Khóa luận Nghiên cứu bào chế viên nén diclofenac tác dụng kéo dài từ cốt tá dược hydroxy propyl Methyl Cellulse

Bé quèc phßng Häc viÖn qu©n y NguyÔn träng ®iÖp nGHI£N CøU bµo CHÕ VI£N NÐN diclofenac T¸C DôNG KÐO DµI Tõ CèT T¸ D­îC hydroxy propyl methyl cellulse (KHãA LUËN TèT NGHIÖP D¦îc sÜ ®¹i häc KHãA 1999 - 2005) C¸n bé h­íng dÉn Th.S: NguyÔn ThÞ V©n Khanh D.S :Vò B×nh D­¬ng 1 Bào chÕ vµ kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña mét sè t¸ d­îc tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt tõ viªn nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi.2. §¸nh gi¸ mét sè chØ tiªu chÊt l­îng cña viªn nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi bµo chÕ ra. ®Æt vÊn ®Ò Chóng t«i tiÕn hµnh : “Nghiªn cøu bµo chÕ viªn nÐn Diclofenac t¸c dông kÐo dµi tõ cèt t¸ d­îc Hydroxy Propyl Methyl Cellulose”. Víi môc tiªu sau: PhÇn 1. Tæng quan tµi liÖu Thuèc TDKD lµ nh÷ng chÕ phÈm cã kh¶ n¨ng kÐo dµi qu¸ tr×nh gi¶i phãng vµ hÊp thu d­îc chÊt tõ d¹ng thuèc nh»m duy tr× nång ®é d­îc chÊt trong m¸u trong ph¹m vi ®iÒu trÞ mét kho¶ng thêi gian dµi. 1.1.Viªn nÐn t¸c dông kÐo dµi dïng qua ®­êng tiªu hãa. ¦u ®iÓm: - Duy tr× ®­îc nång ®é d­îc chÊt trong m¸u trong ph¹m vi ®iÒu trÞ mét thêi gian dµi - Gi¶m sè lÇn dïng thuèc cho ng­êi bÖnh, gi¶m c¸c t¸c dông phô. - N©ng cao SKD cña thuèc, n©ng cao hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ. - Gi¶m kÝch øng niªm m¹c d¹ dµy – ruét. Kh¸i niÖm. Nh­îc ®iÓm: - §ßi hái kü thuËt cao vµ trang thiÕt bÞ kü thuËt phøc t¹p. - Cã Ýt d­îc chÊt bµo chÕ ®­îc d­íi d¹ng thuèc TDKD. C¸c lo¹i hÖ cèt ®iÒu chÕ viªn nÐn TDKD dïng qua ®­êng tiªu ho¸ . HÖ cèt tr¬ khuÕch t¸n. HÖ cèt th©n n­íc vµ cèt s¬ n­íc ¨n mßn M« h×nh gi¶i phãng d­îc chÊt tõ d¹ng thuèc kÐo dµi - M« h×nh ®éng häc bËc 0. - M« h×nh Higuchi. 1.2. Diclofenac. T¸c dông d­îc lý. Diclofenac lµ thuèc chèng viªm kh«ng steroid. Thuèc cã t¸c dông chèng viªm, gi¶m ®au vµ h¹ sèt m¹nh, do nã øc chÕ m¹nh ho¹t tÝnh cña cyclogenase. ChØ ®Þnh: §iÒu trÞ viªm khíp m¹n, tho¸i hãa khíp m·n tÝnh. Viªm ®a khíp dang thÊp. §au cÊp vµ m¹n tÝnh. PhÇn 2. Ph­¬ng ph¸p nghiªn cøu ThiÕt kÕ CT ban ®Çu Bµo chÕ viªn nÐn §¸nh gÝa kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt Lùa chän, thiÕt kÕ c«ng thøc C«ng thøc ®a lùa chän §¸nh gi¸ c¸c chØ tiªu chÊt l­îng viªn nÐn 2.1. Ph­¬ng ph¸p bµo chÕ viªn nÐn Diclofenac TDKD . - S¸t h¹t qua r©y 0.8mm. SÊy ë 500c- 600c,30-45 phót. §­êng kÝnh viªn 10mm. lùc nÐn 6-7kg. Mçi mÎ bµo chÕ 200 viªn. Ph­¬ng ph¸p t¹o h¹t ­ít a. Ph­¬ng ph¸p x©y dùng ®­êng chuÈn - Ghi phæ hÊp thô tö ngo¹i - Pha Diclofenac chuẩn trong m«i tr­êng ®Öm (pH=6.8) ở c¸c nồng độ:8mcg,12mcg,16mcg,20mcg , 24mcg sau đã đo quang ở bước sãng 276nm. MÉu tr¾ng lµ dung dÞch ®Öm (pH=6.8). TiÕn hµnh trªn m¸y thö ®é hoµ tan c¸nh khuÊy 6 cèc: Tèc ®é quay 50 vßng/phót; NhiÖt ®é: 370 C ± 0,50C; M«i tr­êng hoµ tan: +M«i tr­êng acid (pH=1) trong 2 giê ®Çu. +M«i tr­êng ®Öm (pH=6.8) trong 8 giê tiÕp theo. Sau mçi giê lÊy 5ml mÉu ra ®o,dùa vµo ®­êng chuÈn tÝnh ra phÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian. s 2.2. Ph­¬ng ph¸p ®¸nh gi¸ kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt cña viªn nÐn Diclofenanc TDKD. b. Ph­¬ng ph¸p ®o tèc ®é hoµ tan (USP 26): a. Kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña hÖ t¸ d­îc HPMC víi Avicel, NaCMC, Eudragit tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt. B¶ng 1 – Thµnh phÇn t¸ d­îc kh¶o s¸t C¨n cø lùa chän c«ng thøc t¸ d­îc: +M« h×nh ®éng häc bËc 0, m« h×nh Higuchi. +So s¸nh víi viªn mÉu. 2.3.Ph­¬ng ph¸p kh¶o s¸t lùa chän c«ng thøc bµo chÕ. b. Kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña nång ®é t¸ d­îc dÝnh PVP tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt Víi c«ng thøc ®· ®­îc lùa chän, tiÕn hµnh bµo chÕ 3 mÎ, mçi mÎ 1000 viªn. §¸nh gi¸ c¸c CTCL cña viªn nÐn víi c¸c néi dung sau: Sau khi ®· lùa chän ®­îc c«ng thøc tõ c¸c kh¶o s¸t trªn, tiÕn hµnh bµo chÕ vµ kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña PVP ë c¸c nång ®é kh¸c nhau lµ: 5%; 10%; 15%. 2.4. Ph­¬ng ph¸p ®¸nh gi¸ mét sè chØ tiªu chÊt l­îng cña viªn nÐn TDKD. H×nh thøc viªn (C¶m quan) §Þnh tÝnh; §Þnh l­îng; §é ®ång ®Òu khèi l­îng; Lùc g©y vì viªn (Theo D§VN III ). §o tèc ®é hµo tan (Theo USP 26 ) 2.5.Ph­¬ng ph¸p ph©n tÝch kÕt qu¶ nghiªn cøu. Sö dông phÇn mÒn Microsort Exel ®Ó tÝnh to¸n vµ sö lý sè liÖu. PhÇn 3. KÕt qu¶ nghiªn cøu 3.1. KÕt qu¶ x©y dùng ®­êng chuÈn vµ ®¸nh gi¸ kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt cña viªn mÉu. - KÕt qu¶ ghi phæ tö ngo¹i. a. KÕt qu¶ x©y dùng ®­êng chuÈn H×nh 1, 2 .Phæ tö ngo¹i cña Diclofenac ë m«i tr­êng acid pH=1 vµ ®Öm pH=6.8 H×nh 1 H×nh 2 M«i tr­êng acid (pH=1) cã ®Ønh hÊp thô cùc ë b­íc sãng 273nm. M«i tr­êng ®Öm (pH=6.8) cã ®Ønh hÊp thô cùc ®¹i ë b­íc sãng 276nm. - KÕt qu¶ x©y dùng ®­êng chuÈn y=0.03325 x = 0.006294 r = 0.9991 B¶ng 2. Sù t­¬ng quan gi÷a nång ®é vµ mËt ®é quang cña Diclofenac. H×nh 3. §å thÞ biÓu thÞ mèi t­¬ng quan gi÷a n«ng ®é vµ mËt ®é quang NhËn xÐt: Trong m«i tr­êng hoµ tan mËt ®é quang tuyÕn tÝnh víi nång ®é Diclofenac ë b­íc sãng 276nm. §­êng chuÈn ®­îc sö dông ®Ó tÝnh % Diclofenac gi¶i phãng ra. b. KÕt qña kh¶o s¸t qóa tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt cña viªn mÉu. B¶ng 3. % Diclofenac gi¶i phãng cña viªn mÉu theo thêi gian Viªn ®èi chiÕu: Dicloran SR 100mg-Lekar Pharma-Ên §é. % Diclofenac gi¶i phãng H×nh 4a,4b. §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng cña viªn mÉu theo thêi gian Thêi gian (giê) t Thêi gian (giê) t1/2 4.a 4 b NhËn xÐt: Trong m«i tr­êng ®Öm(pH=6.8) qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac cña viªn mÉu kh¸ ®Òu ®Æn vµ tuyÕn tÝnh theo m« h×nh ®éng häc bËc 0 vµ m« h×nh Higuchi. % Diclofenac gi¶i phãng % Diclofenac gi¶i phãng 3.2. KÕt qu¶ kh¶o s¸t lùa chän c«ng thøc. 3.2.1. Kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña tû lÖ HPMC víi Avicel, NaCMC, Eudragid ®Õn qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt. B¶ng 4. PhÇn tr¨m Diclofemac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ d­îc kh¸c nhau theo thêi gian. Thêi gian t (giê) % Diclofenac gi¶i phãng Thêi gian t1/2(giê) % Diclofenac gi¶i phãng 5.a 5.b H×nh 5a,5b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian. NhËn xÐt: - CT1, CT2,CT3 ®Òu cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt rÊt chËm, sau 10 giê gi¶i phãng d­íi 50% d­îc chÊt. Do: tû lÖ HPMC cao (50%) vµ tû lÖ t¸ d­îc phèi hîp thÊp (16.7%), cèt tr­¬ng në t¹o thµnh líp gel dµy lµm chËm qu¸ tr×nh hµo tan, khuyÕch t¸n d­îc chÊt . - CT3 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt chËm nhÊt vµ rÊt khã s¸t h¹t nªn lo¹i bá. - Lùa chän CT1, CT2 ®Ó tiÕp tôc kh¶o s¶t víi tû lÖ HPMC thËp h¬n vµ ®ång thêi t¨ng tû lÖ Avicel, NaCMC trong cèt. 3.2.2. Kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña tû lÖ HPMC víi Avicel vµ NaCMC tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt . Bảng 5. Thành phÇn c«ng thøc cèt t¸ d­îc HPMC víi Avicel vµ NaCMC. - Gi¶m tû lÖ HPMC tõ 50% xuèng 40%. - T¨ng tû lÖ Avicel, NaCMC tõ 16.7% lªn 26.7%. H­íng kh¶o s¶t : % Diclofenac gi¶i phãng % Diclofenac gi¶i phãng Thêi gian t (giê) Thêi gian t (giê) 6.a 6.b H×nh 6a,6b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ d­îc HPMC víi Avicel vµ NaCMC theo thêi gian Bảng 6. PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ d­îc HPMC víi Avicel vµ NaCMC Bảng 7. Thành phÇn c«ng thøc cèt t¸ víi tû lÖ t¸ d­îc HPMC vµ lactose kh¸c nhau. 3.2.3. Kh¶o s¸t ¶nh cña tû lÖ gi÷a HPMC víi Avicel vµ Lactose trong hÖ cèt tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt. H­íng kh¶o s¸t: - Gi÷ nguyªn tû lÖ Avicel ( 26.7% ) - Gi¶m tû lÖ HPMC tõ 40% xuèng33.3% vµ 26.7%. - Thªm Lactose víi tû lÖ 6.7% vµ 13.3% ®Ó t¹o thªm kªnh khuyÕch t¸n. Thêi gian (giê) t % Diclofenac gi¶i phãngv % Diclofenac gi¶i phãngv B¶ng.8 7.a 7.b H×nh7a;7b. §å thÞ phÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng tõ c¸c cèt t¸ d­îc kh¸c nhau. Thêi gian(giê) t1/2 Bảng 9. C«ng thøc c¸c cèt t¸ d­îc víi tû lÖ Avicel vµ Lactose kh¸c nhau. 3.2.4. Kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña tû lÖ Avicel vµ Lactose trong hÖ cèt tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng Diclofenac. H­íng kh¶o s¸t: - Gi÷ nguyªn tû lÖ HPMC(33.3%). - Gi¶m dÇn tû lÖ Avicel tõ 26.7% xuèng 13.3%. - T¨ng dÇn tû lÖ Lactose tõ 6.7% lªn 20% B¶ng.10 Ph©n tr¨m Diclofenac gi¶i phong tõ cèt t¸ d­îc cã tû lÖ kh¸c nhau. Thêi gian(giê) t Thêi gian(giê) t1/2 % Diclofenac gi¶i phãng % Diclofenac gi¶i phãng NhËn xÐt: H×nh 8a,8b. §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng tõ viªn mÉu vµ cèt t¸ d­îc kh¸c theo thêi gian. Gi¶m tû lÖ Avicel vµ t¨ng tû lÖ Lactose trong viªn sÏ lµm t¨ng tèc ®é gi¶i phãng d­îc chÊt ë tÊt c¶ c¸c thêi ®iÓm. Tû lÖ lactose cµng cao sÏ kh«ng kiÓm so¸t ®­îc tèc ®é gi¶i phãng d­îc chÊt ë nh÷ng giê sau. - CT11 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt tèt nhÊt,%d­îc chÊt gi¶i phãng ë c¸c thêi ®iÓm t­¬ng ®­¬ng viªn mÉu. Qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt tuyÕn tÝnh theo m« h×nh ®éng häc bËc 0 vµ m« h×nh Higuchi. 8.b 8.a So s¸nh qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac gi÷a CT11víi viªn mÉu B¶ng 11: KÕt qu¶ so s¸nh qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac ë CT11 víi viªn mÉu . NhËn xÐt: - ë giê thø 3, 4, 5 CT11 cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt chËm h¬n viªn mÉu,sù kh¸c biÖt nµy cã ý nghÜa thèng kª víi P 0.05. Do vËy CT11 ®­îc lùa chän ®Î bµo chÕ viªn nÐn TDKD. 3.2.5. KÕt qu¶ kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña nång ®é t¸ d­îc dÝnh ®Õn qu¸ tr×nh gi¶i phãng Diclofenac tõ viªn nÐn. B¶ng 12. Thµnh phÇn c«ng thøc kh¶o s¸t víi nång ®é PVP kh¸c nhau % Diclofenac gi¶i phãng % Diclofenac gi¶i phãng Thêi gian(giê) t Thêi gian(giê) t1/2 H×nh 9a,9b. §å thÞ % Diclofenac tõ c¸c cèt t¸ d­îc cã nång ®é PVP kh¸c nhau theo thêi gian vµ theo c¨n bËc hai cña thêi gian 9.a 9.b B¶ng 13. PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng theo thêi gian NhËn xÐt: Nång ®é PVP cµng cao cµng lµm chËm tèc ®é gi¶i phãng d­îc chÊt. Nång ®é PVP thÊp sÏ kh«ng kiÓm so¸t ®­îc qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt ë nh÷ng giê sau. PVP 10 % lµ phï hîp nhÊt víi c¸c t¸ d­îc nh­ ë CT11. Tõ c¸c kÕt qu¶ kh¶o s¸t trªn chóng t«i ®­a ra c«ng thøc cho mét viªn nÐn Diclofenac TDKD 100mg nh­ sau: 3.3. KÕt qu¶ ®¸nh gi¸ chØ tiªu chÊt l­îng viªn nÐn Diclofenac TDKD. Diclofenac 100mg HPMC 100mg Avicel PH101 70mg Lactose 30mg Cån PVP10% v® lµm t¸ d­îc dÝnh Talc:Magnesi stearat 9:1 3% khèi l­îng h¹t Bµo chÕ theo ph­¬ng ph¸p t¹o h¹t ­ít: Diclofenac trén ®Òu víi c¸c t¸ d­îc kh¸c thµnh khèi bét kÐp sau ®ã trén víi t¸ d­îc dÝnh lµ cån PVP 10% ®Ó t¹o khèi Èm, s¸t h¹t qua r©y cã ®­êng kÝnh trong lµ 0,8mm, sÊy h¹t ë nhiÖt ®é 500C – 600C trong 30 – 45 phót, söa h¹t qua r©y cã ®­êng kÝnh trong 0,8 mm,trén t¸ d­îc tr¬n lµ hçn hîp Tacl-Magnsi stearat (9:1) 3%, dËp viªn víi chày cối đường kÝnh 10mm vµ lùc nÐn lµ 6 - 7 kg. 3.3.1. X©y dùng ph­¬ng ph¸p bµo chÕ viªn nÐn. 3.3.2. §¸nh gi¸ c¸c chØ tiªu chÊt l­îng viªn Diclofenac TDKD. B¶ng 14: KÕt qña ®¸nh gi¸ c¸c tiªu chuÈn chÊt l­îng viªn nÐn Diclofenac TDKD NhËn xÐt: Viªn lµm ra ®¹t c¸c tiªu chuÈn chÊt l­îng nh­ ®Ò xu¸t. B¶ng 15: KÕt qu¶ thö ®é ®ång ®Òu khèi l­îng cña viªn. B¶ng 16: KÕt qu¶ ®o lùc g©y vì viªn Tiªu chuÈn: 284.1-314.0 mg Tiªu chuÈn: 6- 7 Kg B¶ng 17: KÕt qña ®Þnh l­îng Diclofenac trong viªn nÐn TDKD Tiªu chuÈn: 95% - 105% so víi hµm l­îng thiÕt kÕ. B¶ng 18: PhÇn tr¨m Diclofenac gi¶i phãng tõ viªn nÐn lùa chän. ®­îc. % Diclofenac gi¶i phãng % Diclofenac gi¶i phãng Thêi gian(giê) t1/2 Thêi gian(giê) t 10.a 10.b H×nh 10a,10b: §å thÞ % Diclofenac gi¶i phãng tõ viªn mÉu vµ CT11. PhÇn 4. KÕt luËn 1. §· kh¶o s¸t ®­îc ¶nh h­ëng cña mét sè t¸ d­îc tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng Diclofenac tõ viªn nÐn TDKD. Tõ ®ã kÕt luËn: Cèt cã sù kÕt hîp gi÷a HPMC víi Avicel cã qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc chÊt tèt nhÊt. - Khi gi¶m tû lÖ HPMC trong viªn sÏ lµm t¨ng tèc ®é gi¶i phãng d­îc chÊt tõ cèt vµ x¸c ®Þnh ®­îc tû lÖ HPMC thÝch hîp lµ 33,3%. Cèt víi tû lÖ thµnh phÇn t¸ ®­îc trong c«ng thøc lµ HPMC:Avicel: Lactose = 10:7:3 cã tèc ®é gi¶i phãng d­îc chÊt gÇn gièng viªn mÉu nhÊt vµ qu¸ tr×nh gi¶i phãng tuyÕn tÝnh theo m« h×nh ®éng häc bËc 0, M« h×nh Higuchi. - Cån PVP cã nång ®é cµng cao cµng lµm chËm qu¸ tr×nh gi¶i phãng d­îc ch¸t tõ cèt. PVP 10% lµ phï hîp nhÊt víi cèt t¸ d­îc ®· lùa chän . Tõ ®ã ®­a ra c«ng thøc thÝch hîp cho viªn nÐn Diclofenac TDKD 100mg C«ng thøc cho 1viªn: Diclofenac natri 100mg HPMC 100mg Avicel PH101 70mg Lactose 30mg Cån PVP10% võa ®ñ lµm t¸ d­îc dÝnh Talc:Magnesi stearat=9:1 3% khèi l­îng h¹t 2. B­íc ®Çu ®· bµo chÕ vµ ®¸nh gi¸ ®­îc mét sè chØ tiªu chÊt l­îng cña viªn nÐn Diclofenac TDKD theo D§VN III vµ USP 26. Tõ ®ã ®Ò xuÊt ph­¬ng ph¸p bµo chÕ viªn nÐn Diclofenac TDKD ë quy m« phßng thÝ nghiÖm. KiÕn nghÞ: TiÕp tôc kh¶o s¸t ¶nh h­ëng cña t¸ tr­îc tr¬n, lùc nÐn, ph­¬ng ph¸p bµo chÕ tíi kh¶ n¨ng gi¶i phãng d­îc chÊt tõ viªn nÐn Diclofenac TDKD. Kh¶o s¸t chÕ phÈm trªn Invivo. Nghiªn cøu ®é æn ®Þnh cña chÕ phÈm .