Luận án Nghiên cứu mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan b mạn tính và xơ gan do hbv

N.J.I. N., Serum H BV RNA as a possible marker of HBV replication in the liver during nucleot(s)ide analogue therapy. J Gastroe nterol 201 3. 48: p . 1. 6. Louis Jansen1, Neeltje A. Kootstra2, Karel A. van Dort2, R. Bart Takkenberg1, Hepatitis B Prege nomic RNA is Present in Virions in Pl asma and is Associ ated With Re sponse to Peginterfer on and Nucleos (t)ide Analogues Journal of I nfe ctious Disease s Advance Access 20 15. 7. Yuen, M.F., et al., Hepatitis B virus infe ction. Nat Rev Dis Primer s, 2018. 4: p. 1 8035. 8. .(201 8)., C.f.D .C.a.P .C., 2 018: p. . https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellow book/2018 /infectious-disease s-relate d-to-travel/hepatitis -B. . 9. McMahon, B.J., "Epide miology and natur al history of he patitis B". Se min Liver Dis, 2005. 25: p. 1 -38 . 10. Barnady Flower and e.a. Duc Du H ong, Seroprevalence of He patitis B, C and D in Vietnam: A systematic review and meta-analysis. Lancet Reg Health West Pa c, 202 2. 24: p . 1004 68. 11. Tsukuda, S. and K. Watashi, Hepatitis B virus biology and life cycle. A ntiviral Research, 2020. 182: p. 1049 25. 12. Wai-Kay Seto, Y. -R. L., Jean-Michel Pawlotsky, Man -Fung Y uen, Chronic hepatitis B virus in fection . Lancet, 201 8. 392 : p. 231 3-2 4. 13. Tang, H.E., Hepatitis B Virus Infe ction Molecular Virology to Antiviral Drugs 2020. e book: p. 19 0. 14. Liver, E.A.f.t.S.o.t., EASL 2 017 Clini cal Practice Gui delines on the manageme nt of he patitis B virus in fection. hepatol ogy, 2017. 15. Croagh, C.M. and J.S. Lubel, Natural history o f chronic hepatitis B: phases in a comple x relationship . World J Gastroenterol, 2 014. 20 (30 ): p . 1039 5-4 04. 16. Liaw, Y.F., et al., Asian-Paci fic conse nsus st atement on the manage ment of chroni c hepatitis B: a 20 08 update. Hepatol I nt, 2008. 2(3 ): p. 263 -83. 17. Chen, Y. C., et al., Nat ural cour se followi ng the onset o f cirrhosis in patients with chroni c hepatitis B: a long -term follow -up study. Hepatol I nt, 2007. 1 (1 ): p. 2 67-73. 18. Bertoletti, A. and P.T. Kennedy, The immune tolerant phase of chroni c HBV in fection : new perspe ctives on an ol d concept. Cell Mol Immunol, 2 015. 12 (3 ): p. 2 58-63. 19. Guidance, A.H. B., Update on Prevention , Diagnosis, and Treatme nt of Chronic He patitis B: . HEPATOLOGY, 2 018. 6 7(4 ). 20. Moini, M. and S. Fung, HBsAg Loss as a Treatment Endpoint for Chronic H BV Infe ction: H BV Cure. Viruses, 2022. 1 4(4 ). 21. Anna SF Lik, M., Hepatitis B virus: clinical mani festations and natural history. uptodate, 2 020. 22. Yun-Fa n Liaw, F.Z., et al., Hepatitis B virus in human diseases. Mocular and Translation Medi cine, 20 16. 23. Mohr, C. B.a.J.-C.W. R., "Hepatitis B". Hepatol ogy: A clinical te xtbook 8th edition, 2017 . Druckerei Hei nrich GmbH , Hamburg, : p. 3 6-4 8. 24. Bacon, B. R., Cirrhosis and Its Complications, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 2 0e, J.L. Jame son, et al., E ditors. 20 08, McGraw-Hill Education: New Y ork, NY. 25. Chen, C.J. and H. I. Yang, Nat ural history of chroni c hepatitis B REVEALed. J Gastroenterol He patol, 20 11. 26 (4): p. 62 8-3 8. 26. ⇑, E.A.f.t.S.o.t.L. , EASL Clinical Practice Guidelines for the manage ment o f patients with decompensated cirrhosis. JOURNAL OF HEPATOLOG Y, 2018 . 27. Lok, A.S. and B.J. McMahon, Chroni c hepatitis B: update 2009. H epatology, 2 009. 50 (3 ): p. 6 61-2. 28. Makvandi, M., Update on occult hepatitis B virus infe ction. World J Gastroe nterol, 201 6. 22 (39 ): p. 87 20-8734. 29. Luo, H ., et al., Serum hepatitis B virus RNA is a pre dictor o f HBeAg ser oconversion and virological response with entecavir treatment in chronic hepatitis B patients. World J Gastroe nterol, 20 19. 25 (6 ): p. 71 9-7 28. 30. Katja Giersch, L.A., Tassil o Volz, Maura Da ndri, Marc Lütgehet mann, Serum H BV pgRNA as a clinical marker for cccD NA activity Journal of Hepatol ogy, 2016. S01 68-8278(16)30 641 -9. 31. Shi Liu1, B.Z., 2, Juan D. Valde s2, Jian Sun1 , Serum HBV RNA: a New Potential Biomarker for Chroni c Hepatitis B Virus I nfe ction. He patology, 201 9. 69 (4): p. 136 5-1 848. 32. Fengmin Lu (✉)1 , J.W., Xiang mei Chen1, D ongpi ng Xu2, Ningshao Xia3 , Potential use of serum HBV RNA in antiviral therapy for chroni c hepatitis B in the era of nucleos(t )ide anal og. Front. Me d. 20 17, 11 (4): 502– 508, 20 17. 11 (4 ): p. 6. 33. Yi-Wen Huang1 , 3, Kazuaki Chayama 4,5, Jia-H orng Kao3,6, Sien-Sing Yang, Detectability and clinical signi ficance o f serum hepatitis B virus ribonucleic acid HepatoBiliary Surg Nutr 20 15;4 (3 ):19 7-2 02, 201 5. 4(3): p. 5. 34. Jie Wang1 , T.S., Xiangbo Hua ng1, Serum he patitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infe ction and rebound. Jour nal of Hepatol ogy, 2016. 35. Wen-Bin Di ng1, M. -C.W., Jia-Ning Zha ng, Novel insights of HBV RNA in hepatitis B virus pathoge nesis and clinical appli cation Hepatoma Res 2 019. 5 :10. 36. Wang, J.Y., Y.Li, G. , Natural hi story of serum HBV -RNA in chroni c HBV in fectio n. J Viral Hepat, 2018. 25 (9): p. 10 38-1047. 37. Yuen, M.F. and C. L. Lai, Treat ment of chroni c hepatitis B: Evolution over two decades. J Gastroenterol He patol, 201 1. 26 Suppl 1 : p. 13 8-4 3. 38. Zoulim, F. and D. Durantel, Antiviral therapies and prospects for a cure of chroni c hepatitis B. Col d Spring Harb Per spe ct Med, 20 15. 5 (4). 39. Wang, X., et al., Serum H BV RNA correlated with intrahepatic cccDNA more strongly than other HBV markers during peg-i nterferon treatme nt. Virology Journal, 202 1. 18 (1): p. 4. 40. Dandri, L.A.a.M ., The Role of cccDNA in HBV Mai ntenance. 201 7: p. 3 -4. 41. Dandri, M. and J. Petersen, cccDNA Maintenance in Chroni c Hepatitis B - Targeting the Matrix o f Viral Replication. Infect Dr ug Resist, 2 020. 1 3: p. 38 73-3886. 42. Nassal, M., Hepatitis B viruses: reverse transcription a di fferent way. Virus Res, 200 8. 134 (1 -2): p. 23 5-4 9. 43. Martinez, M.G., et al., Covale ntly closed cir cular DNA : The ultimate therapeutic target for curing H BV infe ctions. J He patol, 2021 . 75(3): p. 706 -71 7. 44. al, L.J.e., Hepatitis B Virus Prege nomic RNA Is Present in Virions in Plasma and Is Associated With a Response to Pe gylated Interferon Al fa-2a and Nucleos (t)ide Anal ogues J Infe ct Dis 2016. 213 (2):: p. 22 4-2 32. 45. Nassal, M., H BV cccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chroni c hepatitis B. Gut, 20 15. 64 (12 ): p. 1972 -84. 46. Werle-Lapostolle, B., et al., Per sistence o f cccD NA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during ade fovir dipivoxil therapy. Gastroe nterology, 200 4. 126 (7 ): p. 1 750 -8. 47. Newbol d, J.E., et al., The covalently closed duplex form of the hepadnavirus genome exists in situ as a heterogeneous population o f viral minichromosomes. J Virol, 1995. 6 9(6 ): p . 3350 -7. 48. Zhang, H. and T . Tu, Approache s to quantifying hepatitis B virus covale ntly closed cir cular DNA. Clin Mol He patol, 202 2. 28 (2): p. 135 -14 9. 49. Li, M., J.A. Sohn, and C. Seeger, Distribution o f Hepatitis B Virus Nuclear D NA. J Virol, 2018. 92 (1). 50. He, M.L., et al., A new and sensitive method for the quantifi cation o f H BV cccDNA by real-ti me PCR. Biochem Biophys Re s Commun, 2002. 2 95(5): p. 110 2-7. 51. Qu, B., et al., T5 Exonuclease Hydrolysis o f Hepatitis B Virus Replicative Intermediates Allows Reliable Quantifi cation and Fast Drug E ffi cacy Testing of Covalently Close d Circul ar DNA by PCR. J Virol, 2018. 92 (23 ). 52. Luo, J., et al., Identi fication of an Intermedi ate in Hepatitis B Virus Covalently Closed Cir cular (CCC) DNA For mation and Sensitive and Selective CCC DNA Detection. J Virol, 2017 . 91(17). 53. Tu, T., et al., A novel method to pre cisely quantify hepatitis B virus covalently closed circul ar (ccc)DNA formation and mainte nance. Antiviral Res, 202 0. 181: p. 104 865. 54. Hayashi, S., Isogawa, Masa nori et al,, Droplet digital PCR assay provides intrahepatic H BV cccDNA quantifi cation tool for cli nical application. Scie ntific Reports, 2022. 12(1): p. 2133 . 55. Gao, Y.T., et al., Enhance d speci ficity of real -time PCR for me asure ment of he patitis B virus cccD NA using restrictio n endonucle ase and plasmid -safe ATP-depende nt DNase and sele ctive primers. J Virol Methods, 2 010. 1 69(1): p. 181 -7. 56. Marchetti, A.L. and H. Guo, New Insights on Molecul ar Mechanism of He patitis B Virus Covale ntly Closed Circular DNA Formation. Cells, 2020 . 9(1 1). 57. Allweiss, L., et al., Quantifi cation o f the hepatitis B virus cccDNA: evidence-based guidelines for monitoring the key obstacle of H BV cure. 2 023. 7 2(5 ): p. 972 -983. 58. Zhong, Y., et al., Quantitation o f H BV covalently close d circular DNA in mi cro formalin fixe d paraffin -e mbedde d liver tissue using rolling circle amplifi cation in combination with real -time PCR. Clin Chim Acta, 2 011. 4 12(21-22): p. 190 5-1 1. 59. Zehnder, B., S. Urba n, and T. T u, A Sensitive and Speci fic PCR-base d Assay to Quantify Hepatitis B Virus Covalently Close d Circul ar (ccc) DNA while Preserving Cellular DNA. Bi o Protoc, 20 21. 11 (8): p. e3 986. 60. Shiha, G., A. Ibrahi m, and e.a. Hel my, Asian-Pacific Associ ation for the Study o f the Liver (APASL) consensus gui delines on invasive and non-invasive assessment o f hepati c fibrosis: a 2 016 update. Hepat ology International, 2017 . 11(1): p. 1-30. 61. Das, P., A. Ahuja, and S. Gupta, Overview of the histopat hology o f chronic he patitis B in fection. H epatitis B Annual, 201 2. 9(1): p. 49 -85. 62. Brunt, E.M., Grading and staging the hist opathol ogical lesions o f chronic hepatitis: The Knodell histol ogy activity index and beyond. Hepatol ogy,, 2000. 31(1): p. 241 -24 6. 63. Goodman, Z.D., " Grading and staging system for mflammation and fibrosi s in chronic liver diasease s". Jour nal of Hepatol ogy, 2007: p. 10. 64. L. Jansen, 2 Neeltje A. Kootstra,2 Karel A. van Dort,2 R. Bart Takkenberg,1 Hendrik W. Reesi nk,, Hepatitis B Virus Pre genomic RNA Is Present in Virions i n Plasma and Is Associated With a Response to Pe gylated Interferon Alfa -2a and Nucleos (t)ide Analogue s Journal of I nfe ctious Disease s Advance Access, 20 15. 65. Bochia, Monitoring the emergence o f HBV resistance mutations by H BV-RNA pyrosequenci ng. The Brazilian Jour nal of I NFECTI OUS DISEASES, 2016. 66. Masataka Tsuge , E.M., at el, "Serum H BV RNA and H BeAg are use ful markers for the safe discontinuation o f nucleotide anal ogue treatme nts in chr onic he patit is B patients". J Gastroenter ol, 2013 . 67. J Köck, L.T., P Galle et al, "Hepatitis B virus nuclei c acids associated with human peripheral bl ood mononuclear cells do not originate from repli cating virus", . Hepatol ogy, 1996. 2 3(3). 68. Xiao N., D. N., La ura M.,, Secretion o f genome-free hepatitis B virus-single strand bl ocking model for virion mor phoge nesis o f para -retrovirus. PLoS Pathog, , 2011. 69. Lucke nbaug h, L., Kitrinos K . M., Delaney W. E, Genome-free hepatitis B virion levels in patient sera as a pote ntial marker to monitor response to antiviral therapy. J Viral Hepat, 2015. 70. Wang, Serum he patitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infe ction and rebound 71. Jing Wang1*, Y.Y., G uojun Li2 *, Chuan She n3*, Zhe fe ng Meng4*, Jianming Zhe ng1*, Relationship between serum HBV RNA levels and intrahe patic viral as well as histol ogic activity markers in entecavir-treated patient s. Journal of He patology, 201 7. 72. A. Rokuhara, A.M., E. Ta naka et al, "Hepatitis B virus RNA is me asurable in serum and can be a new marker for monitoring lamivudi ne therapy", . J Gastroe nterol, 200 6. 41: p. 785 -90. 73. M.J. van Campenhout1, F.v.B. , M. Grossma nn3, J. Fischer2, Serum hepatitis B virus RNA level is associated with hepatitis B virus genotype and BCP mut ations in untreated patients with HBeA g positive chronic hepatitis B Journal of Hepatol ogy 2017 20 17. 66. 74. Weijie Li1, Jing min Zhao3., Zheng she ng Zou2, Analysis of He patitis B Virus Intrahe patic Covalently Closed Cir cular DNA and Serum Viral Markers in Treat ment -Naive Patients with Acute and Chronic H BV Infe ction. PLOS ONE | www.plosone. org, 2017 . 9(2 ). 75. Yuhua Ga o1†, Y. L., at el, Serum H BV DNA, RNA and H BsAg: whi ch correlated better to intrahepatic covalently closed circular D NA before and after nucleos(t )ide anal ogue treatme nt? . J. Clin. Microbiol. doi :10.1 128/JCM, 2017. 76. Florian van B€ommel, A.B., 1 ,2* Alena Mysi ckova,3 J€org Hofma nn,2 Detlev H. Kr€uger,2 a nd a.A.E. Thomas Berg, Serum Hepatitis B Virus RNA Levels as an Early Predictor o f Hepatitis B Envelope Antigen Seroconversion D uring Treatme nt With Polymer ase Inhi bitors. HEPAT OLOGY, 20 15. 61 (1 ). 77. Chen, G.L.Y. Y.F.L. B.Y.Z., MiR‐122 modification enhance s the therapeutic e ffi cacy o f adi pose tissue‐derived mese nchy mal stem cells against liver fibrosis. Cellular and M olecular Medi cine, 20 17. 78. Zhang, Y.Y., et al., Single-cell analysis of covalently closed circular D NA copy number s in a hepadnavirus -in fected liver. Proc Natl Acad Sci U S A, 20 03. 100 (21 ): p . 1237 2-7. 79. Hantz, O., et al., Persi stence o f the hepatitis B virus covalently close d circular DNA in HepaRG human hepatocyte-like cells. J Gen Virol, 2 009. 9 0(Pt 1 ): p. 1 27-35. 80. Li, J., et al., Analysis of intrahe patic total H BV DNA, cccDNA and serum HBsAg level in Chroni c Hepatitis B patients with undetect able serum HBV DNA during oral antiviral therapy. Clin Re s Hepatol Ga stroenterol, 2017. 4 1(6 ): p . 635 -643. 81. Hongxi n Hua ng 1, J.W., Weijie Li 3, Serum H BV DNA Plus RNA Shows Superiority in Reflecting the Activity of Intrahepatic cccDNA in Treat ment -Naïve HBV-i nfe cted Individuals. J Clin Virol, 201 8. 99-100, 7 1-7 8. 82. Văn, D.N., Bước đầu nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ HBVRNA với HBV DNA và hoạt độ A LT huyết thanh ở bệnh nhân Viêm gan virus B mạn tính và xơ gan do HBV. Luận văn thạ c sĩ - H ọc Viện Quân y, 20 18: p. 31-69. 83. Thắng, N.H. , Nghiê n cứu xây dựng quy trình định lượng và đánh giá sự biến động tải lượng HBV -RNA huyết tương trong đáp ứ ng điề u trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính tại Hà Nội . 2020 (Sở Khoa học và Công nghệ Tp. Hà Nội ): p. mã số 01 C-0808 -20 17-3,. 84. Phan Quốc Hoà n, B.T.S., Nghiên cứu xây dựng quy trình real time - PCR đị nh lượng cccD NA HBV DNA. Tạ p chí y dược học Quân sự, 20 15. 3: p. 144 -14 9. 85. tế, B.Y., Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị bệnh viêm gan vi rút B. QĐ số 33 10/20 19 QĐ-BY, 201 9. 86. Nguyễn Đạt Anh, N.T.H., Các xét nghiệ m thường quy áp dụng trong thực hành lâm sàng. 20 13. 87. John., N. P.G.J.H.S., Liver Biopsy. StatPearls. Vol. https ://www.ncbi. nlm. nih.g ov/books/NBK4 7056 7/. 202 2. 88. 25/9/2 014, Q.Q. -b. n., Hướng dẫn quy trình kỹ thuật Nội khoa, chuyên ngành Tiêu hóa. 20 14: p. 257 -259. 89. Nguyen, U. D., et al., Selective detection of H BV pre-ge nomic RNA in chronic hepatitis B patients using a novel RT-PCR assay. Clinical a nd Experimental Medi cine, 2 023. 90. Li, M., et al., Clinical i mplications o f serum hepatitis B virus RNA quantitation in untreated chronic hepatitis B virus-in fected patients. Int J Clin E xp Pat hol, 20 21. 14 (1): p. 14 0-1 49. 91. Field, A., DISCOVERI NG STATISTICS USING Spss. 2 009: p. 186. 92. Yang Wang1, Ya nna Li u3* , Hao Liao3, Serum HBV DNA pl us RNA reflecting cccDNA level before and during NAs treatme nt in HBeAg positive CHB patients. International Journal of Medi cal Sciences, 2022 (202 2; 19 (5 ): 858 -86 6. doi: 10.71 50/ij ms.71 737 ). 93. Yuhua Ga o, Y.L. , Qing hua, Serum Hepatitis B Virus DNA, RNA, and HBsAg: W hich Correlated Better with Intrahepati c Covalently Close d Circul ar DNA before and after Nucle os(t )ide Analogue Treatme nt? Journal of Clini cal Microbiology, 20 17. 94. McMahon, B.J., Epidemi ology and natural history o f hepatitis B. Semin Liver Dis, 200 5. 25 Suppl 1 : p. 3 -8. 95. McMahon, B.J., The natural hist ory of chr onic he patitis B virus in fection. H epatology, 2 009. 49 (5 Suppl ): p. S45 -55. 96. Trung, Đ.H., Nghiên cứu đáp ứng lâm sàng, sinh hóa, virus và mức độ xơ hóa gan ở bệnh nhân xơ gan do virus viêm g an B điều trị bằng E ntecavir. Luận án Tiế n sỹ y học, 2020: p. 94 -110. 97. Laras, E.H.a.A., Viral Biomarkers in Chronic H BeAg Ne gative. Genes 2018. 4 69(doi:10.33 90). 98. Dũng, N.V., Đ ặc điể m dị ch tễ, sinh h ọc phân tử, lâm sàng, cận l âm sàng và yếu tố ảnh hưởng đế n hiệu qu ả điều trị viêm gan vi rút B mạn tính bằng thuốc kháng vi rút. Luận văn tiến sĩ, 2 015: p. 81. 99. Kim, M.N., et al., Increased risk of he patocell ular car cinoma in chronic hepatitis B patients with transient elastogr aphy –de fined subclinical cirrhosis. 2 015. 61 (6 ): p. 1 851 -185 9. 100. Kim, W. R., et al., Serum activity of alanine aminotransferase (A LT) as an indi cator o f health and disease. Hepat ology, 2008 . 47(4): p. 136 3-7 0. 101. Du, M., et al., The relationshi p between serum bilirubin and elevated fibr otic indice s among H BV carriers: a cross -se ctional study of a Chinese population. 2016 . 17(12): p. 205 7. 102. Li, M.R., et al., Correlations between serum hepatitis B sur face antigen and hepatitis B core antibody titers and liver fibrosis in tre at ment-naïve CHB patients. J Chi n Med Assoc, 2 018. 81 (12 ): p . 1052 -10 59. 103. Nghi, T.B., Nghiên cứu xơ hóa gan ở bệnh nhân bệnh gan mạn bằng đo đàn h ồi gan thoáng qua đối chiếu với mô bệnh học. Luậ n án Tiến sỹ y học, 20 16. 104. Xing, Y.F., et al., Clinical and hist opathol ogical features of chronic hepatitis B virus in fected patients with high H BV -D NA viral load and normal alanine aminotransferase level: A multicentre -base d study in Chi na. PLoS One, 201 8. 13 (9): p. e0 20322 0. 105. Jie Shao, L.W., Ha o Wang, Ya n Sun, Lan-Fang Zhang, Relationship between hepatitis B virus DNA levels and liver histology in patients with chronic hepatitis B. World J Gastroenter ol 2007, 2 007. 106. Guner, R., Karahocagil, Mustafa, et al., Correlation between intrahepati c hepatitis B virus cccDNA levels and ot her activity markers in patients with HBeAg -ne gative chroni c hepatitis B in fection. 201 1. 23 (12 ): p. 1 185 -1191 . 107. Foucher, J., et al., Diagnosi s of cirrhosis by transie nt elastography (FibroScan): a prospective study. Gut, 2 006. 55 (3 ): p. 4 03-8. 108. Xiaoling, J.Z., Detection o f HBV covalently closed circular D NA. Viruses 20 17: p. 10-11. 109. Liang, L. -B. , et al., Quantitative intrahepatic HBV cccDNA correlates with hist ological liver inflammation in chronic hepatitis B virus infe ction. Inter national Jour nal of I nfe ctious Disease s, 2016 . 52: p . 77-82. 110. Laras, A., et al., Intrahepati c levels and replicative activity of covalently closed circul ar hepatitis B virus DNA in chroni cally infe cted pati ents. H epatology, 2 006. 44 (3 ): p. 6 94-702. 111. Wei, -. C., et al., - Analysis o f related factors for intrahepatic HBV cccDNA level in patients with chronic H BV infection - Journal of Clini cal Hepatology. 20 13. - 29(- 6): p. - 434. 112. van Campenhout, M.a. B., Florian and Pfefferkorn, Maria and Fischer, et al, Host and viral factors associated with serum hepatitis B virus RNA levels among patients in need for treatment. He patology, 20 18. 68. 113. van Bommel, F., et al., Serum hepatitis B virus RNA levels as an early predi ctor of he patitis B envelope antigen seroconversion during treatme nt with polymerase inhibitors. He patology, 20 15. 61 (1 ): p. 66 -76 . 114. Wang, J., et al., Serum hepatitis B virus RNA is encapsi dated prege nome RNA that may be associated with persi stence o f viral infection and rebound. J Hepatol, 20 16. 65 (4): p. 70 0-1 0. 115. Huang, Y.W., et al., On-treatment low serum HBV RNA level predicts initial virological response i n chronic hepatitis B patients receiving nucle oside analogue ther apy. Antivir Ther, 2015. 2 0(4 ): p . 369 -75. 116. Jing Wang, Y.Y., Guojun Li, Chuan Shen, Zhe feng Me ng, at el, Relationship between ser um H BV RNA levels and i ntrahepatic viral as well as histologic activity markers in entecavir-treated patients Hepatology, 20 17. 117. M.J. van Campenhout, et al., Serum he patitis B virus RNA level is associated with he patitis B virus genotype and BCP mutations in untreated patients with HBeAg positive chroni c hepatitis B. Journal of Hepat ology, 2017 . 66: p. S2 53-S2 54. 118. van Campenhout, M.J.H., et al., Serum hepatitis B virus RNA predicts response to peginterferon treatment in H BeAg-positive chroni c hepatitis B. J Viral Hepat, 2020. 27 (6): p. 61 0-6 19. 119. Liu, Y., et al., Serum H BV RNA quantifi cation : useful for monitoring natural hist ory of chr onic he patitis B in fection . BM C Gastroe nterol, 201 9. 19(1): p. 53. 120. Qian, K., et al., The Prognostic Value o f Serum H BV-RNA during Hepatitis B Virus In fection is Related to Acute-on-Chroni c Liver Failure. Cana dian Journal of Ga stroenterol ogy and He patology, 202 2. 202 2: p. 8 42224 2. 121. Wu, W., et al., Clini cal signifi cance of novel biomarkers to predict the natural course o f hepatitis B infe ction. Front Publi c Health, 20 22. 10: p. 103 7508. 122. Lin Wang 1 , X.C. , Zhenzi Wang 1, Y uhua Ga o, Correlation of H BcrAg with Intrahepatic He patitis B Virus Total D NA and Covalently Closed Cir cular DNA in H BeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients. J Clin Mi crobi ol, 201 9. 123. Huang, C., et al., Serum HBV RNA levels predict signi ficant liver fibrosis in patients with chroni c HBV in fection. Di scov Med, 202 0. 29 (157 ): p. 119 -128. 124. Yao Xie, et al., HBV DNA level and antigen conce ntration in evaluating liver damage of patients with chroni c hepatitis B. Hepatobiliary Pancreat Dis I nt, 2003. 2(3 ): p. 418 -422. 125. Zeng, L.Y., et al., Hepatitis B surface antigen levels during natural history o f chronic hepatitis B: a Chinese perspective study. World J Gastroenter ol, 2014. 20(2 7): p. 917 8-8 4. 126. Koyuncuer, A., Associations between H BeAg Status, HBV D NA, ALT Level and Liver Histopathol ogy in Patients with Chronic He patitis B. Scie nce Journal of Clini cal Medi cine, 2 014. 3 (6): p. 11 7. 127. Inci, A., M. Fincanci, a nd U. M. Kalafat, Relationship of H BeAg Status with ALT D NA Level and Liver Histology in Chronic Hepatitis B Patients. Viral Hepatit Dergisi, 201 5. 21 (2): p. 52 -55. 128. Liaw, Y.-F., Fabie n, Natural Hi story of Hepatitis B Virus Mole cular and translational Medi cine - Hepatitis B Virus i n Human Disea ses, 20 16. (Chapter 11 ): p. 217–2 47. 129. Liu, C., et al., The relationship between serum he patitis B virus DNA level and liver histology in patients with chronic H BV infection. PLoS One, 2018 . 13(11): p. e02 0606 0. 130. Chen, P., et al., Serum H BeAg and H BV DNA levels are not always proportional and only high levels of H BeAg most likely correlate with high levels of HBV D NA: A community -base d study. Me dicine (Balti more ), 201 7. 96(33): p. e7 766. 131. Luo, H ., et al., Hepatitis B virus prege nomi c RNA status can reveal the long -term prognoses of chroni c hepatitis B patients treated with nucle os(t )ide analogue s. 2020 . 27(3): p. 323 -32 8. 132. Lin, L.Y ., et al., Relationship between serum hepatitis B virus DNA and surface antigen with covalently closed cir cular DNA in H BeAg-negative patients. J Med Virol, 20 10. 82 (9 ): p. 1 494 -500. 133. Kumar, R., et al., Clinical relevance o f the study o f hepatitis B virus covalently close d circul ar DNA. 201 6. 36 (S1): p. 72 -77. 134. Liao, H., et al., Characteristics of H BV Novel Serum Markers across Di stinct Phases in Treat ment-Naïve Chroni c HBV -Infected Patients. Disease Markers, 2022. 2 022: p. 413 3283. 135. F. van Bömmel1, A.v. B., A. Krauel3, H. He4, C. Wat4, , Serum H BV RNA is an Early Predictor o f HBeA g Seroconversion in Patients with Chronic He patitis B (CHB) Treated With Peginterferon Alfa -2a (40KD ) Hepatology, Vol. 61, No. 1, 2 015, 2 015. 61 : p. 7 -11. 136. Cloherty, G., E. Butler, and M . Kuhns, Serum Hepatitis B Virus RNA as a Potential Diagnostic Biomarker During Chr onic He patitis B Virus In fection. Clinical Liver Disease, 2 019. 13 (3 ): p. 9 0-9 2. 137. Rokuhara, A., et al., Hepatitis B virus RNA is measurable in serum and can be a new marker for monitoring lamivudine therapy. J Gastroenterol, 20 06. 41 (8 ): p. 7 85-90. 138. Lin, N., et al., Diagnosti c Value of Dete ction o f Pregenomic RNA in Sera o f Hepatitis B Virus -In fected Patients with Differe nt Clinical Outcomes. J Clin Mi crobiol, 202 0. 58 (2). PHU PHỤ LỤC 1. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU SQL: Nghiên cứu sinh: Đỗ Thị Lệ Quyên Chuyên ngành: Bệnh Truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới (9720109) Đề tài: Nghiên cứu mối liên quan giữa cccDNA tế bào gan với HBV DNA, HBV RNA huyết tương ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan do HBV. Giáo viên hướng dẫn: PGS.TS Hoàng Tiến Tuyên, TS.BS Hồ Hữu Thọ PHẦN I. THÔNG TIN CHUNG 1. Họ và tên: 2. Năm sinh: 3. Giới tính: 4. Ngày vào viện: 5. Ngày ra viện: 6. Số lưu trữ: 7. Chẩn đoán: PHẦN II. CÁC CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 2.1. Triệu chứng lâm sàng 8. Mệt mỏi, chán ăn (Có = 1, không = 0) 9. Đau hạ sườn phải (Có = 1, không = 0) 10. Da, niêm mạc vàng (Có = 1, không = 0) 2.2. Cận lâm sàng Huyết học, sinh hóa Kết quả 11. Tiểu cầu (G/L) 12. Bilirubin TP (µmol/L) 13. AST (U/L) 14. ALT (U/L) 15. HAI score (điểm) 16. Fibro (điểm) Vi sinh vật Kết quả 17. HBeAg (Dương tính=1, Âm tính=0) 18. cccDNA (copies/Tb) 19. HBV DNA (Copies/ml) 20. HBV RNA (Copies/ml) (Dương tính = 1, âm tính = 0) Nghiên cứu sinh Đỗ Thị Lệ Quyên CHÚ THÍCH TT NỘI DUNG MÃ SỐ 1. Có 1 2. Không 0 3. Dương tính 1 4. Âm tính 0 5. Nam giới 1 6. Nữ giới 0 7. HBV DNA, HBV RNA tính theo 2 đơn vị: copies/ml và log10copies/ml cccDNA tính theo 2 đơn vị: copies/tb và log10copies/tb 2. QUY TRÌNH SINH THIẾT GAN (Theo: “Hướng dẫn quy trình kỹ thuật Nội khoa, chuyên ngành Tiêu hóa. 2014: p. 257-259”) Bảng 1. Quy trình sinh thiết gan Các bước thực hiện Mô tả - Khám lâm sàng tỉ mỉ: Các yếu tố nguy cơ: chảy máu không cầm, xuất huyết dưới da... - Ghi phiếu xét nghiệm cần thiết: Công thức máu, Đông máu cơ bản, điện tim... - Giải thích bệnh nhân: mục đích, tai biến của thủ thuật, BN đồng ý phải có bản cam kết. - Sơ kết trước làm thủ thuật có xác nhận của chỉ huy khoa, ghi phiếu chỉ định sinh thiết và phiếu mô bệnh học. - Kiểm tra hồ sơ bệnh án (phiếu xét nghiệm, đơn cam kết...) - Chuẩn bị BN: tư thế năm ngửa, hai tay đưa lên đầu, bộc lộ vùng bụng và ngực. - Chuẩn bị dụng cụ vô khuẩn: kim sinh thiết, bơm kim tiêm, lọ đựng bệnh phẩm, dung dịch sát khuẩn, thuốc tê, cồn tuyệt đối, khăn có lỗ, găng và vô khuẩn, khay quả đậu... - Siêu âm tìm vị trí sinh thiết thuận lợi và an toàn - Tiến hành sinh thiết - Sau khi ấy bệnh phẩm: cố định trong dung dịch Formol, và khoảng 10mg mảnh gan trong dung Khám và ra y lệnh Chuẩn bị bệnh nhân, kiểm tra hồ sơ bệnh án, chuẩn bị dụng cụ Tiến hành thực hiện thủ thuật theo quy trình dịch trizol, vận chuyển ngay về labo để làm định lượng cccDNA hoặc lưu trữ tong tủ - 80 0C - Ghi phiếu xét nghiệm mô bệnh học, phiếu xét nghiệm cccDNA - Hướng dẫn bệnh nhân nằm bất động, - Chuyển bệnh phẩm kèm giấy chỉ định tới khoa giải phẫu bệnh - Ghi phiếu theo dõi bệnh nhân (lên bảng theo dõi bệnh nhân) - Theo dõi: tình trạng chảy máu, đau ở vị trí sinh thiết, thành bụng, mạch, huyết áp... trong 24 giờ - Phát hiện và xử trí các biến chứng (chảy máu, tràn khí màng phổi...), ghi hồ sơ bệnh án ( phiếu theo dõi bệnh nhân ) - Đọc kết quả sinh thiết gan theo mẫu - Lưu kết quả trong hồ sơ bệnh án Nhận kết quả sinh thiết gan Theo dõi, kiểm tra tình trạng bệnh nhân 3. THANG ĐIỂM KNODELL VÀ METAVIR Bảng 2. Điểm của Knodell đánh giá mức độ hoạt động viêm (HAI: Histology active index) Theo: “Ishak KG, B.A., Bianchi L, et al, , "Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol, 1995: p. 696 - 699.” 1.Hoại tử vùng Điểm 2. Hoại tử quanh cửa hoặc hoại tử vách Điểm 3.Viêm khoảng cửa Điểm 4. Hoại tử điểm Điểm Không 0 Không 0 Không 0 Không 0 Hoại tử thành ổ 1 Hoại tử thành ổ ở vài khoảng cửa 1 Nhẹ ở một vài khoảng cửa 1 ≤ 1 ổ quan sát ở vật kính 10 1 Hoại tử vùng 3(Zone 3) ở vài vị trí 2 Hoại tử thành ổ ở hầu hết các khoảng cửa 2 Trung bình ở một vài hoặc tất cả các khoảng cửa 2 2-4 ổ quan sát ở vật kính 10 2 3 Hoại tử thành ổ liên tục ≤ 50% khoảng cửa hoặc vách 3 Trung bình và rất nhiều ở tất cả các khoảng cửa 3 5-10 ổ quan sát ở vật kính 10 3 Hoại tử vùng 3(Zone 3) ở hầu hết các vị trí 4 Hoại tử thành ổ liên tục ≥ 50% khoảng cửa hoặc vách 4 Nặng ở tất cả các khoảng cửa 4 > ổ quan sát ở vật kính 10 4 Hoại tử vùng 3(Zone 3) + rải rác hoại tử cầu nối cửa trung tâm 4 Hoại tử vùng 3(Zone 3) + nhiều hoại tử cầu nối cửa trung tâm 5 Hoại tử xóa nang hoặc hoại tử nhiều nang 6 Bảng 3. Mức độ xơ hóa đánh giá theo thang điểm Metavir Điểm Biểu hiện 0 Không có xơ 1 Có sự lan tràn xơ ở vài khu vực cửa, kèm theo hoặc không kèm theo vách xơ ngắn 3 Có sự lan tràn xơ ở hầu hết các khu vực cửa, kèm theo hoặc không có vách xơ ngắn 4 Sự lan tràn xơ ở tất cả các khu vực cửa có kèm theo hình ảnh bắc cầu, cửa - cửa cũng như cửa - trung tâm 5 Có hình ảnh bắc cầu cửa - cửa cũng như cửa - trung tâm, kèm theo có thể xuất hiện các nodules 6 Xơ gan điển hình