Luận án Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1, 3 - Benzazole sử dụng lưu huỳnh

trước đây đã được báo cáo là có thể dễ dàng điều chế bằng cách trộn các thành phần ban đầu của chúng và thủy phân thành sulfat khi xử lý với 62 nước [122]. Để có một cái nhìn sâu sắc hơn về bản chất của các hợp chất lưu huỳnh oxy hóa này, hỗn hợp thô đã được phân tích thêm và thu được hai manh mối quan trọng. Đầu tiên, lớp nước thu được từ việc xử lý hỗn hợp thô với nước trong môi trường trơ (để tránh quá trình oxy hóa hiếu khí) cho kết quả dương tính với phép thử sunfat (dung dịch nước BaCl2/HCl). Thứ hai, trong quá trình tinh chế hỗn hợp thô bằng sắc ký, thu được phần phân cực có chứa một lượng khác nhau của hợp chất X bị nhiễm N-methylmorpholine. Từ phần này, thu được một số tinh thể và xác định được cấu trúc của chúng bằng phương pháp nhiễu xạ tia X (Hình 3.24). Hình 3.24. Cấu trúc X-ray của hợp chất X Một cơ chế được đề xuất như trong Hình 3.25. Hình 3.25. Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole Phản ứng được cho là bắt đầu bằng sự hình thành phức A sinh ra bởi việc mở vòng lưu huỳnh do N-methylmorpholine. Phức A tấn công vào benzaldehyde 110a 63 để tạo thành zwitterion (ion lưỡng cực) B. Sự phân mảnh tiếp theo của B dẫn đến polythiobenzoat C, chất này phản ứng với o-chloronitrobenzene 109a để tạo ra o- nitro polysulfide D. Mặc dù cơ chế chi tiết của quá trình chuyển hóa D thành benzothiazole 111aa cuối cùng chưa rõ ràng tại thời điểm này, nhưng quá trình oxy hóa khử nội phân tử có khả năng xảy ra thông qua việc chuyển từng bước các nguyên tử oxy từ nhóm nitro sang một nguyên tử lưu huỳnh bên trong của chuỗi polysulfur D. Sự hình thành nitrososulfoxide E tiếp theo là một chuỗi các phản ứng oxy hóa khử liên quan đến sự tách loại một phân tử SO3 được trợ giúp bởi N-methylmorpholine sẽ tạo thành benzothiazole 111aa. 3.2. Tổng hợp benzoxazole Như đã giới thiệu trong phần tổng quan. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole được sử dụng phổ biến nhất đi từ phản ứng ngưng tụ của 2-aminophenol với acid cacboxylic, amin, ketone, aldehyde sử dụng oxy làm tác nhân oxy hóa. Các phương pháp tổng hợp truyền thống này yêu cầu điều kiện có tính axit mạnh, nhiệt độ cao, thời gian phản ứng kéo dài, lượng chất xúc tác sử dụng thường lớn (bao gồm cả chất xúc tác kim loại chuyển tiếp đắt tiền/độc hại). Mặc dù oxy là tác nhân oxy hóa rẻ tiền, thân thiện với môi trường, tuy nhiên với các phản ứng sử dụng các chất đầu dễ bị oxy hóa (như các dẫn xuất benzaldehyde) sẽ dẫn tới các phản ứng oxy hóa quá mức. Kết quả, các phản ứng sẽ sinh ra nhiều sản phẩm phụ, hiệu suất phản ứng không cao. Một mặt hạn chế khác, do oxy là chất khí nên sẽ khó khăn trong việc thực hiện phản ứng ở nhiệt độ cao, áp suất cao và việc sử dụng một lượng chính xác oxy là điều vô cùng khó khăn. Để giải quyết mặt hạn chế sử dụng oxy làm tác nhân oxy hóa, chúng tôi nghiên cứu và làm rõ thêm việc sử dụng lưu huỳnh như là một xúc tác oxy hóa. Lưu huỳnh là chất oxy hóa không quá mạnh như oxy do đó hạn chế việc oxy hóa quá mức các chất tham gia phản ứng. Ngoài ra lưu huỳnh là chất rắn, không độc do đó việc sử dụng một lượng chính xác là điều dễ dàng. Do đó, chúng tôi thiết kế một phản ứng gồm benzadehyde, o-aminophenol để tổng hợp benzoxazole sử dụng lưu huỳnh làm xúc tác (Hình chung). 64 Hình chung: Chúng tôi xây dựng một mô hình phản ứng trong đó ba nguyên liệu ban đầu o- aldehyde 112a, 2-aminophenol 113a và lưu huỳnh nguyên tố đã được sử dụng với đương lượng bằng nhau. Na2S.5H2O được lựa chọn xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh vì nó được cho là phù hợp với mục đích này trong các nghiên cứu trước đây [125, 126]. Chúng tôi lựa chọn tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) để tiến tối ưu hóa các điều kiện phản ứng xoay quanh tỷ lệ này. Thời gian phản ứng là 16 tiếng. 3.2.1. Tối ưu hóa quá trình tổng hợp benzoxazole * Khảo sát nhiệt độ phản ứng Bảng 3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole Nhiệt độ (°C) Hiệu suất % 90 67 80 69 70 72 60 0 Hình 3.26. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 0 20 40 60 80 90 80 70 60 N h iệ t đ ộ Hiệu suất% 65 Từ đồ thị khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng tổng hợp benzoxazole có thể thấy, tại nhiệt độ cao 90 oC hiệu suất phản ứng chỉ đạt 67% kém hơn khi giảm nhiệt độ phản ứng xuống 80 oC (69%) và phản ứng đạt hiệu suất cao nhất tại 70 oC phản ứng xảy ra với hiệu suất đạt được 72%. Giảm tiếp nhiệt độ phản ứng xuống 60 oC, phản ứng không xảy ra (chỉ thu được chất đầu tham gia phản ứng). Như vậy, với điều kiện tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC, hiệu suất phản ứng thu được cao nhất là 72%. * Khảo sát thay thế DMSO bằng DMAc, DMF cho phản ứng Sử dụng điều kiện trên để tiến hành thay đổi DMSO bằng DMAc, DMF phản ứng không xảy ra. Dựa vào các kết quả này, DMSO được chọn cho phản ứng tổng hợp benzoxazole theo phương pháp này. Tiếp theo, với điều kiện trên (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC), tiếp tục khảo sát lượng DMSO cần dung khi thực hiện phản ứng tổng hợp benzoxazole. Bảng 3.3. Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng hợp benzoxazole Lượng DMSO sử dụng Hiệu suất (%) DMSO (0,1 ml) 72 DMSO (0,2 ml) 62 DMSO (0,05 ml) 65 Hình 3.27. Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 56% 58% 60% 62% 64% 66% 68% 70% 72% 74% DMSO (0.05 ml) DMSO (0.1 ml) DMSO (0.2 ml) 66 Từ đồ thị khảo sát lượng DMSO của phản ứng tổng hợp benoxazole cho thấy sử dụng 0,1 ml DMSO là phù hợp để phản ứng xảy ra với hiệu suất cao (72%), với 0,2 ml hay 0.05 ml DMSO, hiệu suất đạt được lần lượt 62% và 65%. Trong trường hợp không có DMSO, phản ứng không xảy ra. Qua kết quả này, chúng tôi cho rằng DMSO có vai trò như là một chất ổn định các anion trung gian của quá trình phản ứng. * Khảo sát xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh Na2S.5H2O, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 Phản ứng được tiến hành với Na2S.5H2O như là một xúc tác hoạt hóa lưu huỳnh. Ngoài ra, NMM, NMP, Pyridine, DIPEA, K2CO3, Na2CO3 cũng được lựa chọn để khảo sát. Kết quả cho thấy, với các bazơ hữu cơ (NMM, NMP, Pyridine, DIPEA), phản ứng thu được một hỗn hợp phức tạp, không thấy dấu hiệu của sản phẩm benzoxazole cần tổng hợp. Với K2CO3, Na2CO3 phản ứng không xảy ra, hỗn hợp phản ứng là các chất đầu. Với kế quả này, Na2S.5H2O là xúc tác phù hợp cho việc hoạt hóa lưu huỳnh trong phản ứng này của chúng tôi. Tiến hành phản ứng không có xúc tác Na2S.5H2O, phản ứng không xảy ra. Lượng lưu huỳnh cũng là một trong các yếu tố quan trọng trong việc tổng hợp benzoxazole theo phương pháp này. Với điều kiện đã được khảo sát ở trên (aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC), phản ứng được tiến hành với việc giảm S xuống 0.5 đương lượng, kết quả hiệu suất phản ứng giảm đi (hiệu suất đạt được trong điều kiện này là 42%), khi không sử dụng lưu huỳnh phản ứng không xảy ra. Như vậy làđiều kiện tối ưu của phản ứng là aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) tại 70 oC. Để chứng minh việc tổng hợp thành công benzoxazole theo phương pháp này, chúng tôi sử dụng phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân 1H và so sánh với các tài liệu liên quan trong việc xác định cấu trúc của benzazole: 67 Trên phổ 1H- NMR của chất 114aa cho thấy các tín hiệu cộng hưởng của các proton được thể hiện như sau: tín hiệu cộng hưởng ở vùng trường thấp dạng multiplet tại 8.29-8.25 ppm của 2H ở vị trí H9 và H12, tín hiệu tại 7.80-7.77 ppm (m, 1H) ở vị trí H4, tín hiệu tại 7.61-7.55 ppm (m, 1H) ở vị trí H5, tín hiệu tại 7.54-7.52 ppm (m, 3H) ở vị trí H10, H11, H13, tín hiệu tại 7.38-7.34 ppm (m, 2H) ở vị trí H3, H6. Hình 3.28. Phổ 1H- NMR của chất 114aa Bảng 3.4. So sánh dữ kiện phổ 1H, của hợp chất 114aa với 2-phenylbenzoxazole [111] C 114aa 2-Phenylbenzoxazole [111] H, ppm (J, Hz) (500 MHz, CDCl3) H, ppm (J, Hz) (400 MHz, CDCl3) 1 - - 2 - - 3 7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 4 7.80-7.77 (m, 1H) 7.80-7.78 (m, 1H) 5 7.61-7.55 (m, 1H) 7.61-7.55 (m, 4H) 6 7.38-7.34 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 7 - - 8 - - 9 8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H) 10 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) 68 11 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) 12 8.29-8.25 (m, 2H) 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H) 13 7.54-7.52 (m, 3H) 7.61-7.55 (m, 4H) Như vậy, dữ liệu phổ 1H NMR thu được của hợp chất 114aa phù hợp với cấu trúc của 2-phenylbenzoxazole và phù hợp với kết quả công bố trước đó [111]. 3.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole theo điều kiện tối ưu Với các điều kiện tối ưu trong tay, chúng tôi tiến hành tổng hợp benzazole này với 2-aminophenol và các aldehyde. Với các nhóm thế đẩy electron (Me, OMe, OH) đều thu được các dẫn xuất của benzoxazole mong muốn với hiệu suất 40% đến 75%) hoặc nhóm hút electron (CN, NO2) (Hình 3.29). Hình 3.29. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la Với các nhóm thế halogen 4-F, 4-Cl, 4-Br của aldehyde cũng thu được sản phẩm benzoxazole mong muốn với hiệu suất đạt được từ 55-78% (Hình 3.30). 69 Hình 3.30. Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa Ngoài ra, với aldehyde cồng kềnh hơn (Naphthaldehyde) cũng thu được benzoxazole 114ma với hiệu suất cao 70% (Hình 3.31). Hình 3.31. Cấu tạo hợp chất 114ma Đặc biệt trong điều kiện phản ứng này của chúng tôi, việc thực hiện với aldehyde aliphatic cũng tổng hợp được benzoxazole mong muốn (114pa) với hiệu suất 70% (Hình 3.32). Hình 3.32. Cấu tạo hợp chất 114pa Nghiên cứu ảnh hưởng của các dẫn xuất 2-aminophenol với benzaldehyde. Phản ứng được tiến hành trong điều kiện tối ưu trên với các 2-aminophenol chứa các nhóm thế khác nhau. Kết quả đều thu được các dẫn xuất của benzoxazole mong muốn với hiệu suất cao từ 72% đến 90% (Hình 3.33). 70 Hình 3.33. Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af Phản ứng tổng hợp 2-phenylbenzoxazole từ 2-aminophenol và benzaldehyde được thực hiện ở quy mô lớn hơn (10 mmol và 100 mmol). Trong cả hai trường hợp, sản phẩm 2-phenylbenzoxazole đều cho hiệu suất tốt (tương ứng là 70 và 68%) sau một công đoạn xử lý đơn giản, chiết với hệ dichloromethane/H2O và lọc qua silicagel. Khi tiến hành các phản ứng tổng hợp benzoxazole theo phương pháp này, không có sự thay đổi áp suất nào mặc dù H2S là sản phẩm phụ của phản ứng. Điều đó chứng tỏ khí độc này bị giữ lại trong môi trường phản ứng. Kiểm tra hỗn hợp thô của phản ứng bằng 1H NMR, thấy trên phổ 1H NMR có peak tại 2.12 ppm là vị trí của dimethyl sulfide (Hình 3.34). Hình 3.34. Phổ 1H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa DMSO 2.12 ppm Me2S 71 Trong khi cơ chế chính xác của quá trình này chưa được hiểu đầy đủ, chúng tôi đề xuất rằng H2S phản ứng với DMSO để tái tạo lưu huỳnh và giải phóng dimethyl sulfide (Hình 3.35) [124]. Hình 3.35. Phản ứng giữa DMSO và H2S Trên cơ sở các kết quả này và các công trình trước đây, một cơ chế được đề suất như được mô tả trong Hình 3.36. Hình 3.36. Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole Với sự hỗ trợ của anion sulfua từ natri sulfua như một chất xúc tác bazơ Lewis để mở vòng lưu huỳnh, các anion polysulfua A có tính nucleophile cao được hình thành và tham gia vào việc cộng vào imine B được tạo ra từ sự ngưng tụ của aldehyde 112a với 2-aminophenol 113a. Polysulfide-amide C tạo thành có thể trải qua sự 72 chuyển dịch proton để cung cấp phenolat D. Sự thơm hóa E thành sản phẩm cuối 114aa gây sự tách hydro sulfua và được trợ giúp bởi polysulfua A'. 73 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN Luận án đã thu được các kết quả chính như sau: 1. Đã nghiên cứu thành công một phản ứng đa thành phần mới tổng hợp các dẫn xuất 1,3-benzothiazole sử dụng tác nhân lưu huỳnh. Điều kiện thực hiện: - Tỷ lệ đầu o-chloronitrobenzene : S : aldehyde : N-methylmorpholine (1 : 2 : 1.2 : 4) - Thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 16 giờ tại 130 oC. - Hiệu suất đạt được từ khá tới tốt (61% đến 80%.) Đã áp dụng phương pháp mới này tổng hợp thành công 30 hợp chất benzothiazole mang các nhóm thế khác nhau ( nhóm đẩy e: -OMe, -OH, nhóm hút e: -CN, -CF3, NO2, các nhóm thế cồng kềnh như naphthalene, các dị vòng như thiophen, indole, pyridine, các nhóm thế halogen như -F, -Cl). Trong đó có 02 chất mới là 111at (1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene) và 111av (2,6-Bis(benzo[d]thiazol-2- yl)pyridine). Phạm vi áp dụng của phản ứng này còn phù hợp với các benzyl alcohol khác nhau. Đã chụp được phổ X-ray của phức chất N-methylmorpholine.SO3. Qua đó, làm sáng tỏ và đề suất cơ chế của phản ứng mới đa thành phần. Đặc biệt, đã ứng dụng phản ứng mới này trong việc tổng hợp thành công hợp chất PMX 610 có tính kháng u mạnh. 2. Đã nghiên cứu thành công một phản ứng mới tổng hợp 1,3-benzoxazole sử dụng lưu huỳnh đóng vai trò là xúc tác oxy hóa. Điều kiện thực hiện: - Tỷ lệ các chất ban đầu aldehyde : 2-aminophenol : S : Na2S.5H2O : DMSO (1 : 1 : 1 : 0.1 : 1.5) - Thời gian phản ứng 16 h tại 70 oC. - Hiệu suất phản ứng đạt được từ khá tới tốt (40% tới 78%). 74 Đã áp dụng phương pháp mới này tổng hợp thành công 21 hợp chất benzoxazole mang các nhóm thế khác nhau (nhóm đẩy e: -Me, -OMe, -OH, nhóm hút e: -CN, -NO2, các nhóm thế cồng kềnh như naphthalene, các nhóm thế halogen như -F, -Br, -Cl). Đã đưa đề xuất cơ chế cho phản ứng tổng hợp 1,3-benzoxazole. 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. a) N. Noolvia, H.M. Patel, M. Kaur, Benzothiazoles: Search for anticancer agents, Eur. J. Med. Chem. 2012, 54, 447– 462. b) D.-F. Shi, T.D. Bradshaw, S. Wrigley, C.J. McCall, P. Lelieveld, I. Fichtner, M.F.G. Stevens, Antitumor benzothiazoles. 3. Synthesis of 2-(4-Aminophenyl)benzothiazoles and evaluation of their activities against breast cancer cell Lines in vitro and in vivo, J. Med. Chem., 1996, 39, 3375- 3384. 2. H.R. Hendriks, A.S. Govaerts, I. Fichtner, S. Burtles, A.D. Westwell, G.J. Peters, Pharmacologically directed strategies in academic anticancer drug discovery based on the European NCI compounds initiative, Brit. J. Cancer., 2017, 117, 195–202. 3. M. Ueki, K. Ueno, S. Miyadoh, K. Abe, K. Shibata, M. Taniguchi, S. Oi, UK-1, a novel cytotoxic metabolite from Streptomyces sp. 517-02. J. Antibiot. 1993, 46, 1089–1094. 4. M.A. Abdelgawad, A. Belal, H.A. Omar, L. Hegazy, M.E. Rateb, Synthesis, anti- breast cancer activity and molecular modeling of some benzothiazole and benzoxazole derivatives, Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2013, 346, 534-541. 5. M. Ueki, M. Taniguchi, J. J. Antibiot, a Novel Cytotoxic Metabolite from Streptomyces sp. 517-02, J. Antibiot., 1997, 50, 788–790. 6. M. Yang, X. Yang, H. Sun, A. Li, Total Synthesis of Ileabethoxazole, Pseudopteroxazole, and seco‐Pseudopteroxazole, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8, 2851-2855. 7. Khaled R. A. Abdellatif, Noha H., Amin Asma, A. Mohammed, Synthesis of some benzoxazole derivatives and their anti-inflammatory evaluation, J. Chem. Pharm. Res., 2016, 8 (4), 1253-1261. 8. S. Sato, T. Kajiura, M. Noguchi, K. Takehana, T. Kobayasho, T. Tsuji, AJI9561, a new cytotoxic benzoxazole derivative produced by Streptomyces sp., J. Antibiot., 2001, 54, 102. 76 9. M.J. Don, C.C. Shen, Y.L. Lin, W.J. Syu, Y.H. Ding, C.M. Sun, Nitrogen- Containing Compounds from Salvia miltiorrhiza, J. Nat. Prod., 2005, 68, 1066-1070. 10. J. Kobayashi, T. Madona, H. Shigemori, Nakijinol, a novel sesquiterpenoid containing a benzoxazole ring from an Okinawan sponge., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5589–5590. 11. A.D. Rodríguez, C. Ramírez, I.I. Rodríguez, E. González, Novel Antimycobacterial Benzoxazole Alkaloids, from the West Indian Sea Whip Pseudopterogorgia elisabethae., Org. Lett., 1999, 1, 3, 527–530. 12. M.F.G. Stevens, C.J. McCall, P. Lelieveld, P. Alexander, A. Richter, D.E. Davies, Structural studies on bioactive compounds. 23. Synthesis of polyhydroxylated 2- phenylbenzothiazoles and a comparison of their cytotoxicities and pharmacological properties with genistein and quercetin, J. Med. Chem., 1994, 37 1689-1695. 13. C. Hohmann, K. Schneider, C. Bruntner, El. Irran, Gr. Nicholson, A.T. Bull, A. L. Jones, R. Brown, J.E. M. Stach, M. Goodfellow, W. Beil, M. Krämer, J.F. Imhoff, R. D. Süssmuth, H.P. Fiedler, Caboxamycin, a new antibiotic of the benzoxazole family produced by the deep-sea strain Streptomyces sp. NTK 937. J. Antibiot., 2009, 62, 99–104. 14. A. Mohsen, M.E. Omar, O.M. Aboul, M.S. El-Shoukrofy, M.E. Amr, Benzoxazole derivatives as new generation of anti-breast cancer agents, Bioorg. Chem., 2020, 96, 103593. 15. M.J. Akhtar, A.A. Siddiqui, A.A. Khan, Z. Ali, R.P. Dewangan, S. Pasha, M.S. Yar, Design, synthesis, docking and QSAR study of substituted benzimidazole linked oxadiazole as cytotoxic agents, EGFR and erbB2 receptor inhibitors, Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 853–869. 16 J.C. Day, L.C. Tisi, M. Bailey, Evolution of beetle bioluminescence: the origin of beetle luciferin, J. Luminescence., 2004, 19, 8–20. 77 17. P.G. Baraldi, A. Bovero, F. Fruttarolo, D. Preti, M. A. Tabrizi, M.G. Pavani, R. Romagnoli, DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents, Med. Res. Rev., 2004, 24, 475. 18. B.L. Mylari, E. R. Larson, T.A. Beyer, W.J. Zembrowski, C.E. Aldinger, M.F. Dee, T. W. Siegel, D.H. Singleton, Novel, potent aldose reductase inhibitors: 3, 4- dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluoromethyl)-2-benzothiazolyl] methyl]-1- phthalazineacetic acid (zopolrestat) and congeners, J. Med. Chem., 1991, 34, 108. 19. S.P.G. Costa, R.M.F. Batista, P. Cardoso, M. Belsley, M.M.M. Raposo, 2‐ Arylthienyl‐Substituted 1,3‐Benzothiazoles as New Nonlinear Optical Chromophores, Eur. J. Chem., 2006, 3938. 20. P.G. Baraldi, A. Bovero, F. Fruttarolo, D. Preti, M.A. Tabrizi, M.G. Pavani, R. Romagnoli, DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents, Med. Res. Rev., 2004, 24, 475. 21. a) A.D. Rodriguez, C. Ramirez, I. I. Rodriguez, E. Gonzalez, Novel Antimycobacterial Benzoxazole Alkaloids, from the West Indian Sea Whip Pseudopterogorgia elisabethae, Org. Lett., 1999, 1, 27. (b) J. P. Davidson, E. J. Corey, First enantiospecific total synthesis of the antitubercular marine natural product pseudopteroxazole. Revision of assigned stereochemistry, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 13486. 22. S. Sato, T. Kajiura, M. Noguchi, K. Takehana, T. Kobayashi, T. J. Tsuji, AJI9561, a new cytotoxic benzoxazole derivative produced by Streptomyces sp., Antibiot., 2001, 54, 102. 23. D.C. Liu, M.J. Gao, Q. Huo, T. Ma, Y. Wang, C. Z. Wu, Design, synthesis, and apoptosis-promoting effect evaluation of novel pyrazole with benzo[d]thiazole derivatives containing aminoguanidine units, J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2019, 34 (01), 829–837. 78 24. F. Sicbaldi, A. Gian M. Trevisan, A. Re, M.D. Attilio, Root uptake and xylem translocation of pesticides from different chemical classes, Pesticide Sci.,1997, 50, 111. 25. S.T. Huang, I.J. Hsei, C. Chen, Synthesis and anticancer evaluation of bis (benzimidazoles), bis (benzoxazoles), and benzothiazoles, Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 6106–6119. 26. D.N. Ward, D.C. Talley, M. Tavag, S. Menji, P. Schaughency, A. Baier, P. J. Smith, UK-1 and structural analogs are potent inhibitors of hepatitis C virus replication, Bioorg. Med. Chem., 2014, 24, 609–612. 27. a. A. Kumar, R. A. Maurya, P. Ahmed, Diversity oriented synthesis of benzimidazole and benzoxa/(thia) zole libraries through polymer-supported hypervalent iodine reagent, J. Comb. Chem., 2009, 11, 198. b. X. Wang, Z. Dong, X. Fu., Preparation of Poly[4-Diacetoxyiodo] Styrene by Microwave Reactor, Adv. Mat. Res, 2012, 463, 523-526. 28. Y. Riadi, R. Mamouni, R. Azzalou, M. E. Haddad, S. Routier, G. Guillaumet, S. Lazar, An efficient and reusable heterogeneous catalyst Animal Bone Meal for facile synthesis of benzimidazoles, benzoxazoles, and benzothiazoles, Tetrahedron Letters, 2011, 52, 3492–3495. 29. M.S. Mayo, X. Yu, X. Zhou, X. Feng, Y. Yamamoto, M. Bao, Synthesis of benzoxazoles from 2-aminophenols and β-diketones using a combined catalyst of brønsted acid and copper iodide, J. Org. Chem., 2014, 79, 6310. 30. D.W. Hein, R. J. Alheim and J. J. Leavitt, The Use of Polyphosphoric Acid in the Synthesis of &Aryl- and 2-Alkyl-substituted Benzimidazoles, Benzoxazoles and Benzothiazoles, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 427-429. 31. Y. Kanaoka, T. Hamada and O. Yonemitsu, Polyphosphate ester as a synthetic agent. XIII. syntheses of 2-substituted benzoxazoles and benzthiazoles with PPE, Chem. Pharm. Bull., 1970, 18(3), 587-590. 79 32. Y. Riadiad, R. Mamouni, R. Azzaloua, M.E. Haddad, S. Routier, G. Guillaumet, S. Lazar, An efficient and reusable heterogeneous catalyst animal bone meal for facile synthesis of benzimidazoles, benzoxazoles, and benzothiazoles, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 3492. 33. A. Julio, M. Seijas, P.T. Vázquez, M. Raquel, C. Reboredo, J.C. Campo, L.R. López, Lawesson's Reagent and Microwaves: A New Efficient Access to Benzoxazoles and Benzothiazoles from Carboxylic Acids under Solvent-Free Conditions, Synlett, 2007, 313-316. 34. I.M. Baltork, A.R. Khosropour, S.F. Hojati, ZrOCl2·8H2O as an efficient, environmentally friendly and reusable catalyst for synthesis of benzoxazoles, benzothiazoles, benzimidazoles and oxazolo[4,5-b]pyridines under solvent-free conditions, Catal.Commun., 2007, 8, 1865. 35. H.Z. Xie, Q. Gao, Y. Liang, H.S. Wang, Y.M Pan, Palladium-catalyzed synthesis of benzoxazoles by the cleavage reaction of carbon–carbon triple bonds with o- aminophenol, Green Chem., 2014, 16, 2132. 36. R.D. Viirre, G. Evindar, R.A. Batey, Copper-Catalyzed Domino Annulation Approaches to the Synthesis of Benzoxazoles under Microwave-Accelerated and Conventional Thermal Conditions, J. Org. Chem., 2008, 73, 3452. 37. A.B. Naidu, G. Sekar, Synthesis of Benzoxazoles by an Efficient Ullmann-Type Intramolecular C(aryl)-O Bond-Forming Coupling Cyclization with a BINAM- Copper(II) Catalyst, Synthesis, 2010, 4, 579–586. 38. P. Saha, M.A. Ali, P. Ghosh, T. Punniyamurthy, Cobalt-catalyzed intramolecular C–N and C–O cross-coupling reactions: synthesis of benzimidazoles and benzoxazoles, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 5692–5699. 39. C. Praveen, K. H. Kumar, D. Muralidharan, P. T. Perumal, Oxidative cyclization of thiophenolic and phenolic Schiff's bases promoted by PCC: a new oxidant for 2- substituted benzothiazoles and benzoxazoles, Tetrahedron, 2008, 64, 2369. 80 40. W. Chen, Y. Pang, Efficient synthesis of 2-(2′-hydroxyphenyl) benzoxazole by palladium (II)-catalyzed oxidative cyclization, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 6680– 6683. 41. P.J. Boissarie, Z.E. Hamilton, S. Lang, J.A. Murphy, C.J. Suckling, A powerful palladium-catalyzed multicomponent process for the preparation of oxazolines and benzoxazoles, Org. Lett., 2011, 13, 6256. 42. A. Váradi, T.C. Palmer, P.R. Notis, G.N. Redel-Traub, D. Afonin, J.J. Subrath, G.W. Pasternak, C. Hu, I. Sharma, S. Majumdar, Three-component coupling approach for the synthesis of diverse heterocycles utilizing reactive nitrilium trapping, Org. Lett., 2014, 16, 6, 1668–1671. 43. K. Bahrami, M.M. Khodaei, F. Naali, Mild and Highly Efficient Method for the Synthesis of 2-Arylbenzimidazoles and 2-Arylbenzothiazoles, J. Org. Chem., 2008, 73, 6835-6837. 44. C. Praveen, A. Nandakumar, P. Dheenkumar, D. Muralidharan, P. Perumal, Microwave-assisted one-pot synthesis of benzothiazole and benzoxazole libraries as analgesic agents, J. Chem. Sci., 2012, 124, 609–624. 45. L. Ye, J. Chen, P. Mao, Z. Mao, X. Zhang, M. Yan, Visible-light-promoted synthesis of benzothiazoles from 2-aminothiophenols and aldehydes, Tetrahedron Lett., 2017, 58, 874–876. 46. Y. Merroun1, S. Chehab, T. Ghailane, M.. Akhazzane, A. Souizi1, R. Ghailane, Preparation of tin-modified mono-ammonium phosphate fertilizer and its application as heterogeneous catalyst in the benzimidazoles and benzothiazoles synthesis, Reac Kine. Mech Cat., 2019, 126, 249–264. 47. A. Kumar, R.A. Maurya, P Ahmad, Diversity oriented synthesis of benzimidazole and benzoxa/(thia) zole libraries through polymer-supported hypervalent iodine reagent, J. Combin. Chem., 2009, 11, 198–201. 48. B. Maleki, H. Salehabadi, Ammonium chloride; as a mild and efficient catalyst for the synthesis of some 2-arylbenzothiazoles and bisbenzothiazole derivatives, Eur. J. Chem., 2010, 1, 377–380. 81 49. M. Maphupha, W.P. Juma, C.B. Koning, D. Brady, A modern and practical laccase-catalysed route suitable for the synthesis of 2-arylbenzimidazoles and 2- arylbenzothiazoles, RSC. Adv., 2018, 8, 39496–39510. 50. R. Bhat, S. Karhale, S. Arde, Acacia concinna pod catalyzed synthesis of 2- arylbenzothia/(oxa) zole derivatives, Helavi., Iran. J. Catal. 2019, 9, 173–179. 51. R.C. Elderfield, E.C. McClenachan, Pyrolysis of the Products of the Reaction of o-Aminobenzenethiols with Ketones. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 1982–1988. 52. Y. Liao, H. Qi, S. Chen, P. Jiang, W. Zhou, G.P. Deng, Efficient 2-Aryl Benzothiazole Formation from Aryl Ketones and 2-Aminobenzenethiols under Metal- Free Conditions, Org. Lett., 2012, 14, 6004–6007. 53. M.S. Mayo, X. Yu, X. Zhou, X. Feng, Y. Yamamoto, Convenient synthesis of benzothiazoles and benzimidazoles through Brønsted acid catalyzed cyclization of 2- amino thiophenols/anilines with β-diketones, Org. Lett., 2014, 16, 764–767. 54. D.C. Loukrakpam, P. Phukan, TsNBr2 Mediated Synthesis of 2‐ Acylbenzothiazoles and Quinoxalines from Aryl Methyl Ketones under Metal Free Condition, Chemistry Select., 2019, 4, 3180–3184. 55. A. Julio, M. Seijas, P. T Vázquez, M. Raquel, C. Reboredo, J.C. Campo, L. R. López, Lawesson's Reagent and Microwaves: A New Efficient Access to Benzoxazoles and Benzothiazoles from Carboxylic Acids under Solvent-Free Conditions, Synlett, 2007, 313-316. 56. A. Rauf, S. Gangal, S. Sharma, Solvent-free synthesis of 2-alkyl and 2- alkenylbenzothiazoles from fatty acids under microwave irradiation, Indian J. Chem., 2008, 47, 601–605. 57. H. Sharghi, O. Asemani, Methanesulfonic Acid/SiO2 as an Efficient Combination for the Synthesis of 2-Substituted Aromatic and Aliphatic Benzothiazoles from Carboxylic Acids, Synth Commun., 2009, 39, 860–867. 58. S.D. Gupta, H.P. Singh, N. Moorthy, Iodine‐Catalyzed, One‐Pot, Solid‐Phase Synthesis of Benzothiazole Derivatives, Synth Commun., 2007, 37, 4327–4329. 82 59. R.N. Nadaf, S.A. Siddiqui, T. Daniel, R.J. Lahoti, K.V. Srinivasan, Room temperature ionic liquid promoted regioselective synthesis of 2-aryl benzimidazoles, benzoxazoles and benzthiazoles under ambient conditions, J. Mol. Catal. A: Chem. 2004, 214, 98–160. 60. L. Racané, M. Kralj, L. Šuman, R. Stojković, Novel amidino substituted 2- phenylbenzothiazoles: Synthesis, antitumor evaluation in vitro and acute toxicity testing in vivo, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 1038–1044. 61. K.R. Kumar, P.V.V. Satyanarayana, B. Srinivasa, NaHSO4-SiO2-Promoted Solvent-Free Synthesis of Benzoxazoles, Benzimidazoles, and Benzothiazole Derivatives, J. Chem., 2013, 2013, 1–10. 62. B. Luo, D. Li, A.L. Zhang, J.M. Gao, Synthesis, antifungal activities and molecular docking studies of benzoxazole and benzothiazole derivatives, Molecules, 2018, 23, 2457. 63. X. Gao, B. Yu, Y. Zhao, L. Hao, C. Liu, Hydrosilane-promoted cyclization of 2- aminothiophenols by CO2 to benzothiazoles, RSC Adv., 2014, 4, 56957–56960. 64. X. Gao, B. Yu, Z. Yang, Y. Zhao, H. Zhang, L. Hao, B. Han, Z. Liu, Ionic liquid- catalyzed C–S bond construction using CO2 as a C1 building block under mild conditions: A metal-free route to synthesis of benzothiazoles, ACS Catal, 2015, 5, 6648–6652. 65. H. Deng, Z. Li, F. Ke, X. Zhou, Cu‐Catalyzed Three‐Component Synthesis of Substituted Benzothiazoles in Water, Chem. Eur. J., 2012, 18, 4840. 66. Z. Yang, R. Hu, X. Li, X. Wang, R. Gu, S. Han, One-pot copper-catalyzed synthesis of 2-substituted benzothiazoles from 2-iodoanilines, benzyl chlorides and elemental sulfur, Tetrahedron Lett., 2017, 58, 2366. 67. R. Wang, Y. Ding, H. Liu, S. Peng, J. Ren, L. Li, Copper-catalyzed multicomponent reactions of 2-iodoanilines, benzylamines, and elemental sulfur toward 2-arylbenzothiazoles, Tetrahedron Lett., 2014, 55, 945. 83 68. H. Xu, C. Luo, Z. Li, H. Xiang, X. Zhou, Synthesis of 2‐Arylbenzothiazoles by Copper‐Catalyzed One‐Pot Three‐Component Reactions in Water, J. Heterocycl. Chem., 2016, 53, 1207. 69. L. Pan, L. Yu, Z. Wu, Z. Li, H. Xiang, X. Zhou, Quaternary ammonium salt as alkylation agent in three-component reactions for the synthesis of benzothiazoles in water, RSC Adv., 2014, 4, 27775. 70. X. Wang, X. Li, R. Hu, Z. Yang, R. Gu, S. Ding, P. Li, S. Han, Elemental sulfur- mediated decarboxylative redox cyclization reaction: Copper-catalyzed synthesis of 2-substituted benzothiazoles, Synlett, 2018, 29, 219. 71. Y. Huang, D. Yan, X. Wang, P. Zhou, W. Wu, H Jiang, Controllable assembly of the benzothiazole framework using a C [triple bond, length as m-dash] C triple bond as a one-carbon synthon, Chem. Commun., 2018, 54, 1742. 72. Y. Huang, P. Zhou, W. Wu, H. Jiang, Selective Construction of 2-Substituted Benzothiazoles from o-Iodoaniline Derivatives S8 and N-Tosylhydrazones, J. Org. Chem., 2018, 83, 2460. 73. a) H.H. Hodgson, The Action of Sulphur on Amines. Part I. o-Toluidine, J. Chem. Soc. Trans., 1912, 101, 1693; b) H.H. Hodgson, A. G. Dix, The Action of Sulphur on Amines. Part II. Aniline, J. Chem. Soc., Trans., 1914, 105, 952; c) H. H. Hodgson, Direct Sulphuyation of Aniline, J. Chem. Soc., Trans., 1924, 125, 1855; d) M. T. Bogert, L. Smidth, A further study of the interaction of sulfur and para-toluidine in the presence of litharge: thio-para-toluidine and related compounds, J. Am. Chem. Soc. 1928, 50, 428; e) H. H. Hodgson, H. V. France, The reaction between o-toluidine and sulphur, J. Chem. Soc. 1933, 296; f) H. H. Hodgson, H. V. France, Thio-o- toluidine. Its preparation by synthesis and by the action of sulphur on o-toluidine in the presence of litharge, J. Chem. Soc., 1934, 1140; g) A. P. Bindra, J. A. Elix, G. C. Morris, A novel route to aromatic sulphur diimines (azothio compounds), Aust. J. Chem., 1969, 22, 2483. 74. a) L. Bukowski, M. Janowiec, 1-Methyl-1H-2-imidazo[4,5-b]pyridinecarboxylic acid and some of its derivatives with suspected antituberculotic activity, Pharmazie, 1996, 51, 27; b) H. Saikachi, Hisano, T. Chem. Pharm. Bull., 1959, 7, 349; c) H. 84 Saikachi, T. Hisano, Synthetic Studies on Fungicidal Agent. IX. Reaction of Quinaldine and Aromatic Primary Amines in the Presence of Sulfur, Chem. Pharm. Bull., 1960, 8, 51; d) H. Saikachi, T. Hisano, Synthetic Studies on Antituberculous Agent. VIII. Reaction between 4-Picoline and Aromatic Primary Amines in the Presence of Sulfur, Chem. Pharm. Bull., 1959, 7, 716; e) T. Hisano, Y. Yabuta., Synthesis of Organosulfur Compounds. VIII. Cyclization Products from the Modified Willgerodt-Kindler Reaction, Chem. Pharm. Bull., 1973, 21, 511; f) K. V. Martin., Polymerization through Coördination. I1a, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 233; g) H. D. Porter., The Willgerodt Reaction Applied to α- and γ-Alkylpyridines, J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 127; i) E. Miller, G. L. Oliver, J. R. Dann, J. W. Gates, By-products of the Willgerodt Reaction Applied to α- and γ- Picoline, J. Org. Chem., 1957, 22, 664. 75. J. Perregaard, S.O. Lawesson, Studies on Organophosphorus Compounds. XV. Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles and 2-(oz-Pyridyl) naphthothiazoles by Sulfur Oxidation in Hexamethylphosphoric Triamide (HMPA). 13C NMR studies, Acta Chem. Scand. B., 1977, 31, 203. 76. T. Hisano; M. Ichikawa; K. Tsumoto; M. Tasaki, Synthesis of Benzoxazoles, Benzothiazoles and Benzimidazoles and Evaluation of Their Antifungal, Insecticidal and Herbicidal Activities, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 2996. 77. 2-Methylquinoline, 2- and 4-picolines with anilines or nitrobenzenes: T. Hisano; M. Ichikawa, Studies on Organosulfur Compounds. XI. Selective Cyclization to Benzothiazole by the Reaction between Quinaldine and meta-Substituted Anilines (or Nitro Compounds) under the Modified Willgerodt-Kindler Reaction, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 2051. 78. B. Emmert, A. Holz, Synthesen unter dem dehydrierenden Einfluß elementaren Schwefels, II. Mitteil.: Die Einwirkung von Schwefel auf ein Gemisch methylierter Heterocyclen mit aromatischen Aminen oder Nitro‐Verbindungen, Chem. Ber., 1954, 87, 676. 79. H. Bredereck, W. Jentzsch, Synthese von Imidazolinyl‐, Benzimidazolyl‐und Benzthiazolyl‐pyrimidin, Chem. Ber., 1960, 93, 2410. 85 80. J. Van Alphen, G. Drost, 2‐Thiobenzaminonaphthalene: Discrepancies in the literature VII, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas., 1949, 68, 301. 81. L.F. Zhang, Z.H. Ni, D.Y. Li, Z.H. Qin, X.Y. Wei, Convenient synthesis of 2- arylbenzothiazoles and 2-arylnaphthothiazoles, Chinese Chem. Lett., 2012, 23, 281. 82. X. Zhu, Y. Yang, G. Xiao, J. Song, Y. Liang, G. Deng, Double C–S bond formation via C–H bond functionalization: synthesis of benzothiazoles and naphtho[2,1-d]thiazoles from N-substituted arylamines and elemental sulfur, Chem. Commun., 2017, 53, 11917. 83. X. Che, J. Jiang, F. Xiao, H. Huang, G. Deng, Assembly of 2-Arylbenzothiazoles through Three-Component Oxidative Annulation under Transition-Metal-Free Conditions, Org. Lett., 2017, 19, 4576. 84. G. Li, H. Xie, J. Chen, Y. Guo, D. Deng, Three-component synthesis of 2- heteroaryl-benzothiazoles under metal-free conditions, Green Chem., 2017, 19, 4043. 85. Y. Liu, X. Yuan, X. Guo, X, Zhang, B. Chen, Efficient 2-aryl benzothiazole formation from acetophenones, anilines, and elemental sulfur by iodine-catalyzed oxidative C(CO)-C(alkyl) bond cleavage, Tetrahedron, 2018, 74, 6057. 86. G. Li, J. Jiang, F. Zhang, F. Xiao, G. Deng, Elemental sulfur mediated 2- substituted benzothiazole formation from 2-aminobenzenethiols and arylacetylenes or styrenes under metal-free conditions, Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 10024. 87. T. Guntreddi, R. Vanjari, S. Kumar, R. Singh, N. Singh, P. Kumar, K. N. Singh, Elemental sulfur mediated synthesis of benzoxazoles, benzothiazoles and quinoxalines via decarboxylative coupling of 2-hydroxy/mercapto/amino-anilines with cinnamic acids, RSC Adv., 2016, 6, 81013-81016. 88. T.B. Nguyen, P. Retailleau, Elemental Sulfur-Promoted Oxidative Rearranging Coupling between o-Aminophenols and Ketones: A Synthesis of 2-Alkyl benzoxazoles under Mild Conditions, Org. Lett., 2017, 19, 3887. 86 89. T.B. Nguyen, J. Cheung-Lung, Iron-Catalyzed Sulfur-Promoted Decyanative Redox Condensation of o-Nitrophenols and Arylacetonitriles: an Unprecedented Route to 2-Arylbenzoxazoles, Eur. J. Org. Chem., 2018, 5815. 90. T. B. Nguyen, L. Ermolenko, W.A. Dean, A. Almourabit, Benzazoles from Aliphatic Amines and o-Amino/Mercaptan/Hydroxyanilines: Elemental Sulfur as a Highly Efficient and Traceless Oxidizing Agent, Org. Lett., 2012, 14, 5948. 91. T.B. Nguyen, P. Retailleau, Elemental Sulfur-Promoted Oxidative Rearranging Coupling between o-Aminophenols and Ketones: A Synthesis of 2-Alkyl benzoxazoles under Mild Conditions, Org. Lett., 2017, 19, 3887. 92. Z. Li, J. Dong, J. Wang, D. Yang, Z. Weng, Elemental sulfur-promoted one-pot synthesis of 2-(2,2,2-trifluoroethyl)benzoxazoles and their derivatives, Chem. Commun., 2019, 55, 13132. 93. C. Yu, K. Lee, Y. You, E. J. Cho, Synthesis of 2‐Substituted Benzothiazoles by Visible Light‐Driven Photoredox Catalysis, Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1471. 94. K. Inamoto, K. Nozawa, Y. Kondo, Palladium-Catalyzed C–H Cyclization in Water: A Milder Route to 2-Arylbenzothiazoles, Synlett., 2012, 23, 1678. 95. K.E. Balsane, S.H. Gund, J.M. Nagarkar, Atom economic palladium catalyzed novel approach for arylation of benzothiazole and benzoxazole with triarylbismuth reagents via CH activation, Catal. Commun., 2017, 10, 29. 96. J. Canivet, J. Yamaguchi, I. Ban, K. Itami, Nickel-Catalyzed Biaryl Coupling of Heteroarenes and Aryl Halides/Triflates, Org. Lett., 2009, 11, 1733. 97. S. Billeau, F. Chatel, M. Robin, R. Faure, J.P. Galy, 1H and 13C chemical shifts for 2‐aryl and 2‐N‐arylamino benzothiazole derivatives, Magn. Reson. Chem., 2006, 44, 102. 98. T. Itoh, T. Mase, A Novel Practical Synthesis of Benzothiazoles via Pd-Catalyzed Thiol Cross-Coupling, Org. Lett., 2007, 9, 3687. 99. A. Kamal, M.N.A. Khan, K.S. Reddy, Y.V.V.S.B. Sridhar, Synthesis, Structural Characterization and Biological Evaluation of Novel [1,2,4]triazolo [1,5‐ 87 b][1,2,4]benzothiadiazine‐benzothiazole Conjugates as Potential Anticancer Agents, Chem. Biol. Drug. Des., 2008, 71, 78. 100. H. Hachiya, K. Hirano, T. Satoh, M. Miura, Nickel-catalyzed direct arylation of azoles with aryl bromides, Org. Lett., 2009, 11, 1737. 101. X. Zhang, W. Zeng, Y. Yang, H. Huang, Y. Liang, Copper-Catalyzed Double C–S Bonds Formation via Different Paths: Synthesis of Benzothiazoles from N- Benzyl-2-iodoaniline and Potassium Sulfide, Org. Lett., 2014, 16, 876. 102. Y. Liao, H. Qi, S. Chen, P. Jiang, W. Zhou, and G. Jun Deng, Efficient 2-aryl benzothiazole formation from aryl ketones and 2-aminobenzenethiols under metal- free conditions, Org. Lett., 2012, 14, 6004. 103. K.H. He, F.F. Tan, C.Z. Zhou, G.J. Zhou, X.L. Yang, Y. Li, Acceptorless dehydrogenation of n‐heterocycles by merging visible‐light photoredox catalysis and cobalt catalysis, Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 3080. 104. M.N. Esfahani, I. M. Baltork, A.R. Khosropour, M. Moghadam, V. Mirkhani, S. Tangestaninejad, Synthesis and characterization of Cu(II) containing nanosilica triazine dendrimer: A recyclable nanocomposite material for the synthesis of benzimidazoles, benzothiazoles, bis-benzimidazoles and bis-benzothiazoles, J. Mol. Catal. A: Chem., 2013, 379, 243. 105. T.B. Nguyen; L. Ermolenko; A. Al-Mourabit, Nitro-Methyl Redox Coupling: Efficient Approach to 2-Hetarylbenzothiazoles from 2-Halonitroarene, Methylhetarene, and Elemental Sulfur, Org. Lett., 2013, 15, 4218. 106. T.B. Nguyen; L. Ermolenko; P. Retailleau, A. Al-Mourabit, Elemental Sulfur Disproportionation in the Redox Condensation Reaction between o- Halonitrobenzenes and Benzylamines, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13808. 107. H. Wang, L. Wang, J. Shang, X. Li, H. Wang, J. Gui, A. Lei, Fe-catalysed oxidative C–H functionalization/C–S bond formation, Chem. Commun., 2012, 48, 76. 108. Y. Cheng, J. Yang, Y. Qu, P. Li, Aerobic Visible-Light Photoredox Radical C– H Functionalization: Catalytic Synthesis of 2-Substituted Benzothiazoles, Org. Lett., 2012, 14, 98. 88 109. K.P. Sahasrabudhe, M.A. Estiarte, D. Tan, S. Zipfel, M. Cox, D.J. R. O’Mahony, W.T. Edwards, M.A.J. Duncton, A single‐step preparation of thiazolo[5,4‐ b]pyridine‐ and thiazolo[5,4‐c]pyridine derivatives from chloronitropyridines and thioamides, or thioureas, J. Heterocycl., 2009, 46, 1125. 110. H. Deng, Z. Li, F. Ke, X. Zhou, Cu‐Catalyzed Three‐Component Synthesis of Substituted Benzothiazoles in Water, Chem. Eur. J., 2012, 18, 4840. 111. M. Wu, X. Hu, J. Liu, Y. Liao, G. Deng, Iron-Catalyzed 2-Arylbenzoxazole Formation from o-Nitrophenols and Benzylic Alcohols, Org. Lett., 2012, 14, 2722- 2725. 112. C. Wei, D. Wu, Z. Sun, K. Chai, Z. Quan, Synthesis of 6-(3-substituted-4H- 1,2,4-triazol-4-yl)-2-phenylbenzo[d]oxazoles as potential anticonvulsant agents, Med. Chem. Res., 2010, 19, 925–935. 113. T.B. Nguyen, L.P.A. Nguyen, T.T.T. Nguyen, Access to 2‐Amino‐3‐ Arylthiophenes by Base‐Catalyzed Redox Condensation Reaction Between Arylacetonitriles, Chalcones, and Elemental Sulfur, Adv. Synth. Catal., 2019, 361, 1787. 114. M. Kidwai, V. Bansal, A. Saxena, S. Aerry, S. Mozumdar, Cu-Nanoparticles: efficient catalysts for the oxidative cyclization of Schiffs’ bases, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 8049-8053. 115. A. Suresh, A. Dhakshinamoorthy, K. Pitchumani, A green route for the synthesis of 2-substituted benzoxazole derivatives catalyzed by Al3+-exchanged K10 clay, Tetrahedron Lett., 2013, 54, 6415-6419. 116. M.S. Eom, J. Noh, H. Kim, S. Yoo, M.S. Han, S. Lee, High-Throughput Screening Protocol for the Coupling Reactions of Aryl Halides Using a Colorimetric Chemosensor for Halide Ions, Org. Lett., 2016, 18, 1720-1723. 117. F. Zhu, J. Tao, Z. Wang, Palladium-Catalyzed C–H Arylation of (Benzo)oxazoles or (Benzo)thiazoles with Aryltrimethylammonium Triflates, Org. Lett., 2015, 17, 4926. 89 118. J. Bonnamour, C. Bolm, Iron-Catalyzed Intramolecular O-Arylation: Synthesis of 2-Aryl Benzoxazoles, Org. Lett., 2008, 10, 2665. 119. R. Tang, L. Kang, L. Yang, Metal‐Free Oxidative Decarbonylative Coupling of Aliphatic Aldehydes with Azaarenes: Successful Minisci‐Type Alkylation of Various Heterocycles, Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 2055. 120. D. Yang, X. Zhu, W. Wei, N. Sun, L. Yuan, M. Jiang, J. You, H. Wan, Magnetically recoverable and reusable CuFe2O4 nanoparticle-catalyzed synthesis of benzoxazoles, benzothiazoles and benzimidazoles using dioxygen as oxidant, RSC Adv., 2014, 4, 17832. 121. (a) T.B. Nguyen, K. Pasturaud, L. Ermolenko, A. AlMourabit, Concise Access to 2-Aroylbenzothiazoles by Redox Condensation Reaction between o- Halonitrobenzenes, Acetophenones, and Elemental Sulfur, Org. Lett., 2015, 17, 2562; (b) T. Guntreddi, R. Vanjari and K.N. Singh, Elemental Sulfur Mediated Decarboxylative Redox Cyclization Reaction of o-Chloronitroarenes and Arylacetic Acids, Org. Lett., 2015, 17, 976. 122. S. Scalera, N.J. Somerville, C.T. Lester, G. De Kalb, E. M. Hardi, 4- alkylmorpholine sulfur trioxide compounds, US2454978, 1946. 123. C.G. Mortimer, G. Wells, J.P. Crochard, E.L. Stone, T.D. Bradshaw, M.F.G. Stevens, A.D. Westwell, Antitumor Benzothiazoles. 26.1 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 5-fluorobenzothiazole (GW 610, NSC 721648), a Simple Fluorinated 2- Arylbenzothiazole, Shows Potent and Selective Inhibitory Activity against Lung, Colon, and Breast Cancer Cell Lines, J. Med.Chem., 2006, 49, 179. 124. Y. Mehmet, J.B. Hyne, The reaction of hydrogen sulfide with sulfoxides, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem., 1976, 1, 47. 125. T.B. Nguyen, L. Ermolenko, A. Al-Mourabit, Sodium Sulfide: A sustainable solution for unbalanced redox condensation reaction between o-nitroanilines and alcohols catalyzed by an iron-sulfur system, Synthesis, 2015, 47, 1741 126. T.T.H. Le, C. Youhei, T.B. Nguyen, D.H. Mac, Convenient one-pot access to 2 H-3-nitrothiochromenes from 2-bromobenzaldehydes, sodium sulfide and β- 90 nitrostyrenes, Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 6355. 2 PHỤ LỤC Phụ lục Nội dung Phụ lục Nội dung 1 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111aa 28 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ga 2 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ab 29 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ha 3 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ac 30 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111de 4 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ad 31 Dữ liệu X-ray của hợp chất X 5 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ae 32 Phổ 1H NMR của chất 114aa 6 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111af 33 Phổ 1H NMR của chất 114ab 7 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ag 34 Phổ 1H NMR của chất 114ac 8 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ah 35 Phổ 1H NMR của chất 114ad 9 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ai 36 Phổ 1H NMR của chất 114ae 10 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111aj 37 Phổ 1H NMR của chất 114af 11 Phổ 1H NMR của chất 111ak 38 Phổ 1H NMR của chất 114ba 12 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111al 39 Phổ 1H NMR của chất 114ca 13 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111am 40 Phổ 1H NMR của chất 114da 14 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111an 41 Phổ 1H NMR của chất 114ea 15 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ao 42 Phổ 1H NMR của chất 114fa 3 16 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ap 43 Phổ 1H NMR của chất 114ga 17 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111aq 44 Phổ 1H NMR của chất 114ha 18 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ar 45 Phổ 1H NMR của chất 114ia 19 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111as 46 Phổ 1H NMR của chất 114ja 20 Phổ 1H NMR, 13C NMR, HRMS của chất 111at 47 Phổ 1H NMR của chất 114ka 21 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111au 48 Phổ 1H NMR của chất 114la 22 Phổ 1H NMR, 13C NMR, HRMS của chất 111av 49 Phổ 1H NMR của chất 114ma 23 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ba 50 Phổ 1H NMR của chất 114na 24 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ca 51 Phổ 1H NMR của chất 114oa 25 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111da 52 Phổ 1H NMR của chất 114pa 26 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111ea 53 Phổ 1H NMR của chất 114db 27 Phổ 1H NMR, 13C NMR của chất 111fa 4 PHỤ LỤC 1 2-Phenylbenzo[d]thiazole (111aa) 5 PHỤ LỤC 2 2-(4-Fluorophenyl)benzo[d]thiazole (111ab) 6 PHỤ LỤC 3 2-(4-Chlorophenyl)benzo[d]thiazole (111ac) 7 PHỤ LỤC 4 2-(4-Methoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111ad) 8 PHỤ LỤC 5 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111ae) 9 PHỤ LỤC 6 2-(2-Methoxyphenyl)benzo[d]thiazole (111af) 10 PHỤ LỤC 7 4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (111ag) 11 PHỤ LỤC 8 2-(Benzo[d]thiazol-2-yl)phenol (111ah) 12 PHỤ LỤC 9 4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)-2-methoxyphenol (111ai) 13 PHỤ LỤC 10 4-(Benzo[d]thiazol-2-yl)benzonitrile (111aj) 14 PHỤ LỤC 11 2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)benzo[d]thiazole (111ak) 15 PHỤ LỤC 12 2-(3-Nitrophenyl)benzothiazole (111al) 16 PHỤ LỤC 13 2-(Naphthalen-2-yl)benzo[d]thiazole (111am) 17 PHỤ LỤC 14 2-(Naphthalen-1-yl)benzo[d]thiazole (111an) 18 PHỤ LỤC 15 2-(Thiophen-2-yl)benzo[d]thiazole (111ao) 19 PHỤ LỤC 16 2-(1H-Indol-3-yl)benzo[d]thiazole (111ap) 20 PHỤ LỤC 17 2-(Pyridin-2-yl)benzo[d]thiazole (111aq) 21 PHỤ LỤC 18 2-(Pyridin-3-yl)benzo[d]thiazole (111ar) 22 PHỤ LỤC 19 2-(Pyridin-4-yl)benzo[d]thiazole (111as) 23 PHỤ LỤC 20 1,3-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)benzene (111at) 24 25 PHỤ LỤC 21 2-(4-Bromophenyl)benzo[d]thiazole (111au) 26 PHỤ LỤC 22 2,6-Bis(benzo[d]thiazol-2-yl)pyridine (111av) 27 28 PHỤ LỤC 23 5-Methyl-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ba) 29 PHỤ LỤC 24 5-Methoxy-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ca) 30 PHỤ LỤC 25 2-Phenyl-5-(trifluoromethyl)benzo[d]thiazole (111da) 31 PHỤ LỤC 26 6-Chloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ea) 32 PHỤ LỤC 27 4-Chloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111fa) 33 PHỤ LỤC 28 4,5-Dichloro-2-phenylbenzo[d]thiazole (111ga) 34 PHỤ LỤC 29 2-Phenylthiazolo[5,4-b]pyridine (111ha) 35 PHỤ LỤC 30 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-fluorobenzo[d]thiazole (111de) 36 PHỤ LỤC 31 Identification code bn0608p bn432p Empirical formula C16 H13 N O4 S, 0.5 (C D Cl3) C21 H19 N3 Formula weight 375.52 313.39 Temperature (K) 173.0 (1) 293(2) Wavelength (Å) 0.71073 1.54187 Crystal system, Space group Monoclinic, P21/c Monoclinic, P21/c Unit cell dimensions a | (Å) b c   () 7.5748 (3) 13.3134 (5) 16.6181 (9) 93.054 (5) 27.304 (4) 15.1588 (16) 12.886 (5) 103.06 (2) Volume (Å3) 1673.49 (13) 5196 (2) Z, Calculated density (Mg/m3) 4, 1.490 12, 1.202 Absorption coefficient (mm-1) 0.453 0.559 F(000) 772 1992 Crystal size (mm) 0.35 x 0.28 x 0.10 0.45 x 0.42 x 0.08 range for data collection (°) 3.740 to 28.948 3.323 to 58.930 Limiting indices -9 ≤ h ≤ 9, -19 ≤ h ≤ 30, 37 -17 ≤ k ≤ 15, -22 ≤ l ≤ 21 -16 ≤ k ≤ 14, -14 ≤ l ≤ 14 Reflections collected / unique R(int) 18758 / 3906 0.0401 23759 / 7328 0.0718 Completeness to  full (%) 99.0 98.0 Absorption correction Semi-empirical from equivalents Max. and min. transmission 1.00000 and 0.84710 1.000 and 0.553 Refinement method Full-matrix least-squares on F2 Data / restraints / parameters 3886 / 24 / 239 7318 / 63 / 660 Goodness-of-fit on F2 1.127 0.812 Final R indices [I>2(I)] R1 = 0.0579, wR2 = 0.1524 R1 = 0.0798, wR2 = 0.1846 R indices (all data) R1 = 0.0703, wR2 = 0.1598 R1 = 0.1572, wR2 = 0.2217 Largest diff. peak and hole (e. Å3) 0.921 and -0.902 0.256 and -0.175 38 PHỤ LỤC 32 2-Phenylbenzoxazole (114aa) 39 PHỤ LỤC 33 5-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ab) 40 PHỤ LỤC 34 6-Methyl-2-phenylbenzoxazole (114ac) 41 PHỤ LỤC 35 2-(3-Chlorophenyl)benzoxazole (114ad) 42 PHỤ LỤC 36 5-Chloro-2-phenylbenzoxazole (114ae) 43 PHỤ LỤC 37 5-Methyl-2-phenylbenzoxazole compound with sulfur dioxide (1:1) (114af) 44 PHỤ LỤC 38 2-(p-tolyl)benzoxazole (114ba) 45 PHỤ LỤC 39 2-(4-Fluorophenyl)benzoxazole (114ca) 46 PHỤ LỤC 40 2-(4-Chlorophenyl)benzoxazole (114da) 47 PHỤ LỤC 41 2-(4-Bromophenyl)benzoxazole (114ea) 48 PHỤ LỤC 42 2-(4-Methoxyphenyl)benzoxazole (114fa) 49 PHỤ LỤC 43 2-(3-Methoxyphenyl)benzoxazole (114ga) 50 PHỤ LỤC 44 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoxazole (114ha) 51 PHỤ LỤC 45 4-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ia) 52 PHỤ LỤC 46 2-(Benzoxazol-2-yl)phenol (114ja) 53 PHỤ LỤC 47 2-(4-Isocyanophenyl)benzoxazole (114ka) 54 PHỤ LỤC 48 2-(3-Nitrophenyl)benzoxazole (114la) 55 PHỤ LỤC 49 2-(Naphthalen-2-yl)benzoxazole (114ma) 56 PHỤ LỤC 50 2-(2-Methoxyphenyl)benzoxazole (114na) 57 PHỤ LỤC 51 2-(2-Fluorophenyl)benzoxazole (114oa) 58 PHỤ LỤC 52 2-Cyclohexylbenzoxazole (114pa) 59 PHỤ LỤC 53 2-(4-Chlorophenyl)-5-methylbenzoxazole (114db)