CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
4.1 Kết luận
Dựa vào mục tiêu ban đầu và kết quả đạt được, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
- Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất amide của L-proline.
- Ứng dụng thành công dẫn xuất prolinamide lên phản ứng Mannich và thu về
được các kết quả khả quan.
4.2 Kiến nghị
Do thời gian chưa dài và gặp nhiều hạn chế về mặt kĩ thuật nên chúng tôi chỉ dừng
lại ở việc tạo prolinamide với các duẫn xuất của aniline tại vị trí para và số nhóm thế còn
chưa thực sự đa dạng. Để đề tài này được phát triển tiếp sau đó chúng tôi đề nghị hướng
tiếp theo là:
- Tạo thêm xúc tác prolinamide từ các dẫn xuất aniline với các nhóm thế khác
nhau và thêm những nhóm thế ở vị trí ortho trên vòng thơm của aniline dùng để
ứng dụng vào khảo sát Mannich.
- Thay đổi các chất nền trong phản ứng Mannich với xúc tác là prolinamide để
làm phong phú thêm kết quả.
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nồng độ, thời gian hay nhiệt độ lên
phản ứng Mannich được xúc tác bởi prolinamide.
- Khảo sát độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich nếu điều kiện cho phép.
46 trang |
Chia sẻ: builinh123 | Lượt xem: 1837 | Lượt tải: 2
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Khóa luận Phản ứng Mannich với sự có mặt của L-Prolinamide, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC
===
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
PHẢN ỨNG MANNICH VỚI SỰ CÓ MẶT CỦA
L-PROLINAMIDE
GVHD: TS. Lê Tín Thanh
Sinh viên: Phạm Dương Thanh Sang
MSSV: K38.106.107
Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2016
LỜI CẢM ƠN
Trong những năm tháng được học tập và rèn luyện dưới sự chỉ bảo của những thầy
cô trong khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, bản thân em
đã nhận được rất nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết để tự tìm tòi và phát triển bản
thân.
Em xin cảm ơn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, cô đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo
điều kiện cho em trong suốt quá trình thực hiện cho đến lúc hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp. Khóa luận này là một bước tiến có ý nghĩa trong quá trình học tập và nghiên cứu
của em mà cô là người đã chỉ dẫn cho em những bước đi đầu tiên.
Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, tập thể quý thầy cô và các bạn sinh viên khoa
Hóa học đã hỗ trợ cho em trong những năm tháng học tập trên giảng đường đại học và
thời gian làm khóa luận tốt nghiệp.
Tuy nhiên, do kinh nghiệm chưa thật sự dày dặn cùng thời gian có hạn và hạn chế
về mặt vật chất nên khóa luận này không thể tránh khỏi một vài sai sót mong nhận được
sự thông cảm và góp ý từ phía quý thầy cô và mọi người.
Em xin chân thành cám ơn !
Tp Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 5 năm 2016.
MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..........................................................................................................................2
1.1. Proline ................................................................................................................................... 2
1.1.1. Giới thiệu ......................................................................................................................................2
1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ ...............................................................2
1.2. Prolinamide ........................................................................................................................... 5
1.2.1. Khái niệm ....................................................................................................................................5
1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ ...........................................................5
1.3. Phản ứng Mannich ................................................................................................................ 7
1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich ............................................................................................ 7
I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể .....................................................................................8
1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ .........................................................................................9
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................................................................. 12
2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị .................................................................................................. 12
2.1.1.Dụng cụ ...................................................................................................................................... 12
2.1.2. Hóa chất .................................................................................................................................... 12
2.1.3. Thiết bị ...................................................................................................................................... 13
2.2. Quy trình thực nghiệm ........................................................................................................ 13
2.2.1. Điều chế L-prolinamide ............................................................................................................. 13
2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich .................................................................. 14
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN ................................................................................................ 16
3.1. Tổng hợp L-prolinamide ..................................................................................................... 16
3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide ................................................................................................ 16
III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a),
pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-
carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) ........................................................ 19
3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich ............................................................ 21
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 25
4.1 Kết luận ................................................................................................................................ 25
4.2 Kiến nghị .............................................................................................................................. 25
Tài liệu tham khảo ....................................................................................................................................... 26
PHỤ LỤC .................................................................................................................................................... 30
DANH MỤC CÁC HÌNH
HÌNH TRANG
Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-
carboxylate 49a.
17
Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide
trifluoroacetate 50a.
20
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
BẢNG TRANG
Bảng 1. Dụng cụ 12
Bảng 2. Hóa chất 12
Bảng 3. Dung môi giải ly 14
Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide. 16
Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c 18
Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49b-c 19
Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm và J, Hz) của các hợp
chất 50a-c
21
Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one
51 sử dụng xúc tác 50a-c
21
Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm và J, Hz) của
51
22
LỜI MỞ ĐẦU
Xúc tác hữu cơ với ưu điểm ít độc hại hơn so với các xúc tác kim loại nặng, điều
kiện phản ứng êm dịu và cho độ chọn lọc lập thể cao được xem như là một trong những
hướng nghiên cứu triển vọng trong tổng hợp hữu cơ và có khả năng lớn được áp dụng vào
thực tiễn nhất là đối với các ngành sản xuất dược phẩm, hóa mỹ phẩm phục vụ cho con
người.
Trong những năm gần đây L-proline và các dẫn xuất amide của nó được sử dụng
khá phổ biến như là một xúc tác hữu cơ cho các phản ứng tổng hợp tạo được sản phẩm
với hiệu suất và độ tinh khiết đối quang cao được chứng minh thông qua hàng loạt các
công trình nghiên cứu trên phản ứng aldol hóa và một vài phản ứng khác. Trong các phản
ứng tổng hợp hữu cơ tạo liên kết C-C và C-N thì Mannich là một trong những phản ứng
được sử dụng khá phổ biến. Khả năng xúc tác của L-proline trên phản ứng này đã nhận
được sự quan tâm của khá nhiều các nhà nghiên cứu hóa học. Tuy nhiên các công trình
công bố về việc ứng dụng các prolinamide để xúc tác cho phản ứng Mannich chưa thật sự
rộng lớn.
Nhằm mục đích khảo sát thêm về khả năng xúc tác của prolinamide lên phản ứng
Mannich, dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Lê Tín Thanh, chúng tôi chọn đề tài “Phản ứng
Mannich với sự có mặt của L-prolinamide”.
Page 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Proline
1.1.1. Giới thiệu
L-Proline
Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid
Viết tắt là Pro hoặc P
Công thức phân tử: C5H9NO2
Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol
Điểm nóng chảy: 205°-228°C
pKa: 2,00 (carboxyl); 10,60 (amino)
pI : 6,30
L-proline là một trong 22 α-amino acid phân lập được từ protein. Đóng vai trò
quan trọng trong tổng hợp collagen trong cơ thể thông qua phản ứng oxy hóa. Với cấu
trúc chứa một nhóm amino và một nhóm carboxyl thì L-proline được xếp vào nhóm
amino acid trung tính[1].
1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ
L-proline được sử dụng lần đầu tiên như một chất xúc tác trong tổng hợp phi đối
xứng vào năm 1974 trong phản ứng aldol bởi Hajos. Tác giả đã sử dụng L-proline (3%
mol) trong tổng hợp ketone 2 từ triketone 1 trong dung môi Dimetylformamide (DMF).[2]
Hiệu suất của phản ứng đạt 99% và 93% ee.
N
H
H
OH
O
Page 2
O
O
O
L-proline, DMF
OH
O
O
1 2
(99%; 93%ee)
Sau Hajos thì hàng loạt các công trình khác nghiên cứu khả năng xúc tác của
proline lên phản ứng aldol với các điều kiện phản ứng và chất nền khác nhau. Năm 2006,
Zhe An cùng cộng sự đã tổng hợp được xúc tác L-proline gắn trên chất mang rắn là
LDHs, một loại đất sét khoáng, phản ứng được khảo sát với chất nền là benzaldehyde 3 và
acetone 4[3].
O O
+
L-proline-LHDs
OH O
(90%; 94%ee)
3 4 5
Năm 2013, nhóm của Rong Tan đã tổng hợp thành công xúc tác L-proline được
gắn trên graphene oxide (GO)[4]. Sản phẩm của quá trình aldol hóa thu được với hiệu suất
96% và 79% ee.
O
+
GO/L-proline
(96%; 79%ee)
4 76
30oC
O
NO2
O OH
Phản ứng aldol hóa xúc tác bởi L-proline tại nhiệt độ phòng (rt) cũng được sử dụng
để chuyển hóa các hợp chất chứa nhóm carbonyl 8 và 9 thành hợp chất 10[5].
+ L-proline, DCM
H
O
C2H5OOC
O
COOC2H5
3h, rt H
O
COOC2H5
OH
COOC2H5
8 9 10
(90%; 90%ee) Page 3
L-proline cũng được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng đóng vòng nội phân tử
chuyển hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% và độ chọn lọc lập thể cao
(99%)[6].
OO
HH
L-proline, DCM
8-16h, rt
OH
OHC
11 12
(95%; 99%ee)
Trong phản ứng tạo vòng imidazole “one-pot” thì L-proline cũng đã cho thấy hoạt
tính xúc tác tốt trong dung môi methanol (MeOH)[7].
O
O
+
O H
O
ONH4
+ L-proline, MeOH
N
N
H
13 3 14 15
(90%)
60oC, 9h
Đối với phản ứng tạo dẫn xuất tạo dẫn xuất α-aminoxy của ketone, L-proline cũng
thể hiện khả năng xúc tác tốt với chất nền là các ketone vòng[8]. Phản ứng cho kết quả cao
cả về hiệu suất lẫn độ chọn lọc lập thể.
O
+
L-proline
PhN=O
O
ONHPh
+
O
ONHPhPhHNO
16 17 18 19
(> 99%, > 99%ee)
DMF, 0oC
Ngoài ra, L-Proline cũng cho kết quả tốt khi xúc tác cho phản ứng Michael để tổng
hợp γ-nitroketones 21 trong dimetylsulfoxide (DMSO) [9].
Page 4
O
16
+ Ph NO2
L-proline, DMSO
Ph
NO2
O
20 21
(94%, 23%ee)
16h
1.2. Prolinamide
1.2.1. Khái niệm
Prolinamide là dẫn xuất amide của proline mà trong phân tử có chứa liên kết
amide.
1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ
Với khả năng xúc tác đa dạng và cho hiệu suất cao của L-proline thì việc khảo sát
khả năng xúc tác của các dẫn xuất của proline cũng là một hướng đi mới trong tổng hợp
hữu cơ.
Năm 2004, lần đầu tiên Berkessel[10] đã báo cáo dẫn xuất sulfonamide của proline
như một chất xúc tác cho phản ứng aldol. Sau đó hàng loạt các nghiên cứu cho thấy khả
năng xúc tác của các prolinamide lên phản ứng aldol hóa dưới nhiều dẫn xuất prolinamide
đa dạng hơn và cho hiệu suất cũng như độ chọn lọc lập thể khác nhau. Tiêu biểu trong đó
một vài công trình những năm gần đây như năm 2014, Huang[11] và cộng sự đã khảo sát
sự ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng aldol được xúc tác bởi các prolinamide. Cũng
trong năm đó, Kumar[12] đã tổng hợp được phatalimido-prolinamide 24 dùng để xúc tác
cho phản ứng aldol giữa p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone trong điều kiện không
dung môi và chất thêm là nước.
O
N
R2
R3
HN
Page 5
O
16
+
NO2
O
H 15%mol 24
5%mol H2O, rt
22
OHO
NO223
(95%, 95%ee)
N
H
O
HN N
O
O
24
Năm 2015, cũng với 2 chất nền là p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone,
Eyckens[13] đã điều chế thành công prolinamide 25, 26, 27 có chứa phần tử mang điện tích
được ứng dụng xúc tác thành công cho phản ứng aldol trong điều kiện không dung môi
hay với dung môi là nước.
N
N
O
N
H
O
OH
O
25
NTf2 N
N
O
N
H
O
OH
O
PF6
4
11
26
NH
OTBDPS
N
H
N
N CF3COO
-/PF6-27
Ngoài ra trong phản ứng aldol hóa với xúc tác prolinamide còn được tiến hành
bằng cách gắn các prolinamide lên các chất mang như polystyrene cho các phản ứng
không dung môi[14] hay tiến hành polymer hóa các prolinamide thành một chuỗi polymer
bằng enzyme Horseradish peroxidase (HRP) cho phản ứng trong dung môi là nước[15].
Page 6
NH
O
NH OH
HRP, H2O2
Dioxane, pH = 7
NH
O
N
H
OH
NH
O
N
H
OH
O
H
NO
NH
28
29
n
Bên cạnh đó một số chất xúc tác prolinamide chứa vòng thơm, cũng là chất xúc tác
hiệu quả cho phản ứng Michael với hàng loạt các phản ứng được tiến hành trên chất nền
là acetaldehyde và trans-β-nitrostyrene ở những nhiệt độ khác nhau. Nhiệt độ được tối ưu
hóa là -20°C và chất thêm là acid benzoic (PhCOOH)[16].
+
Ph
NO2
20
H
O
8
H
O
NO2
Ph
N
H
O
HN
Ph
Ph
Ph
30
31
31, PhCOOH
Toluene, -20oC
1.3. Phản ứng Mannich
1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich
Phản ứng Mannich là phản ứng tạo các hợp chất β-aminoalkyl cacbonyl thông qua
con đường cho enol phản ứng với imine, imine này được hình thành bằng cách cho một
aldehyde tác dụng với môt amine bậc một hay bậc hai[1].
R1
H
N
R2 R3 H
O
R4
R5
O
R2
N
R1
R5
O
R4
R3
+ +
xúc tác
Phản ứng Mannich diễn ra được giải thích theo nhiều cơ chế tùy thuộc vào chất
tham gia và điều kiện phản ứng được tiến hành. Cơ chế sau là cơ chế của phản ứng
Mannich trong môi trường acid hay môi trường trung tính: Page 7
R3
O
H R3
OH
H R1
NH
R2 R3
OH
N
R2
R1
R3
OH
N
R2
R1
R3
OH2
N
R2
R1
R3 N
R2
R1
R4
R5
O
R4
R5
OH
R3 N
R2
R1
N
R2
R1
R3
R4
OH
R5
-H+
H+ H+
H
-H+
R4
R5
OH
H H
H+ -H+
N
R1
R2
R5
OR3
R4
Phản ứng Mannich được ứng dụng rộng rãi vào việc hình thành liên kết C-C và C-
N trong các phản ứng sinh tổng hợp cho các loại hóa mỹ phẩm và dược phẩm, đặc biệt là
việc tổng hợp lại các cấu trúc alkaloid có sẵn trong thiên nhiên.
I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể
Các xúc tác trên phản ứng Mannich được nghiên cứu khá đa dạng. Mỗi loại xúc tác
đều có ưu điểm riêng.
Ứng dụng khá tiêu biểu cho nhóm xúc tác dị thể là công trình của nhóm tác giả
người Iran, với xúc tác là ZSM-SO3H có vai trò là một tâm acid xúc tác cho phản ứng
Mannich diễn ra dưới điều kiện không dung môi[17].
NH2
O O
1632 3
+ +
NHZSM-5-SO3H
(97%, 100% anti)
33
O
rt
Page 8
Năm 2013, Vadivel đã tiến hành phản ứng Mannich của các aniline với aldehyde
để tổng hợp các hợp chất 𝛽𝛽-amino carbonyl có sự có mặt của MCM-41 như là một xúc tác
acid rắn. [18]Phương pháp này có nhiều ưu điểm và dễ tiến hành với thời gian phản ứng
ngắn và hiệu suất sản phẩm cao. Một phản ứng tiêu biểu mà tác giả thực hiện giữa
benzaldehyde, acetophenone và aniline trong dung môi là ethanol (EtOH) cho hiệu suất
95%.
H
O NH2 O O HN
+ +
MCM-41
EtOH, ∆, 6h
95%
3 32 34 35
1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ
Năm 2005, Ibrahem và các cộng sự đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của
hàng loạt các amino acid và một amine vòng lên phản ứng Mannich với ba chất nền là p-
anisidine, p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone[19]. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, các
amino acid không phải là xúc mang lại hiệu quả xúc tác cao nhất nhưng cũng đã thể hiện
được hoạt tính xúc tác tương đối ổn định. Từ các kết quả trên cho thấy rằng 36 là một xúc
tác hữu cơ tốt.
NH2
O O
1637 22
+ +
(89%, 94%ee)
O HN
NO2
OCH3
H2N
HN N
N
N
38
36
30% 36, DMSO
OCH3 NO2
rt, 12h
Page 9
Năm 2013, Gou cũng đã tiến hành phản ứng Mannich “one-pot” với chất xúc tác là
quinidine thiourea hai chức[20]. Tuy kết quả cho hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khá cao
nhưng quy trình khá phức tạp và sử dụng các dung môi không được thân thiện với môi
trường.
10% 41, toluene
S
O
+ +
NH2
O O O O HN
S
O
O
339 40
42
(96%, 96%ee)
48h
N
N
O
N
H
N
H
S
CF3
CF3
41
L-proline cũng là một xúc tác khá phổ biến cho phản ứng Mannich với hiệu suất
cao và độ chọn lọc lập thể lớn. Năm 2000, lần đầu tiên Benjamin List sử dụng L-proline
làm xúc tác cho phản ứng Mannich “one-pot” [21].
NO2
O
H
22
O
4
NH2
37
OCH3
++
(50%, 94%ee)
O HN
NO2
OCH3
43
L-proline 35%
DMSO
Page 10
Tiếp sau đó, Yujiro Hayashi và các cộng sự đã khảo sát phản Mannich của các
aldehyde khác nhau cũng với xúc tác L-proline trong N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) [22].
O
H
3
H
O
8
NH2
37
OCH3
++
(90%, 98%ee)
HN
OCH3
44
L-proline 10%
OHNMP, -20oC
Từ đó cho thấy khả năng xúc tác rất tốt của L-proline trên phản ứng Mannich. Do
đó, vào năm 2010, Veverková[23] đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của N-
arylsulfonyl-L-proline amide lên phản ứng Mannich và kết quả thu về khá khả quan khi
tiến hành trong dung môi tetrahydrofuran (THF).
O
+ N
COOC2H5H
OCH3
O
H
NH
COOC2H5
OCH3
(99%, 98%ee)
THF, 24h, rt
47
16 45 48
N
H NH
O
S
O
O
C4H9
47
Page 11
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị
2.1.1.Dụng cụ
Bảng 1. Dụng cụ
STT Tên dụng cụ STT Tên dụng cụ
1
Hệ thống Schlenk-line
7
Pipet 2ml, kim tiêm thủy tinh (1ml, 5ml,
10ml)
2
Máy nung khuấy từ có bộ phận điều
nhiệt, mấy khuấy từ.
8
Phễu lọc xốp
3
Cốc
9
Máy lọc hút chân không
4
Bình cầu (100ml, 50m, 25ml)
10
Máy cô quay chân không
5
Ống sinh hàn
11
Cột sắc kí
6
Tủ sấy
12
Cân phân tích ( 4 số )
2.1.2. Hóa chất
Bảng 2. Hóa chất
STT Tên hóa chất Tên công ty sản xuất
1 N-Boc-L-proline Acros Organics
2
N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-
ethylcarbodiimide hydrochloride
( EDC.HCl)
Sigma-Aldrich
3 Aniline Acros Organics
Page 12
4 Toludine Acros Organics
5 4-Chloroaniline Acros Organics
6 Benzaldehyde Acros Organics
7 Acetophenone Acros Organics
8 Acid trifluoroacetic (TFA)
Acros Organics
9 Dichloromethane (DCM)
Acros Organics
10 Tetrahydrofuran THF
Acros Organics
2.1.3. Thiết bị
Máy đo nhiệt độ nóng chảy GALLEN KAMP 220V-50W
Máy đo phổ IR SHIMADZU FTIR 8400S
Máy đo phổ 1H-NMR BRUKER ADVANCED 500MHz
2.2. Quy trình thực nghiệm
2.2.1. Điều chế L-prolinamide
2.2.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide
NH2
X
N
O
OH
O O
+ 1,6mmol EDC.HCl N
O
HN
O O
X
+ H2O
49
rt, 12h
1,5 mmol 1,5 mmol
Aniline hay các dẫn xuất của aniline (1,5 mmol) được hòa tan trong
dichloromethane (10 ml) và triethylamine (1,5 mmol) được thêm vào sau đó. [24] Sau khi
khuấy hỗn hợp 5 phút, cho tiếp N-Boc-L-proline (1,5 mmol) và EDC.HCl (1,6 mmol) vào.
Hỗn hợp phản ứng được khuấy dưới khí quyển nitơ trong 12 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng
được rửa với nước cất (10ml) rồi chiết bằng ethyl acetate, pha hữu cơ được làm khan
bằng Na2SO4. Tiến hành cô quay dưới áp suất thấp để loại dung môi, sản phẩm N-Boc-L- Page 13
prolinamide sạch được tách ra bằng phương pháp sắc kí cột với dung môi là hexane (hex):
ethyl acetate (EA).
Bảng 3. Dung môi giải ly
49a-c Hệ dung môi giải ly
(49a) X = H 3Hex:2EA:1giọt AcOH
(49b) X = Cl 4Hex:1EA:2giọt AcOH
(49c) X= CH3 4Hex:1EA:2giọt AcOH
2.2.1.2. Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate
(50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b)
và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c)
50a (X = H)
50b (X = Cl)
50c (X = CH3)
N
O
HN
O O
X
TFA:DCM (1:1)
0,35 mmol
CF3COO
49a-c
N
O
HNH
X
H
2h, rt
0,35mmol N-Boc-L-prolinamide được hòa tan trong TFA:DCM (1:1) khuấy dưới
khí quyển nitơ trong 2 giờ.[24] Sau đó hỗn hợp phản ứng được cô quay dưới áp suất thấp
để loại dung môi và sử dụng xúc tác L-prolinamide 50a-c dưới dạng muối.
2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
H
O NH2 O
O HN
+ +
0,35 mmol 50a-c
THF, 64-66oC, 4,5h
1,0 mmol 1,1 mmol 3,0 mmol
51
Hòa tan benzaldehyde (1,0 mmol), aniline (1,1 mmol), acetophenone (3,0 mmol)
và L-prolinamide (0,35 mmol) trong 1ml THF (đối với 50a không sử dụng dung môi).[23, Page 14
24, 25, 26] Phản ứng được tiến hành dưới điều kiện khí quyển nitơ ở nhiệt độ 64-66°C trong
4,5 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được rửa bằng dung dịch NH4Cl (10ml) và chiết bằng
ethyl acetate (20 ml x 3). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất
thấp để loại bỏ dung môi. Sản phẩm 51 được kết tinh lại trong hexane và ethyl acetate.
Sản phẩm thu được có dạng rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 165,9-168,7°C.
Page 15
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN
3.1. Tổng hợp L-prolinamide
3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide
NH2
X
N
O
OH
O O
+ 1,6mmol EDC.HCl N
O
HN
O O
X
+ H2O
49a (X = H)
49b (X = Cl)
49c (X = CH3)
rt, 12h
1,5 mmol 1,5 mmol
Phản ứng ghép cặp peptide giữa Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline sử dụng
EDC.HCl như tác nhân ghép cặp. Các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide 49a-c tổng hợp
được có hiệu suất từ 26-41,5% (bảng 4). Các kết quả về trạng thái, màu sắc và nhiệt độ
nóng chảy của các Boc-prolinamide được trình bày trong bảng 4.
Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide.
STT Sản phẩm Trạng thái,
màu sắc
Nhiệt độ
nóng chảy
(°C)
Khối lượng
sản phẩm
(mg)
Hiệu suất
(%)
1 49a Chất rắn, màu trắng xám 194,5-201,4 180,7 41,5
2 49b Chất rắn, màu trắng 180,9-186,7 126,7 26,0
3 49c Chất rắn, màu hồng nhạt 178,1-182,6 170,3 37,3
Page 16
Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
49a.
Dựa vào phổ 1H-NMR của hợp chất 49a (hình 1), tín hiệu tại δ = 9,54 ppm có
cường độ tích phân bằng 1 dạng singlet được quy kết cho proton linh động của NH. Các
tín hiệu từ 7,03 ppm đến 7,61 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Trong đó,
tín hiệu doublet tại δ = 7,60 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 được quy kết
cho proton của CHa, tín hiệu tại δ = 7,31 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2
dạng triplet được quy kết cho proton của CHb, tín hiệu tại δ = 7,05 ppm (J = 8 Hz) có
cường độ tích phân bằng 1 dạng triplet được quy kết cho proton của CHc.
Các cụm tín hiệu tại δ = 4,18-4,28 ppm (1H, multiplet), δ = 3,33-3,45 ppm (2H,
multiplet), δ = 2,18-2,22 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,78-1,93 ppm (3H, multiplet) được
quy kết cho proton của CH và CH2 vòng pyrrolidine.
N
O
HN
O O
a
a
b
b
c
49a
Page 17
Các tín hiệu singlet tại δ = 1,41 ppm và tại δ = 1,28 ppm có cường độ tích phân
lần lượt bằng 3 và 6 được quy kết cho proton CH3 của nhóm tert-butyl.
Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 49b-c cũng tương tự hợp chất 49a. Kết
quả quy kết của các hợp chất 49a-c được trình bày như trong bảng 5.
Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c
N
O
HN
O O
X
49a (X = H)
49b (X = Cl)
49c (X = CH3)
Proton Hợp chất
49a
(DMSO-d6)
49b
(CDCl3)
49c
(CDCl3)
NH 9,54 (1H, s) 9,60 (1H, s) 9,34 (1H, s)
CH và CH2 vòng
pyrrolidine
4,18-4,28 (1H, m)
3,33-3,45 (2H, m)
2,18-2,22 (1H, m)
1,78-1,93 (3H, m)
4,45 (1H, s)
3,20-3,60 (2H, m)
2,53 (1H, br)
1,8-2,05 (3H, m)
4,20-4,55 (1H, m)
3,20-3,62 (2H, m )
2,54 (1H, br)
1,95 (3H, m)
HAr 7,60 (2H, d, J = 10,
CHa)
7,31 (2H, t, J = 5, J =
10, CHb)
7,05 (1H, t, J = 5; J =
10, CHc)
7,46 (2H, d, J = 10)
7,25 (2H, s)
7,39 (2H, d, J = 7,5)
7,11 (2H, d, J = 7,5)
CH3 của nhóm
tert-butyl
1,41 (3H, s)
1,28 (6H, s)
1,45 (9H, s)
1,47 (9H, s)
H nhóm thế - - 2,3 (3H, s)
Page 18
Trên phổ IR của các hợp chất, ta thấy xuất hiện các mũi của liên kết C=O amide tại
1674 cm-1 (49a), 1674 cm-1 (49b) và 1672 cm-1 (49c) chứng tỏ các nhóm acid carboxylic
trong proline đã ghép cặp với nhóm amino của các dẫn xuất aniline. Kết quả IR của các
hợp chất 49a-c cũng được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49a-c
ν
Hợp chất
49a 49b 49c
N-H 3450, 3317 3287 3286,3323
C-H 2970 2877, 2978 2974, 2877
C=O 1674 1674 1672
III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide
trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide
trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide
trifluoroacetate (50c)
50a (X = H)
50b (X = Cl)
50c (X = CH3)
N
O
HN
O O
X
TFA:DCM (1:1)
0,35 mmol
CF3COO
49a-c
N
O
HNH
X
H
2h, rt
Các N-Boc-L-prolinamide được gỡ nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic
trong DCM (tỉ lệ thể tích 1:1) dưới điều kiện khí trơ tại nhiệt độ phòng. Sản phẩm sau khi
gỡ bảo vệ thu được dưới dạng muối triflate. Hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng không qua
quá trình tinh chế sản phẩm mà được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng
Mannich.
Kết quả chấm sắc ký bảng mỏng chỉ thấy xuất hiện một vết duy nhất của muối
triflate. Ɖiều này chứng tỏ độ chuyển hoá của các quá trình gỡ bỏ nhóm Boc là 100%.
Các sản phẩm 50a-c được định danh thông qua phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng. Page 19
Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a.
Do sản phẩm không được tinh chế nên chúng tôi tiến hành xác định các sản phẩm
50a-c dựa vào phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng. Kết quả trên phổ 1H-NMR không
còn các tín hiệu của nhóm tert-butyl.
Tín hiệu singlet tại δ = 10,28 ppm được quy kết cho proton linh động của NHCO.
Tín hiệu broad singlet δ = 11,67 ppm được quy kết cho các proton linh động của +NH2.
Các tín hiệu tại δ = 7,52 ppm (2H, doublet, J = 8 Hz), δ = 7,29 ppm (2H, multiplet)
và tại δ = 7,13 ppm (1H, triplet, J = 8 Hz) được quy kết cho các proton của nhân thơm.
Các tín hiệu tại δ = 4,90 (1H, broad singlet), 3,41 – 3,46 ppm (2H, multiplet), =
2,48 – 2,60 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,85-2,16 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho
proton của CH và CH2 vòng pyrrolidine.
Page 20
Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 50b-c cũng tương tự hợp chất 50a. Kết
quả quy kết của các hợp chất 50a-c được trình bày như trong bảng 7.
Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 50a-c
50a (X = H)
50b (X = Cl)
50c (X = CH3)
CF3COO
N
O
HNH
X
H
Proton
Hợp chất
50a 50b 50c
NHCO 10,28 (1H, s) 9,78 (1H, s) 9,97 (1H, s)
+NH2 11,67 (1H, br)
10,53 (1H, s)
7,56 (1H, br)
9,45 (1H, s)
7,74 (1H, s)
CH và CH2 vòng
pyrrolidine
4,90 (1H, br)
3,41-3,46 (2H, m)
2,48-2,60 (1H, m)
1,85-2,16 (3H, m)
4,81 (1H, br)
3,35-3,50 (2H, d)
2,42-2,55 (1H, m)
2,06-2,16 (3H, m)
4,70 (1H, s)
3,25-3,45 (2H, m)
2,40-2,50 (1H, m)
2,02-2,15 (1H, m)
1,90-2,02 (2H, m)
HAr 7,52 (2H, d, J = 8)
7,29 (2H, m)
7,13 (1H, t, J = 8)
7,41 (2H, d, J = 9)
7,25 (2H, d, J = 9)
7,30 (2H, d, J = 8,5)
7,07 (2H, d, J= 8,5)
H nhóm thế - - 2,28 (3H, s)
3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich
H
O NH2 O
O HN
+ +
0,35 mmol 50a-c
THF, 64-66oC, 4,5h
1,0 mmol 1,1 mmol 3,0 mmol
51
Page 21
Các chất 50a-c được sử dụng có mặt trong phản ứng Mannich ba thành phần của
benzaldehyde, aniline và acetophenone để tổng hợp base Mannich 1,3-diphenyl-3-
(phenylamino)propan-1-one 51.
Với 50b và 50c, phản ứng được tiến hành trong dung môi THF tại nhiệt độ 64-
66°C trong 4,5h. Riêng 50a được tiến hành trong điều kiện không dung môi. Kết quả tổng
hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 với sự có mặt của các prolinamide
được trình bày trong bảng 8 sau:
Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác
50a-c
STT Xúc tác Hiệu suất (%)
1 50a 86,6
2 50b 77,1
3 50c 69,7
Kết quả bảng 8 cho thấy sự có mặt các L-prolinamide 50a-c trong phản ứng
Mannich khiến phản ứng diễn ra thuận lợi. Sản phẩm 51 thu được đạt hiệu suất cao nhất
(86,6%) khi có mặt 50a. Hiệu suất khi sử dụng L-prolinamide 50b và 50c lần lượt là
77,1% và 69,7%. Ɖiều này có thể giải thích là do trong trường hợp prolinamide 50a, phản
ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi.
Sản phẩm base Mannich, 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51, được xác
định cấu trúc dựa vào phổ 1H-NMR. Kết quả được chúng tôi trình bày như trong bảng 9.
Page 22
Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm và J, Hz) của 51
NH
O
51
HAr HAr HAr HAr HAr HAr HAr HAr CH NH CH2
7,90
(2H,
d,
J=7,5)
7,56
(1H, t,
J=7,5)
7,45-
7,42
(4H,
m)
7,32
(2H, t,
J=7,5)
7,23
(2H, t,
J=7,5)
7,08
(2H, t,
J=7,5)
6,66
(1H, t,
J=7,5)
6,56
(2H, d
J=7,5)
5,00
(1H,
dd,
J=5,
J=2,5)
4,63
(1H,
br)
3,53-
3,41
(2H,
m)
Dựa vào phổ 1H-NMR, các tín hiệu từ 6,56 ppm đến 7,9 ppm được quy kết cho các
proton của nhân thơm (3 vòng thơm).
Tín hiệu tại δ = 5,00 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng doublet-doublet (J =
5 Hz; J = 2,5 Hz) được quy kết cho proton của CH.
Tín hiệu tại δ = 4,63 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng broad singlet được
quy kết cho proton linh động của NH.
Cụm tín hiệu tại δ = 3,53-3,41 ppm có cường độ tích phân bằng 2 dạng multiplet
được quy kết cho proton của nhóm CH2.
Kết quả phổ 1H-NMR phù hợp với các kết quả của phổ IR (phụ lục 16) gồm:
Vân hấp thụ sắc nhọn ở khoảng 3387 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên
kết N-H trong phân tử.
Các đỉnh hấp thụ tại 1674 cm-1đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=O.
Page 23
Các vân hấp thụ của Csp3-H no thể hiện ở vùng 3055 - 2877 cm-1.
Trong vùng 1597-1388 cm-1, phổ xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng các liên kết
Csp2-H của vòng benzene phù hợp với công thức của sản phẩm.
Các kết quả quy kết trên hoàn toàn phù hợp với số liệu đã công bố trước đây.[27]
Page 24
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
4.1 Kết luận
Dựa vào mục tiêu ban đầu và kết quả đạt được, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
- Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất amide của L-proline.
- Ứng dụng thành công dẫn xuất prolinamide lên phản ứng Mannich và thu về
được các kết quả khả quan.
4.2 Kiến nghị
Do thời gian chưa dài và gặp nhiều hạn chế về mặt kĩ thuật nên chúng tôi chỉ dừng
lại ở việc tạo prolinamide với các duẫn xuất của aniline tại vị trí para và số nhóm thế còn
chưa thực sự đa dạng. Để đề tài này được phát triển tiếp sau đó chúng tôi đề nghị hướng
tiếp theo là:
- Tạo thêm xúc tác prolinamide từ các dẫn xuất aniline với các nhóm thế khác
nhau và thêm những nhóm thế ở vị trí ortho trên vòng thơm của aniline dùng để
ứng dụng vào khảo sát Mannich.
- Thay đổi các chất nền trong phản ứng Mannich với xúc tác là prolinamide để
làm phong phú thêm kết quả.
- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nồng độ, thời gian hay nhiệt độ lên
phản ứng Mannich được xúc tác bởi prolinamide.
- Khảo sát độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich nếu điều kiện cho
phép.
Page 25
Tài liệu tham khảo
[1] T.W. Graham Solomons and Craig B. Fryhle, Organic chemistry, 10th edition, 1087-
1089, 894-895.
[2] Zoltan G. Hajos, David R. Parrish (1974), Asymmetric Synthesis of Bicyclic
Intermediates of Natural Product Chemistry, J. Org. Chem., 39(12), 1615-1621.
[3] Zhe An, Wenhui Zhang, Huimin Shi, Jing He (2006), An effective heterogeneous L-
proline catalyst for the asymmetric aldol reaction using anionic clays as intercalated
support, Journal of Catalysis, 241, 319-327.
[4] Rong Tan, Chengyong Li, Jianqing Luo, Yu Kong, Weiguo Zheng, Donghong Yin
(2013), An effective heterogeneous L-proline catalyst for the direct asymmetric aldol
reaction using graphene oxide as support, Journal of Catalysis, 298, 138-147.
[5] Anders Bøgevig, Nagaswamy Kumaragurubaran, Karl Anker Jørgensen (2002), Direct
catalytic asymmetric aldol reactions of aldehydes, Chem. Commun., 620-621.
[6] Chandraka la Pidathala, Linh Hoang, Nicola Vignola, Benjamin List (2003), Direct
Catalytic Asymmetric Enolexo Aldolizations, Angew. Chem. Int . Ed., 42, 2785 – 2788.
[7] Subhasis Samai, Ganesh Chandra Nandi, Pallavi Singh, M.S. Singh (2009), L-Proline:
an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 2,4,5-trisubstituted and 1,2,4,5-
tetrasubstituted imidazoles, Tetrahedron, 65, 10155–10161.
[8] Yujiro Hayashi, Junichiro Yamaguchi, Tatsunobu Sumiya, Mitsuru Shoji (2004),
Direct Proline-Catalyzed Asymmetric α-Aminoxylation of Ketones, Angew. Chem., 116,
1132-1132.
[9] Benjamin List, Peter Pojarliev, Harry J. Martin (2001), Efficient Proline-Catalyzed
Michael Additions of Unmodified Ketones to Nitro Olefins, Org. Lett., 3(16), 2423-2425.
Page 26
[10] Albrecht Berkessel, Burkhard Koch, Johann Lex (2004), Proline-Derived N-
Sulfonylcarboxamides: Readily Available, Highly Enantioselective and Versatile
Catalysts for Direct Aldol Reactions. Adv. Synth. Catal., 346, 1141–1146.
[11] Xiang-Rong Huang, Qi Liu, Jing Wang, Jun-An Xiao, Hua Yang (2014), Solvent-
effects tuning the catalytic reactivity of prolinamides in asymmetric aldol reactions,
Tetrahedron: Asymmetry,25, 1590–1598.
[12] Togapur Pavan Kumar, Namdevrao Chethan Vavle, Vidyavathi Patro, Kothapalli
Haribabu (2014), Phthalimido-prolinamide: a new chiral catalyst for solvent free
enantioselective aldol reactions, Tetrahedron: Asymmetry, 25, 457–461.
[13] Daniel J. Eyckens1, Hannah L. Brozinski1, Joshua P. Delaney1, Linden Servinis1,
Sahar Naghashian1, Luke C. Henderson (2016), Ion-Tagged Prolinamide Organocatalysts
for the Direct Aldol Reaction On-Water, Catal Lett, 146, 212–219.
[14] Abraham Ban˜on-Caballero, Gabriela Guillena and Carmen Nájera (2010), Solvent-
free direct enantioselective aldol reaction using polystyrene-supported N-sulfonyl-(Ra)-
binam-D-prolinamide as a catalyst. Green Chem., 12, 1599–1606.
[15] Chengke Qu, Wenshan Zhao, Lei Zhang, Yuanchen Cui (2014), Preparation of
Immobilized L-Prolinamide Via Enzymatic Polymerization of Phenolic L-Prolinamide
and Evaluation of Its Catalytic Performance for Direct Asymmetric Aldol Reaction,
Chirality, 26, 209–213.
[16] Yongchao Wang, Jun Lin, Kun Wei (2014), Aromatic L-prolinamide-catalyzed
asymmetric Michael addition of aldehydes to nitroalkenes, Tetrahedron: Asymmetry, 25,
1599–1604.
[17] Ahmad Reza Massah, Roozbeh Javad Kalbasi, Neda Samah (2011), Highly Selective
Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds over ZSM-5-SO3H under Solvent-free
Conditions, Bull. Korean Chem. Soc., 32(5), 1703-1708.
Page 27
[18] Pullar Vadivel, Cinnathambi Subramani Maheswari, Appaswami Lalitha (2013),
Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds via Mannich reaction using sulfated MCM-
41, International Journal of Innovative Technology and Exploring Engineering, 2(5),
267-270.
[19] Ismail Ibrahem, Weibiao Zou, Magnus Engqvist, Yongmei Xu, Armando Córdova
(2005), Acyclic Chiral Amines and Amino Acids as Inexpensive and Readily Tunable
Catalysts for the Direct Asymme tric Three-Component Mannich Reaction, Chem. Eur.
J., 11, 7024-7029.
[20] Qunsheng Guo and John Cong-Gui Zhao (2013), Highly Enantioselective Three-
Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by
Bifunctional Organocatalysts, Org. Lett., 15(3), 508-511.
[21] Benjamin List (2000), The Direct Catalytic Asymmetric Three-Component
Mannich Reaction, J. Am. Chem. Soc., 122, 9336-9337.
[22] Yujiro Hayashi, Wataru Tsuboi, Itaru Ashimine, Tatsuya Urushima, Mitsuru Shoji,
Ken Sakai (2003), The Direct and Enantioselective, One-Pot, ThreeComponent, Cross-
Mannich Reaction of Aldehydes, Angew. Chem. Int . Ed., 42, 3677 –3680.
[23] Eva Veverková, Jana Štrasserová, Radovan Šebesta, Štefan Toma (2010), Asymmetric
Mannich reaction catalyzed by N-arylsulfonyl-L-proline amides, Tetrahedron:
Asymmetry, 21, 58–61.
[24] Sornpranart Sathapornvajana, Tirayut Vilaivan (2007), Prolinamides derived from
aminophenols as organocatalysts for asymmetric direct aldol reactions, Tetrahedron, 63,
10253–10259.
[25] Benjamin List, Peter Pojarliev, William T. Biller, Harry J. Martin (2002), The Proline-
Catalyzed Direct Asymmetric Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization,
and Application to the Highly Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols, J. Am.
Chem. Soc., 5, 827-833.
Page 28
[26] Belén Rodríguez, Carsten Bolm (2006), Thermal Effects in the Organocatalytic
Asymmetric Mannich Reaction, J. Org. Chem., 7, 2888-289.
[27] M. P. Pachamuthu, K. Shanthi, R. Luque, A. Ramanathan (2013), A solid acid catalyst
for three component coupling reactions at room temperature, Green Chem.,15, 2158-
2166.
Page 29
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phổ dãn rộng 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-
carboxylate 49a.
Page 30
Phụ lục 2. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49a.
Phụ lục 3. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-
carboxylate 49b.
Page 31
Phụ lục 4. Phổ 1H-NMR dãn rộng của (S)-tert-butyl 2-((4-
chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49b.
Page 32
Phụ lục 5. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-
carboxylate 49b.
Phụ lục 6. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
49c.
Page 33
Phụ lục 7. Phổ 1H-NMR dãn rộng của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-
carboxylate 49c.
Page 34
Phụ lục 8. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49c.
Phụ lục 9. Phổ 1H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide
trifluoroacetate 50a.
Page 35
Phụ lục 10. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide
trifluoroacetate 50b
Page 36
Phụ lục 11. Phổ 1H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-
amide trifluoroacetate 50b.
Page 37
Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide
trifluoroacetate 50c.
Page 38
Phụ lục 13. Phổ 1H-NMR dãn rộng của pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-
amide trifluoroacetate 50c.
Page 39
Phụ lục 14. Phổ 1H-NMR của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51.
Page 40
Phụ lục 15. Phổ 1H-NMR dãn rộng của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51.
Page 41
Phụ lục 16. Phổ IR của 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51.
Page 42
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- phan_ung_mannich_voi_su_co_mat_cua_l_prolinamide_9365.pdf