEM của màng tổ hợp PLA/CS/6%PCL sau khi phân hủy trong dung dịch HCl 133