Luận án Hiệu quả sử dụng gạo lật nảy mầm trong hỗ trợ kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG -----------------*------------------- TRẦN NGỌC MINH HIỆU QUẢ SỬ DỤNG GẠO LẬT NẢY MẦM TRONG HỖ TRỢ KIỂM SOÁT GLUCOSE MÁU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TYP 2 Chuyên ngành: Dinh dƣỡng tiết chế Mã số: 62 72 73 10 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2017 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI: VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. PGS. TS. Lê Danh Tuyên 2. PGS. TS. Nguyễn Đỗ Huy Phản biện 1: PGS.TS. Phạm Ngọc Khái – Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Bình Phản biện 2: PGS.TS. Hoàng Trung Vinh – Học viện Quân y Phản biện 3: PGS.TS. Đỗ Thị Hòa – Trƣờng Đại học Y Hà Nội Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Viện họp tại Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương Vào hồi ... giờ .... ngày ... tháng .... năm 2018. Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2 là một bệnh mạn tính không lây liên quan đến dinh dưỡng có tốc độ tăng nhanh ở Việt Nam trong những năm gầy đây. Theo kết quả điều tra của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2012 cho thấy tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường ở nước ta chiếm 5,7%. Mục tiêu điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ là phải kiểm soát, duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường, trong đó việc hạn chế tăng glucose máu sau ăn, kiểm soát nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c giúp làm giảm các biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ do tăng glucose máu. Gạo lật nảy mầm là loại gạo mới, được sản xuất tại Nhật Bản và đã được sản xuất ở Việt Nam trong những năm gần đây. Một số nghiên cứu cho thấy sử dụng gạo lật nảy mầm làm hạn chế đường máu sau ăn, giảm nguy cơ biến chứng trên bệnh nhân đái tháo đường. Nghiên cứu của Bùi Thị Nhung và cộng sự trên nhóm đối tượng tiền đái tháo đường cho thấy chế độ ăn gạo lật nảy mầm đã làm giảm glucose máu, HbA1c trên bệnh nhân tiền đái tháo đường tại Hải Dương. Để hỗ trợ kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân đái tháo đường chúng tôi thực hiện đề tài: "Hiệu quả sử dụng gạo lật nảy mầm trong hỗ trợ kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2" Mục tiêu nghiên cứu: Mục tiêu 1: Khảo sát tác dụng đối với nồng độ glucose máu sau ăn của bữa ăn được sử dụng gạo lật nảy mầm ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Mục tiêu 2: Đánh giá kết quả kiểm soát glucose, HbA1c và một số chỉ số hóa sinh máu , nhân trắc ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 sau 16 tuần điều trị được sử dụng gạo lật nảy mầm trong bữa ăn thay cho gạo trắng truyền thống. Những đóng góp mới của luận án: - Đây là nghiên cứu can thiệp lâm sàng đầu tiên đánh giá hiệu quả sử dụng gạo lật nảy mầm sản xuất tại Việt Nam đối với hỗ trợ kiểm soát đường máu, chỉ số nhân trắc, chỉ số lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2. - Mở ra một hướng giải pháp mới bền vững hơn trong phòng và điều trị làm giảm nguy cơ biến chứng của đái tháo đường cho người Việt Nam Bố cục luận án: Luận án có 126 trang bao gồm: Đặt vấn đề: 3 trang; Tổng quan: 34 trang; Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 22 trang; Kết quả nghiên cứu: 19 trang; Bàn luận: 25 trang; Kết luận: 2 trang; Kiến nghị: 1 trang. Luận án có 27 bảng, 4 biểu đồ, 3 sơ đồ và 108 tài liệu tham khảo, trong đó có 29 tài liệu tiếng Việt và 79 tài liệu tiếng Anh. CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1. Tình hình đái tháo đƣờng ở trên Thế giới và Việt Nam Năm 2015 theo số liệu của IDF, trên thế giới có khoảng 415 triệu người trưởng thành từ 20-79 tuổi bị ĐTĐ, theo dự đoán con số đó tiếp tục gia tăng lên 642 triệu người bị ĐTĐ vào năm 2040. Việt Nam là một quốc gia đang phát triển nhanh chóng về kinh tế xã hội, cùng với sự thay đổi chế độ ăn và lối sống, đã góp phần làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ typ 2. Năm 1990 điều tra tại Hà Nội, Huế, Thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc ĐTĐ typ 2 tương ứng là 1,2%, 0,96% và 2,52%. Năm 2001 điều tra tại 4 thành phố lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Hồ Chí Minh tỷ lệ mắc bệnh là 4,0%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose máu là 10%. Theo kết quả điều tra của Bệnh viện Nội tiết Trung ương năm 2012 tại 6 vùng sinh thái bao gồm Miền núi phía Bắc , Đồng bằng sông Hồng , Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên , Đông Nam Bộ và Tây Nam Bộ cho thấy tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường ở nước ta chiếm 5,7%. Trong đó , Tây Nam Bộ có tỷ lệ cao nhất là 7,2% và thấp nhất là khu vực tây Nguyên là 3,8%. 2. Nghiên cứu can thiệp phòng chống đái tháo đƣờng trên thế giới Một số nghiên cứu can thiệp phòng chống đái tháo đường trên thế giới tập trung vào một số giải pháp chính sau: Dinh dưỡng, vận động, kết hợp giữa dinh dưỡng và vận động. Nghiên cứu ở Trung Quốc, Hoa Kỳ và Phần Lan cho thấy can thiệp giảm cân và vận động đã giảm nguy cơ tiến triển thành đái tháo đường của bệnh nhân tiền đái tháo đường. Nghiên cứu tại Nhật Bản cho thấy điều chỉnh chế độ ăn giảm nguy cơ và và biến chứng của bệnh đái tháo đường. 3. Nghiên cứu can thiệp phòng chống đái tháo đƣờng tại Việt Nam Nghiên cứu cứu can thiệp dự phòng ĐTĐ bằng tư vấn chế độ dinh dưỡng và luyện tập trên 599 đối tượng có nguy cơ ĐTĐ và tiền ĐTĐ trong độ tuổi từ 30-64 tại Thái Bình và Nam Định trong 18 tháng cho kết quả giảm tỷ lệ mắc ĐTĐ trên cả nhóm không có ĐTĐ và tiền ĐTĐ từ 2,2% ở nhóm chứng xuống 0,9% trong nhóm nghiên cứu không bị bệnh ĐTĐ và từ 27,2% ở nhóm chứng xuống còn 20,5% ở nhóm can thiệp năm 2002. Nghiên cứu sử dụng trà nụ vối trên 72 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại Hà Nội trong 3 tháng cho thấy , trà nụ vối (với liều 6g/lần uống ) đã làm hạn chế tăng đường huyết sau ăn của bệnh nhân đái tháo đường , glucose máu của nhóm can thiệp đã giảm có ý nghĩa thống kê so với n hóm chứng ở thời điểm kết thúc can thiệp. Nồng độ HbA1c, Cholesterol, Triglycerid đã giảm xuống một cách có ý nghĩa thống kê ở nhóm can thiệp sử dụng trà nụ vối. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả sử dụng viên chiết xuất từ lá ổi , vối, sen trên bệnh nhân đái tháo đường sau 12 tuần cho thấy : Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ glucose máu ≤6,7 mmol/L ở nhóm can thiệp tăng có ý nghĩa từ 12,5% lên 53,8%, so với nhóm chứng chỉ tăng từ 8,3% lên 27,8% (p<0,05) và giảm HbA1c ở nhóm can thiệp từ 6,8±0,7% giảm xuống còn 6,4±0,8% (p<0,05). 4. Nghiên cứu về gạo lật nảy mầm Nghiên cứu của Tzu Fan Hsu và cs trên bệnh nhân đái tháo đường người Đài Loan cho thấy nhóm bệnh nhân ăn gạo lật nảy mầm trong 6 tuần đã giảm Cholesterol toàn phần từ 241,8mg/dL xuống 216,2 mg/dL, Triglycerid đã giảm từ 121,6 mg/dL xuống 91,2 mg/dL, HDL đã tăng từ 52,0 mg/ dL lên 63,2 mg/dL. Trong khi đó sau chính nhóm bệnh nhân này sau 1 tuần nghỉ lại chuyển tiếp sang ăn gạo trắng trong 6 tuần tiếp theo thì kết quả cho thấy Cholesterol toàn phần đã tăng từ 222,0 mg/dL lên 231,4 mg/dL, HDL đã giảm từ 59,6 mg/ dL lên 57,4 mg/dL. Nghiên cứu của Kise và cs (2004) và Mashiko (2001) cho thấy sau 8 tuần ăn gạo lật nảy mầm thì có sự giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương. Nghiên cứu của Tsuchida và cộng sự trên đối tượng béo phì sau 8 tuần ăn gạo lật nảy mầm thì giảm vòng eo có ý nghĩa thống kê (p<0,01). Nghiên cứu của Oh và cộng sự cho thấy sau nhóm ăn gạo lật nảy mầm nồng độ glucose và Triglyceride máu giảm hơn so với nhóm ăn gạo trắng. Nghiên cứu của Bùi Thị Nhung và cs (2014) cho thấy sau 4 tháng ăn gạo lật nảy mầm trên đối tượng tiền đái tháo đường cho thấy có sự giảm đường máu, HbA1c, giảm cân nặng và mỡ máu của nhóm ăn gạo lật nảy mầm so với nhóm ăn gạo trắng. CHƢƠNG II ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nghiên cƣ́u 1: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng tự đối chứng nhằm đánh giá khả năng kiểm soát glucose máu sau ăn của gạo lật nảy mầm ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn:  Bệnh nhân đã được chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 tuổi từ 45-65, đang sống tại thành phố Nam Định, đang được điều trị ngoại trú tại bệnh Viện Nội tiết tỉnh Nam Định. Và bệnh nhân chưa có biến chứng và chưa dùng insulin.  Glucose máu lúc đói từ 7-9 mmol/L và 6,5% < HbA1c < 8,5%.  BMI từ 18,5-25 kg/m2. Tiêu chuẩn loại trừ:  Đái tháo đường typ 1.  Mắc bệnh về gan, thận, tiêu hóa cấp và mạn tính.  Điếc, câm, rối loạn tâm thần, lú lẫn.  Đối tượng phải dùng thuốc insulin.  Bệnh nhân đang ăn chế độ ăn gạo lức/gạo lật nảy mầm trong bữa ăn hàng ngày. 2.1.2. Thời gian và địa điểm Địa điểm: Bệnh viện Nội tiết tỉnh Nam Định, thành phố Nam Định. Thời gian thực hiện: Tháng 7/2014 đến tháng 8/2014 2.1.3 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp can thiệp lâm sàng tự đối chứng thử nghiệm 3 thực đơn với tỷ lệ các loại gạo khác nhau, mỗi thử nghiệm cách nhau 7 ngày. Thực đơn A sử dụng 90g gạo trắng, thực đơn B sử dụng 90g gạo lật nảy mầm Biomedviet, thực đơn C sử dụng 45g gạo trắng và 45g gạo lật nảy mầm Biomedviet. Cả 3 thực đơn được thiết kế để tương đương nhau về tổng năng lượng và tỷ lệ các chất sinh năng lượng P:L:G của cả 3 thực đơn A, B và C. So sánh mức độ đáp ứng đường máu và vùng dưới đường cong của thực đơn A, B và C tại các thời điểm sau ăn 30 phút, 60 phút, 90 phút và 120 phút. 2.1.4. Cỡ mẫu: Cỡ mẫu được tính theo công thức sau: 2 (Z /2+ Z β/2) 2 (1-r) s 2 n = --------------------------- = 22 [18]. d 2 n: cỡ mẫu cần thiết Với mức ý nghĩa α=0.05 và β=0.05 tương ứng độ tin cậy là 0.95 và lực mẫu của thử nghiệm là 0.95 thì (Z /2+ Z β/2) 2 = 13 s: Độ lệch chuẩn của sự khác biệt trước và sau nghiên cứu, ước tính từ nghiên cứu trước (20,6 mg/dl) [64]. d: trung bình sự khác biệt trước và sau nghiên cứu, ước tính từ nghiên cứu trước là 20 mg/dl r: hệ số tương quan giữa giá trị đo được trước và sau nghiên cứu: 0.2. Từ công thức trên tính được cỡ mẫu là 22 bệnh nhân. 2.1.5 Phương pháp thử nghiệm lâm sàng Mỗi đối tượng được tham gia 3 thử nghiệm lâm sàng A, B và C, mỗi thử nghiệm cách nhau 7 ngày. Các thử nghiệm này được tiến hành vào buổi sáng. Trước ngày thử nghiệm, các đối tượng phải ăn tối trước 8 giờ tối, không tập luyện và uống các đồ uống có cồn. Vào ngày thử nghiệm các đối tượng đến Bệnh viện Nội tiết tỉnh Nam Định vào lúc 7 giờ sáng và nghỉ ngơi 30 phút và được lấy máu tĩnh mạch lúc đói (T0). Sau đó, tất cả các đối tượng cùng được ăn một loại thực đơn giống nhau và uống 200ml nước tinh khiết. Tiếp theo, các đối tượng sẽ được lấy máu tĩnh mạch ở các thời điểm sau ăn 30 phút (T30), 60 phút (T60), 90 phút (T90) và 120 phút (T120). Glucose máu tĩnh mạch được định lượng ngay sau khi lấy theo phương pháp đo mật độ quang sử dụng men Glucose Oxidase (GODPAP) tại Phòng xét nghiệm của Bệnh viện Nội tiết tỉnh Nam Định. Trong quá trình thử nghiệm đối tượng không được ăn uống thêm bất cứ thực phẩm gì khác kể cả nước tinh khiết. Sau 7 ngày và 14 ngày tiếp theo quá trình thử nghiệm được lặp lại như cũ với thực đơn B và C. 2.4 Phân tích số liệu Sử dụng phần mềm SPSS 16.0.Các số liệu đường máu đều tuân theo quy luật phân phối chuẩn. Do đó T-test ghép cặp được sử dụng để so sánh sự khác nhau giữa đường máu trước ăn và sau khi ăn 30 phút, 60 phút, 90 phút và 120 phút của thực đơn A sử dụng gạo trắng với thực đơn B (100% gạo lật nảy mầm Biomedviet) hoặc thực đơn C (50% gạo lật nảy mầm Biomedviet và 50% gạo trắng). Xác định diện tích dưới đường cong tăng đường huyết (IAUC- Increment Area Under Curve) theo công thức cơ bản của Wolever TMS và Jenkins DJA, 1986. Kiểm định t-test ghép cặp cũng được sử dụng để so sánh giá trị IUAC giữa thực đơn A với thực đơn B hoặc thực đơn C. 2.2. Nghiên cƣ́u 2: Nghiên cƣ́u can thiệp lâm sàng , có đối chƣ́ng, đánh giá trƣớc và sau can thiệp nhằm đánh giá hiệu quả hỗ trợ trong kiểm soát glucose máu, HbA1c và một số chỉ số sinh hóa , nhân trắc sau 16 tuần sử dụng gạo lật nảy mầm ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2. 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn:  Bệnh nhân đã được chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 sống tại thành phố Nam Định, đang điều trị ngoại trú tại bệnh Viện Nội tiết tỉnh Nam Định:  Tuổi từ 45 - 65  Glucose máu lúc đói từ 7-9mmol/L và 6,5% <HbA1c <8,5%  BMI từ 18,5-25 kg/m2  Không thay đổi phác đồ thuốc điều trị trong 6 tháng trước can thiệp và trong 16 tuần can thiệp.  Chưa có biến chứng về ĐTĐ và chưa sử dụng insulin Tiêu chuẩn loại trừ:  Đáo tháo đường typ 1  Mắc bệnh về gan, thận, tiêu hóa cấp và mạn tính  Điếc, câm, rối loạn tâm thần, lú lẫn  Đối tượng phải dùng thuốc insulin  Bệnh nhân đang ăn chế độ ăn gạo lức/gạo lật nảy mầm hàng ngày. 2.2.2. Thời gian và địa điểm Địa điểm triển khai thực địa: Bệnh viện Nội tiết tỉnh Nam Định, thành phố Nam Định. Thời gian thực hiện: Từ tháng 9/2015 đến tháng 1/2016. 2.2.3 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu can thiệp lâm sàng , có đối chứng, đánh giá trước và sau can thiệp ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại Bệnh viện Nội tiết tỉnh Nam Định. 2.2.4 Cỡ mẫu: Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp: 2)( 2 ES C n  [40] Trong đó:  n là cỡ mẫu cần thiết  C= (Zα + Zβ) 2 , C=7,85với α=0,05 và β=0,2 (lực mẫu là 80%)  ES = (µ1-µ2)/ σ  µ1-µ2= 0,8 µmol/L là trung bình khác biệt về nồng độ glucose giữa 2 nhóm can thiệp vào thời điểm kết thúc can thiệp của 1 nghiên cứu trước.  σ = 1,1 là độ dao động (SD) ước tính của giá trị trung bình  Từ công thức trên tính được cỡ mẫu là 29 bệnh nhân/nhóm, cộng với 15% bỏ cuộc cỡ mẫu là 35 đối tượng/nhóm Cỡ mẫu: 35 đối tƣợng/nhóm x 2 nhón= 70 đối tƣợng 2.2.5 Cách chọn mẫu : Cách chọn đối tượng đái tháo đường typ 2 Bước 1: Sàng lọc theo hồ sơ 250 bệnh nhân đã được chẩn đoán là đái tháo đường typ 2 đang điều trị ngoại trú (chỉ chọn những bệnh nhân mới đến tái khám và làm xét nghiệm trong vòng 10 ngày) tại Bệnh viện Nội tiết tỉnh Nam Định. Bước 2: Chọn ra các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu Bước 3: Từ danh sách bệnh nhân, ghép cặp theo tuổi, giới, HbA1c. Lập danh sách các cặp đáp ứng đủ các tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu Bước 4: Mời các đối tượng đáp đủ tiêu chuẩn đến họp và tập huấn giới thiệu, giải thích về nghiên cứu, nếu đối tượng nào đồng ý thì ký vào cam kết đảm bảo đủ 35 cặp. 2.2.6 Phương pháp thu thập số liệu và các chỉ số đánh giá a. Điều tra ban đầu và điều tra sau 16 tuần can thiệp - Thu thập các thông tin chung qua phỏng vấn đối tượng. - Thu thập các chỉ số nhân trắc + Cân nặng: Sử dụng cân điện tử OMRON. + Đo chiều cao: Sử dụng thước gỗ 3 mảnh đo chiều cao đứng của đối tượng. + Đo phần trăm mỡ cơ thể: bằng cân điện tử Omron HBF-241. + Đo vòng eo và vòng mông: Đo thước dây không co giãn, kết quả được ghi theo cm và một số lẻ. + Đo huyết áp: Sử dụng máy đo huyết áp kế đồng hồ. Máy được kiểm tra và hiệu chỉnh trước khi sử dụng. - Thu thập về khẩu phần của đối tượng qua hỏi ghi khẩu phần: + Thu thập số liệu: Sử dụng phương pháp hỏi ghi khẩu phần 24 giờ qua trong 3 ngày liên tiếp ở hai thời điểm trước và sau can thiệp theo mẫu phiếu điều tra thiết kế sẵn có. + Đánh giá khẩu phần: Khẩu phần của đối tượng được đánh giá bằng mức tiêu thụ thực phẩm, giá trị dinh dưỡng của khẩu phần (năng lượng khẩu phần, cân đối khẩu phần) - Đánh giá các chỉ số huyết học qua thu thấp mẫu máu và xét nghiệm máu: Lấy máu xét nghiệm: Tất cả các đối tượng được lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào buổi sáng của ngày điều tra Phương pháp phân tích xét nghiệm  Định lượng glucose máu: đo mật độ quang sử dụng men Glucose Oxidase  Đo chỉ số HbA1c: Phương pháp hóa miễn dịch đo độ đục.  Định lượng cholesterol toàn phần: Phương pháp “CHOD-PAP”.  Định lượng Triglycerid: Phương pháp enzym quang hóa so màu sử dụng máy xét nghiệm sinh hóa tự động.  Định lượng HDL, LDL: Phương pháp enzym quang hóa so màu sử dụng máy xét nghiệm sinh hóa tự động. b. Trong thời gian theo dõi can thiệp (16 tuần): - Theo dõi số ngày tiêu thụ sản phẩm: Các đối tượng sử dụng > 80% số lượng sản phẩm được coi là đạt tiêu chuẩn sử dụng đủ số lượng và được tính đưa vào trong xử lý số liệu. 2.7. Phân tích số liệu: Số liệu sau khi thu thập sẽ được làm sạch, kiểm tra, nhập số liệu và sử lý bằng SPSS 16.0. Trước khi sử dụng các kiểm định thống kê, các biến số được kiểm định để đưa về phân bố chuẩn. Các test thống kê được áp dụng: + Test t ghép cặp: để so sánh hai giá trị trung bình của hai nhóm nghiên cứu trước và sau can thiệp. + Test t test độc lập: để so sánh giá trị trung bình giữa hai nhóm nghiên cứu tại cùng thời điểm (trước can thiệp hoặc sau can thiệp). + Test 2 để so sánh sự thay đổi các tỷ lệ giữa các nhóm can thiệp CHƢƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Hiệu quả kiểm soát glucose máu sau ăn của gạo lật nảy mầm. Đối tượng nghiên cứucó (trung bình ± độ lệch chuẩn) tuổi là 55,7 (±5,9) tuổi, chiều cao 158,4 (±6,6) cm, cân nặng 54,7 (±7,3) kg, BMI 21,8 (±2,1) kg/m 2,huyết áp tối đa 130 (±18,1) mmHg,và huyết áp tối thiểu 83 (±7,7) mmHg. Bảng 3.2. So sánh mức độ đáp ứng đường máu của thực đơn A với thực đơn B và C Thời gian Thực đơn A Thực đơn B Thực đơn C Glucose máu lúc đói (T0) 7,4±2,0 6,9±1,6 6,9±2,5 30 phút sau ăn (T30) 11,5±2,1 10,2±1,3*** 10,5±2,6*** 60 phút sau ăn (T60) 14,2±2,0 12,6±1,8*** 13,0±2,2** 90 phút sau ăn (T90) 15,0±2,5 12,8±2,2*** 13,2±2,5*** 120 phút sau ăn (T120) 13,5±3,4 11,2±2,8*** 12,6±3,5 * p<0,05; **p<0,01, *** p<0,001: T-test ghép cặp so sánh AUC của thực đơn A với thực đơn B hoặc C. Số liệu trong bảng tính theo đơn vị mmol/L,hr Kết quả Bảng 2 cho thấy: Glucose máu lúc đói của các đối tượng trước khi ăn các thực đơn A, B và C không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Glucose máu ở các thời điểm sau ăn 30 phút, 60 phút và 90 phút của thực đơn A (sử dụng 100% gạo trắng) cao hơn so với glucose máu của thực đơn B (sử dụng 100% gạo lật nảy mầm Biomedviet) hoặc thực đơn C (sử dụng 50% gạo lật nảy mầm Biomedviet) một cách có ý nghĩa thống kê. Tại thời điểm 120 phút sau ăn, glucose máu của thực đơn A cao hơn có ý nghĩa thống kê (p<0,001) so với thực đơn B và vẫn có xu hướng cao hơn (p=0,055) so với thực đơn C. Bảng 3.3. Diện tích dưới đường cong (AUC) glucose máu sau ăn của các thực đơn Thực đơn A Thực đơn B Thực đơn C AUC 25,4±4,3 22,3±3,4*** 23,2±4,6*** * p<0,05; **p<0,01, *** p<0,001: T-test ghép cặp so sánh AUC của thực đơn A với thực đơn B hoặc C. Số liệu trong bảng tính theo đơn vị mmol/L,hr. Biểu đồ 3. So sánh mức tăng đường huyết sau ăn so với trước khi ăn.  p< 0,05;  p<0,01 so sánh với chế độ ăn 100% gạo trắng 3.2. Hiệu quả hỗ trợ trong kiểm soát glucose máu, HbA1c và một số chỉ số sinh hóa, nhân trắc của gạo lật nảy mầm ở bệnh nhân đái tháo đƣờng typ2 3.2.1. Đặc điểm chung của đối tượng tại thời điểm trước nghiên cứu Bảng 3.4. Đặc điểm chung của đối tượng trước nghiên cứu Chỉ số Nhóm ăn gạo trắng (n=35) Nhóm ăn gạo lật nảy mầm (n=35) Chung Tuổi 58,9±5,6 59,3±5,4 59,1±5.4 Số năm mắc đái tháo đường (năm) 6,9±2,1 7,3±2,4 7,0±2,2 Khám bác sỹ (lần/tháng) 1,0±0,4 1,0±0,3 1,0±0,4 Nồng độ glucose máu (mmol/L) 8,42±0,69 8,44±0,86 8,43±0,76 Chỉ số BMI (kg/m2) 23,4±2,4 23,9±2,4 23,5±2,4 Bảng 3.5. So sánh các chỉ số nhân trắc, huyết áp, hóa sinh máu của hai nhóm tại thời điểm trước can thiệp Các chỉ số Nhóm gạo lật nảy mầm (n=35) Nhóm gạo trắng (n=35) p Cân nặng (kg) 58,5±8,8 57,9±8,7 > 0,05 BMI (kg/m 2 ) 23,9±2,4 23,4±2,4 > 0,05 % mỡ cơ thể 30,6±6,0 29,9±6,0 > 0,05 Vòng eo (cm) 85,9±4,5 85,9±4,9 > 0,05 Vòng mông (cm) 91,5±5,2 90,5±3,2 > 0,05 Tỷ số eo/mông 0,94±0,05 0,95±0,04 > 0,05 Huyết áp tối đa (mmHg) 144,2±16,2 140±18,6 > 0,05 Huyết áp tối thiểu (mmHg) 88,3±11,0 86,3±8,7 > 0,05 Glucose máu (mmol/L) 8,44±0,86 8,42±0,69 > 0,05 Triglyceride (mmol/L) 2,54±1,91 2,96±1,17 > 0,05 Cholesterol (mmol/L) 5,07±0,71 5,17±0,84 > 0,05 HDL-C (mmol/L) 1,23±0,17 1,34±0,16 > 0,05 LDL-C (mmol/L) 3,10±0,67 3,12±0,94 > 0,05 HbA1c (%) 6,92±0,37 7,04±0,42 > 0,05 Ở thời điểm trước can thiệp không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm ăn gạo lật nảy mầm và nhóm ăn gạo trắng về các chỉ số nhân trắc và các chỉ số hóa sinh. Bảng 3.6. So sánh giá trị dinh dưỡng của khẩu phần ăn của nhóm chứng và nhóm can thiệp tại thời điểm điều tra ban đầu (T0) Các chỉ số Nhóm gạo lật nảy mầm Nhóm gạo trắng p (t-test) Năng lượng (kcal) 1443±385 1454±367 >0,05 Chất béo (g) 35,4±18,5 29,4±11,7 >0,05 Protein (g) 58,8±15,6 61,8±20,2 >0,05 Carbohydrate (g) 222±63,6 236±66,5 >0,05 Chất xơ (g) 7,7±4,7 7,9±3,2 >0,05 Tỷ lệ P:L:G 16,3 : 22,1 : 61,6 17,0 : 18,2 : 64,8 3.2.3. Hiệu quả can thiệp đối với các chỉ số Glucose ,HbA1c Bảng 3.11. Sự thay đổi nồng độ Glucose máu, HbA1c của nhóm ăn gạo lật nảy mầm và gạo trắng trước và sau can thiệp Chỉ tiêu Thời gian Nhóm gạo lật nảy mầm Nhóm gạo trắng Glucose máu (mmol/L) T0 8,44±0,86 8,42±0,69 T16 7,15±1,49*# 8,45±1,33 T16-T0 -1,29±2,31* 0,03±1,20 HbA1c (%) T0 6,92±0,37 7,04±0,42 T16 6,20±0,69*# 7,10±0,74 T16-T0 -0,71±1,12* 0,06±0,72 *P<0,05 so với nhóm chứng, t-test #P<0,05 so sánh trước sau cùng nhóm, t-test ghép cặp 3.2.2. Hiệu quả can thiệp đối với các chỉ số liên quan đến chuyển hóa lipid Bảng 3.12. Sự thay đổi chỉ số cholesterol, HDL-C, LDL-C và triglyceride của nhóm ăn gạo lật nảy mầm và gạo trắng trước và sau can thiệp Chỉ tiêu Thời gian Nhóm gạo lật nảy mầm Nhóm gạo trắng Cholesterol toàn phần (mmol/L) T0 5,07±0,71 5,17±0,84 T16 4,71±0,6#* 5,05±0,74 T16-T0 -0,36±0,52* -0,12±1,20 Triglyceride (mmol/L) T0 2,54±1,91* 2,96±1,17 T16 1,84±0,93#* 2,92±1,12 T16-T0 -0,71±1,12* -0,04±0.82 HDL- cholesterol (mmol/L) T0 1,23±0,17 1,34±0,16 T16 1,35±0,17#* 1,17±0,16# T16-T0 0,12±0,21* -0,17±0.12 LDL- cholesterol (mmol/L) T0 3,10±0,67 3,12±0,94 T16 2,96±0,54 3,17±0,77 T16-T0 -0,14±0,45 0,05±0,81 *P<0,05 so với nhóm chứng, t-test #P<0,05 so sánh trước sau cùng nhóm, t-test ghép cặp Bảng 3.13. So sánh giá trị dinh dưỡng của khẩu phần ăn của nhóm chứng và nhóm can thiệp tại thời điểm khi kết thúc can thiệp Các chỉ số Nhóm gạo lật nảy mầm Nhóm gạo trắng P Năng lượng (kcal) 1462±324 1460±256 >0,05 Chất béo (g) 29,2±9 33,4±10,4 >0,05 Protein (g) 61,5±15,1 58,9±11,6 >0,05 Carbohydrate (g) 239,4±57,1 231±59,3 >0,05 Chất xơ (g) 11,0±4,6 8,1±3,3 <0,05 Tỷ lệ P:L:G 16,8 : 17,9 : 65,3 16,1 : 20,6 : 63,3 CHƢƠNG IV BÀN LUẬN 4.1. Hiệu quả kiểm soát Glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 2 Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy glucose máu lúc đói của các đối tượng trước khi ăn các thực đơn A, B và C không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Sau khi sử dụng thực đơn có 100% gạo lật nảy mầm Biomedviet hoặc thực đơn có 50% gạo trắng và 50% gạo lật nảy mầm Biomedviet có mức đáp ứng glucose máu sau ăn 30 phút, 60 phút, 90 phút thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với thực đơn sử dụng 100% gạo trắng. Do đường huyết lúc đói của đối tượng nghiên cứu khi ăn thực đơn A tương đối cao (dù không có ý nghĩa thống kê) so với ăn thực đơn B và C, chúng tôi thực hiện so sánh mức tăng đường huyết sau ăn so với lúc đói của các thực đơn và kết quả cũng tương tự với kết quả so sánh nồng độ đường huyết sau ăn. Kết qủa nghiên cứu tại Đài Loan cho thấy sau 6 tuần sử dụng gạo lật nảy mầm, đường máu của bệnh nhân đái tháo đường được duy trì ổn định ở mức thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân sử dụng gạo trắnG. Kết quả nghiên cứu của Nhung BT và cộng sự trên đối tượng người tiền đái tháo đường ở Hải Dương cho thấy đường máu và HbA1c của nhóm can thiệp giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng sau 4 tháng can thiệp. Vùng dưới đường cong AUC trong 120 phút của thực đơn sử dụng 100% hoặc 50% gạo lật nảy mầmBiomedviet thấp hơn so với thực đơn sử dụng 100% gạo trắng có ý nghĩa thống kê. Kết quả này gợi ý rằng sử dụng 100% hoặc 50% gạo lật nảy mầm làm hạn chế sự gia tăng nhanh nồng độ glucose máu sau ăn. Ở thời điểm 120 phút sau ăn, glucose máu của thực đơn sử dụng 100 gạo trắng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với thực đơn B (p<0,001) và vẫn có xu hướng cao hơn (p=0,055) so với thực đơn C; kết quả này cho thấy sử dụng gạo lật nảy mầm nhiều hơn có tác dụng hạn chế mức độ tăng đường máu sau ăn tốt hơn. Một số tác giả cho rằng chất xơ hòa tan của gạo lật nảy mầm đã ức chế men α- amylase ở ruột non, làm làm hạn chế tốc độ phân giải chất đường bột ở ruột non, giảm lượng đường vào máu sau ăn. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với nghiên cứu của Bùi Thị Nhung và cs: Sử dụng gạo lật nảy mầm Biomedviet đã có hiệu quả làm giảm đường máu trên bệnh nhân tiền đái tháo đường. Nghiên cứu về ảnh hưởng của gạo lật nảy mầm gạo lật nảy mầm trên đối tượng người bình thường khỏe mạnh ở Nhật Bản cũng cho thấy mức đáp ứng đường máu sau ăn và vùng dưới đường cong 30 phút, 60 phút, 90 phút và 120 phút của thực đơn sử dụng gạo lật nảy mầm thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với mức đáp ứng đường máu của thực đơn sử dụng gạo trắng. 4.2. Hiệu quả sử dụng gạo lật nảy mầm sau 16 tuần trong hỗ trợ kiểm soát glucose máu, HbA1c và một số chỉ số nhân trắc , sinh hóa ở bệnh nhân đái tháo đƣờng typ 2 . 4.2.1 Hiệu quả can thiệp đối với các chỉ số nhân trắc, huyết áp Ở t hời điểm trước can thiệp không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về cân nặng trung bình , BMI, % mỡ cơ thể , vòng eo, vòng mông, tỷ số eo /mông, huyết áp tối đa tối thiểu giữa nhóm can thiệp nhóm chứng . Kết quả nghiên cứu c ho thấy sau 16 tuần can thiệp, chỉ số phần trăm mỡ cơ thể của nhóm đối tượng sử dụng gạo lật nảy mầm đã giảm xuống 1,9%, có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) ở thời điểm trước và sau can thiệp. Trong khi đó, nhóm đối tượng sử dụng gạo trắng chỉ giảm 0,1%, tỷ lệ giảm là không đáng kể , có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) giữa hai nhóm đối tượng ở thời điểm kết thúc can thiệp , thấp hơn nhiều so với nhóm sử dụng gạo lật nảy mầm. Vòng eo trung bình của đối tượng nghiên cứu là 85,9cm, vòng eo >80 cm ở nữ được coi là béo bụng. Kết quả tỷ số eo/mông của đối tượng nghiên cứu là 0,95, tỷ số eo/mông trên 0,8 ở nữ được coi là béo trung tâm. Điều này cho thấy hầu hết các đối tượng trong nghiên cứu của chúng tôi bị béo phì trung tâm. Một số nghiên cứu về chỉ số nhân trắc của bệnh nhân tiền đái tháo đường và đái tháo đường ở Việt Nam cho thấy các đối tượng này có chỉ số vòng eo và tỷ số eo /mông khá cao : nghiên cứu của Bùi Thị Nhung và cộng sự cho thấy đối tượng tiền đái tháo đường có vòng eo trung bình dao động từ 83,9-85,1cm, tỷ số eo/mông là 0,91-0,93. 4.2.2. Hiệu quả can thiệp đối với đối với các chỉ số Glucose, HbA1c Dù có sử dụng thuốc , nồng độ HbA 1c ở nhóm ăn gạo trắng đã hầu như không thay đổi trong suốt thời gian nghiên cứu (HbA1c đã tăng 0,06%). Mặt khác, nồng độ HbA1c của nhóm sử dụng gạo lật nảy mầm giảm mạnh và sau 16 tuần can thiệp (giảm 0,71%), nồng độ HbA1c thấp hơn so với ngưỡng để chẩn đoán đái tháo đường theo WHO (HbA1c≥6,5%). Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,05) nồng độ HbA1c giữa hai nhóm nghiên cứu ở thời điểm kết thúc nghiên cứu. Mục tiêu của điều trị đái tháo đường là giữ cho bệnh nhân có mức glucose máu ổn định nhằm ngăn ngừa biến chứng của bệnh. Một trong những chỉ số giúp kiểm tra mức độ ổn định đường huyết là HbA1c. HbA1c thường diễn đạt bằng tỷ lệ %. Sự hình thành HbA1c xảy ra chậm 0,05% trong ngày, và tồn tại suốt trong đời sống hồng cầu 120 ngày, thay đổi sớm nhất trong vòng 4 tuần lễ. Do đó xét nghiệm HbA1c cho biết tình trạng kiểm soát glucose máu trong 12 tuần gần nhất. Người bệnh chỉ cần thay đổi chế độ ăn trong một vài ngày đã có thể giảm glucose máu, nhưng HbA1c chỉ giảm khi họ tuân thủ chế độ điều trị trong cả quá trình 12 tuần. Nồng độ HbA1c khoảng < 6,5% trên bệnh nhân đái tháo đường cho biết bệnh nhân đã được ổn định glucose máu tốt trong 12 tuần trước. Nếu HbA1c > 7% glucose máu bệnh nhân không được kiểm soát tốt. Những người tham gia nhóm gạo lật nảy mầm được sử dụng cùng loại các loại thuốc như những người trong nhóm gạo trắng. Điều này cho thấy sự kết hợp điều trị thuốc và chế độ ăn gạo lật nảy mầm có hiệu quả hơn việc chỉ sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường. Kết quả cho thấy nồng độ glucose máu ở thời điểm T0 của nhóm can thiệp là 8,44 mmol/l và nhóm chứng là 8,42 mmol/l, không có sự khác biệt giữa nồng độ glucose máu giữa hai nhóm (p>0,05). Sau 16 tuần can thiệp, tại T16 đã có sự thay đổi nồng độ glucose máu của nhóm đối tượng sử dụng gạo lật nảy mầm, nồng độ glucose máu giảm (T0 là 8,44 mmol/l và T16 là 7,15 mmol/l, mức giảm là 1,29 mmol/l) trong khi đó ở nhóm sử dụng gạo trắng, glucose máu tăng từ 8,42 mmol/l lên 8,45 mmol/l. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của nghiên cứu 1: gạo trắng có mức đáp ứng đường máu sau ăn cao hơn so với gạo lật nảy mầm. Vì sản xuất gạo trắng, cám và mầm của gạo lật được loại bỏ thông qua quá trình xay xát và tinh chế, khiến cho gạo trắng mất đi các chất dinh dưỡng quan trọng và các dưỡng chất từ thực vật, bao gồm chất xơ, khoáng chất, GABA, oryzanols và axit béo. Kết quả 1 số nghiên cứu cho thấy người châu Á ăn nhiều gạo trắng tăng nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường. Kết quả phân tích tổng hợp số liệu từ 3 nghiên cứu theo dõi trên 197,228 đối tượng của Đại học Harvard cho thấy nếu mỗi ngày thay 50g cơm gạo trắng bằng một khối lượng tương ứng cơm gạo lức/ gạo lật sẽ giúp giảm 16% nguy cơ mắc đái tháo đường. Trong nghiên cứu này, hiệu quả cải thiện glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đã được xác định bằng thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và đối tượng được ghép cặp theo tuổi, giới, HbA1c. Bằng phương pháp này, ảnh hưởng của các yếu tố nhiễu về tuổi, giới và đường huyết trước can thiệp của 2 nhóm đã được kiểm soát. Kết quả 16 tuần sử dụng gạo lật nảy mầm, bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có sự cải thiện rõ ràng về chỉ số glucose máu lúc đói , HbA1c: đường máu của nhóm đối tượng sử dụng gạo lật nảy mầm đã giảm từ 8,44 mmol/L xuống 7,15 mmol/L. Trong khi đó , đường máu của nhóm đối tượng sử dụng gạo trắng không thay đổi . HbA1c của nhóm đối tượng sử dung gạo lật nảy mầm đã giảm 0,71%, trong khi tỷ lệ này ở nhóm đối tượng sử dụng gạo trắng tăng 0,06%. Như vậy sử dụng gạo lật nảy mầm có hiệu quả kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2. 4.2.3 Hiệu quả can thiệp đối với đối với các chỉ số liên quan đến chuyển hóa lipid Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở thời điểm kết thúc can thiệp triglycerid ở nhóm can thiệp đã giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm ăn gạo trắng , trung bình cholesterol toàn phần của nhóm ăn gạo lật nảy mầm đã giảm có ý nghĩa thống kê so với ở thời điểm trước can thiệp , mức giảm trung bình là 0,36 mmol/L. Ở nhóm ăn gạo trắng , cholesterol toàn phần có giảm nhẹ nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê . Kết quả này đã cao hơn so với nghiên cứu của Bùi Thị Nhung và cộng sự trên bênh nhân tiền đái tháo đường : cholesterol toàn phần đã giảm từ 5,18 mmol/L xuống 4,91 mmol/L, mức giảm là 0,27 mmol/L. KẾT LUẬN 1. Nghiên cứu mức độ đáp ứng Glucose máu của gạo lật nảy mầm ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 cho thấy thay thế 50% hoặc 100 % gạo trắng bằng gạo lật nảy mầm có tác dụng làm giảm mức độ tăng Glucose máu sau ăn và sử dụng gạo lật nảy mầm nhiều hơn có tác dụng hạn chế tăng Glucose máu sau ăn tốt hơn. - Sử dụng 100% gạo lật nảy mầm hoặc 50% gạo trắng và 50% gạo lật nảy mầm có Glucose máu và mức tăng Glucose máu sau ăn thấp hơn so với 100% gạo trắng tại thời điểm sau ăn 30 phút, 60 phút và 90 phút. - Tại thời điểm 120 phút sau ăn, Glucose máu của sử dụng 100% gạo lật nẩy mầm thấp hơn so với sử dụng 100% gạo trắng 2. Nghiên cứu can thiệp lâm sàng s ử dụng gạo lật nảy mầm sau 16 tuần ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có hiệu quả trong hỗ trợ kiểm soát Glucose máu, HbA1c và một số chỉ số sinh hóa, nhân trắc . - Hỗ trợ kiểm soát Glucose máu, HbA1c: Can thiệp sử dụng gạo lật nảy mầm ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 trong 16 tuần đã có tác dụng trong hỗ trợ kiểm soát Glucose máu, HbA1c. Nồng độ glucose máu của nhóm can thiệp đã giảm từ 8,44 ± 0,86 mmol/L xuống 7,15 ± 0,49 mmol/L (p<0,001), HbA1c đã giảm từ 6,92% xuống 6,2% (p<0,001), do đó kết hợp điều trị thuốc và chế độ ăn gạo lật nảy mầm có hiệu quả hơn việc chỉ sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường . - Sử dụng gạo lật nảy mầm có tác dụng thay đổi chỉ số nhân trắc: Vòng eo của bệnh nhân đái tháo đường typ 2 đã giảm so với thời điểm điều tra ban đầu được 4,6 cm. Tỷ số eo/mông đã giảm 0,06. Huyết áp tối đa và huyết áp tối thiểu đều giảm có ý nghĩa thống kê sau 16 tuần sử dụng gạo lật nảy mầm . - Hiệu quả đối với chuyển hóa lipid máu : Sử dụng gạo lật nảy mầm trong 16 tuần có tác dụng cải thiện các chỉ số lipid máu : Giảm Cholesterol toàn phần , Triglycerid và tăng HDL -C so với thời điểm trước can thiệp . KHUYẾN NGHỊ 1. Gạo lật nảy mầm được sản xuất tại Việt Nam được chứng minh có thể có hiệu quả trong hỗ trợ dự phòng và điều trị đái tháo đường typ 2, do đó những người có nguy có mắc bệnh đái tháo đường cũng như bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có thể nên sử dụng thường xuyên, liên tục và được tư vấn về khẩu phần. 2. Cần có mở rộng nghiên cứu trên quy mô lớn hơn , nghiên cứu sản xuất gạo lật nảy mầm từ nhiều loại gạo khác nhau để tìm ra loại gạo có tính chất sinh học tốt nhất và có thể sử dụng rộng rãi phù hợp với điều kiện kinh tế, xã hội của Việt Nam góp phần chăm sóc sức khỏe nhân dân. DANH MỤC CÁC BÀI BÁO LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ 1. Trần Ngọc Minh, Lê Danh Tuyên, Nguyễn Đỗ Huy, Bùi Thị Nhung (2016), “Mức độ đáp ứng đường máu của gạo trắng và gạo lật nảy mầm trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2”. Tạp chí Y học dự phòng, Tập XXVI, Số 13 (186) 2016, tr. 187-193. 2. Trần Ngọc Minh, Lê Danh Tuyên, Nguyễn Đỗ Huy, Trần Quang Bình, Bùi Thị Nhung (2016), “Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối chứng để đánh giá hiệu quả kiểm soát đường máu của bệnh nhân đái tháo đường tysp 2 sử dụng gạo lật nảy mầm ”, Tạp chí Y học dự phòng, tập XXVI, Số 15 (188) 2016, tr. 126-131.