Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3,4-Dihidropirimidin-2(1H)-on dùng xúc tác FeCl3.6H2O tẩm trên chất mang rắn montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi

ghiên cứu về việc phát triển các quy trình thân thiện với môi trường thay cho việc sử dụng các hóa chất độc hại từ đó đã làm xuất hiện một khái niệm mới là hóa học xanh Những nỗ lực để thực hiện mục tiêu sản xuất hóa chất thân thiện môi trường đang được thực hiện ở các giai đoạn khác nhau của chuỗi phản ứng trong tổng hợp ở phòng thí nghiệm hoặc trong sản xuất công nghiệp như: Thực hiện phản ứng ở các điều kiện dễ dàng hơn, tránh sử dụng acid hoặc baz mạnh và môi trường ăn mòn khác, giảm nhiệt độ và áp suất của phản ứng Giảm bớt các bước trong chuỗi phản ứng Xây dựng quá trình cô lập và làm sạch hiệu quả hơn Thay thế các chất độc hại và đắt tiền bằng những chất an toàn và kinh tế hơn Phát triển các quy trình phản ứng không dung môi hoặc giảm thiểu việc sử dụng dung môi hay sử dụng những dung môi có thể thu hồi với chi phí thấp Phản ứng tổng hợp đa thành phần trong điều kiện không dung môi, sử dụng xúc tác rắn là một quy trình tổng hợp hữu cơ được quan tâm nhiều nhất hiện nay do nó thỏa mãn được những yêu cầu của một mô hình tổng hợp hiện đại như đã nêu ở trên. Sự thay thế những xúc tác thông thường bằng xúc tác rắn góp phần làm giảm ô nhiễm môi trường và chi phí phản ứng do giá thành rẻ, dễ sử dụng và thu hồi, sản phẩm có hiệu suất và độ chọn lọc cao. Đề tài này nghiên cứu những đặc điểm cơ cấu cũng như những đặc tính hóa lý của montmorillonite, từ đó nghiên cứu khả năng xúc tác của khoáng sét montmorillonite KSF trong phản ứng tổng hợp đa thành phần Biginelli tổng hợp 3,4-Dihydropirimidin-2-(1H)-on (DHPMs) trong môi trường không dung môi (5-Etoxycarbonyl-4-(phenyl)-6-metyl-3,4- dihydropirimidin-2(1H)-on). Do đó, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on dùng xúc tác FeCl3.6H2O tẩm trên chất mang rắn montmorillonite KSF trong điều kiện không dung môi” nhằm tổng hợp và tối ưu hóa nó để đạt được hiệu suất cao nhất . Chương 1 Tổng quan 1.1 Phản ứng Biginelli 1.1.1 Khái niệm 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần[2] Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one–pot operation) gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu. Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối. 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli[7] Năm 1893, nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo về phản ứng ngưng tụ vòng cyclo trên xúc tác axit của một aldehid, một β-cetoester, và ure (hoặc thioure). Hơn một thế kỷ trước, Biginelli dự đoán khả năng tổng hợp các phản ứng đa thành bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau có một thành phần chung, kết quả của phản ứng ba thành phần là một sản phẩm mới đã được hình thành như các dẫn xuất của 3,4- dihydropirimidin-2 (1H)-on, (DHPM). Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropirimidin-2 (1H)-on từ etyl acetoacetat, aldehid aryl (như benzaldehid), và ure. 1.1.2 Cơ chế phản ứng:[20] Như một sự tò mò của các nhà hóa học sau khi phát hiện hoặc quan sát của một phản ứng bình thường, đã có các nghiên cứu để tìm ra con đường dự kiến tiếp theo là một số khả năng có thể xảy ra của phản ứng. Khi phản ứng Biginelli có liên quan đến việc ngưng tụ của ba thành phần aldehid, hợp chất 1,3-carbonyl và (thio) ure, là các chất chính của phản ứng có thể được đi theo những cách sau: Ngưng tụ của aldehid với hợp chất 1,3-carbonyl thông qua ngưng tụ aldol, tiếp theo bị tấn công bởi nucleophin của phân tử ure . Ngưng tụ của aldehid với hợp chất 1,3-carbonyl thông qua thế Knoevenagel tiếp đó là cộng nucleophin của ure . Ngưng tụ của aldehid với phân tử ure (thông qua N-benzyliden-ure) và sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1,3-carbonyl. Ngưng tụ của aldehid với hai phân tử ure (thông qua N, N- benzylidenbisure) và sau đó cộng nucleophin của hợp chất 1,3-carbonyl. Ngưng tụ nucleophin của ure trên hợp chất 1,3-carbony (thông qua 3- ureido-crotonate) và sau đó nucleophin tấn công một lần nữa để ngưng tụ với aldehid . Nỗ lực đầu tiên được thực hiện để hiểu được con đường đúng của phản ứng này là bởi Folkers và các cộng sự trong năm 1933. Trong điều kiện có tính axit có thể chứng minh sự tồn tại của trung gian 1,1 - (phenylmetanediyl) diure 1 để chuyển đổi thành sản phẩm cuối cùng hợp chất Biginelli, họ đề xuất các trạng thái trung gian 2 và 3. H2N NH N H O NH2 O O OEt O H3C EtO O CH3 N H O NH2 1 2 3 Hình 1.1: Các dạng trung gian Các trạng thái trung gian được đề xuất bởi Folkers and Johnson. Cơ chế được đề ra năm 1933 bởi Folkers and Johnson[15] H2N O NH2 R O H R HN HN O NH2 O NH2 EtOOC O R HN HN O N H O NH2 HO MeCO2Et -H2O N H NH R EtO2C Me O Hình 1.2: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Folkers Tiếp đến là sự nghiên cứu của Sweet và Fissekis năm 1973[9]: qua carbenium ion trung gian H O O EtO2C H O OEt O H+ O OEt O O OEt HO H2N NH2 O H O OEt O NHO NH2 H2O HN N H Ph CO2Et MeO Hình 1.3: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis Atwal và O'Reilly (đề nghị một quá trình hai bước) năm 1987: Atwal và các cộng sự, đã đưa ra một đề nghị để khắc phục khó khăn làm cho hiệu suất kém của các hợp chất Biginelli điển hình chủ yếu là trong trường hợp của aldehyt béo và aldehyt có nhóm carbonyl bị cản trở bởi nhóm thế ortho. Phương pháp mới này có hai bước: bước đầu tiên quan tâm đến tổng hợp riêng biệt của hợp chất carbonyl không bão hòa 2 qua ngưng tụ Knoevenagel và bước thứ hai liên quan đến việc baz làm xúc tác được thêm vào phản ứng thế của ure. O H H3C R1OOC R HN NH2 X R2 X=O, S R2=Me, 4-methoxybenzyl NaHCO3 DMF N H N R1OOC R H3C X R2 N H NH R1OOC R H3C X Hình 1.4: Sơ đồ phản ứng theo Atwal và O'Reilly Gần đây nhất là sự đề xuất của Kappe năm 1997[5] H O H2N NH2 O HN NH2 OHPh O H+ -H2O HN NH2 HPh O O NH Ph EtO2C Me O H2N H2O N H NH Ph OMe EtO2C HN NH2 O HN NH2 O R Hình 1.5: Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe Cepanec (2007): Sử dụng triclorua antimon, xúc tác axit Lewis theo cơ chế chất phản ứng điển hình là trên thực tế nghiên cứu thay vì nó đã được tìm thấy theo những điều kiện trước đây để thu được 10 và hình thành iminium không giống như đề xuất của Kappe, được trình bày dưới đây: H2N NH2 O H3C COOEt O i O N H H2N OOEt CH3 CHO i N H NH OH3C EtOOC i=20-100mol%SbCl3, MeCN,rt, reflux Hình 1.6: Sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinon qua 3-ureido-crotonate. De Souza (2009): Trong điều kiện có tính axit (sử dụng acid formic), bằng thực nghiệm và lý thuyết họ đưa ra cơ chế phản ứng ủng hộ đề nghị của Folkers và Johnson, đó là sự hình thành N, N-benzylidenbisure. Họ đã xem xét con đường phản ứng bằng cách sử dụng truyền phổ trực tiếp electrospray khối lượng ion hóa (ESI-MS) và mật độ lý thuyết chức năng (DFT). Bằng cách này, họ đã chứng minh sự hình thành của 1 với các dấu vết của trung gian 2 và 3. Vì vậy, một nghiên cứu của nhóm Boumoud cũng báo cáo điều tra của họ bằng cách sử dụng chất xúc tác niken (II) nitrat hexahydrate và họ kết luận ủng hộ cơ chế của Folkers. CHO H2N NH2 O H+ N H2 OH H NH2 O -H2O N H H NH2 O O H O OEt H3C O HN O O NH2 H3C OEt H -H+O HN O O NH2 H3C OEt -H2ON H NH O EtO H3C O -H+ N H NH NH2 O NH2 O Hình 1.7: Sơ đồ sự hình thành của 3,4-dihydropirimidinone qua cơ chế iminium 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPMs[13,14] Trong những năm 1980, khi đại dịch HIV / AIDS đã bắt đầu, bệnh nhân hiếm khi sống lâu hơn hơn một vài năm. Nhưng ngày nay, những người bị nhiễm HIV có cuộc sống lâu hơn và khỏe mạnh. Lý do chính là có rất nhiều loại thuốc hiệu quả để chống lại nhiễm trùng. Hầu hết các loại thuốc rơi vào một trong ba loại sau đây: chất ức chế sao chép ngược (RT) cản trở quá trình sinh sản của virut, thuốc ức chế protease cản trở virut HIV lây nhiễm và chất ức chế virut dung hợp ngăn chặn virut xâm nhập vào các tế bào của cơ thể. Những loại thuốc này không có tác dụng chữa HIV/AIDS nhưng giúp người bệnh ngăn chặn sự phát triển của virut và kéo dài tuổi thọ hơn so với những người mắc HIV mà không dùng thuốc .Nhiều nghiên cứu cho thấy 3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (DHPM) có thể ức chế đáng kể sự sao chép HIV-1 với độ an toàn cao. Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (axit nucleic, vitamin B1), tổng hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil). Một số dẫn xuất của pirimidin có giá trị trong dược liệu như : Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư N H NH SH3C O O OH Monastrol Chất có khả năng chống vi khuẩn N H NH OH3C O O R R= Cl, NO2, F 1.3 Xúc tác phản ứng 1.3.1 Khoáng sét:[22] 1.3.1.1 Phân biệt khoáng sét và đất sét Georgius Agricola (1494-1555), người sáng lập ra bộ môn địa chất học là người đầu tiên định nghĩa đất sét. Sau đó, hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs) của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour l’Etude des Argiles, AIPEA) và Hội khoáng sét (Clay Minerals Society, CMS) đã bổ sung hoàn chỉnh định nghĩa trên. JNCs định nghĩa khoáng sét là những philosilicat, có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Các khoáng sét có nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp. Đất sét là vật liệu có sẵn trong tự nhiên tạo thành từ những khoáng mịn. Thành phần chính của đất sét là các loại khoáng sét thuộc nhóm philosilicat. Do đó đất sét cũng có tính dẻo và trở nên cứng khi khô hay bị nung nóng. Bảng 1.1 So sánh sự khác nhau giữa đất sét và khoáng sét Đất sét Khoáng sét Nguồn gốc tự nhiên Philosilicat là thành phần chính Có tính dẻo Cứng khi khô hay bị nung nóng Nguồn gốc tự nhiên hay tổng hợp Là những philosilicat Có tính dẻo Cứng khi khô hay bị nung nóng 1.3.1.2 Cơ cấu của khoáng sét[8,23] Khoáng sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hóa hóa học các loại đá chứa silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nó là hỗn hợp bao gồm Al2O3, SiO2, H2O và một số oxid của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm Phần lớn, khoáng sét thường gặp dưới dạng tập hợp hạt mịn. Khi hấp phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đổi. 1.3.1.2.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxigen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxigen đáy (Ob, the basal oxigen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận. Cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+. Hình 1.8: Tấm tứ diện của lớp khoáng sét (a) : Tứ diện [TO4]; (b) : Tấm tứ diện (T) Oa và Ob lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy 1.3.1.2.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhóm hidroxil. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng. Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngoài ra còn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+. Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ diện (Oa, the tetrahedral apical oxigen atom) trong tấm tứ diện cùng hướng về một phía so với tấm và liên kết với các tấm bát diện tạo thành mặt phẳng chứa Ooct (Ooct = OH, F, Cl, O). Ooct là anion của tấm bát diện, nằm ở trung tâm của vòng sáu tứ diện và không liên kết với tấm tứ diện, nguyên tử oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm –OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện có hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhóm –OH : định hướng cis (2 Ooct nằm cùng phía) và trans (2 nhóm Ooct nằm khác phía). Hình 1.9: Tấm bát diện của một lớp khoáng sét (a): sự định hướng Ooct (OH, F, Cl) trong cis-bát diện và trans-bát diện (b): Vị trí tâm cis và tâm trans trong tấm bát diện aO và bO lần lượt là oxigen đỉnh và oxigen đáy 1.3.1.3 Phân loại[23] Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxigen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính: 1.3.1.3.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO). Trong cơ cấu của lớp 1:1, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện (4 bát diện định hướng cis và 2 bát diện định hướng trans) và 4 tứ diện. Hình 1.10: Cơ cấu lớp 1:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện bO : oxigen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.3.1.3.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện, 2/3 nhóm hidroxil của tấm bát diện được thay thế bởi các oxigen đỉnh của tấm tứ diện. Hình 1.11: Cơ cấu lớp 2:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện bO : oxigen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.3.1.4 Montmorillonite 1.3.1.4.1 Lịch sử – Khái niệm[24] Montmorillonite (MMT) là một khoáng sét phyllosilicate rất mềm, là thành phần chính của bentonite (khoảng 80–90 % theo khối lượng) – sản phẩm phong hóa tro núi lửa. MMT được phát hiện vào năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, sau đó được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên gọi khác nhau. 1.3.1.4.2 Cơ cấu – Phân loại[19] MMT thuộc nhóm smectite, có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tấm tứ diện và một tấm bát diện, mỗi lớp có độ dày khoảng 1 nm và có thể mở rộng theo hai hướng khác nhau đến vài trăm nm. Cơ cấu của MMT được minh họa như sau: Hình 1.12: Mô hình cơ cấu không gian của MMT 1.3.1.4.3 Tính chất 1.3.1.4.3.1 Tính chất vật lý[11] MMT là dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, có thể màu xám xanh hoặc xanh lụckhi sờ cảm thấy nhờn và trơn. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2.2 – 2.6, độ cứng Mohs tương đối khoảng 1.5. Tốc độ lắng đọng thấp, thường có hiện tượng kết bông khi gặp môi trường kiềm, có độ pH cao hoặc khi thay đổi môi trường nhanh chóng. MMT có diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp. 1.3.1.4.3.2 Tính chất hóa học 1.3.1.4.3.2.1 Tính trao đổi ion[23,11] 4 3 3 4 5 4 10 3 10( )[ ] [ ] Si Al FeSi O AlSi O + + + −− − + → Nguyên nhân tạo ra khả năng này là sự thay thế đồng hình Si4+ bằng Al3+ (Fe3+) trong mạng tứ diện và Al3+ bởi Mg2+ (Fe2+) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện tích âm trong cơ cấu. Điện tích âm đó được trung hòa bởi các cation trao đổi giữa các lớp, thông thường là các cation kiềm: K+, Na+ và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+ Chính các điện tích sinh ra này làm thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều đến khả năng xúc tác của MMT. Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng các cation khác có thể tạo ra nhiều loại MMT khác nhau có tính chất phù hợp với yêu cầu sử dụng. Khả năng trao đổi cation (Cation Exchange Capacity, CEC) của MMT thay đổi trong một khoảng rộng từ 80–140 meq/100 g. Khả năng trao đổi ion còn phụ thuộc vào hóa trị và bán kính của các cation trao đổi, các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+ > M2+ > M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+> Na+> K+> Mg2+> Ca2+> Fe2+> Al3+ 1.3.1.4.3.2.2 Khả năng hấp phụ[4] Tính chất hấp phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cơ cấu lớp của chúng. Do MMT có cơ cấu tinh thể và độ phân tán cao nên có cơ cấu xốp phức tạp và bề mặt riêng lớn. Diện tích bề mặt của MMT gồm diện tích bề mặt ngoài và diện tích bề mặt trong. Diện tích bề mặt trong được xác định bởi bề mặt của khoảng không gian giữa các lớp trong cơ cấu tinh thể. Bề mặt ngoài phụ thuộc vào kích thước hạt. Sự hấp phụ bề mặt trong của MMT có thể xảy ra với chất bị hấp phụ là các ion vô cơ, các chất hữu cơ ở dạng ion hoặc chất hữu cơ phân cực. Các chất hữu cơ phân cực có kích thước và khối lượng nhỏ bị hấp phụ bằng cách tạo phức trực tiếp với các cation trao đổi nằm ở lớp xen giữa (interlayer) hoặc liên kết với các cation đó qua liên kết với nước. Nếu các chất hữu cơ phân cực có kích thước và khối lượng phân tử lớn, chúng có thể kết hợp trực tiếp vào vị trí oxigen đáy (Ob) của tứ diện trong mạng lưới tinh thể bằng lực van der Waals hoặc nối hidrogen. Sự hấp phụ các chất hữu cơ không phân cực, các polymer và đặc biệt là vi khuẩn chỉ xảy ra trên bề mặt ngoài của MMT. 1.3.1.4.3.2.3 Tính trương nở[6] Sự trương nở (swelling capacity) của MMT có thể xảy ra do sự hấp phụ nước hoặc dung môi hữu cơ phân cực vào giữa các tinh thể hoặc giữa các lớp trong tinh thể, hoặc tiếp xúc trực tiếp với môi trường có áp suất hơi của chất lỏng cao, thậm chí có thể do sự thay thế cation nhỏ ở lớp xen giữa bằng các cation hữu cơ lớn hơn. Mỗi dạng trương nở khác nhau sẽ có những quá trình khác nhau và chịu sự điều khiển bởi các yếu tố khác nhau. 1.3.1.4.3.2.4 Khả năng xúc tác của MMT[18] MMT có tính chất cơ bản có thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ đó là độ acid cao. Nó có thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Các ion thay thế Al3+, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu tại đó điện tích âm của chúng không được bù trừ bởi các ion dương. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hidroxil có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brönsted. 1.3.1.4.4 Đặc tính của KSF[22] KSF vừa là chất mang vừa là chất xúc tác vì chính bản thân nó đã có tính axit.  Thông số kỹ thuật của KSF: • Dạng bột màu trắng xám • Diện tích bề mặt riêng: 57-58 m2/g • Độ acid: pH = 2,17 • Khả năng trao đổi cation: CEC = 60 meq/100g Bảng 1.2 Thành phần hóa học của KSF và K10 Stt Thành phần hóa học % KSF 1 SiO2 66,37 2 Al2O3 19,73 3 Fe2O3 6,46 4 CaO 1,49 5 MgO 3,32 6 K2O 0,93 7 Na2O 0,50 8 TiO2 0,61 9 MnO 0,07 10 Mất khi nung - Bảng 1.3 Hàm lượng các khoáng sét: Mẫu / Khoáng sét Kaolinite Chlorite Illite Smectite Illite-Smectite KSF 0,0 4,3 3,5 51,3 40,8 1.3.2 Ion sắt (III)[18] Sắt là một trong những yếu tố thường thấy trong các khoáng chất đất sét. Như chúng ta đều biết rằng sắt trong môi trường tự nhiên đóng vai trò trung tâm trong nhiều quá trình sinh học và hóa học. Sắt hiện diện trong đất sét cũng đóng vai trò quan trọng là các điểm hoạt động hoặc làm tăng khả năng phản ứng trên bề mặt của đất sét trong nhiều quá trình, đặc biệt là quá trình oxi hóa khử và quang xúc tác (Cheng et al, 2008). Muối sắt III là trong các axit Lewis, là chất xúc tác rất tốt cho phản ứng Biginelli, được hấp phụ trên bề mặt của KSF . Chương 2 Thực nghiệm 2.1 Hóa chất và thiết bị 2.1.1 Hóa chất • Ure (Trung Quốc) • Etylacetoacetat (Merk) • Benzaldehid(Trung Quốc) • KSF (Fluka) • Muối FeCl3.6H2O (Trung Quốc) • Etanol (Trung Quốc) • 4-Clorobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • p-Tolualdehid (Sigma-Aldrich) • 4-Nitrobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 4-Bromobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 4-Florobenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 2-Hydroxybenzaldehid (Sigma-Aldrich) • 4-Metoxibenzaldehid (Sigma-Aldrich) 2.1.2 Thiết bị • Cân điện tử Sartotius • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Máy hút chân không • Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi • Máy đo NMR 2.2 Điều chế xúc tác Trộn FeCl3.6H2O với KSF theo tỉ lệ khối lượng: 1:1, 1:2; 1:3, rồi đem hòa tan trong etanol để muối FeCl3.6H2O có thể khuếch tán tốt hơn vào KSF. Sau đó, đem cô quay và sấy khô ở 100oC thu được xúc tác hỗn hợp rồi thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 60 phút, khối lượng xúc tác 0,1g, tỉ lệ chất 1:1:1, nhiệt độ 100oC để tìm ra tỉ lệ xúc tác tốt nhất. 2.3 Điều chế pirimidin Cho vào ống phản ứng 25 ml: 0,212g benzaldehid, 0,260g etil acetoacetat, 0,180g ure và 0,1g xúc tác FeCl3.6H2O/KSF (theo tỷ lệ khối lượng tối ưu) trong điều kiện không dung môi, khuấy từ điều nhiệt trong 1h ở 100oC. Sau khi phản ứng kết thúc, xử lý với etanol nóng để lọc bỏ xúc tác (vì sản phẩm tan tốt trong etanol nóng) và kết tinh lại bằng etanol ở nhiệt độ phòng (làm lạnh khoảng 2h), lọc kết tinh, cân sản phẩm và tính hiệu suất (sản phẩm có màu trắng). 2.4 Quá trình tối ưu hóa  Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212g benzaldehid (ArCHO), 0,260g etyl acetoacetat (EAA), 0,180g ure và 0,1g xúc tác FeCl3.6H2O/KFS (theo tỷ lệ khối lượng 1:1), khuấy từ điều nhiệt không dung môi.  Tối ưu hóa thời gian: Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, khối lượng xúc tác 0,1g, thời gian phản ứng được thay đổi từ 30 phút-180 phút.  Tối ưu hóa khối lượng xúc tác: Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, theo thời gian đã được tối ưu, thay đổi khối lượng xúc tác cho phản ứng từ 0,05g-0,5g.  Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng: Cố định nhiệt độ phản ứng ở 100oC, theo thời gian và khối lượng đã được tối ưu thay đổi tỷ lệ mol của ure:EAA:benzandehit theo 1:1:1, 1.5:1:1, 2:1:1, 2.5:1:1, 3:1:1, và 2:1:1.5.  Tối ưu hóa nhiệt độ: Thực hiện phản ứng theo các điều kiện đã được tối ưu và thay đổi nhiệt độ từ 70oC- 120oC. Kiểm tra xúc tác: thực hiện phản ứng ở điều kiện tối ưu với sự thay đổi xúc tác là FeCl3.6H2O hoặc KSF và không có xúc tác. Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác: thực hiện ở điều kiện tối ưu với xúc tác đã thu hồi lần 1. 2.5 Tổng hợp các dẫn suất Thay đổi benzaldehid bằng các dẫn xuất 4-metoxibenzaldehid, 4-nitrobenzaldehid, 4- florobenzaldehid, 4-clorobenzaldehid, 4-bromobenzaldehid, 2-hydroxybenzaldehid, 4- metylbenzaldehid. Áp dụng điều kiện đã tối ưu hóa ở trên để xác định ảnh hưởng bởi các nhóm thế. 2.6 Xác định sản phẩm Đo nhiệt độ nóng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR của sản phẩm. Chương 3 Kết quả và thảo luận 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropirimidin bằng phản ứng đa thành phần Hantzsch Biginelli với xúc tác Fe3Cl.6H2O trên MMT KSF. Sau đó, dựa trên phương thức tốt nhất để tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác. Bên cạnh đó, dựa trên đặc tính ưu việt của KSF là giá thành rẻ, dễ sử dụng, dễ xử lý và thu hồi, chúng tôi nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để xanh hóa phản ứng một cách kinh tế nhất. 3.2 Quy trình tổng hợp: EtO O CH3 O H2N NH2 O CHO FeCl3.6H2O/KSF N H NH EtOOC H3C O 1 2 3 4 3.3 Tối ưu tỉ lệ xúc tác FeCl3.6H2O và KSF Trộn FeCl3.6H2O với KSF theo tỉ lệ khối lượng: 1:1, 1:2; 1:3 rồi thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 60 phút, khối lượng xúc tác 0,1g, tỉ lệ chất 1:1:1, nhiệt độ 100oC Bảng 3.1 : Kết quả tối ưu xúc tác Tỉ lệ FeCl3.6H2O:KSF Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 1:1 0,39 75 1:2 0,35 67 1:3 0,32 62 Vậy tỉ lệ giữa FeCl3.6H2O : KSF tốt nhất là 1 :1. Tôi sử dụng tỉ lệ này để thực hiện phản ứng. 3.4 Tối ưu sản phẩm 3.4.1 Tối ưu thời gian Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 100oC, khối lượng xúc tác 0,1g, tỉ lệ theo mmol của các chất 2:1:3 là 1.5:1:1và thời gian phản ứng thay đổi. Bảng 3.2 Kết quả tối ưu hóa theo thời gian Thời gian phản ứng (phút) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 30 0,32 62 60 0,39 75 90 0,43 83 120 0,39 75 150 0,333 64 180 0,3 58 Đồ thị 3.1 : Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian Thời gian để các tác chất tiếp xúc và phản ứng với nhau một cách hoàn toàn là cần thiết vì nếu thời gian ngắn quá các chất chưa kịp phản ứng hết, còn nếu thời gian quá dài sản phẩm có thể bị phân hủy hay xảy ra phản ứng thuận nghịch trả lại tác chất ban đầu. Qua khảo sát, thời gian là 90 phút đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn và đạt hiệu suất cao. 3.4.2 Tối ưu xúc tác Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 90 phút và khảo sát ở nhiệt độ 100oC, tỉ lệ theo mmol của các chất 2:1:3 là 1.5:1:1 và khối lượng xúc tác thay đổi. Bảng 3.3 Kết quả tối ưu hóa theo khối lượng xúc tác Khối lượng xúc tác (g) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 0,05 0,38 73 0,1 0,43 83 0,15 0,39 75 0,2 0,39 75 0,25 0,33 64 Đồ thị 3.2 : Đồ thị kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác Lí do là khi có quá nhiều xúc tác sẽ làm hỗn hợp phản ứng quá đặc sệt, làm giảm khả năng kết hợp giữa các phân tử tác chất cũng như giảm khả năng tạo thành sản phẩm chính, dẫn đến làm giảm hiệu suất của phản ứng. Mặt khác khi lượng xúc tác quá ít thì không đủ để xúc tác cho phản ứng nên hiệu suất thu được cũng không cao. 3.4.3 Tối ưu tỉ lệ các chất Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 90 phút, khối lượng xúc tác là 0,1g và khảo sát ở nhiệt độ 100oC, tỉ lệ theo mmol của các chất 2:1:3 thay đổi. Bảng 3.4 Kết quả tối ưu hóa theo tỉ lệ tác chất Tỉ lệ chất 2:1:3 Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 1:1:1 0,346 67 1.5:1:1 0,43 83 2:1:1 0,49 94 2.5:1:1 0,42 81 3:1:1 0,415 80 2:1:1.5 0,424 82 Theo như khảo sát trên thì kết quả này phù hợp với cơ chế mà Folkers and Johnson đề ra. Ông đoán chất trung gian đầu tiên là bisure là sản phẩm của benzaldehid và ure. Vậy tỉ lệ giữa các chất phù hợp nhất là 2:1:1. 3.4.4 Tối ưu nhiệt độ Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 90 phút, khối lượng xúc tác là 0,1g, tỉ lệ chất 2:1:3 là 2:1:1 và khảo sát ở nhiệt độ thay đổi. Bảng 3.5 Kết quả tối ưu hóa theo nhiệt độ Nhiệt độ (0C) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất (%) 70 0,338 65 80 0,35 67 90 0,455 88 100 0,49 94 110 0349 67 120 0,35 67 Đồ thị 3.3: Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ Khi tăng nhiệt độ thì diện tích bề mặt riêng của KSF cũng tăng giúp giải phóng ion Fe3+ đồng thời cũng giải phóng ion H+ làm cho khả năng của xúc tác tăng lên. Nhưng khi nhiệt độ tăng lên khá cao làm bào mòn các vi mao quản, làm cho những vi mao quản gần kề kết hợp với nhau thành mao quản chuyển tiếp. Chính hiện tượng này làm cho bề mặt riêng giảm khi nhiệt độ quá cao dẫn đến các ion trên KSF khó tham gia phản ứng làm hiệu suất giảm. Qua quá trình khảo sát tôi chọn nhiệt độ tối ưu là 100oC. Sau quá trình tối ưu hóa điều kiện phản ứng tôi được kết quả: • Thời gian tối ưu: 90 phút • Nhiệt độ tối ưu: 100oC • Khối lượng xúc tác tối ưu: 0.1g • Tỉ lệ chất tối ưu 2:1:3 là 2:1:1 3.4.5 So sánh giữa các xúc tác khác nhau Xét tại điều kiện tối ưu: thời gian 90 phút, nhiệt độ 100oC, khối lượng xúc tác 0,1g, với tỉ lệ chất 2:1:1. Bảng 3.6: So sánh khả năng của xúc tác Xúc tác Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất % Không xúc tác 0,302 58 KSF 0,371 71 FeCl3.6H2O 0,385 74 FeCl3.6H2O/ KSF 0,49 94 Xét về khả năng xúc tác thì khi hoạt động riêng lẻ khả năng tăng hoạt tính của hai xúc tác này gần như tương đương vì cả Fe3+ và KSF đều có tính axit yếu mà môi trường axit yếu lại phù hợp với phản ứng Biginelli. 3.5 Tổng hợp dẫn xuất Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 90 phút, nhiệt độ 1000C, khối lượng xúc tác 0,1g, với tỉ lệ chất 2:1:1. Thay benzaldehit lần lượt bằng các dẫn xuất 4-metoxibenzaldehid, 4-nitrobenzaldehid, 4-florobenzaldehid, 4-clorobenzaldehid, 4-bromobenzaldehid, 2- hydroxybenzaldehid, 4-metylbenzaldehid, thu được kết quả trong bảng 3.6. Với mỗi loại xúc tác khác nhau thì ảnh hưởng khác nhau đến phản ứng, với khảo sát các nhóm thế trên benzaldehid thì dù là nhóm thế đẩy điện tử hay rút điện tử thì đều làm cho hiệu suất của phản ứng giảm. Vậy với xúc tác FeCl3.6H2O/ KSF, các nhóm thế trên benzaldehid không khả quan, kết quả thu được trong bảng 3.6 cho thấy nhóm thế là nhóm đẩy điện tử hay rút điện tử thì không ảnh hưởng đến phản ứng (hiệu suất thu được xấp xỉ nhau). Bảng 3.7: Kết quả tổng hợp dẫn xuất STT Mẫu Công thức cấu tạo Hiệu suất % Nhiệt nóng chảy (oC) Nhiệt nóng chảy[10] (oC) 1 B N H NH EtOOC H3C O OMe 57,24 205-207 201-202 2 C N H NH EtOOC H3C O NO2 56,88 210-213 211-213 3 D N H NH EtOOC H3C O OH 30,80 200-211 199-202 4 E N H NH EtOOC H3C O Me 58,50 215-218 209-211 5 F N H NH EtOOC H3C O F 52,52 180-181 182-184 6 G N H NH EtOOC H3C O Cl 74,20 216-218 215-216 7 H N H NH EtOOC H3C O Br 66,81 221-223 213-215 3.6 Định danh sản phẩm N H NH H3C O O O H3C A 4 6 5 1 2 3 4a 4b 6a 5a 5b 5c 4d 4e 4f 4c 5–(Etoxycarbonyl)–4–(4-phenyl)–6–metyl–3,4–dihydropirimidin–2(1H)–on Làm tại một điều kiện bất kì, thu được sản phẩm kết tinh lại thật sạch rồi đem đi đo nhiệt độ nóng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR. Kết quả thu được : • Tnc=206-207oC. • 1H-NMR (500MHz, DMSO): Hình 3.1: Phổ 1H-NMR của chất A Dựa vào phổ H1NMR cho thấy proton NH cho singlet ở 9.16ppm và 7.71ppm. Tín hiệu ở δ=1.09ppm có cường độ tương đối bằng 3 dạng triplet (J=7.5Hz) được quy kết cho H5c và tại δ=4.00ppm (J=7.5Hz) có cường độ tương đối bằng 2 dạng quarlet được quy kết cho H5b do nhóm CH2 liên kết với O nên độ dịch chuyển hóa học dịch chuyển về trường thấp. Tín hiệu tại δ=2.25ppm có dạng singlet (cường độ tương đối bằng 3) được quy kết cho nhóm metyl H6a do nó không có sự ghép spin-spin giữa các proton. Tín hiệu δ =5.15ppm có dạng singlet được quy kết cho H4, nó có độ dịch chuyển cao vì nhóm CH có liên kết với nhân thơm và NH làm δ dịch chuyển về trường thấp. Trên phổ còn thể hiện cụm tín hiệu có δ=7.22-7.34ppm được quy kết cho nhân thơm, do các proton(H4b, H4f), và (H4c, H4e) là tương đương với nhau nên các tín hiệu sẽ có cường độ tương đối bằng 2 còn lại là của H4d. Có 2 tín hiệu ở 7.32ppm(ddd) và 7.24ppm(m): do (H4c ,H4e) có tương tác spin-spin với (H4b, H4f) nên tại tín hiệu 7.32ppm có J= 7.5Hz có dạng triplet (ở vị trí meta bị che chắn ít hơn nên δ dịch chuyển về trường thấp hơn). (H4b, H4f) và H4d ở vị trí ortho và para bị che chắn mạnh hơn nên δ dịch chuyển về trường cao hơn và được quy kết tại tín hiệu 7.24ppm có J=7.5Hz . Bảng 3.8: Quy kết các mũi proton của chất A trong phổ H1-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [16] N-H 7.71(s) 9.16(s) 7.73(s) 9.18(s) H4 5.15(s) 5.15(s) H5b 4.00(q) 3.99(q) H5c 1.09(t) 1.10(t) H6a 2.25(s) 2.25(s) H4b, H4d, H4f 7.24(m) 7.23-7.34(m) H4c, H4e 7.32(td) • 13C-NMR (500MHz, DMSO) : Hình 3.2: Phổ 13C-NMR của chất A Ta thấy độ dịch chuyển hóa học của các nguyên tử carbon của vòng thơm nằm trong vùng từ 126.36-145ppm. Theo lý thuyết tính toán thì tại C4a có δ=148.7ppm, C4b,4f có δ =126.3, C4c,4e có δ=128.2ppm, C4d có δ=125.7ppm, do đó ta có kết luận thể hiện trong bảng 3.9. Nhóm carbonyl (CO) có tín hiệu đặc trưng tại 152.24ppm được quy kết cho C2 và nhóm este (CO) có tín hiệu tại 165.46ppm được quy kết cho C5a. Nguyên tử carbon ở nhóm –CH3 (C5c) liên kết với nhóm CH2 ở nhóm etoxy có độ dịch chuyển hóa học ở 14.19ppm còn nguyên tử carbon ở nhóm CH2 (C5b) gắn trực tiếp vào nguyên tử O nên tín hiệu của carbon này xuất hiện ở vùng trường thấp, có độ dịch chuyển hóa học tại 59.29ppm. Tín hiệu δ=148.44ppm được quy kết cho C6 vì có sự chắn không đẳng hướng của nối đôi và sự rút điện tử của nguyên tử N được gắn trực tiếp vào C6 làm cho độ dịch chuyển hóa học của C6 dời về vùng trường thấp. Còn lại nhóm CH3 (C6a) gắn với nối đôi và chịu sự rút electron của nguyên tử N làm nó có δ dịch chuyển về trường thấp hơn một chút nên có tín hiệu tại 17.89ppm. Hai tín hiệu tại 54.11ppm, 99.43ppm được quy kết cho C4 và C5, C5 là carbon alcen nên có độ dịch chuyển hóa học ở trường thấp hơn, do đó, tín hiệu δ=99.43ppm được quy kết cho C5 còn lại tín hiệu δ=54.11ppm được quy kết cho C4, sở dĩ carbon này có δ cao vì gắn trực tiếp với nguyên tử N rút điện tử. Bảng 3.9: Quy kết các mũi phổ 13C-NMR của A Carbon δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[16] C2 152.24 152.99 C4 54.11 54.83 C4a 145.00 145.73 C4b,4f 127.36 128.12 C4c,4e 128.49 129.25 C4d 126.36 127.11 C5 99.43 100.13 C5a 165.46 166.20 C5b 59.29 60.04 C5c 14.19 14.94 C6 148.44 149.22 C6a 17.89 18.64 3.7 Giải phổ của các dẫn xuất: 5-(Etoxycarbonyl)-4-(4-metoxyphenyl)-6-methyl-3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (B) Hình 3.3: Phổ 1H-NMR của chất B Về cơ bản thì các proton vòng pirimidin, nhóm CH3 và nhóm etyl tương tự như phổ H1-NMR của chất A, chỉ có vòng thơm là khác biệt vì có nhóm thế ở vị trí para.Tín hiệu 9.12ppm và 7.65ppm dạng singlet được quy kết cho NH, tín hiệu 1.09ppm dạng triplet có J=7Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3.97ppm dạng quartet có J=7Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2.23 dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5.09ppm dạng doublet có J=3.5Hz được quy kết cho H4 còn tín hiệu tại 3.71 dạng singlet được quy kết cho proton trên nhóm thế metoxy vì nguyên tử O rút diện tử làm cho proton này có độ dịch chuyển hóa học về trường thấp hơn. Tín hiệu trong vùng từ 6.86-7.16ppm là các proton của nhân thơm, do có nhóm thế OCH3 ở vị trí para nên các H4b, H4f là tương đương và H4c,H4e tương đương. Nhóm OCH3 là nhóm gây hiệu ứng cho điện tử cộng hưởng vào vòng làm cho các proton ở vị trí ortho và para bị chắn nhiều hơn so với các proton ở vị trí meta nên cho mũi ở vùng trường cao hơn. Do đó, các proton H4b, H4f có độ dịch chuyển hóa học cao hơn các proton H4c, H4e. Tín hiệu tại 6.87ppm được quy kết cho H4c, H4e có J=9.5Hz; tín hiệu tại 7.14ppm được quy kết cho H4b, H4f có J=9.5Hz. Bảng 3.10: Quy kết các mũi proton của chất B trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [16] N-H 9.12(s) 7.65(s) 9.15(s) 7.67(s) H4 5.09(d) 5.10(d) H5b 3.97(q) 3.99(q) H5c 1.09(t) 1.11(t) H6a 2.23(s) 2.24(s) Ar-H 6.87(dt) 7.14(dt) 6.88(d) 7.15(d) H-thế 3.71(s) 3.72(s) 5-(Etoxycarbonyl)-4-(4-nitrophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropirimidin- 2(1H)-on (C) Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của chất C Tương tự như các phổ trên, chỉ có các proton trên nhóm phenyl là có sự thay đổi đáng kể vì có nhóm thế NO2 ở vị trí para. Tín hiệu tại 7.87ppm và 9.33ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, , tín hiệu 1.09ppm dang triplet có J=7Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3.99ppm dạng quartet có J=7Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2.27 dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5.28ppm dạng singlet được quy kết cho H4. Các tín hiệu tại 7.51ppm dạng doublet có J=8Hz và tại 8.21ppm dạng doublet có J=8Hz được quy kết cho các proton của nhân thơm. Do có nhóm thế NO2 ở vị trí para nên các H4b, H4f là tương đương và H4c,H4e tương đương. Nhóm NO2 là nhóm gây hiệu ứng rút điện tử cộng hưởng vào vòng làm cho các proton ở vị trí ortho bị giảm chắn nhiều hơn so với các proton ở vị trí meta và para nên cho mũi ở vùng trường thấp hơn. Do đó, các proton H4b, H4f có độ dịch chuyển hóa học cao hơn các proton H4c, H4e. Tín hiệu tại 8.21ppm được quy kết cho H4c, H4e có J=9.5Hz; tín hiệu tại 7.51ppm được quy kết cho H4b, H4f có J=9.5Hz. Bảng 3.11: Quy kết các mũi proton của chất C trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [10] N-H 9.33(s) 7.87(s) 9.05(s) 7.69(s) H4 5.28(d) 5.78(d) H5b 3.99(q) 4.03(q) H5c 1.09(t) 1.11(t) H6a 2.27(s) 2.32(s) Ar-H 7.51(d) 8.21(d) 7.51(d) 8.16(d) 5-(Etoxycarbonyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-6-methyl-3,4-dihydropirimidin-2(1H)- on (D) Hình 3.5: Phổ 1H-NMR của chất D Do có nhóm thế cho điện tử OH ở vị trí ortho nên trên phổ H1-NMR nhân thơm cho xuất hiện mũi khá phức tạp. Vùng tín hiệu tử 7.17-7.22ppm có cường độ tương đối bằng 3 dạng multilet vừa có mũi nhọn vừa có mũi rộng và tù, cho thấy có nhiều loại proton cùng cho tại một tín hiệu. Nên tại vùng tín hiệu này được quy kết cho proton NH có lẽ do ảnh hưởng của nhóm OH làm mũi này chẻ đôi, và 2 proton của nhân thơm H4d, H4f. Cũng như nhóm thế metoxyl nhóm OH cũng làm tăng điện tử tại vị trí ortho và para so với nó, nên tại vị trí meta proton này có độ dịch chuyển hóa học về trường thấp (J=8.5Hz). Hai tín hiệu tại 6.78ppm và 6.91ppm được quy kết cho 2 proton còn lại trên nhân thơm. Tín hiệu tại 6.78ppm dạng doublet có J =8.5Hz được quy kết cho H4c còn tín hiệu tại 6.91ppm được quy kết cho H4e vì mũi này có dạng triplet-doublet, J=8Hz. Đặc biệt trên phổ H1-NMR không thể hiện tín hiệu ở khoảng trên 9ppm điều này chứng tỏ proton của NH đã bị dịch chuyển về trường cao có thể là do ảnh hưởng của nhóm OH. Tín hiệu tại 7.59ppm dạng singlet được quy kết cho NH, tín hiệu tại 1.24ppm dạng triplet có J=7.5Hz được quy kết cho H5c, và tại tín hiệu 4.18ppm dạng multilet có J=7.5Hz được quy kết cho H5b, tại tín hiệu 1.738ppm dạng singlet được quy kết cho H6a, tại tín hiệu 4.48ppm dạng quartet có J=3Hz được quy kết cho H4 còn mũi 3.25ppm dạng singlet được quy kết cho proton nhóm OH. Bảng 3.12: Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[21] N-H 7.59(s) 7.22(s) 9.33(s) 7.87(s) H4 5.28(d) 5.26(d) H5b 3.99(q) 3.97(q) H5c 1.09(t) 1.08(t) H6a 2.27(s) 2.26(s) Ar-H 6.78(d), 6.91 7.17-7.22(m) 8.2(d) 7.49(d) H-thế 3.25(s) - 5-(Etoxycarbonyl)-4-(4-metylphenyl)-6-methyl-3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (E) Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của chất E Với dẫn xuất này có nhóm metyl thế trên vị trí para của nhóm phenyl nên các proton này có mũi tín hiệu tương tự như chất A. Tín hiệu tại 7.56ppm và 9.14ppm được quy kết cho proton NH, tín hiệu 1.10ppm dạng triplet có J=7Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3.98ppm dạng quartet có J=7Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2.25 dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5.11ppm dạng doublet có J=3.5Hz được quy kết cho H4.Tín hiệu tại 2.25ppm dạng singlet có cường độ tương đối bằng 6 nên được quy kết cho proton H6a và proton của nhóm thế CH3. Còn các proton của nhóm phenyl chỉ cho một tín hiệu tại 7.12ppm dạng singlet do các proton này tương đương. Bảng 3.13: Quy kết các mũi proton của chất E trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [1] N-H 9.14(s) 7.67(s) 9.17(s) 7.71(s) H4 5.11(d) 5.11(s) H5b 3.98(q) 3.95(q) H5c 1.10(t) 1.10(t) H6a 2.25(s) 2.25(s) Ar-H 7.12(s) 7.12(m) H-thế 2.25(s) 3.72(s) 5-(Etoxycarbonyl)-4-(4-florophenyl)-6-metyl-3,4-dihydropirimidin- 2(1H)-on (F) Hình 3.7: Phổ 1H-NMR của chất F Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất A, chỉ có các proton trên nhóm phenyl là có sự thay đổi vì có nhóm thế floro ở vị trí para. Tín hiệu tại 7.73ppm và 9.20ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu 1.09ppm dạng triplet có J=7Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3.98ppm dạng multilet có J=7Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2.25 dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5.15ppm dạng doublet có J=3Hz được quy kết cho H4. Còn các tín hiệu ở vùng trên 7ppm được quy kết cho các proton của nhóm phenyl, do nguyên tử F có độ âm điện lớn gây nên hiệu ứng cảm âm làm giảm mật độ điện tử tại các vị trí ortho và para đối với nó làm cho độ dịch chuyển hóa học tại các vị trí này dịch chuyển về trường thấp nên các proton (H4c, H4e) tương đương được quy kết tại tín hiệu 7.22ppm dạng quartet có J=9Hz, các proton (H4b,H4f) tương đương được quy kết tại tín hiệu 7.22 dạng triplet có J=9Hz. Bảng 3.14: Quy kết các mũi proton của chất F trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [17] N-H 9.20(s) 7.73(s) 9.20(s) 7.73(s) H4 5.15(d) 5.14(d) H5b 3.98(m) 3.95-4.0(m) H5c 1.09(t) 1.09(t) H6a 2.25(s) 2.25(s) Ar-H 7.14(t) 7.26(q) 7.10-7.3(m) 5-(Etoxycarbonyl)-4-(4-clorophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (G) Hình 3.8: Phổ 1H-NMR của chất G Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất A, chỉ có các proton trên nhóm phenyl là có sự thay đổi vì có nhóm thế cloro ở vị trí para. Tín hiệu tại 7.75ppm và 9.22ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, , tín hiệu 1.09ppm dạng triplet có J=7Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3.98ppm dạng quartet có J=7Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2.25ppm dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5.15ppm dạng doublet có J=3.5Hz được quy kết cho H4. Còn các tín hiệu ở vùng trên 7ppm được quy kết cho các proton của nhóm phenyl, do nguyên tử Cl gây hiệu ứng cảm âm nên mật độ điện tử tại các vị trí ortho và para đối với nó giảm làm cho các proton ở các vị trí này có độ dịch chuyển hóa học về trường thấp hơn. Tín hiệu tại 7.25ppm được quy kết cho H4b và H4f có dạng doublet, J=9Hz, tín hiệu tại 7.4ppm được quy kết cho H4c và H4e có dạng doublet-doublet-doublet, J=8.5Hz. Bảng 3.15: Quy kết các mũi proton của chất G trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [17] N-H 9.22(s) 7.75(s) 9.22(s) 7.75(s) H4 5.14(d) 5.15(d) H5b 3.98(q) 3.95-4.05(m) H5c 1.09(t) 1.09(t) H6a 2.25(s) 2.25(s) Ar-H 7.40(ddd) 7.25(d) 7.39(d) 7.25(d) 5-(Etoxycarbonyl)-4-(4-bromophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (H) Hình 3.9: Phổ 1H-NMR của chất H Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất A, chỉ có các proton trên nhóm phenyl là có sự thay đổi vì có nhóm thế bromo ở vị trí para. Tín hiệu tại 7.75ppm và 9.22ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu 1.09ppm dạng triplet có J=7Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3.98ppm dạng quartet có J=7Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2.24ppm dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5.13ppm dạng doublet có J=3Hz được quy kết cho H4. Còn các tín hiệu ở vùng trên 7ppm được quy kết cho các proton của nhóm phenyl, do nguyên tử Cl gây hiệu ứng cảm âm nên mật độ điện tử tại các vị trí ortho và para đối với nó giảm làm cho các proton ở các vị trí này có độ dịch chuyển hóa học về trường thấp hơn. Tín hiệu tại 7.19ppm được quy kết cho H4b và H4f có dạng doublet, J=8.5Hz, tín hiệu tại 7.52ppm được quy kết cho H4c và H4e có dạng doublet-doublet-doublet, J=8.5Hz. Bảng 3.16: Quy kết các mũi proton của chất H trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [3] N-H 9.322s) 7.75(s) 9.20(s) 7.73(s) H4 5.13(d) 5.07(d) H5b 3.98(q) 3.93(q) H5c 1.09(t) 1.04(t) H6a 2.24(s) 2.20(s) Ar-H 7.52(d) 7.19(d) 7.48(d) 7.14(d) Bảng 3.17: Độ dịch chuyển hóa học trong phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất của 5- Etoxycarbonyl-4-(phenyl)-6-metyl-3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on Proton Hợp chất B(δ) C(δ) D(δ) E(δ) F(δ) G(δ) H(δ) N-H 7.65 9.12 7.87(s) 9.33(s) 7.59(s) 7.2(m) 7.67(s) 9.14(s) 7.73(s) 9.20(s) 7.75(s) 9.22(s) 7.75(s) 9.22(s) H4 5.09(d) 5.28(s) 4.48(q) 5.11(d) 5.15(d) 5.14(d) 5.13(d) H5b 3.97(q) 3.99(d) 4.18(m) 3.98(q) 3.98(m) 3.98(q) 3.98(q) H5c 1.09(t) 1.09(t) 1.24(t) 1.10(t) 1.09(t) 1.09(t) 1.09(t) H6a 2.23 2.27(s) 1.75(s) 2.25(d) 2.25(s) 2.25(s) 2.24(s) Các H của nhân thơm 7.14(dt) 6.87(dt) 7.51(d) 8.21(d) 7.2(m) 6.78(d) 6.91(td) 7.12(s) 7.26(q) 7.14(t) 7.25(d) 7.4(ddd) 7.19(d) 7.52(d) H của nhóm thế 3.71(s) - 3.25(s) 2.25(d) - - - Chương 4 Kết luận - Đề xuất Phản ứng Biginelli là một phản ứng dễ dàng xảy ra nhưng qua khảo sát tôi tìm ra tỉ lệ các điều kiện tối ưu của phản ứng này: Thời gian: 90 phút Nhiệt độ : 100oC Khối lượng xúc tác: 0,1g Tỉ lệ giữa các chất: 2:1:1 Ứng với mỗi loại xúc tác khác nhau thì khả năng phản ứng giữa các tác chất với nhau là khác nhau. Với xúc tác FeCl3.6H2O tẩm trên KSF trong điều kiện không dung môi thì các nhóm thế trên benzaldehit không làm tăng hiệu suất phản ứng mà ngược lại, hiệu suất bị giảm. Sản phẩm và các dẩn suất đều đã được xác định bằng cách đo nhiệt độ nóng chảy và đo phổ NMR. Đây là một phương pháp nghiên cứu ít ảnh hưởng đến môi trường, cần đào sâu nghiên cứu ảnh hưởng của các dẫn xuất benzaldehid đến phản ứng này. Qua nghiên cứu này tôi có một số đề nghị: Khảo sát với các dẫn suất khác của EAA hay thay ure bằng tioure. Có thể hệ xúc tác FeCl3.6H2O:KSF khá đặc biệt nên nghiên cứu sâu hơn về bản chất của nó để sử dụng xúc tác này tốt hơn. Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp trên. Tài liệu tham khảo [1] Abdelmadjid Debache, Louisa Chouguiat, Raouf Boulcina and Bertrand Carboni, A one- pot multi-component synthesis of dihydropyrimidinone/thione and dihydropyridine derivatives via Biginelli and Hantzsch condensations using t-BuOK as a catalyst under solvent-free Ccnditions, The Open Organic Chemistry Journal, 6, 12-20, (2012). [2] A.Dömling, I. Ugi, Multicomponent reactions with isocyanides, Angew. Chem. Int. Ed., 39, 3170-3172, (2000). [3] Amulrao Borse, Mahesh Patil, Nilesh Patil, and Rohan Shinde, A green, expeditious, one-pot Ssnthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones using a mixture of phosphorus pentoxide-methanesulfonic acid at ambient temperature, ISRN Organic Chemistry, (2012). [4] Çigdem Küçükselek, Invertigation of applicability of clay minerals in wastewater treatment, Graduate of Natural and Applied Sciences, Dokul Eylül University, 9-26, (2007). [5] C. O. Kappe, A re-examination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-acyliminium ion intermidiat, J. Org. Chem., 62(21), 7201- 7204, (1997). [6] David A.Laird, Influence of layer charge on swelling of smectite, Applied Clay Science, 34, 74-86, (2006). [7] Dennis Russowsky, Fabrício A. Lope, Victor S.S.da Silva, Karen F.S.Canto, Marcelo G.Montes D’Oca and Marla N.Godoi, Multicomponent Biginelli’s synthesis of 3,4- dihydropirimidin-2(1H)-ones promoted by SnCl2.2H2O, J. Braz. Chem. Soc., 15(2), 165-169, (2004). [8] F. Bergaya, B. K. G. Theng, G. Lagaly, Handbook of clay science, Developments in clay science, Elsevier, New York, 19-43, (2006). [9] Frederick. Sweet, John D. Fissekis, Synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction, Am. Chem. Soc., 95(26), 8741-8749, (1973). [10] Hitendra N. Karade, Manisha Sathe and M. P. Kaushik, Synthesis of 4-aryl substituted 3,4-dihydropyrimidinones using silica-chloride under solvent free conditions, Molecules, 12, 1341-1351, (2007). [11] H.H Murray, Applied Clay Mineralogy Occurrences, Processing and Application of Kaolins, Bentonites, Palygorskite–Sepiolite, and Common Clays, Elsevier’s Science & Technology, Oxford, 12-27, (2007). [12] Jean-Marc Chovelon, Hui Zhang, 17β-estradiol degradation photoinduced by iron complex, clay and iron oxide minerals: effect of the iron complexing agent ethylenediamine-n,n'-disuccinic acid, Universite Blaise Pascal, U. F. R. Sciences et Technologies Ecole Doctorale Des Sciences Fondamentales, 644(1), (2012). [13] Junwon Kim, Changmin Park, Taedong Ok, Wonyoung So, Mina Ji, Minjung Seo , Youngmi Kim, Jeong-Hun Sohn, Youngsam Park, Moon Kyeong Ju , Junghwan Kim, Sung-Jun Han, Tae-Hee Kim, Jonathan Cechetto, Jiyoun Namc, Peter Sommer, Zaesung No, Discovery of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones with inhibitory activity against HIV- 1 replication, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22(5), 2119–2124, (2012). [14] Junwon Kim, Taedong Ok, Changmin Park, Wonyoung So, Mina Jo, Youngmi Kim, Minjung Seo, Doohyun Lee, Suyeon Jo, Yoonae Ko, Inhee Choi, Youngsam Park, Jaewan Yoon, Moon Kyeong Ju, JiYe Ahn, Junghwan Kim, Sung-Jun Han, Tae-Hee Kim, Jonathan Cechetto, Jiyoun Namc, Michel Liuzzi, Peter Sommer, Zaesung No, A novel 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one: HIV-1 replication inhibitors with improved metabolic stability, Bioorg Med Chem Lett, 22(7) 2522-2526, (2012). [15] K. Folkers, Treat B. Johnson, Researches on pyrimidines. CXXXIII. The mechanism of formation of tetrahydropyrimidines by the Biginelli reaction, Journal of the American Chemical Society, 55(9), 3784-3791, (1933). [16] Mahdieh Mozaffari Majd, Kazem Saidi và Hojatollah Khabazzadeh, FeCl3·6H2O- catalyzed conversion of acylals to dihydropyrimidinones under microwave conditions: A new procedure for the Biginelli reaction, Phosphorus, sulfur, and silicon and the related elements, 185(2), 325-329, (2010). [17] Maryam Moghaddas, Abolghasem Davoodnia, Majid M. Heravi, Niloofar Tavakoli- Hoseini, Sulfonated Carbon Catalyzed Biginelli Reaction for One-Pot Synthesis of 3,4- Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and –thiones, Chinese Journal of Catalysis, 33(4), 706- 710, (2012). [18] Navjeet Kaur, Dharma Kishore, Montmorillonite: an efficient, heterogeneous and green catalyst for organic synthesis, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 4, 991-993, (2012). [19] Ola Karnland, Martin Birgersson, Montmorillonite stability with special respect to KBS- 3 conditions, Clay Technology, 7-10, (2006). [20] S. Sandhu Suresh, S. Sandhu Jagir, Past, present and future of the Biginelli reaction: a critical perspective, ARKIVOC (I), 66-133, (2012). [21] Wen Pei, Qin Wang, Synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones using Ce(SO4)2- SiO2 as a heterogeneous and recyclable catalyst, Synthetic Communications, 40(8), 1209 - 1215, (2010) [22] Trịnh Hân, Ngụy Tuyết Nhung, Cơ sở hóa học tinh thể, NXB Đại Học Quốc gia Hà Nội, 63-66, (2005). [23] Phạm Đức Dũng, Nghiên cứu điều chế một số montmorillonite hoạt hóa acid và áp dụng xúc tác tổng hợp trọn gói benzaldehid thành benzonitril, Luận văn tốt nghiệp Thạc Sĩ Hóa Học, Trường Đại Học Khoa Học Tự Nhiên TPHCM, (2011). [24] Phụ lục 1: Phổ 1H-NMR của A Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR giãn rộng của A Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR của A Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR của B Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng của B Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của C Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR giãn rộng của C Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của D Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR giãn rộng của D Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR của E Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR giãn rộng của E Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR của F Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR giãn rộng của F Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR của G Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR giãn rộng của G Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR của H Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR giãn rộng của H