Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 1,8- Dioxodecahydroacridine dùng xúc tác rắn Montmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi

............................................... 7 1.3.3 Ứng dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ .............................................................. 9 1.4 Montmorillonite ................................................................................................. 9 1.4.1 Lịch sử – Khái niệm ........................................................................................... 9 1.4.2 Cơ cấu – Phân loại .............................................................................................. 9 1.4.3 Tính chất ........................................................................................................... 10 1.4.3.1 Tính chất vật lý ................................................................................................. 10 1.4.3.2 Tính chất hóa học ............................................................................................. 10 1.4.3.2.1 Tính trao đổi ion ............................................................................................... 10 1.4.3.2.2 Khả năng xúc tác của MMT ............................................................................. 11 Chương 2 Thực nghiệm ..................................................................................................... 12 2.1 Hóa chất và thiết bị .......................................................................................... 13 2.1.1 Hóa chất ........................................................................................................... 13 2.1.2 Thiết bị ............................................................................................................. 13 2.2 Điều chế xúc tác ............................................................................................... 13 2.3 Điều chế 1,8-Dioxodecahydroacridine ............................................................ 14 2.4 Quá trình tối ưu hóa ......................................................................................... 14 2.5 So sánh với xúc tác khác .................................................................................. 15 2.6 Tổng hợp các dẫn suất ...................................................................................... 15 2.7 Định danh sản phẩm ......................................................................................... 15 Chương 3 Kết quả và thảo luận ......................................................................................... 16 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu ..................................................................... 17 3.2 Quy trình tổng hợp ........................................................................................... 17 3.3 Tối ưu hóa nồng độ acid sulfuric hoạt hóa MMT ............................................ 17 3.4 Tối ưu sản phẩm ............................................................................................... 18 3.4.1 Tối ưu hóa nhiệt độ .......................................................................................... 18 3.4.2 Tối ưu thời gian ................................................................................................ 18 3.4.3 Tối ưu tỉ lệ các chất .......................................................................................... 19 3.4.4 Tối ưu xúc tác ................................................................................................... 19 3.5 So sánh với xúc tác khác .................................................................................. 20 3.6 Tổng hợp dẫn xuất ........................................................................................... 21 3.7 Định danh sản phẩm ......................................................................................... 21 3.7.1 3,3,6,6-tetramethyl-9-phenyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine-1,8(2H,5H)- dione (4A) ........................................................................................................ 21 3.7.2 9-(4-nitrophenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4B) ..................................................................................... 23 3.7.3 9-(4-bromophenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4C) ..................................................................................... 25 3.7.4 9-(4-methylphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4D) .................................................................................... 27 Chương 4 Kết luận và Đề xuất .......................................................................................... 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................. 34 PHỤ LỤC .......................................................................................................................... 36 DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Kết quả sử dụng xúc tác ZnCl2.SiO2 ..................................................................... 4 Bảng 2: Kết quả sử dụng xúc tác SSA................................................................................. 6 Bảng 3: Kết quả sử dụng xúc tác PPA-SiO2 ....................................................................... 7 Bảng 4: Kết quả tối ưu hóa nồng độ acid sulfuric hoạt hóa MMT .................................... 17 Bảng 5: Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ .......................................................................... 18 Bảng 6: Kết quả tối ưu hóa theo thời gian ......................................................................... 19 Bảng 7: Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ tác chất ................................................................... 19 Bảng 8: Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác ......................................................... 20 Bảng 9: So sánh các loại xúc tác ....................................................................................... 20 Bảng 10: Kết quả tổng hợp dẫn xuất ................................................................................. 21 Bảng 11: Quy kết các mũi proton của chất 4A trong phổ 1H-NMR ................................. 23 Bảng 12: Quy kết các mũi proton của chất 4B trong phổ 1H-NMR .................................. 25 Bảng 13: Quy kết các mũi proton của chất 4C trong phổ 1H-NMR ................................. 27 Bảng 14: Quy kết các mũi proton của chất 4D trong phổ 1H-NMR ................................. 29 Bảng 15: Quy kết phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất 1,8-Dioxodecahydroacridine ........ 30 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Sơ đồ phản ứng Hantzsch ....................................................................................... 3 Hình 2: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác ZnCl2.SiO2 ......................................... 4 Hình 3: Cơ chế phản ứng xúc tác ZnCl2.SiO2 .................................................................... 5 Hình 4: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác SSA .................................................... 6 Hình 5: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác PPA-SiO2 ........................................... 6 Hình 6: Cơ chế hoạt động của vi sóng ..................................................................................... 8 Hình 7: Mô hình cơ cấu không gian của MMT. .................................................................. 9 Hình 8: Sơ đồ tổng hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine và dẫn xuất ................................... 17 Hình 9: Phổ 1H-NMR của chất 4A .................................................................................... 22 Hình 10: Phổ 1H-NMR của chất 4B .................................................................................. 24 Hình 11: Phổ 1H-NMR của chất 4C .................................................................................. 26 Hình 12: Phổ 1H-NMR của chất 4D .................................................................................. 28 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4A ........................................................ 37 Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4A ......................................................... 38 Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4B ......................................................... 39 Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4B ......................................................... 40 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4C ......................................................... 41 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4C ......................................................... 42 Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4D ......................................................... 43 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4D ......................................................... 44 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Mở đầu Kể từ khi nhiều thảm kịch xảy ra trong nền công nghiệp hóa chất, thế giới quan tâm nhiều vào phát triển bền vững. Năm 1998, Natas và Warner đề xuất 12 nguyên tắc hóa học xanh như là thước đo “độ sạch” của các qui trình công nghệ hóa chất. Một năm sau đó, tạp chí Hóa học Xanh (Green Chemistry) chính thức ra đời để xuất bản những bài báo khoa học liên quan đến lĩnh vực này. Nổi bật trong lĩnh vực hóa học xanh có thể kể đến là việc áp dụng dung môi xanh (chất lỏng ion), kích hoạt xanh (vi sóng) hay phản ứng trong điều kiện không dung môi, Hầu như tất cả các phản ứng hóa học hữu cơ đều đòi hỏi phải có sự hiện diện của xúc tác. Trong Hóa học Xanh, một xúc tác “xanh” là một xúc tác an toàn khi thao tác, thân thiện với môi trường khi hoàn tất phản ứng và hơn nữa là nếu nó có nguồn gốc từ tự nhiên. Montmorillonite là một xúc tác xanh được sử dụng thông dụng, thân thiện với môi trường, an toàn khi sử dụng và có thể tái sử dụng nhiều lần. Trong nhiều phản ứng nó đóng vai trò như một acid rắn. Trong báo cáo này, tôi trình bày việc điều chế một số xúc tác montmorillonite và nghiên cứu việc sử dụng các xúc tác vào việc tổng hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine. 1 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Chương1 Tổng quan 2 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 1.1 Phản ứng Hantzsch 1.1.1 Khái niệm 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) là quá trình mà trong đó ba hoặc nhiều thành phần dễ dàng phản ứng với nhau trong một bình phản ứng duy nhất để tạo ra sản phẩm cuối cùng hiển thị đặc điểm của tất cả các nguyên liệu đầu vào[1]. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối. 1.1.1.2 Phản ứng Hantzsch Năm 1881, nhà hóa học người Đức Arthur Rudolf Hantzsch báo cáo về phản ứng ngưng tụ vòng cyclo trên xúc tác acid của một aldehyde, hai β-cetoester và một ammonium acetate (hoặc amine). Phản ứng Hantzsch là phản ứng đa thành phần tạo ra pyridine hay dihydropyridine[2]. Phản ứng Hantzsch tạo ra 1,8-Dioxodecahydroacridine từ benzaldehyde, 5,5- dimethylcyclohexane-1,3-dione (dimedone), ammonium acetate. O O N H O OCHO NH4OAc xúc tác to ++ 1 2 3 4 2R R Hình 1: Sơ đồ phản ứng Hantzsch 1.1.2 Cơ chế phản ứng 3 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 1.1.2.1 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng sử dụng xúc tác ZnCl2.SiO2[3] Ban đầu dimedone bị proton hóa bởi xúc tác ZnCl2.SiO2 sau đó tác dụng với benzaldehyde rồi tách nước tạo chất trung gian I. Chất trung gian I tác dụng với dimedone đã bị proton hóa bởi xúc tác tạo ra chất trung gian II. Chất trung gian II tác dụng với ammonium acetate, tách nước tạo ra chất trung gian III. Cuối cùng trung gian III đóng vòng và tách nước tạo ra sản phẩm 1,8-Dioxodecahydroacridine (hình 3). 1.1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp đã được sử dụng 1.1.2.2.1 Sử dụng xúc tác ZnCl2.SiO2 O O N H O OCHO NH4OAc to ++ 1 2 3 4 2R R ZnCl2.SiO2 Solvent free Hình 2: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác ZnCl2.SiO2 Thực hiện phản ứng với xúc tác ZnCl2.SiO2 và tỉ lệ mol các tác chất 1:2:3=1:2:1[3] Kết quả sử dụng xúc tác ZnCl2.SiO2 được trình bày trong bảng 1. Bảng 1: Kết quả sử dụng xúc tác ZnCl2.SiO2 Nhiệt độ (oC) Lượng xúc tác (g) Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 60 0,002 180 43 80 0,002 60 75 100 0,002 30 83 120 0,002 15 93 120 0,003 45 80 120 0,003 45 82 120 0,004 30 87 4 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng O O Ar H O H O OH OHO O Ar H2O ArO O O OH O O O OH O O O OH NH4OAc ZnCl2.SiO2 ZnCl2.SiO2 ZnCl2.SiO2 ZnCl2.SiO2 I II H2O O O O NH2 H O O O NH2 O O OH N H H N H O O H2O 1,8-dioxodecahydroacridine IIIZnCl2.SiO2 2 2 1 3 Hình 3: Cơ chế phản ứng xúc tác ZnCl2.SiO2 5 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 1.1.2.2.2 Sử dụng xúc tác SSA (silica-supported sulfuric acid) O O N H O OCHO NH4OAc Water ++ 1 2 3 4 2R R SSA 0.8 mol% 70 oC Hình 4: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác SSA Thực hiện phản ứng với xúc tác SSA, tỉ lệ mol các tác chất 1:2:3=1:2:1,5 ở nhiệt độ 70 oC trong dung môi nước[4]. Kết quả sử dụng xúc tác SSA được trình bày trong bảng 2. Bảng 2: Kết quả sử dụng xúc tác SSA Lượng xúc tác (mol%) Thời gian (giờ) Hiệu suất (%) 0 4,0 64 0,4 3,0 72 0,6 2,5 83 0,8 1,5 95 1,0 1,0 90 1,2 1,0 82 1.1.2.2.3 Sử dụng xúc tác PPA-SiO2 (silica-supported polyphosphoric acid) O O N H O OCHO NH4OAc Solvent-Free ++ 1 2 3 4 2R R PPA-SiO2 Hình 5: Sơ đồ phản ứng Hantzsch sử dụng xúc tác PPA-SiO2 Thực hiện phản ứng với xúc tác PPA-SiO2, tỉ lệ mol các tác chất 1:2:3=1:2:1, lượng xúc tác 0,02 g trong điều kiện có và không có dung môi[5]. Kết quả sử dụng xúc tác PPA-SiO2 được trình bày trong bảng 3. 6 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Bảng 3: Kết quả sử dụng xúc tác PPA-SiO2 Dung môi Nhiệt độ (oC) Thời gian (phút) Hiệu suất (%) EtOH 78 300 82 CH3CN 81 300 85 H2O 100 300 72 Không 70 110 62 Không 80 10 75 Không 100 10 92 Không 120 10 93 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất 1,8-Dioxodecahydroacridine Hợp chất 1,8-dioxodecahydroacridine và dẫn xuất của nó có một phần cấu tạo giống 1,4-dihydropyridin, nhận được ít sự quan tâm hơn các dẫn suất của 1,4-dihydropyridine. Các hợp chất này đã được chứng minh là có hiệu quả phát laser rất cao, khi phản ứng với acid nucleic có khả năng gây đột biến trên vi sinh vật[6]. Hợp chất 1,8- dioxodecahydroacridine và dẫn xuất của nó thu hút được sự chú ý do tiềm năng về hoạt tính sinh học chống lại bệnh sốt rét, ung thư và bệnh leishmania[4]. 1.3 Hóa học vi sóng 1.3.1 Lịch sử Vào năm 1884, “đèn” Bunsen (một loại đèn khí đốt hình ống nhỏ) được phát minh và trong suốt thế kỷ 20, thiết bị này được xem là công cụ gia nhiệt tiêu chuẩn dùng trong công việc gia nhiệt cho các thí nghiệm của các nhà hóa học. Vào những thập niên cuối thế kỷ 20, bếp đun cách dầu và bếp đun với bề mặt kim loại phủ kín được xem là những thiết bị đun nóng chủ yếu trong phòng thí nghiệm. Vào thế kỷ 21, sự phát triển mạnh mẽ của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ đã và đang mở ra một kỷ nguyên gia nhiệt mới. Bên cạnh đó, lò vi sóng là công cụ kích hoạt phản ứng thân thiện với môi trường, cung cấp nhiệt nhanh cho hiệu suất cao với độ chọn lọc đồng phân tốt, năng lượng thất thoát ra bên ngoài ít, không cần sử dụng dung môi nhưng vẫn cho phản ứng với chất nền ở thể rắn[7]. 1.3.2 Cơ chế hoạt động 7 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Tần số của vi sóng nằm giữa bước sóng hồng ngoại và sóng radio có tần số vào khoảng 0,3-300 GHz. Để tránh làm nhiễu sóng viễn thông và sóng radar nên tần số của vi sóng trong tất cả các thiết bị dùng trong cuộc sống hằng ngày và công nghiệp đều sử dụng độ dài sóng 12,2 cm (2450 MHz)[9]. Magnetron (thiết bị tạo ra vi sóng) phát ra vi sóng để tạo nhiệt cung cấp cho phản ứng. Dưới tác dụng của từ trường, các phân tử lưỡng cực sắp xếp lại thẳng hàng, sự quay lưỡng cực dưới tác dụng của từ trường tạo nên hiện tượng ma sát giữa các phân tử là cơ chế phát sinh nhiệt (hình 6). Khả năng hấp thu vi sóng được tính theo công thức: ε''Tanδ = ε' Trong đó ε’’: năng lượng bức xạ điện từ chuyển thành nhiệt năng ε’: hằng số điện môi. Tan δ càng lớn thì khả năng hấp thu vi sóng càng cao. Nói chung, chất càng phân cực thì khả năng hấp thu vi sóng càng cao. Ví dụ: hằng số điện môi của aceton va ethanol lần lượt là 20,6 và 24,6 nhưng tan δ của ethanol lại lớn hơn (0,941 so với 0,054), điều này được giải thích là do ethanol phân cực hơn aceton nên hấp thu vi sóng tốt hơn[8]. Hình 6: Cơ chế hoạt động của vi sóng So sánh giữa gia nhiệt cổ điển và vi sóng: Khi sử dụng phương pháp gia nhiệt cổ điển (bếp đun cách dầu) nhiệt lượng truyền từ bề mặt bếp qua lớp dầu đến bình phản ứng và cuối cùng mới làm nóng hỗn hợp phản ứng. Do đó, hao phí một lượng lớn nhiệt năng do thất thoát ra môi trường xung quanh. Trong khi đó, vi sóng xuyên qua bình chứa và làm nóng hỗn hợp từ bên trong tránh thất thoát nhiệt. 8 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 1.3.3 Ứng dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ Vi sóng được áp dụng rộng rãi trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Cả vi sóng gia dụng (multimode) và vi sóng chuyên dụng (monomode) đều được khảo sát trong nhiều phản ứng trong điều kiện không dung môi. Chẳng hạn như phản ứng: acyl hóa và alkyl hóa Friedel-Crafts, súc hợp, cộng đóng vòng, bảo vệ và tháo nhóm bảo vệ, ester và transester hóa, tổng hợp dị hoàn, oxide hóa, hoàn nguyên, chuyển vị, phản ứng với tác chất hữu cơ kim loại,[9,10,11,12] 1.4 Montmorillonite 1.4.1 Lịch sử – Khái niệm Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét phillosilicat rất mềm, là thành phần chính của bentonite (khoảng 80–90 % theo khối lượng) – sản phẩm phong hóa tro núi lửa. MMT được phát hiện vào năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, sau đó được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên gọi khác nhau[13]. 1.4.2 Cơ cấu – Phân loại Hình 7: Mô hình cơ cấu không gian của MMT. 9 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng MMT thuộc nhóm smectite, có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tấm tứ diện và một tấm bát diện, mỗi lớp có độ dày khoảng 1 nm và có thể mở rộng theo hai hướng khác nhau đến vài trăm nm[13]. Cơ cấu của MMT được minh họa trong hình 7. 1.4.3 Tính chất 1.4.3.1 Tính chất vật lý MMT là dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lục khi sờ cảm thấy nhờn và trơn. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2,2–2,6, độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5. Tốc độ lắng đọng thấp, thường có hiện tượng kết bông khi gặp môi trường kiềm, có độ pH cao hoặc khi thay đổi môi trường nhanh chóng. MMT có diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp[14]. 1.4.3.2 Tính chất hóa học 1.4.3.2.1 Tính trao đổi ion 4 3 3 4 5 4 10 3 10( )[ ] [ ] Si Al FeSi O AlSi O + + + −− − + → Kích thước và khối lượng phân tử lớn, chúng có thể kết hợp trực tiếp vào vị trí oxygen đáy (Ob) của tứ diện trong mạng lưới tinh thể bằng lực van der Waals hoặc nối hydrogen. Nguyên nhân tạo ra khả năng này là sự thay thế đồng hình Si4+ bằng Al3+ (Fe3+) trong mạng tứ diện và Al3+ bởi Mg2+ (Fe2+) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện tích âm trong cơ cấu. Điện tích âm đó được trung hòa bởi các cation trao đổi giữa các lớp, thông thường là các cation kiềm: K+, Na+ và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+ Chính các điện tích sinh ra này làm thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều đến khả năng xúc tác của MMT. Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng các cation khác có thể tạo ra nhiều loại MMT khác nhau có tính chất phù hợp với yêu cầu sử dụng. Khả năng trao đổi cation (Cation Exchange Capacity, CEC) của MMT thay 10 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng đổi trong một khoảng rộng từ 80–140 meq/100 g. Khả năng trao đổi ion còn phụ thuộc vào hóa trị và bán kính của các cation trao đổi, các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+ > M2+ > M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+ > Na+ > K+ > Mg2+ > Ca2+ > Fe2+ > Al3+ [14,15]. 1.4.3.2.2 Khả năng xúc tác của MMT MMT có tính chất cơ bản có thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ đó là độ acid cao. Nó có thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Các ion thay thế Al3+, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu tại đó điện tích âm của chúng không được bù trừ bởi các ion dương. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hydroxyl có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brönsted. Những cation ở bề mặt liên lớp cũng có khả năng phân ly ra H+ tạo ra tính acid Brönsted[14,15]. m+ m+ - + n2 2 n-1M (H O) M (H O) (OH) + H→ 11 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Chương 2 Thực nghiệm 12 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 2.1 Hóa chất và thiết bị 2.1.1 Hóa chất • Montmorillonite (Lâm Đồng) • Benzaldehyde (Trung Quốc) • Ammonium acetate (Sigma-Aldrich) • 5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione (Dimedone) (Sigma-Aldrich) • Ethanol (Chemsol) • Acetone (Chemsol) • p-Nitrobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) • p-Bromobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) • p-Methylbenzaldehyde (Sigma-Aldrich) 2.1.2 Thiết bị • Cân điện tử Sartotius • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Máy tổng hợp vi sóng CEM • Máy hút chân không • Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi • Máy đo NMR 2.2 Điều chế xúc tác  Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng Cân 10 g montmorillonite Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid H2SO4 có các nồng độ 10 %, 20%, 30%, 40% và 50 % trong 4 giờ tại nhiệt độ 70 oC. Sản phẩm được lọc, rửa trên phễu Büchner tới khi hết ion SO42- (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M, 13 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng hoặc sử dụng quỳ tím nhận biết ion H+), sấy khô đến khối lượng không đổi tại nhiệt độ 110 oC. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 120 mesh. Kí hiệu xúc tác lần lượt là LD10, LD20, LD30, LD40, LD50.  Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hóa acid Thêm từ từ 3 g montmorillonite hoạt hóa acid vào 100 ml dung dịch muối CuSO4 2 M, khuấy từ trong 5 giờ ở nhiệt độ phòng. Chất rắn sau đó được lọc, rửa sạch dung dịch CuSO4, sấy khô và nghiền mịn thu được xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi ion Cu2+, ký hiệu Cu2+-Mont. Phương pháp này được áp dụng cho một số muối vô cơ khác để trao đổi những cation khác. Ký hiệu chung là Mn+-Mont. 2.3 Điều chế 1,8-Dioxodecahydroacridine Cho vào ống nghiệm chuyên dụng cho máy tổng hợp vi sóng CEM 0,110 g (1,5 mmol) ammonium acetate và 0,106 g (1 mmol) benzaldehyde rồi khuấy đều. Tiếp đó cho thêm 0,280 g (2 mmol) dimedone khuấy đều và gia nhiệt trên bếp khuấy từ ở nhiệt độ 100 oC đến khi dimedone nóng chảy hết. Sau đó thêm 0,1 g xúc tác khuấy đều. Thực hiện phản ứng trong máy tổng hợp vi sóng CEM ở điều kiện 100 oC, công suất 50 W, trong thời gian 10 phút. Sau khi thực hiện phản ứng sử dụng ethanol nóng để hòa tan sản phẩm và lọc bỏ xúc tác. Cô quay hỗn hợp để loại bỏ ethanol rồi kết tinh lại trong 10 ml ethanol nước tỉ lệ thể tích 1:1 (làm lạnh khoảng 1 giờ thu được tinh thể màu vàng nhạt). Sau cùng lọc chất rắn, để khô ở nhiệt độ phòng, cân và tính hiệu suất. 2.4 Quá trình tối ưu hóa • So sánh xúc tác • Tối ưu hóa nhiệt độ • Tối ưu hóa thời gian • Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng • Tối ưu hóa khối lượng xúc tác • Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác 14 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 2.5 So sánh với xúc tác khác Thực hiện phản ứng ở điều kiện tối ưu thu được, thay đổi xúc tác tối ưu bằng các xúc tác Cu2+-Mont, Pb2+-Mont, Ni2+-Mont, Al3+-Mont, Cr3+-Mont, Fe3+-Mont, Cd2+- Mont. 2.6 Tổng hợp các dẫn suất Thực hiện phản ứng áp dụng điều kiện đã tối ưu hóa ở trên hay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất p-nitrobenzaldehyde, p-bromobenzaldehyde, p-methylbenzaldehyde. 2.7 Định danh sản phẩm Đo nhiệt độ nóng chảy, 1H-NMR của sản phẩm từ đó định danh sản phẩm thu được. 15 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Chương 3 Kết quả và thảo luận 16 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu Xúc tác MMT còn có đặc tính ưu việt là giá thành rẻ, dễ sử dụng, dễ xử lý và thu hồi. Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 1,8- Dioxodecahydroacridine bằng phản ứng đa thành phần Hantzsch với xúc tác MMT được hoạt hóa acid. Sau đó, dựa trên phương thức tốt nhất để tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất bao gồm: nồng độ acid hoạt hóa MMT, nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác. 3.2 Quy trình tổng hợp O O N O OCHO NH4OAc xúc tác to ++ 1 2 3 4 2R R Hình 8: Sơ đồ tổng hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine và dẫn xuất 3.3 Tối ưu hóa nồng độ acid sulfuric hoạt hóa MMT Cố định thời gian phản ứng thời gian 10 phút, khối lượng xúc tác 0,1 g, nhiệt độ 100 oC, công suất 50 W, thay đổi loại xúc tác lần lượt dùng LD10, LD20, LD30, LD40, LD50. Kết quả được trình bày trong bảng 4. Bảng 4: Kết quả tối ưu hóa nồng độ acid sulfuric hoạt hóa MMT Xúc tác Hiệu suất (%) LD10 36 LD20 46 LD30 51 LD40 57 LD50 40 Vậy nồng độ H2SO4 dùng hoạt hóa MMT tốt nhất là 40 %. Sử dụng nồng độ này để 17 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng thực hiện phản ứng. 3.4 Tối ưu sản phẩm Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,110 g (1,5 mmol) ammonium acetate và 0,106 g (1 mmol) benzaldehyde, 0,280 g (2 mmol) dimedone, 0,1 g xúc tác. 3.4.1 Tối ưu hóa nhiệt độ Cố định thời gian phản ứng thời gian 10 phút, khối lượng xúc tác 0,1 g, công suất 50 W và thay đổi nhiệt độ từ 70-120 oC. Kết quả được trình bày trong bảng 5. Bảng 5: Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ Nhiệt độ oC Hiệu suất (%) 70 38 80 56 90 57 100 57 110 61 120 51 Kết quả bảng 5 cho thấy nhiệt độ tốt nhất để thực hiện phản ứng là 110 oC. Phản ứng gần như không xảy ra ở nhiệt độ thường nên cần cung cấp năng lượng bằng với năng lượng hoạt hóa của phản ứng để phản ứng có thể xảy ra. Hơn nữa khi tăng nhiệt độ thì tốc độ phản ứng cũng tăng theo, điều này thuận lợi trong tổng hợp cần rút ngắn thời gian phản ứng. Nhưng khi tăng nhiệt độ quá cao thì sản phẩm bị phân hủy, thực nghiệm thấy rằng khi tăng nhiệt độ đến 120 oC thì hỗn hợp phản ứng có màu đen (bị cháy). 3.4.2 Tối ưu thời gian Cố định nhiệt độ phản ứng ở nhiệt độ tối ưu, khối lượng xúc tác 0,1 g, công suất 50 W và thời gian phản ứng được thay đổi từ 5-20 phút. Kết quả được trình bày trong bảng 6. Kết quả bảng 6 cho thấy thời gian tối ưu thực hiện phản ứng là 14 phút. Thời gian ảnh hưởng nhiều đến hiệu suất phản ứng. Nếu không đủ thời gian thì phản ứng xảy ra không hoàn toàn, ngược lại thời gian phản ứng quá lâu thì sản phẩm sẽ bị phân hủy. 18 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Bảng 6: Kết quả tối ưu hóa theo thời gian Thời gian (phút) Hiệu suất (%) 5 40 10 59 13 57 14 68 15 65 17 54 20 39 3.4.3 Tối ưu tỉ lệ các chất Cố định nhiệt độ phản ứng, thời gian ở điều kiện tối ưu, khối lượng xúc tác 0,1g, công suất 50 W và thay đổi tỷ lệ mol của tác chất. Kết quả được trình bày trong bảng 7. Bảng 7: Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ tác chất 1:2:3 Hiệu suất (%) 1:2:1,5 68 1,2:2:1,5 61 1,5:2:1,5 54 1,7:2:1,5 42 1:1,5:1,5 42 1:2,5:1,5 42 1:3:1,5 38 1:2:1 65 1:2:1,2 59 1:2:2,5 59 Kết quả bảng 7 cho thấy tỉ lệ mol tối ưu là 1:2:3=1:2:1,5. 3.4.4 Tối ưu xúc tác Cố định nhiệt độ phản ứng, thời gian, tỷ lệ chất tham gia phản ứng ở điều kiện tối ưu, công suất 50 W, thay đổi khối lượng xúc tác. Kết quả được trình bày trong bảng 8. Kết quả bảng 8 cho thấy khi lượng xúc tác quá ít thì không đủ để xúc tác cho phản ứng nên hiệu suất thu được cũng không cao. Mặt khác xúc tác ở thể rắn nên khi tăng lượng xúc tác tỉ lệ pha lỏng giảm, diện tích tiếp xúc giữa các chất giảm dẫn đến hiệu suất 19 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng giảm. Khảo sát thấy lượng xúc tác tối ưu cho phản ứng là 0,15 g. Bảng 8: Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác Xúc tác (g) Hiệu suất (%) 0 54 0,050 67 0,125 67 0,150 79 0,175 68 0,200 48 Kết quả sau quá trình tối ưu hóa điều kiện phản ứng: • Thời gian tối ưu: 14 phút • Nhiệt độ tối ưu: 110 oC • Khối lượng xúc tác tối ưu: 0,15 g • Tỉ lệ mol tối ưu: 1:2:3=1:2:1,5 3.5 So sánh với xúc tác khác Thực hiện phản ứng ở điều kiện tối ưu thu được, thay đổi xúc tác tối ưu bằng các xúc tác Cu2+-Mont, Pb2+-Mont, Ni2+-Mont, Al3+-Mont, Cr3+-Mont, Fe3+-Mont, Cd2+- Mont. Kết quả được trình bày trong bảng 9. Bảng 9: So sánh các loại xúc tác Xúc tác Hiệu suất (%) LD40 79 Cu2+-Mont 60 Pb2+-Mont 50 Ni2+-Mont 52 Cd2+-Mont 41 Al3+-Mont 61 Cr3+-Mont 47 Fe3+-Mont 47 Kết quả bảng 9 cho thấy xúc tác trao đổi cation H+ bằng những cation kim loại cho hiệu suất thấp hơn xúc tác LD40. 20 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng 3.6 Tổng hợp dẫn xuất Thực hiện phản ứng áp dụng điều kiện đã tối ưu hóa thay benzaldehyde bằng các dẫn xuất p-nitrobenzaldehyde, p-bromobenzaldehyde, p-methylbenzaldehyde. Kết quả được trình bày trong bảng 10. Bảng 10: Kết quả tổng hợp dẫn xuất Mẫu R Hiệu suất (%) Nhiệt độ nóng chảy (oC) 4A H 78,9 277-278 4B 4-NO2 79,2 302-303 4C 4-Br 81,3 330-332 4D 4-Me 67,5 325-327 Kết quả bảng 10 cho thấy dẫn xuất có nhóm đẩy electron (4-Me) làm giảm hiệu suất của phản ứng do làm giảm điện tích dương trên carbonyl carbon của dẫn xuất benzaldehyde nên giảm khả năng phản ứng của nó. Ngược lại các dẫn xuất có nhóm rút electron (4-NO2, 4-Br) làm tăng khả năng phản ứng của dẫn xuất benzaldehyde nên làm tăng hiệu suất. Nhưng ở đây ta thấy với các dẫn xuất của nhóm rút electron hiệu suất không thay đổi nhiều, do điều kiện phản ứng chưa được tối ưu hóa lại. Các dẫn xuất khi chiếu vi sóng, do có độ phân cực lớn hơn benzaldehyde nên dễ bị cháy hơn trong cùng một điều kiện. Khi kết tinh sản phẩm trong ethanol nước tỉ lệ thể tích 1:1 do các dẫn xuất có độ tan tốt hơn nên cũng làm giảm hiệu suất. 3.7 Định danh sản phẩm 3.7.1 3,3,6,6-tetramethyl-9-phenyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine-1,8(2H,5H)- dione (4A)  Tnc=277-278 oC  Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO–d6) Tín hiệu ở δ=0,99 ppm và δ=0,84 ppm có cường độ tương đối bằng 6 dạng singlet được quy kết cho các nhóm methyl H3a và H6a. Tín hiệu ở δ=1,97 ppm, δ=2,15 ppm, δ=2,31 ppm và δ=2,43 ppm (cường độ tương 21 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng đối bằng 2) dạng doublet đều có J=17 Hz được quy kết cho H2, H7, H4 và H5 (phụ lục 1). Các proton H2, H7, H4 và H5 có sự ghép spin-spin với proton trên cùng carbon nên có dạng doublet. Độ chuyển dịch của chúng cao hơn vì các nhóm CH2 liên kết với nhóm carbonyl làm δ chuyển về trường thấp. Hình 9: Phổ 1H-NMR của chất 4A Tín hiệu ở δ=4,80 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H9 do nó không có tương tác spin-spin, nó có độ dịch chuyển cao vì nhóm CH có liên kết với nhân thơm. Trên phổ có một cụm tín hiệu δ=6,99-7,14 ppm có cường độ tương đối bằng 5 được thuộc vùng thơm được quy kết cho H9a-e (phụ lục 2). Tín hiệu ở δ=9,25 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H10 liên kết trực tiếp với nitrogen. -10123456789101112131415161718 f1 (ppm) DXbenzal-DMSO HDX-DMSO-1H 5. 95 5. 97 1. 99 2. 01 2. 02 2. 20 0. 96 5. 04 0. 96 0. 84 3 0. 99 0 1. 95 3 1. 98 5 2. 13 5 2. 16 7 2. 29 2 2. 32 7 2. 41 2 2. 44 6 4. 79 6 7. 00 1 7. 00 8 7. 01 5 7. 12 7 7. 12 9 7. 13 7 9. 25 4 N H O O 12 3 4 5 6 789 9a 9b 9c 9d 9e 3a 3a 6a 6a 4A 10 22 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Bảng 11: Quy kết các mũi proton của chất 4A trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [4] H3a, H6a 0,84 (s, 6H) 0,99 (s, 6H) 0,88 (s, 6H) 0,95 (s, 6H) H2, H4, H5, H7 1,97 (d, 2H, J=17 Hz) 2,15 (d, 2H, J=17 Hz) 2,31 (d, 2H, J=17 Hz) 2,43 (d, 2H, J=17 Hz) 2,22-2,44 (m, 8H) H9 4,80 (s, 1H) 5,13 (s, 1H) H9a-e 6,99-7,14(m, 5H) 7,13-7,44 (m, 5H) H10 9,25 (s, 1H) 10,25 (s, 1H) 3.7.2 9-(4-nitrophenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4B)  Tnc=302-303 oC  Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO–d6) Về cơ bản thì các proton gắn với carbon no của chất 4B có tín hiệu tương đồng với chất 4A. Do có nhóm thế nitro trên vòng thơm nên các proton trên vòng thơm của chất 4B có pic hấp thụ khác với chất 4A. Tín hiệu ở δ=0,99 ppm và δ=0,84 ppm có cường độ tương đối bằng 6 dạng singlet được quy kết cho các nhóm methyl H3a và H6a. Tín hiệu ở δ=1,99 ppm, δ=2,17 ppm, δ=2,33 ppm và δ=2,46 ppm (cường độ tương đối bằng 2) dạng doublet đều có J=17 Hz được quy kết cho H2, H7, H4 và H5 (phụ lục 3). Các proton H2, H7, H4 và H5 có sự ghép spin-spin với proton trên cùng carbon nên có dạng doublet. Độ chuyển dịch của chúng cao hơn vì các nhóm CH2 liên kết với nhóm carbonyl làm δ chuyển về trường thấp. Tín hiệu ở δ=4,90 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H9 do nó không có tương tác spin-spin, nó có độ dịch chuyển cao vì nhóm CH có liên kết với nhân thơm. 23 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Hình 10: Phổ 1H-NMR của chất 4B Tín hiệu ở δ=7,40 ppm có dạng doublet (cường độ tương đối bằng 2) được quy kết cho proton H9a và H9d. Proton H9a và H9d lần lượt có tương tác spin-spin với proton H9b và H9c nên cho tính hiệu doublet (phụ lục 4). Tín hiệu ở δ=8,05 ppm có dạng doublet (cường độ tương đối bằng 2) được quy kết cho proton H9b và H9c (phụ lục 4). Proton H9b và H9c lần lượt có tương tác spin-spin với proton H9a và H9d nên cho tính hiệu doublet. Do ảnh hưởng của nhóm rút electron -NO2 nên tín hiệu của chúng chuyển về vùng trường yếu hơn, độ chuyển dịch tăng. Tín hiệu ở δ=9,44 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H10 liên kết trực tiếp với nitrogen. -10123456789101112131415161718 f1 (ppm) -500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000 6500DX4NO2-DMSO DX4NO2-DMSO-1H 6. 04 6. 14 2. 06 2. 04 2. 04 2. 26 1. 00 2. 10 2. 04 0. 97 0. 83 8 0. 99 3 1. 95 3 1. 98 5 2. 15 3 2. 18 6 2. 32 0 2. 35 4 2. 44 3 2. 47 8 4. 89 9 7. 39 5 7. 41 2 8. 04 3 8. 06 1 9. 43 9 N H O O 12 3 4 5 6 789 9a 9b9c 9d 3a 3a 6a 6a NO2 4B 10 24 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Bảng 12: Quy kết các mũi proton của chất 4B trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[4] H3a, H6a 0,84 (s, 6H) 0,99 (s, 6H) 0,99 (s, 6H) 1,04 (s, 6H) H2, H4, H5, H7 1,96 (d, 2H, J=17 Hz) 2,17 (d, 2H, J=17 Hz) 2,33 (d, 2H, J=17 Hz) 2,46 (d, 2H, J=17 Hz) 2,32-2,56 (m, 8H) H9 4,90 (s, 1H) 5,44 (s, 1H) H9a, H9d 7,40 (d, 2H, J=8,5 Hz) 7,34 (d, 2H, J=8,2 Hz) H9b, H9c 8,05 (d, 2H, J=9 Hz) 7,83 (d, 2H, J=8,2 Hz) H10 9,44 (s, 1H) 10,69 (s, 1H) 3.7.3 9-(4-bromophenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4C)  Tnc=330-332 oC  Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO–d6) Hợp chất 4C có nhóm rút electron trên vòng thơm (4-Br) tương tự hợp chất 4B nên về cơ bản phổ 1H-NMR của chất 4C giống với phổ 1H-NMR của chất 4B. Tín hiệu ở δ=1,01 ppm và δ=0,86 ppm có cường độ tương đối bằng 6 dạng singlet được quy kết cho các nhóm methyl H3a và H6a. Tín hiệu ở δ=1,98 ppm, δ=2,17 ppm, δ=2,33 ppm và δ=2,45 ppm (cường độ tương đối bằng 2) dạng doublet đều có J=17 Hz được quy kết cho H2, H7, H4 và H5 (phụ lục 5). Các proton H2, H7, H4 và H5 có sự ghép spin-spin với proton trên cùng carbon nên có dạng doublet. Độ chuyển dịch của chúng cao hơn vì các nhóm CH2 liên kết với nhóm carbonyl làm δ chuyển về trường thấp. Tín hiệu ở δ=4,78 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H9 do nó không có tương tác spin-spin, nó có độ dịch chuyển cao vì nhóm CH có liên kết với nhân thơm. 25 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Hình 11: Phổ 1H-NMR của chất 4C Tín hiệu ở δ=7,10 ppm có dạng doublet (cường độ tương đối bằng 2) được quy kết cho proton H9a và H9d. Proton H9a và H9d lần lượt có tương tác spin-spin với proton H9b và H9c nên cho tính hiệu doublet (phụ lục 6). Tín hiệu ở δ=7,35 ppm có dạng doublet (cường độ tương đối bằng 2) được quy kết cho proton H9b và H9c (phụ lục 6). Proton H9b và H9c lần lượt có tương tác spin-spin với proton H9a và H9d nên cho tính hiệu doublet. Do ảnh hưởng của nhóm rút electron -Br nên tín hiệu của chúng chuyển về vùng trường yếu hơn, độ chuyển dịch tăng. Tín hiệu ở δ=9,31 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H10 liên kết trực tiếp với nitrogen. -1012345678910111213 f1 (ppm) -1000 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 11000 12000 13000 14000 DX4Br-DMSO DX4Br-DMSO-1H 6. 12 6. 13 2. 11 2. 09 2. 09 2. 10 1. 00 2. 11 2. 07 0. 99 0. 86 3 1. 00 7 1. 97 0 2. 00 2 2. 15 5 2. 18 7 2. 30 8 2. 34 2 2. 43 0 2. 46 5 4. 77 7 7. 09 5 7. 11 1 7. 34 0 7. 35 6 9. 31 0 N H O O 12 3 4 5 6 789 9a 9b9c 9d 3a 3a 6a 6a Br 4C 10 26 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Bảng 13: Quy kết các mũi proton của chất 4C trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[4] H3a, H6a 0,86 (s, 6H) 1,01 (s, 6H) 0,91 (s, 6H) 1,00 (s, 6H) H2, H4, H5, H7 1,98 (d, 2H, J=17 Hz) 2,17 (d, 2H, J=17Hz) 2,33 (d, 2H, J=17 Hz) 2,45 (d, 2H, J=17 Hz) 2,19-2,41 (m, 8H) H9 4,78 (s, 1H) 5,37 (s, 1H) H9a, H9d 7,10 (d, 2H, J=8 Hz) 7,14-7,46 (m, 4H) H9b, H9c 7,35 (d, 2H, J=8 Hz) H10 9,31 (s, 1H) 11,08 (s, 1H) 3.7.4 9-(4-methylphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4D)  Tnc=325-327 oC  Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO–d6) Về cơ bản thì các proton gắn với carbon no của chất 4D có tín hiệu tương đồng với chất 4A. Do có nhóm thế methyl trên vòng thơm nên các proton trên vòng thơm của chất 4B có pic hấp thụ khác với chất 4A. Tín hiệu ở δ=1,00 ppm và δ=0,86 ppm có cường độ tương đối bằng 6 dạng singlet được quy kết cho các nhóm methyl H3a và H6a. Tín hiệu ở δ=2,18 ppm (cường độ tương đối bằng 5), trùng với tín hiệu của nhóm CH2 (dạng doublet, cường độ tương đối bằng 2) nên cường độ tương đối bằng 3, có dạng singlet được quy kết cho proton H11 (nhóm CH3, không có tương tác spin-spin). Tín hiệu ở δ=1,97 ppm, δ=2,16 ppm, δ=2,31 ppm và δ=2,44 ppm (cường độ tương đối bằng 2) dạng doublet đều có J=17 Hz được quy kết cho H2, H7, H4 và H5 (phụ lục 7). Các proton H2, H7, H4 và H5 có sự ghép spin-spin với proton trên cùng carbon nên có dạng doublet. Độ chuyển dịch của chúng cao hơn vì các nhóm CH2 liên kết với nhóm carbonyl làm δ chuyển về trường thấp. 27 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Hình 12: Phổ 1H-NMR của chất 4D Tín hiệu ở δ=4,77 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H9 do nó không có tương tác spin-spin, nó có độ dịch chuyển cao vì nhóm CH có liên kết với nhân thơm. Tín hiệu ở δ=7,40 ppm có dạng doublet (cường độ tương đối bằng 2) được quy kết cho proton H9a và H9d (phụ lục 8). Proton H9a và H9d lần lượt có tương tác spin-spin với proton H9b và H9c nên cho tính hiệu doublet. Tín hiệu ở δ=6,94 ppm có dạng doublet (cường độ tương đối bằng 2) được quy kết cho proton H9b và H9c ((phụ lục 8). Proton H9b và H9c lần lượt có tương tác spin-spin với proton H9a và H9d nên cho tính hiệu doublet. Do ảnh hưởng của nhóm đẩy electron –CH3 nên tín hiệu của chúng chuyển về vùng trường mạnh hơn, độ chuyển dịch giảm. Tín hiệu ở δ=9,23 ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 1) được quy kết cho H10 liên kết trực tiếp với nitrogen. -10123456789101112 f1 (ppm) -500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000 6500 7000 7500 8000 DX4Me-DMSO DX4Me-DMSO-1H 6. 28 6. 11 2. 09 5. 15 2. 11 2. 07 1. 00 2. 10 2. 15 0. 98 0. 86 2 1. 00 4 1. 95 6 1. 98 8 2. 14 2 2. 17 7 2. 29 5 2. 32 9 2. 42 0 2. 45 4 4. 76 8 6. 93 5 6. 95 1 7. 02 7 7. 04 3 9. 22 6 N H O O 12 3 4 5 6 789 9a 9b9c 9d 3a 3a 6a 6a CH3 4D 10 11 28 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Bảng 14: Quy kết các mũi proton của chất 4D trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[4] H3a, H6a 0,86 (s, 6H) 1,00 (s, 6H) 0,86 (s, 6H) 0,99 (s, 6H) H11 2,18 (s, 3H) 2,18 (s, 3H) H2, H4, H5, H7 1,97 (d, 2H, J=17 Hz) 2,16 (d, 2H, J=17Hz) 2,31 (d, 2H, J=17 Hz) 2,44 (d, 2H, J=17 Hz) 2,11-2,29 (m, 8H) H9 4,77 (s, 1H) 5,31 (s, 1H) H9a, H9d 7,04 (d, 2H, J=8 Hz) 7,15-7,38 (m, 4H) H9b, H9c 6,94 (d, 2H, J=8 Hz) H10 9,23 (s, 1H) 10,92 (s, 1H) 29 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Kết quả quy kết phổ 1H-NMR được tóm tắt trong bảng 15. Bảng 15: Quy kết phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất 1,8-Dioxodecahydroacridine Hợp chất Proton 4A (δ) 4B (δ) 4C (δ) 4D (δ) H3a, H6a 0,84 (s, 6H) 0,99 (s, 6H) 0,84 (s, 6H) 0,99 (s, 6H) 0,86 (s, 6H) 1,01 (s, 6H) 0,86 (s, 6H) 1,00 (s, 6H) H2, H4, H5, H7 1,97 (d, 2H, J=17 Hz) 2,15 (d, 2H, J=17 Hz) 2,31 (d, 2H, J=17 Hz) 2,43 (d, 2H, J=17 Hz) 1,96 (d, 2H, J=17 Hz) 2,17 (d, 2H, J=17 Hz) 2,33 (d, 2H, J=17 Hz) 2,46 (d, 2H, J=17 Hz) 1,98 (d, 2H, J=17 Hz) 2,17 (d, 2H, J=17Hz) 2,33 (d, 2H, J=17 Hz) 2,45 (d, 2H, J=17 Hz) 1,97 (d, 2H, J=17 Hz) 2,16 (d, 2H, J=17Hz) 2,31 (d, 2H, J=17 Hz) 2,44 (d, 2H, J=17 Hz) H9 4,80 (s, 1H) 4,90 (s, 1H) 4,78 (s, 1H) 4,77 (s, 1H) H9a-e 6,99-7,14(m, 5H) 7,40 (d, 2H, J=8,5 Hz) 7,10 (d, 2H, J=8 Hz) 7,04 (d, 2H, J=8 Hz) H10 9,25 (s, 1H) 8,05 (d, 2H, J=9 Hz) 7,35 (d, 2H, J=8 Hz) 6,94 (d, 2H, J=8 Hz) H11 - - - 2,18 (s, 3H) 30 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Chương 4 Kết luận và Đề xuất 31 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng  Kết luận Phương pháp tổng hợp 1,8-Dioxodecahydroacridine từ benzaldehyde, 5,5- dimethylcyclohexane-1,3-dione (dimedone), ammonium acetate và xúc tác LD40 là một phương pháp dễ thực hiện với các điều kiện tối ưu là: • Thời gian: 14 phút. • Nhiệt độ: 110 oC • Khối lượng xúc tác: 0,15 g • Tỉ lệ tác chất 1:2:3=1:2:1,5 Dẫn xuất 1,8-Dioxodecahydroacridine tổng hợp được: • 3,3,6,6-tetramethyl-9-phenyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine-1,8(2H,5H)- dione (4A) • 9-(4-nitrophenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4B) • 9-(4-bromophenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4C) • 9-(4-methylphenyl)-3,3,6,6-tetramethyl-3,4,6,7,9,10-hexahydroacridine- 1,8(2H,5H)-dione (4D) Những ưu điểm vượt trội của phương pháp này bao gồm: sử dụng lượng ít tác chất, xúc tác rẻ tiền, không độc hại, dễ xử lý. Với những ưu điểm của xúc tác trong điều kiện phản ứng không dung môi đã mở ra một hướng đi mới cho tổng hợp hữu cơ, góp phần vào công cuộc xây dựng mô hình “hóa học xanh” − thân thiện môi trường.  Đề xuất Qua nghiên cứu này tôi có một số đề nghị: Nghiên cứu khả năng sử dụng tái xúc tác của LD40. 32 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Khảo sát phản ứng khi sử dụng hai β-cetoester là dimedone và etylacetoacetat. Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp được. 33 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] A. Dömling, I. Ugi, Multicomponent reactions with isocyanides, Angew. Chem. Int. Ed., 39, 3170-3172, (2000). [2] Martin N, Quinteiro M, Seoane C, Soto J L, Mora A, Suarez M, Ochoa E, Morales A, Synthesis and conformational study of acridine derivatives related to 1,4- dihydropyridines, Journal of Heterocyclic Chemistry, 32, 235-238, (1995). [3] Tayebeh Sanaeishoar, Mitra Saremi, A One-Pot Synthesis of 1,8- dioxodecahydroacridine Using Zinc Chloride Silica gel-supported Catalyst under Solvent-Free Conditions, International Journal of Heterocyclic Chemistry, 2(1), 39- 44, (2012). [4] S. Sheik Mansoor, K. Aswin, K. Logaiya, S.P.N. Sudhan, Aqua-mediated synthesis of acridinediones with reusable silica-supported sulfuric acid as an efficient catalyst, Journal of Taibah University for Science, 8, 265-275, (2014). [5] Farid Moeinpour, Amir Khojastehnezhad, An Efficient One-Pot Synthesis of 1,8- Dioxodecahydroacridines UsingSilica-Supported Polyphosphoric Acid (PPA-SiO2) under Solvent-Free Conditions, E-Journal of Chemistry, 9(2), 504-509, (2012). [6] Saeed Balalaie, Fatemeh Chadegani, Fatemeh Darviche, Hamid Reza Bijanzadeh, One-pot Synthesis of 1,8-Dioxo-decahydroacridine Derivatives in Aqueous Media, Chinese Journal of Chemistry, 27, 1953-1956, (2009). [7] James Clark, Duncan Macquarrie, Handbook of Green Chemistry & Technology, Blackwell: Oxford, (2002). [8] Loupy André, Microwaves in Organic Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, (2006). [9] Christopher Strauss, Robert Trainor, Developments in microwave-assisted organic chemistry, Aust. J. Chem., 48, 1665-1692, (1995). [10] Nils Elander, John Jones, Shui-Yu Lu, Sharon Stone-Elanderc, Microwave-enhanced radiochemistry, Chem. Soc. Rev., 29, 239-249, (2000). [11] Pelle Lidström, Jason Tierney, Bernard Wathey, Jacob Westman, Microwave assisted organic synthesis: a review, Tetrahedron, 57, 9225-9283, (2001). [12] David Adam, Microwave chemistry: out of the kitchen, Nature, 421, 571-572, (2003). [13] Ola Karnland, Martin Birgersson, Montmorillonite stability with special respect to KBS-3 conditions, Clay Technology, 7-10, (2006). [14] H.H Murray, Applied Clay Mineralogy Occurrences, Processing and Application of Kaolins, Bentonites, Palygorskite–Sepiolite, and Common Clays, Elsevier’s Science & Technology, Oxford, 12-27, (2007). [15] Navjeet Kaur, Dharma Kishore, Montmorillonite: an efficient, heterogeneous and 34 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng green catalyst for organic synthesis, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 4, 991-993, (2012). 35 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng PHỤ LỤC 36 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4A 1.601.651.701.751.801.851.901.952.002.052.102.152.202.252.302.352.402.452.502.552.602.652.702.752.80 f1 (ppm) 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 In te ns ity DXbenzal-DMSO HDX-DMSO-1H 1. 99 2. 01 2. 02 1. 97 1. 95 3 1. 98 5 2. 13 5 2. 16 7 2. 29 2 2. 32 7 2. 41 2 2. 44 6 37 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4A 6.866.886.906.926.946.966.987.007.027.047.067.087.107.127.147.167.187.207.227.247.267.28 f1 (ppm) 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 8000 9000 10000 In te ns ity DXbenzal-DMSO HDX-DMSO-1H 5. 04 7. 00 1 7. 00 8 7. 01 5 7. 12 7 7. 12 9 7. 13 7 38 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4B 1.751.801.851.901.952.002.052.102.152.202.252.302.352.402.452.502.552.602.652.70 f1 (ppm) -200 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600 2800 3000 3200 3400 3600 DX4NO2-DMSO DX4NO2-DMSO-1H 2. 06 2. 04 2. 04 2. 26 1. 95 3 1. 98 5 2. 15 3 2. 18 6 2. 32 0 2. 35 4 2. 44 3 2. 47 8 39 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4B 7.207.257.307.357.407.457.507.557.607.657.707.757.807.857.907.958.008.058.108.158.208.25 f1 (ppm) -100 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800DX4NO2-DMSO DX4NO2-DMSO-1H 2. 10 2. 04 7. 39 5 7. 41 2 8. 04 3 8. 06 1 40 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4C 1.751.801.851.901.952.002.052.102.152.202.252.302.352.402.452.502.552.60 f1 (ppm) 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 DX4Br-DMSO DX4Br-DMSO-1H 2. 11 2. 09 2. 09 2. 10 1. 97 0 2. 00 2 2. 15 5 2. 18 7 2. 30 8 2. 34 2 2. 43 0 2. 46 5 41 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4C 6.756.806.856.906.957.007.057.107.157.207.257.307.357.407.457.507.557.607.65 f1 (ppm) -200 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600 2800 3000 3200 3400 3600 3800 4000DX4Br-DMSO DX4Br-DMSO-1H 2. 11 2. 07 7. 09 5 7. 11 1 7. 34 0 7. 35 6 42 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4D 1.701.751.801.851.901.952.002.052.102.152.202.252.302.352.402.452.502.552.602.652.702.75 f1 (ppm) 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 DX4Me-DMSO DX4Me-DMSO-1H 2. 09 5. 15 2. 11 2. 07 1. 95 6 1. 98 8 2. 14 2 2. 17 7 2. 29 5 2. 32 9 2. 42 0 2. 45 4 43 Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Trần Văn Hùng Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4D 6.726.746.766.786.806.826.846.866.886.906.926.946.966.987.007.027.047.067.087.107.127.147.167.187.20 f1 (ppm) -200 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 2400 2600 2800 3000 3200 DX4Me-DMSO DX4Me-DMSO-1H 2. 10 2. 15 6. 93 5 6. 95 1 7. 02 7 7. 04 3 44