Luận án Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thu, chống alzheimer của các hợp chát lai chú a khung 4 - Aminoquinazoline

nh hƣởn đến sự ức chế tế bào khác nhau khi hún đều chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy tại vị trí C-6. Hợp chất có nhóm thế ethynylaniline ở vị trí C-4 là 130d và dimer 145 thì đều có hoạt tính ây độc tế bào mạnh hơn hợp chất có nhóm thế khác. Hình 3.36. Một số hợp hất hứa khun 4-aminoquinazolin ó hoạt tính tốt Dãy các hợp chất lai giữa quinazoline-triazole thể hiện hoạt tính ây độ đối với hai hoặc ba dòng tế ào un thƣ ở những nồn độ khác nhau, hoạt tính n thay đổi không theo quy luật trong một dãy chất. Một số hợp chất lai có hoạt tính tăn lên so với hơp hất hƣa lai hóa nhƣ 148a, 148d, 149d, tron đó hợp chất 149d ức chế tế ào un thƣ an tốt nhất, mạnh hơn ả chất đối chứng với IC50 là 0.94 µM. Một số hợp chất lai có hoạt tính tốt lên đều chứa nhóm thế CF3 hoặc 2-nitro cho thấy sự có mặt của một nhóm hút điện tử mạnh nhƣ NO2, và CF3 của aryl liên kết với triazole có thể cải thiện đ n kể hoạt tính của các hợp chất lai hóa. Kết quả n ho thấy sự có mặt của nhóm trifluoromethyl ở vòn aryl đ m lại hoạt tính tốt hơn so với nhóm nitro. 113 Mặt khác một số hợp chất lai lại có hoạt tính giảm đi đ n kể hoặc mất hoạt tính nhƣ 150d, 148a và dãy chứa nhóm thế methylpiperarine, dãy các hợp chất lai của dimer. Các hợp chất lai hóa giữa quinazoline và AZT n đƣợc khảo sát hoạt tính ây độc tế bào trên 3 dòn un thƣ KB, H pG2 và Lu-1. Kết quả khảo sát cho thấy hầu hết các hợp chất thể hiện hoạt tính ây độc tế ào trên a dòn un thƣ hƣa ao nhƣ mon đợi (IC50 > 200 µM). Riêng hợp chất 154b và 155d có hoạt tính tƣơn đối tốt trên cả 3 dòng tế ào un thƣ, đặc biệt đối với tế ào un thƣ phổi không phải tế bào nhỏ Lu với giá trị IC50 = 9-13 µM, ao hơn so với chất đối chứng erlotinib hydrochloride. Hình 3.37. Một số hợp hất lai ó hoạt tính tốt Những kết quả thu đƣợc trong khuôn khổ nghiên cứu cho thấy sự liên quan thú vị giữa cấu trúc và hoạt tính ây độc tế bào của các hợp chất chứa khung 4- aminoquinazoline, và các hợp chất lai dimer quinazoline, quinazoline-triazole, quinazoline-triazole-AZT, điều này mở ra triển vọng trong phát triển thuố điều trị un thƣ n nhƣ dƣợc ph m. 3.6.2. Kết quả thử hoạt tính chống Alzheimer Các hợp chất quinazoline và triazole không chỉ thể hiện hoạt tính chống ung thƣ mà òn thể hiện cả hoạt tính ức chế AChE và là các chất tiềm năn tron tổng 114 hợp thuốc chống Ahzeimer. Tron khi đó hƣa ó ôn trình nào đ nh i hoạt tính ức chế AChE của các hợp chất lai quinazoline- triazole 148-150. Do đó một số hợp chất mới chứa khung quinazoline 130a-c và các hợp chất lai triazole-quinazoline 148-150 sẽ đƣợc lựa chọn đ nh i hoạt tính ức chế AChE in vitro dựa trên phƣơn pháp Ellman [121]. Kết quả thử hoạt tính ức chế AChE của các hợp chất đƣợc trình bày trong bảng 3.7. Bảng 3.7. Hoạt tính ứ hế ChE ủa hợp hất quinazoline và hợp hất lai TT NHR 1 ,R 2 R H p chất IC50 (AChE) µM 1 3-nitroaniline 130a >200 2 2-NO2 148a 2.06 ± 0.19 3 3-NO2 148b >200 4 3-CN-4-CF3 148d >200 5 AZT 155a >200 6 benzylamine - 130b 47.73 ± 0.81 7 2-NO2 149a 0.23 ± 0.15 8 3-NO2 149b 1.10 ± 0.27 9 4-NO2 149c >200 10 3-CN-4-CF3 149d >200 AZT 155b >200 11 1-methylpiperarine - 130c 83.90 ± 1.06 12 2-NO2 150a 37.38 ± 2.01 13 3-NO2 150b 15.79 ± 0.18 14 4-NO2 150c >200 15 3-CN-4-CF3 150d >200 16 AZT 155c >200 32 Doneperil 0.12 ± 0.36 Các kết quả thử hoạt tính sinh học chứng minh một số hợp chất lai chứa khung quinazoline và hợp chất lai quinazoline-triazole của chúng có khả năn ức chế enzyme AChE (IC50 = 0,2-83,9 M) Đây là những chất tiềm năn để phát triển thành thuốc điều trị bệnh Alzheimer (AD). Sự thay thế các amin khác nhau trên vị trí C-4 của khung quinazoline có ảnh hƣởn đến sự ức chế AChE. Hợp chất 130b có nhóm benzylamine thể hiện hoạt động vừa phải (IC50 = 47,73 µM), trong khi hợp chất 130c có nhóm N- methylpiperazyl cho thấy hoạt động thấp hơn (IC50 = 83,90 µM ) và hợp chất 130a 115 có nhóm 3-nitrophenylamine không hoạt độn đối với AChE với IC50> 200 µM. Những kết quả này tƣơn tự với công trình của Mohamed T [91] cho thấy các benzylamine ở vị trí C-4 của khung quinazoline có ảnh hƣởn đ n kể đến hoạt động AChEI. N ƣời ta đƣa ra iả thuyết rằng sự hiện diện của benzylamine sẽ tăn ƣờng tính linh hoạt của nhóm gắn với C-4 và cho phép liên kết thuận lợi hơn với enzyme AChE. Sự kết hợp của nhóm 1,2,3-triazolyl với các hợp chất khung quinazoline 130a-c tại vị trí C-6 đã cho thấy ảnh hƣởn kh nhau đến hoạt động AChEI của các hợp chất lai 148-150. Một số chất lai thể hiện hoạt động ức chế mạnh đối với AChE với các giá trị IC50 khác nhau. Số liệu ở bảng 3.7 cho thấy hoạt động AChEI tốt nhất thu đƣợc từ hợp chất 149a (IC50 = 0.23 µM) so với donepezil là thuốc tham chiếu (IC50 = 0.12 µM). Hợp chất 149a này có benzylamine kết nối với vị trí C-4 của khung quinazoline và 2-nitrophenyl kết nối với vòng 1,2,3-triazole. Việc thay đổi nhóm nitro sang vị trí meta dẫn đến giảm hoạt động AChEI của hợp chất 149b với IC50 = 1.10. Tuy nhiên, hợp chất 149c có nhóm nitro ở vị trí para bị mất hoạt động AChEI (IC50> 200 µM). Các dẫn xuất N-methylpiperazyl 150a-b thể hiện hoạt tính thấp hơn hợp chất 149a-b (IC50 = 37.38 và 15.79). Hợp chất 150c không có hoạt động AChEI giống nhƣ hợp chất 149c, chứng minh rằng các hợp chất chứa 4-nitrophenyl liên kết với vòng 1,2,3-triazole thể hiện hoạt động ức chế suy giảm đối với AChE. Bên cạnh đó, một loạt các hợp chất 148a-d có chứa hợp phần 3-nitrophenylamine (ngoại trừ 148a) đều không có hoạt tính với AChE. Tuy nhiên, hợp chất 148a cho thấy hoạt động AChEI tiềm năn với IC50 = 2.06 µM. Những kết quả này chỉ ra rằng bản chất của các nhóm amine liên kết với vị trí C-4 của khung quinazolin đón vai trò quan trọng trong việc tạo ra khả năn ức chế AChE của các hợp chất lai của chúng. Mặt khác, hoạt tính AChEI của các hợp chất lai tổng hợp đều bị ảnh hƣởng bởi các nhóm thế trên vòn thơm gắn với hợp phần 1,2,3-triazole. Có vẻ nhƣ nhóm nitro trên vòng aryl kết nối với 1,2,3-triazole gây ra hoạt động chống AChE tốt hơn so với nhóm 3-trifluoromethyl-4-nitrile. Trên thực tế, việc thay thế nitrophenyl bằng 3-nitrile-4-trifluoromethylphenyl dẫn đến giảm đ n kể hoạt tính chống AChE trong các hợp chất 148d, 149d và 150d. 116 So sánh hoạt tính của các hợp chất lai 148a-b, 149a-b và 150a-b với các hợp chất quinazoline riêng biệt 130a-c trên hoạt động AChEI cho thấy rằng sự lai ghép có thể làm tăn mạnh hoạt tính khi kết hợp các hợp phần 1,2,3-triazole và quinazoline thành một phân tử lai duy nhất. . Hình 3.38. Cấu trú và hoạt tính ứ hết ChE ủa một số hợp hất lai 3.6.3. Kết quả protein docking và dự đo n thông số dược đ ng học Một số chất cho thấy các hoạt động ức chế tốt chống lại enzyme AChE, ch ng hạn nhƣ 148a, 149a-b, 150a-b. Để tìm hiểu khả năn hoạt động và ơ hế liên kết của các hợp chất lai quinazoline-triazole với các trung tâm hoạt động của nzym ChE hún tôi đã sử dụng mô hình docking protein. Các mô phỏng lắp ghép phân tử đã đƣợc thực hiện bằng phần mềm ICM-Pro Molsoft 3.8-7 để nghiên cứu sự tƣơn t iữa enzyme AChE và các hợp chất này [111]. Hình 3.39 A cho thấy AChE có vị trí anion ngoại vi (PAS) và vị trí anion xúc tác (CAS). Các acid amine thơm nhƣ Tyr72, Tyr124, Trp286, Tyr341 rất quan trọng đối với sự liên kết và định hƣớng của các chất ức chế trên đƣờng từ P S đến vị trí gắn choline CAS [137]. Vị trí anion xúc tác CAS có các Trp86, Phe295 và Phe338, có thể đón vai trò hính tron sự ức chế chọn lọc của AChE. Bộ ba xúc tác của ba chất Ser203, Glam334 và His447 rất quan trọng cho quá trình thủy phân acetylcholine [122]. Từ Hình 2B, phối tử kết tinh và donepezil đỏ đã ị chồng chéo với rmsd là 0,22Å và điểm lắp ghép là -25,28 kCal / mol. Tất cả tƣơn t đều đƣợc bảo tồn cao, bao gồm các liên kết H giữa 5,6-dimethoxy-1-indanone của thuốc 117 và Ph 295 n nhƣ nhiều tƣơn t π- π với dƣ lƣợng tại vùng PAS và vị trí gắn choline. Các kết quả thu đƣợ tƣơn tự nhƣ kết quả đƣợc công bố trƣớ đây [123] cho thấy tính hợp lệ của phƣơn ph p lắp ghép. Hình 3.39. (A) Các vị trí hoạt động của AChE ở n ƣời (chuỗi A, PDB ID: 4EY7) (B) Sự phụ hợp của Donepezil với các vị trí hoạt động của AChE. Áp dụng phƣơn ph p mô phỏng protein docking, năm hợp chất lai 148-150 đã đƣợ đƣa vào vị trí hoạt động của AChE của on n ƣời. Từ 148a đến 150b, cho thấy có một số khác biệt trong sự liên kết với các trung tâm hoạt động ( Hình 3.40). Các hợp chất 148a, 149a và 149b cho thấy tƣơn t mạnh với chuỗi bên thơm Trp86 ủa vùng liên kết choline CAS, tron khi đó hợp chất 150a và 150b thiếu tƣơn t xếp chồn đó So với 149a và 149b, các piperazyl trong 150a và 150b có thể liên kết thuận lợi với dƣ lƣợng tại P S thôn qua tƣơn t xếp chồng với Trp286. Ngoài ra, các hệ quinazolin dƣờn nhƣ ất lực trong 148a, 150a và 150b khi chúng liên kết với Trp286 bằng nhiều tƣơn t π và liên kết H với Phe295 và / hoặ S r293 tƣơn tự nhƣ don p zil Mặt khác, liên kết H đón một vai trò quan trọng trong việc ổn định 149a và 149b khi hún tƣơn t mạnh với Ser293 và Arg296 của vị trí PAS thông qua vòng pyrimidine của quinazoline. Tất cả các hợp chất cho thấy tƣơn t π tƣơn tự giữa triazol đối với các vòng Tyr341 và nitro-benzen với Tyr337 Điểm kết nối đƣợ ƣớc tính bởi gói ICM cho 148a, 149a và 149b từ -24,71 đến -26,07 kCal/mol tƣơn tự nhƣ tính to n ho don p zil Tron khi đó, ái lực của 150a và 150b chỉ là -16,83 và -17,02 kCal/mol, cho thấy ái lực của các hợp chất này đối với AChE thấp hơn so với donepezil ( Hình 3.40). 118 Hình 3.40. Tƣơn t của các hợp chất 148a, 149a-b và 150a-b với vị trí hoạt động của AChE ở on n ƣời Nhƣ vậy, đún nhƣ dự đo n, hợp chất 148a và 149a-b liên kết với cả vị trí anion xúc tác (CAS) và vị trí anion ngoại vi (PAS) trong vị trí hoạt động của enzyme AChE, ngụ ý rằng các hợp chất này có thể hoạt độn nhƣ hất ức chế với vị trí gắn kết kép. Ngày nay, dữ liệu dƣợ động học đã trở thành mấu chốt trong quá trình khám phá thuố Do đó, hún tôi quyết định dự đo n một số tính chất hóa lý và dƣợc động học của các hợp chất có hoạt tính ức chế AChE 148a, 149a, 149b, 150a và 150b bằn phƣơn ph p ph hợp. Các kết quả hính đƣợc thể hiện trong Bảng 3.8. Trƣớc tiên, chúng tôi tính toán các tính chất hóa lý liên quan đến quy tắc số 5 của Lipinski (Ro5) và quy tắ độ tính đƣợ đề xuất bởi Hughes sử dụng phần mềm Volsurf 1.0.4+.[113, 114, 126]. 148 149b 149a 150b 150a 119 Bảng 3.8. Dự đo n tính chất dƣợ động học của các hợp chất lai 148a, 149a,b, 150a,b Cpd. Ro5 1 Tox. Rule 2 Solubility 3 (mg/mL) Caco-2 permeability class 4 BBB 5 distribution P-gp 6 substrate Cytochrome P450 7 148a 1 Thấp 1.97e-3 Cao Cao No 1A2, 3A4 149a 0 Vừa phải 2.27e-03 Vừa phải Vừa phải No 2C9, 2C19, 3A4 149b 0 Vừa phải 2.25e-03 Vừa phải Vừa phải No 2C9, 2C19, 3A4 150a 1 Thấp 2.26e-02 Cao Cao No 2C9, 3A4 150b 1 Thấp 2.24e-02 Cao Cao No 2C9, 3A4 1.Quy tắc của Lipinski [113]; 2. Quy tắ độc tính in vivo của Hughes [114]; 3. Độ hòa tan intrinsic ở 25°C tính th o phƣơn trình ESOL ủa Delaney [115]; 4. Phân loại tính thấm của tế bào Caco-2 bằng 3Prule [116]: Loại cao nếu Papp ≥ 16 × 10-6cm/s, Loại vừa phải nếu 0.7 × 10-6 <Papp <16 × 10-6cm/s; 5. Khả năn th m thấu qua hàng rào máu não dựa trên phƣơn ph p Castillo-Garit [117]; 6.Trạng thái ức chế P-glycoprotein đƣợ x định thông qua máy chủ trực tuyến [118]; 7. chuyển hóa thông qua các nzym CYP đƣợ x định thông qua phƣơn ph p adm tS R 1.0.[119]. Kết quả cho thấy 148a, 150a và 150b có nhiều hơn 10 liên kết H trong các cấu trúc có logP 75Å2 cho thấy độc tính thấp [104, 105]. Đồng thời 149a và 149b tính theo quy tắc Ro5 hiển thị các số liệu logP/PS ao Độ hòa tan trong dung dị h nƣớc của các chất đƣợc dự đo n là kh thấp (< 0,1 mg/mL) ngoại trừ 150a và 150b [126]. Ngoài ra, tất cả các hợp chất đƣợc dự đo n là ó độ th m thấu từ trun ình đến cao trên lớp đơn lớp Caco-2, một mô hình của màn đƣờng tiêu hóa th o 3PRul đƣợc phát triển bởi Phạm Thế Hải [116]. Cân nhắc về các lớp độ thấm và độ hòa tan, 148a, 150a và 150b có thể đƣợc dự đo n là sự hấp thụ ở ruột cao (tỷ lệ hấp thụ ao hơn 85%) tron khi 149a và 149b có thể có mứ độ hấp thu khác nhau (30-85%). Theo các cây phân loại đƣợ đề xuất bởi Castillo-Garit và cộng sự [117], tất cả các hợp chất cho thấy sự phân phối hàng rào máu não (BBB) từ trun ình đến cao cho thấy khả năn ó thể phát triển thành thuốc chống AD. Cuối cùng, các chất chuyển hóa đầu tiên có thể vƣợt qua P-glycoprotein (P-gp), chất vận chuyển màng efflux và nhiều nzym Cyto hrom P450 đã đƣợc dự đo n ằng cách sử dụn phƣơn ph p h minformati s [118]. Th o mô hình m y v tơ hỗ trợ do Levatic và cộng sự đề xuất, tất cả các hợp chất đƣợc dự đo n là khôn phải là chất nền của P-gp. Tuy nhiên, các dự đo n ủa webtool admetSAR cho thấy các 120 hợp chất tổng hợp là hợp lý với nzym nhƣ CYP1 2, 2C9, 2C19 và 3 4 [119]. Nhƣ vậy một loạt các hợp chất lai triazole- quinazolin , đƣợc thiết kế, tổng hợp và đ nh i hoạt tính chống AChE. Hầu hết các hợp chất tổng hợp cho thấy hoạt tính AChEI từ trun ình đến tốt và trong số đó, hợp chất N-benzyl-6 - ((1- (2- nitrophenyl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl) methoxy) quinazolin- 4-amin (149a) đƣợc tìm thấy là chất ức chế mạnh nhất với IC50 = 0.23 µM. Nghiên cứu sơ ộ về mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính (SAR) của các hợp chất tổng hợp này cho thấy bản chất của amine liên kết với C-4 của khung quinazoline và nhóm aryl kết nối với triazol đã ảnh hƣởn đ n kể đến hoạt động chống AChE. Nghiên cứu lắp ghép phân tử của chúng tôi cho thấy các hợp chất 148a và 149a-b liên kết với cả vị trí anion xúc tác (CAS) và vị trí anion ngoại vi (PAS) trong vị trí hoạt động của enzyme AChE cho thấy các hợp chất này có thể hoạt độn nhƣ hất ức chế liên kết kép Hơn nữa, các hợp chất 148a, 149a-b và 150a-b khôn ây độc tế bào và hún n hiển thị tính chất hóa lý thích hợp n nhƣ hồ sơ dƣợ động họ để đƣợc phát triển nhƣ là ứng cử viên thuốc chống AD mới. Dựa trên các kết quả thu đƣợc, nghiên cứu này cho thấy chiến lƣợc hiệu quả của đề tài trong việc khám phá các cấu trúc mới đầy triển vọng trong phát triển thuố đí h. Mặt khác, tối ƣu hóa ấu trú trên ơ sở lớp chất này và thực hiện lai ghép phân tử giữa quinazoline và các hợp phần có hoạt tính sinh họ ao kh để tạo ra những hợp chất lai có hoạt tính sinh học tốt hơn ần phải đƣợc tiếp tục xem xét nghiên cứu tron tƣơn lai 121 Ế Ậ Với mục tiêu nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất lai chứa khung 4- aminoquinazolin bằn phƣơn pháp tổng hợp toàn phần và đ nh i hoạt tính sinh học của chúng. Luận n đã thu đƣợc những kết quả sau: 1. Đi từ nguyên liệu đầu là 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde đã thiết kết tổng hợp thành công 34 hợp chất chứa khung 4-aminoquinazoline mới. Bao gồm: - 4 dẫn xuất 4-aminoquinazoline mới chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C-6 là 130a-d, hiệu suất phản ứn đạt 60-75%. -1 hợp chất lai có cấu trúc dimer quinazoline 145, hiệu suất đạt 65% - 20 hợp chất lai hai thành phần quinazoline-triazole 148-151, hiệu suất phản ứng đạt 50-85% - 9 hợp chất lai ba thành phần quinazoline-triazole-AZT 153-156, hiệu suất phản ứng đạt 55-75%. 2. Đã hứn minh đƣợc cấu trúc của 34 hợp chất tổng hợp đƣợc bằng các phƣơn pháp phổ hiện đại nhƣ phổ hồng ngoại (IR), phổ cộn hƣởng từ hạt nhân ( 1 HNMR, 13 C-NMR, HMBC, HSQC) và phổ khối lƣợng phân giải cao (HRMS). 3. Đã thử hoạt tính ây độc tế bào của các dãy hợp chất lai mới 130, 148- 151, 153-156 trên ba dòng tế ào un thƣ ở n ƣời là tế ào KB (un thƣ iểu mô), tế bào HepG2 (ung thƣ an) và un thƣ phổi (LU-1). Mộ số hợp chất 130a-c, 148- 150 đƣợc thử hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase. Kết quả cho thấy nhiều hợp khung 4-aminoquinazoline và các hợp chất lai có hoạt tính rất tốt, đặc biệt là hợp chất 149d (IC50= 0 94 μM (HepG2) và 145 (IC50= 1 53 μM (KB) với giá trị IC50 thấp hơn hất chu n ellipticine trong phép thử đồng thời. Một số hợp chất lai có khả năn ức chế enzyme acetylcholinesterase tốt: 148a (IC50= 2.06 µM), 149a (IC50= 0.23 µM) và 149b (IC50= 1.10 µM). 4. Sử dụng mô phỏng protein docking và mô hình dự đo n tính hất dƣợc động lực học để dự đo n hoạt tính hƣớn đí h ủa các hợp chất 148a, 149a-b, 150a-b, góp phần giải thí h ơ hế ức chế acetylcholinesterase và khả năn ph t triển thành thuốc mới chống Alzheimer của các hợp chất này. 122 NHỮ ỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN 1. Luận n đã thiết kế và tổng hợp thành công 34 hợp chất mới bao gồm: - 4 dẫn xuất quinazoline mới có biến đổi ở vị trí C-4 và C-6 130a-d. - 1 hợp chất lai mới có cấu trúc dimer quinazoline 145. Các dẫn xuất này có thể đƣợ d n để lai hóa với các thuốc hoặc các chất có hoạt tính khác chứa liên nhóm azit –N3 theo phản ứn li k để tổng hợp các hợp chất lai mới. - 20 hợp chất lai mới giữa quinazoline và các phenylazide qua cầu nối triazole 148-151. - 9 hợp chất lai mới giữa quinazoline và AZT qua cầu nối triazole 153-156 2. Đã đ nh i hoạt tính ây độc tế ào un thƣ ủa hợp chất mới trên ba dòng tế ào un thƣ ở n ƣời, tế bào KB (un thƣ iểu mô), tế bào Hep-G2 (un thƣ an), và tế bào Lu-1 (un thƣ phổi) và hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase. Kết quả có 14 hợp chất có khả năn ây độc tế ào un thƣ khảo sát tron đó ó 4 hợp chất thể hiện hoạt tính ây độc tế ào un thƣ mạnh với giá trị IC50 < 5 µM là 130a, 145, 148d, 149d –f; 7 hợp chất có khả năn ức chế enzyme acetylcholinesterase tron đó ó 3 hợp chất thể hiện hoạt tính ức chế AChE mạnh với giá trị IC50 < 2.1 µM là 148a, 149a, 149b. 3. Đã tổng hợp đƣợc 2 hợp chất lai mới có giá trị IC50 tốt hơn hất chu n đối chứng Ellipticine: 149d (IC50 = 0 94 μM (H pG2),và 145 (IC50 = 1 53 μM (KB). Một số hợp chất lai có khả năn ức chế enzyme acetylcholinesterase tốt: 148a (IC50 = 2.06 µM),149a (IC50 = 0.23 µM) và 149b (IC50 = 1.10 µM). 4 Đã dử dụng mô phỏng protein docking và mô hình dự đo n tính hất dƣợc động lực họ để giải thích và dự đo n hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase và khả năn ph t triển thành thuốc mới chống Alzheimer của các hợp chất 148a, 149a-b, 150a-b. 123 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 1. Le Nhat Thuy Giang, Nguyen Thi Nga, Dinh Thuy Van, Dang Thi Tuyet Anh, Hoang Thi Phuong, Nguyen Ha Thanh, Le Thi Tu Anh, Vu Quoc Trung , Nguyen Van Tuyen, and Phan Van Kiem. Design, Synthesis and Cytotoxic Evaluation of 4-Anilinoquinazoline– triazole–AZT Hybrids as Anticancer Agents. Natural Product Communications, 2018, 13 (12), 1633 – 1636 2. Lê Nhật Thùy Giang, Nguyễn Thị Nga, Đặng Thị Tuyết Anh, Hoàng Thị Phƣơn , Nguyễn Hà Thanh, Đinh Thúy Vân, V Quốc Trung, Nguyễn Văn Tuyến. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xu t 6-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-4-amine. Tạp chí Hóa học, 2017, 55(5E34) 256-259 3. Le Nhat Thuy Giang, Nguyen Thi Nga, Hoang Thi Phuong, Dang Thi Tuyet Anh, Vu Quoc Trung, Luc Quang Tan, Vu Thi Thu Ha, Nguyen Tuan Anh, Nguyen Van Tuyen1. Synthesis of 6,6'-(propane-1,3-diylbis(oxy))bis(N-(3- ethynylphenyl) quinazolin-4-amine). Tạp chí hóa học 2019, 57(4e34), 274-277 4. Le Nhat Thuy Giang, Nguyen Thi Nga, Dang Thi Tuyet Anh, Hoang Thi Phuong, Nguyen Tuan, Vu Ngoc Doan, Nguyen Thi Hien, Vu Duc Cuong, Do Trung Sy, Nguyen Van Tuyen. Synthesis of novel hybrid compounds between quinazoline dimer and 1,2,3-triazoles. Tạp chí hóa học 2019, 57(4e34), 274-277. 5. Giang Le-Nhat-Thuy, Nga Nguyen Thi, Hai Pham-The, Tuyet Anh Dang Thi, Huong Nguyen Thi, Sa Nguyen Hoang, Tuyen Van Nguyen. Synthesis and biological evaluation of novel quinazoline-triazole hybrid compounds with potential use in Alzheimer’s disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2020, 30 (18), 127404. 124 Ệ ẢO [1]. Viswanadha, V. P.; An overview of targeted cancer therapy. Biomedicine. 2015, 5(4), 19-28. [2]. Nicole, W. H.; Vathany, K.; Eleftherios, P. D.; George, M. Y.; Gregory, J. T.; Louis, V.; Ziqiang, Z.; Suzanne, K. R.; The Use of Targeted Therapies for Precision Medicine in Oncology. Clinical Chemistry, 2016, 62 (12), 1556– 1564. [3]. Dan, W.; Feng, G.; Quinazoline derivatives: synthesis and bioactivities. Chem Cent J, 2013, 7, 95-101. 4]. Saraswathi, T. Ph; Palanirajan, V. K.; Quinazoline Marketed drugs. A Review Research in Pharmacy, 2011, 1(1), 1-21. [5]. Elaine, V.; A Beginner's Guide to Targeted Cancer Treatments. Jonh Wiley @Sons Ltd, 2018, 15-20. [6]. Dhillon, S.; Gefitinib: a review of its use in adults with advanced non-small cell lung cancer. Target Oncol, 2015, 10(1), 153-170. [7]. Greenhalgh, J; Bagust, A.; Boland, A.; Dwan, K.; Beale, S.; Hockenhull, J.; Proudlove, C.; Dundar, Y.; Richardson, M; Dickson, R; Mullard, A; Marshall, E.; Erlotinib and gefitinib for treating non-small cell lung cancer that has progressed following prior chemotherapy. Health Technol Assess, 2015, 19(47), 1-134. [8]. Frampton, J. E.; Lapatinib: a review of its use in the treatment of HER2- overexpressing, trastuzumab-refractory. Advanced or metastatic breast cancer, 2009, 22, 69(15), 21-25. [9]. Tappenden, P.; Carroll, C.; Hamilton, J.; Kaltenthaler, E.; Wong, R.; Wadsley, J.;Moss, L; Balasubramanian, S.; Cabozantinib and vandetanib for unresectable locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer. A systematic review and economic model, 2019, 23(8), 124-144. [10]. Sharma, S. V.; Bell, D. W.; Settleman, J.; Haber, D. A.; Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat. Rev. Cancer, 2007, 7, 169-172. 125 [11]. Chandregowda, V.; Rao, G. V.; Reddy, G.C.; Improved Synthesis of Gefitinib and Erlotinib Hydrochloride‐ Anticancer Agents. Synthetic Communications, 2007, 37(19), 3409–3415. [12]. Avizienyte, E.; Ward, R. A.; Garner, A. P.; Comparison of the EGFR resistance mutation profiles generated by EGFR-targeted tyrosine kinase inhibitors and the impact of drug combinations. Biochem J, 2008, 15, 415(2), 197-206. [13]. Li, Y. B.; Wang, Z. Q.; Yan, X.; Chen, M. W.; Bao, J. L.; Wu, G. S.; Gee, Z. M.; Zhou, D. M.; Wang, Y. T.; Li, R. T.; A new irreversible EGFR inhibitor, exhibits prominent anti-tumor and anti-angiogenesis activities. Cancer Lett, 2013, 340, 88-92. [14]. Huang, S.; Li, C.; Armstrong, E. A.; Peet, C. R.; Saker, J.; Amler, L.C.; Sliwkowski, M. X.; Harari, P. M.; Dual targeting of EGFR and HER3 with MEHD7945A overcomes acquired resistance to EGFR inhibitors and radiation. Cancer Res, 2013, 15, 73(2), 824-33. [15]. Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot. Org. Lett, 2018, 20, 3083-3087 [16]. Biswadip, B.; Kadaiahgari, C., Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S. Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent. ACS Omega. 2018, 31116, 134-142. [17]. Kraege, S., Stefan, K., Juvale, K., Ross, T., Willmes, T., & Wiese, M. The combination of quinazoline and chalcone moieties leads to novel potent heterodimeric modulators of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2). European Journal of Medicinal Chemistry. 2016, 117, 212– 229. [18]. Xiong Cai, Hai-Xiao, Z.; Jing, W.; Jeffrey, F.; Hui, Q.; Ling, Y.; Cheng, L.; Rudi, B; Changgeng, Q.C. Discovery of 7-(4-(3-Ethynylphenylamino)-7- methoxyquinazolin-6-yloxy)-N-hydroxyheptanamide (CUDC-101) as a Potent Multi-Acting HDAC, EGFR, and HER2 Inhibitor for the Treatment of Cancer. J. Med. Chem. 2010, 53, 2000-2009. 126 [19]. Hope, W.W., Lewis, R.; Smith, J.A. Clinical Primer: Potential Hepatic Complications with Triazole Therapy, USA: University of Wisconsin- Madison School of Medicine and Public Health, School of Pharmacy, and School of Nursing and Fallon Medica LLC. 2010. [20]. Mahmoud, M.R.; Abou-Elmagd, W.S.I.; El-Shahawi, M.M.; Hekal, M.H.; Novel Fused and Spiro Heterocyclic Compounds Derived from 4-(4-Amino- 5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phthalazin-1(2H)-one. Eur. Chem. Bull, 2014, 3 (7), 723-728. [21[. Jassim I.K.; Fayad, A.A.; Jassim, W.K. Synthesis and Characterization of Some Substituted Heterocyclic Compounds and Evaluation of Biological Activity. Kerbala J. Pharma. Sci. 2011, 2, 228-240. [22]. Laurence J. Preclinical data on the antiretroviral activity of AZT. AIDS Patient Care STDS, 1996, 10, 208–209. [23]. Mattson, D.M.; Ahmad, I.M.; Dayal, D ; et al. Cisplatin combined with zidovudine enhances cytotoxicity and oxidative stress in human head and neck cancer cells via a thiol-dependent mechanism. Free Radic Biol Med, 2009, 46, 232–237. [24]. Wagner, C.R.; Ballato, G.; Akanni , A.; et al. Potent Growth Inhibitory Activity of Zidovudine on Cultured Human Breast Cancer Cells and Rat Mammary Tumors. Cancer Res, 1997, 57, 2341–2345. [25]. Falcone, A.; . Lencioni, M.; Brunetti, I.; Pfanner, E.; Allegrini. G; Antonuzzo, A.; Andreuccetti, M.; Malvaldi, G.; Danesi, R.; Del Tacca, M.; Conte, P. F.; Maximum Tolerable Doses of Intravenous Zidovudine in Combination With 5- fluorouracil and Leucovorin in Metastatic Colorectal Cancer Patients. Clinical Evidence of Significant Antitumor Activity and Enhancement of Zidovudine-Induced DNA Single Strand Breaks in Peripheral Nuclear Blood Cells. Ann Oncol, 1997, 8(6), 45-539. [26]. Gálvez, J.; Polo. S.; Inuasty, B.; Gutiérrez, M, Cáceres, D.; Alzate-Morales , J.H.; De-la-Torre, P.; Quirsoga , J. Design, facile synthesis, and evaluation of novel spiro- and pyrazolo[1,5-c]quinazolines as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA studies. Comput Biol Chem. 2018, 74, 218-229. 127 [27]. Zeng, L.; Bin, W.; Jin, Q.H.; Shi, L. H.; Tian, M.O.; Jia, H.T. 2-(2-indolyl-)- 4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling. 2012, 5, 583-592. [28]. Vlad, E. G.; Ann, A.; Mich. Quinazoline derivatives as acetylcholnesterase inhibitor. Related U.S. Application Data. 1994. [29]. Li, Z.; Wang, B.; Hou, J.Q.; Huang, S.L.; Ou, T.M.; Tan, J.H.; An, L.K.; Li, D.; Gu, L.Q, Huang, Z.S. 2-(2-indolyl-)-4(3H)-quinazolines derivates as new inhibitors of AChE: design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling. J Enzyme Inhib Med Chem. 2013, 28, 583. [30]. Mohamed, T.; Rao, P. P. N.; 2,4-Disubstituted Quinazolines as amyloid- β aggregation inhibitors with dual Cholinesterase inhibition and antioxidant properties: Development and structure –activity relationship (SAR) studies. Eur J Med Chem, 2017, 126, 823. [31]. Munoz-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease- Modifying th rapi s for lzh im r’s dis as Curr M d Ch m, 2008, 15, 2433 [32]. Mohammadi, Kh; Saeedi, M.; Zafarghandi, N.S.; Mahdavi, M.; Sabourian, R .; Razkenari, E.K.; Alinezhad, H.; Khanavi, M. Potent acetylcholinesterase inhibitors: design, synthesis, biological evaluation, and docking study of acridone linked to 1,2,3-triazole derivatives. Eur J Med Chem. 2015, 6, 92, 799-806. [33]. Mantoani, S.P.; Chierrito, T. P.; Vilela, A.F.; Cardoso, C.L.; Martínez , A.; Carvalho, I.; Novel Triazole-Quinoline Derivatives as Selective Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors. Molecules. 2016, 5, 21(2), pii: E193. [34]. PGS-TSKH Hoàng Minh Thảo. Hóa học các hợp chất dị vòng. Nhà xuất bản giáo dục. 2004. [35]. PGS-TS Phan Thanh Sơn Nam. Hóa Dị Vòng. Nhà xuất bản Đại Học Quốc Gia. 2010. [36] Nguyễn Văn Hiếu. Ung thư học. Nhà xuất bản Y học Hà Nội. 2015. [37]. Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J. J. Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity. Med.Chem. 2010, 53, 8089-8103. 128 [38]. Kunes, J., Bazant, J., Pour, M., Waisser, K., Slosarek, M., Janota, J.; Quinazoline derivatives with antitubercular activity. IL Farmaco, 2000, 55(11-12), 725–729. [39]. Schleiss, M.; Eickhoff, J.; Auerochs, S.; Leis, M.; Abele, S.; Rechter, S.; Choi Y.; Anderson, J.; Scott, G.; Rawlinson, W.; Michel, D.; Ensminger, S.; Klebl, B.; Stamminger, T.; Marschall, M.; Protein kinase inhibitors of the quinazoline class exert anti-cytomegaloviral activity in vitro and in vivo. Antiviral. Res, 2008, 79(1), 49-61. [40]. Alafeefy, A. M.; Kadi, A. A.; Al-Deeb, O. A.; El-Tahir, K. E. H.; Al-jaber N.A.; Synthesis, analges ic and antiinflammatory evaluation of some novel quinazoline derivatives.; Eur. J. Med. Chem, 2010, 45(11), 4947-4952. [41]. Matsuno, K.; Seishi, T.; Nakajima, T.; Ichimura, M.; Giese, N. A.; Yu, J. C.; Oda S.; Nomoto, Y.; Potent and selective inhibitors of platelet-derived growth factor receptor phosphorylation. Part 4: structure–activity relationships for substituents on the quinazoline moiety of 4-[4-(N- substituted(thio)carbamoyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2003, 13(18), 3001–3004. [42]. Verhaeghe, P.; Dumètre, A.; Ducros, C.C.; Hutter S., Laget, M.; Fersing, C.; Prieri, M.; Yzombard, J.; Sifredi, F.; Rault, S.; Rathelot, P.; Vanelle, P.; Azas, N.; 4- Thiophenoxy-2-trichloromethyquinazolines display in vitro selective antiplasmodial activity against the human malaria parasite Plasmodium falciparum. Bioorg. Med. Chem. Lett, 2011, 21(19), 6003-6006. [43]. Chandrika, M.P.; Yakaiah, T.; Rao, A.R.R.; Narsaiah, B.; Reddy, N.C.; Sridhar, V.; Rao, J.V. Synthesis of novel 4, 6-disubstituted quinazoline derivatives, their antiinflammatory and anti-cancer activity (cytotoxic) against U937 leukemia cell lines. Eur. J. Med. Chem, 2008; 43(4), 846-852. [44]. Zhu, L.; Jin, J.; Liu, C.; Zhang, C.; Sun. Y.; Guo. Y.; Fu. D.; Chen, X.; Xu, B.; Synthesis and biological evaluation of novel quinazoline-derived human Pin1 inhibitors. Bioorg. Med. Chem, 2011, 19(9), 2797-2807. [45]. Robins, D.R.; Wu, Y.M.; Lin, S.F.; Theprotein tyrosine kinase family of the human genome. Oncogene, 2000, 19, 5548-5557. 129 [46]. Hubbard, S.R.; TillProtein, J.H.; Tyrosine kinase structure and function. An Rev Biochem, 2000, 69, 373-398. [47]. Aude, I.; Ségaliny ; Marta, T.G; Marie, F.H.; Dominique, H.; Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic interests for bone cancers. Journal of Bone Oncology, 2015, 4(1), 1-12. [48]. Schlessinger ,J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell, 2000, 103(2), 211–225. [49]. Paul, M. K.; Mukhopadhyay, A. K. Tyrosine kinase-role and significance in cancer. Int J Med Sci, 2004, 1(2), 101–115. [50]. Lemmon, M. A.; Schlessinger, J.; Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases. Cell, 2010, 141(7), 1117–1134. [51]. Rini, B. I.; VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma. The Oncologist, 2005, 10(3), 191–197. [52]. Shawver, L. K.; Slamon, D.; Ullrich.; A Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Cancer Cell, 2002, 1(2), 117–123. [53]. Mendelsohn, J.; Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapy-the fourth annual Joseph H. Burchenal American Association for Cancer Research Clinical Research Award Lecture. Clin Cancer Res, 2000, 6(3), 747–753. [54]. Rammohan, A.; A gist of gastrointestinal stromal tumors: A review. World J Gastrointest Oncol, 2012, 5(6), 102-108. [55]. Graus, P. D.; Beerli, R. R.; Daly, J. M.; Hynes, N. E. ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling. EMBO J, 1997, 16(7), 1647–1655. [56]. Olayioye, M. A.; Intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 and family members. Breast Cancer Res, 2001, 3(6), 134-142. [57]. Cheng, W.; Yuan, Y.; Qui, N.; Peng, P.; Sheng, R.; Hu, Y.; Identification of novel 4-anilinoquinazoline derivatives as potent EGFR inhibitors both under normoxia and hypoxia. Bioorg. Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 22, 6796-6805. 130 [58]. Haghighijoo, X.; Firuzi, O.; Hemmateenejad, B.; Emami, S.; Edraki, N.; Miri, R.; Synthesis and Biological Evaluation of Quinazolinone-Based Hydrazones with pot ntial us in lzh im r’s dis as Bioor Ch m, 2017, 74,126. [59]. Najafi, Z.; Mahadavi,M.; Saeedi, M.; Karimpuor-Razkenari, E.; Asatouri, R.; Vafadarnejad, F.; Moghadam, F. H.; Khanavi, M.; Sharifzadeh, M.; Akbaradeh, T.; Novel tacrine-1,2,3-triazole hybrids: In Vitro, in Vivo Biolagical evaluation and docking study of Cholinesterase inhibitors. Eur J Med Chem, 2017, 125, 1200. [60]. Galvez, J.; Polo, S.; Insuasty, B.; Gutierrez, M.; Cacares, D.; Alzate-Morales, J. H.; De-la- Torre, P.; Quiroga, J.; Design, Facile synthesis, and evaluation of Novel Spiro-And Pyrazolo [1,5-c] quinazoline as cholinesterase inhibitors: Molecular docking and MM/GBSA Studies. Comp Biol Chem, 2018, 74, 218. [61]. Aakley, H.; Cole, S. L.; Logan, S.; Maus, E.; Shao, P.; Crafrt, J.; Guillozet-Bongaarts, A.; Ohno, M.; Disterhoft, J.; Van, E.L.; Berry, R.; Vassar, R.; Intraneuronal β-Amyloid Aggregates, Neurodegeneration, and Neuron Loss in Transgenic Mice with five familial Alzheimer’s disease mutations: Potential factors in Amyloid Plaque formation. J Neurosci, 2006, 26, 10129. [62]. Mirjana, B. L.; Selina, W.; Charles, H .; Ivana, D.; Jovanov, M.; Danira, B.; Luc, B.; Rohan, S.; Giuseppe, D.G.; Tau Protein Hyperphosphorylation and Aggregation in Alzheimer's Disease and Other Tauopathies, and Possible Neuroprotective Strategies. Biomolecules, 2016, 6, 6(1), 6. [63]. Bush, A. I.; The Metal Theor of Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis, 2013, 33, 277. [64]. Robert, A.; Liu, Y.; Nguyen, M.; Meunier, B.; Regulation of Copper and Iron Hom ostasis y M tal Ch lators: Possi l Ch moth rapy for lzh im r’s Disease. Acc Chem Res, 2015, 48, 1332. [65]. Mattson, M. P.; Tomaselli, K. J.; Rydel, R. E.; Calcium-destabilizing and Neurodegenerative Effects of Aggregated Beta-Amyloid Peptide Are Attenuated by Basic FGF. Brain Res, 1993, 621, 35. 131 [66]. Ferreira-Vieira, T. H.; Guimaraes, I. M.; Silva, F. R.; Ribeiro, F. M. Alzheimer's Disease: Targeting the Cholinergic System. Curr Neuropharmacol, 2016, 14, 101. [67]. Jaen, J. C.; Gregor, V. E.; Acetylcholinesterase inhibition by fused dihydroquinazoline compounds. Bioorganic& Medical Chemistry Letters, 1996, 6(6), 737-742. [68]. Downes, G. B., Granato, M.; Acetylcholinesterase function is dispensable for sensory neurite growth but is critical for neuromuscular synapse stability. Developmental biology; 2004, 270(1), 232-245. [69]. Bajda, M ; Wię kowska, ; Structure-based search for new inhibitors of cholinesterases. International journal of molecular sciences, 2013, 14(3) 5608- 5632. [70]. Muno-Torrero, D.; Acetylcholinesterase inhibitors as disease – modif ing therapies for Alzheimer’s disease. Curr Med Chem, 2008, 15, 2433. [71]. Bartolucci, C.; Haller, L. A.; Jardis, U.; Fels, G.; Lamba, D.; Probing torpedo californica acetylcholinesterase catalytic gorge with two novel bis-functional galanthanmine derivatives. ACS J Med Chem, 2010, 53, 745. [72]. Dvir, H.; Silman, I.; Harel, M.; Rosenberry, T. L.; Sussmana, J. L.; Acetylcholinesterase: From 3D structure tofunction. Chem biol interact, 2010, 187, 10. [73]. Rogers, S. L.; Doody, R.S.; Mohs, R.C.; Friedhoff, L.T.; Donepezil Improves cognition and global function in Alzheimer disease: A 15 – week, double-blind, placebo-controlled study. Donepezil study group.Arch interm Med, 1998, 158, 1021. [74]. Bar-On, P.; Millard, C. B.; Harel, M.; Kinetic and Structural Studies on the Interaction of Cholinesterases with the Anti-Alzheimer Drug Rivastigmine. Biochemistry, 2002, 41, 3555. [75]. Raskind, M.A.; Peskind, E.R.; Wesselm, T.; Yuan, W. Galantamine in AD: A 6 –month randomized, placebo-controlled trial with 2 6-month 132 extension. The Galatamine USA-1 study group. Nerology, 2000, 54, 2261. [76]. John, W.; Pelley, Ph. D.; Elsevier's Integrated Biochemistry. eBook, 2007. [77]. Peter, A.; Julie, C.; Kristopher, R.; Enzyme Inhibiton. Chemistry libree, 2019. [78]. Đỗ Quý Hải. Công nghệ và ứng dụng của enzym, Nx Đại học Huế, 2006. [79]. Itoh, T.; Mase, T.; Direct synthesis of hetero-biary compounds containing an unprotected NH2 group via Suzuki-Miyaura reaction. Tetrahedron Lett, 2005, 46, 3573-3582. [80]. Muijlwijk-Koezen, J. E.; Timmerman, H.; Goot, H.; Menge, W. M.; Frijtag, D. K.; Groote, M.; IJzerman, A. P. J.; Discovery of simplified N2-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives as novel adenosine receptor antagonists: Efficient synthetic approaches, biological evaluations and molecular docking studies. Med. Chem, 2000, 43, 2227-2234. [81]. Feng, J.; Wu, X. Efficient synthesis of 2-arylquinazolin-4-amines via a copper- catalyzed diazidation and ring expansion cascade of 2-arylindoles. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 106-126. [82]. Yang, X.; Liu, H.; Fu, H.; Qiao, R.; Jiang, Y.; Zhao, Y. Efficient Copper- Catalyzed Synthesis of 4-Aminoquinazoline and 2,4-Diaminoquinazoline Derivatives. Syn.lett 2010, 101, 1231-1238. [83]. Wang, Y.; Wang, H.; Peng, J.; Zhu, Q. Palladium-Catalyzed Intramolecular C(sp2)–H Amidination by Isonitrile Insertion Provides Direct Access to 4- Aminoquinazolines from N-Arylamidines. Org. Lett. 2011, 13, 4604-4611.. [84]. Jia, F.; Zhou, Z.; Xu, C.; Cai, Q.; Li, D.; Wu. Expeditious synthesis of 2- phenylquinazolin-4-amines via a Fe/Cu relay-catalyzed domino strategy. Org. Lett. 2015, 17, 4236-4240. [85]. Marvania, B.; Lee, P.C.; Chaniyara, R.; Dong, H.; Suman, S.; Kakadiya, R.; Chou, T.C.; Lee, T.C.; Shah, A.; Su, T.L. Design, synthesis and antitumor evaluation of phenyl N-mustard-quinazoline conjugates. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 1987-1998. [86]. Yadav, M.R.; Grande, F.; Chouhan, B.S.; Naik, P.P.; Giridhar, R.; Garofalo, A.; Neamati, N.Eur. J. Cytotoxic potential of novel 6,7-dimethoxyquinazolines. Med. Chem. 2012, 48, 231-239. 133 [87]. Feng Li, Yiqing, F.; Qingqing, M.; Wenhua, L.; Zhiming, L.; Quanrui, W.; Fenggang, T. An efficient construction of quinazolin-4(3H)-ones under microwave irradiation. Arkivoc, 2007 (i) 40-50. [88]. Garofalo, A.; Goossens, L.; Baldeyrou, B.; Lemoine, A.; Ravez, S.; Six, P.; David Cordonnier, M.; Bonte, J.; Depreux, P.; Lansiaux, A.; Goossens, J. Design,Synthesis, and DNA -Binding of N-Alkyl (anilino) quinazoline Derivatives. J. Med. Chem. 2010, 53, 8089-8103 [89]. Vanelle, P., Kabri, Y., Crozet, M., & Redon, S. One-Pot Chemoselective Synthesis of 2,4,6,8-Tetrasubstituted Quinazolines via Microwave-Assisted Consecutive Bis-SNAr/Bis-Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reactions. Synthesis, 2014, 46(12), 1613–1620. [90]. Malose, J. M.; Hugues, K. P.; Yee, S. Ch.; Synthesis and In Vitro Cytotoxicity of the 4-(Halogenoanilino)-6 bromoquinazolines and Their 6-(4- Fluorophenyl) Substituted Derivatives as Potential Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase. Pharmaceuticals, 2017, 10, 87-93. [91]. Tarek, M.; Mandeep, K.; Mann, P. N. R. Application of quinazoline and pyrido[3,2-d]pyrimidine templates to design multi-targeting agents in Alzheimer's disease. RSC Advances, 2017, 7(36), 22360-22368. [92]. Knesl, P.; RoseLling, D.; Jordis, U.; Improved synthesis of substituted 6,7- dihydroxy-4-quinazolineamines: Tandutinib, erlotinib and gefitinib. Molecules, 2006, 11, 286-297. [93]. Chandregowda, V.; Rao, G.V.; Reddy, G.C. Improved synthesis of gefitinib and erlotinib hydrochloride - anticancer agents. Synthetic communication, 2007, 37, 3409-3415. [94]. Kun, H.; Qianqian, Z.; Julin, G.; Tianxing, C.; Linjun, Q.; Yinlin, S.; Jiuxi, Ch.; Palladium-Catalyzed Three-Component Tandem Process: One-Pot. Org. Lett. 2018, 20, 3083-3087. [95]. Dewal, S.; Deshmukh, B.M.; Bhanage; Molecular Iodine Catalysed Benzylic sp 3 C–H Bond Amination for the synthesis of 2-Arylquinazolines from 2- Aminobenzaldehydes, 2-Aminobenzophenones and 2-Aminobenzyl Alcohols, Synlett, 2018; 29(07), 979-985. 134 [96]. Mani, R.;Yi-Hung, L.; Shie-Ming, P.; Shiuh-Tzung, L. Synthesis of Substituted Quinazolin-4(3H)-imines from Aryldiazonium Salts, Nitriles and 2-Cyanoanilines via A Metal-Free Tandem Approach. Org. Lett. 2017, 19, 5840-5843. [97]. Xiang, S.; Chao, Ch.; Yong, W.; Junjie, Ch.; Zhenbang, L.; Ming, Li, One-pot synthesis of quinazoline derivative via[2+2+2] cascade annulation of diaryliodonium salts and two nitriles, Chemical Communication, 2013, 49(60), 6752. [98]. Fichtali, M.; Chraibi, F.E.; Aroussi, A.; Ben-Tama, E.M.E. Hadrami, K.F. Benbrahim, S.E. Stirib. Synthesis of some 1,2,3-triazoles derivatives and evaluation of their antimicrobial activity. Der. Pharma. Chem, 2016, 8, 236– 242 [99]. Mahboobi, S.; Sellmer, A.; Winkler, M.; Eichhorn, E.; Pongratz, H.; Ciossek, T.; Beckers,T.; Novel Chimeric Histone Deacetylase Inhibitors: A Series of lapatinib Hybrides as Potent Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), and Histone Deacetylase Activity. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53(24), 8546– 8555. [100]. Antipenko, L. N.; Karpenko, A. V.; Kovalenko, S. I.; Katsev, A. M.; Komarovska, P. E. Z.; Novikov, V. P.; Synthesis, Cytotoxicity by Bioluminescence Inhibition, Antibacterial and Antifungal Activity of ([1,2,4] triazolo[1,5-c]quinazolin-2-ylthio)carboxylic Acid Amides. Arch. Pharm; 2009, 9, 245-250. [101]. Tony, F.; Christoph, R.; Mohammad, M.; Ibrahim, J. B.; Corina, H. Synthesis of Novel Hybrids of Quinazoline and Artemisinin with High Activities against Plasmodium falciparum, Human Cytomegalovirus, and Leukemia Cells. ACS ACS Omega, 2017, 2, 2422-2431. [102]. Biswadip, B.; Kadaiahgari, Ch.; Kancham, S.; Saheli, R.; Sayoni, N.; Krishna, D.S.; Synthesis of Triazole-Substituted Quinazoline Hybrids for Anticancer Activity and a Lead Compound as the EGFR Blocker and ROS Inducer Agent. ACS Omega, 2018, 31116, 134-16142. [103]. Min, J.; Gui, K.; Suryadevara, P. K.; Zhu, F.; Holbrook, G.; Chen, Y.; Feau, C.; Young, B. M.; Lemoff, A.; Connelly, M. C.; Kastan, M. B.; Guy, R. K.; 135 Optimization of a Novel Series of Ataxia-Telangiectasia Mutated Kinase Inhibitors as Potential Radiosensitizing Agents. J. Med. Chem, 2016, 59, 559-577. [104]. Abraham, R. T.; Cell Cycle Checkpoint Signaling Through the ATM and ATR Kinases. Genes Dev, 2001, 15, 2177-2196. [105]. Zhang, Y.; Tortorella, M. D.; Liao, J.; Qin, X.; Chen, T.; Luo, J.; Guan, J.; Talley, J. J.; Tu, Z. Synthesis and Evaluation of Novel Erlotinib-NSAID Conjugates as More Comprehensive Anticancer Agents. ACS Med. Chem. Lett, 2015, 6, 1086-1090. [106]. Tuyet Anh, D. T.; Thuy Giang, L. N.; Hien, N. T.; Cuc, D. T.;Thanh, N. H.; Thu Ha N. T.; Chinh, P. T.; Tuyen, N. V.; Kiem, P. V.; Synthesis and cytotoxic evaluation of betulin-triazol-AZT hybrids. Natural Product Communications, 2017, 12 (10), 1567-1570. [107]. Giang, L. N. T.; Thuy Van, D.; Hai, P. T.; Hung, N. Q.; Nga, N. T.; Tuyet Anh, D. T.; Phuong H. T.; Tu Anh, L. T.; Ha Thanh, N.; Phuong, N. T.; Trung, L. D.; Tuyen, V. N. Design, synthesis and evaluation of novel hybrids between 4- anilinoquinazolines and substituted triazoles as potent cytotoxic agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2018, 28, 3741- 3747. [108]. Hevener, K.E. et al.; Validation of Molecular Docking Programs for Virtual Screening against Dihydropteroate Synthase. Journal of chemicalinformation and modeling, 2009, 49(2), 444–460. [109].Jain A. N.; Scoring functions for protein-ligand docking, Current Protein and Peptpde Science, 2006, 7(5), 407-420. [110]. B i Văn Lệ. Nghiên cứu ứng dụng Tin sinh học trong việc phát triển vắcxin và thuốc. Bộ Khoa học và Công nghệ, 2010, KC.04.18/06-10. [111]. Abagyan, R. A.; Totrov, M. M.; Kuznetsov, D. A.; ICM—A new method for protein modeling and design: Applications to docking and structure prediction from the distorted native conformation. Jounal of computation chemistry,1994, 15(5), 488-506. [112]. Chemical Computing Group Inc., Molecular Operating Environment (MOE) https://www.chemcomp.com. 136 [113]. Lipinski, C. A.; Lombardo, F.; Dominy, B. W.; Feeney, P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 1997, 23, 3. [114]. Hughes, J. D.; Blagg, J.; Price, D. A.; Bailey, S.; DeCrescenzo, G. A.; Devraj, R. V.; Ellsworth, E.; Fobian, Y. M.; Gibbs, M. E.; Gilles, R. W.; Greene, N.; Huang, E.; Krieger-Burke, T.; Loesel. J.; Wager, T.; Whiteley, L.; Zhang, Y. Physiochemical drug properties associated with in vivo toxicological outcomes. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18, 4872. [115]. Delaney, J. S.; ESOL: Estimating Aqueous Solubility Directly from Molecular Structure. J Chem Inf Comput Sci, 2004, 44, 1000. [116]. Pham-The. H.; González-Álvarez, I.; Bermejo, M.; Garrigues, T.; Le-Thi- Thu. H.; Cabrera-Pérez, M.Á.; Exploring different strategies for imbalanced ADME data problem: case study on Caco-2 permeability modeling. Mol Inf, 2013, 32, 459. [117]. Juan, A. C. G.; Gerardo, M. C. M.; Huong, L. T. T.; Hai, P. T.; Stephen, J. B. A Simple Method to Predict Blood-Brain Barrier Permeability of Drug- Like Compounds Using Classification Trees. Med Chem, 2017, 13, 664. [118] L vatić, J ; Ćurak, J ; Kralj, M ; Šmu , T ; Osmak, M ; Sup k, F Accurate Models for P-gp Drug Recognition Induced from a Cancer Cell Line Cytotoxicity Screen. J Med Chem. 2013, 56, 5691. [119]. Cheng, F.; Li, W.; Zhou, Y.; Shen, J.; Wu, Z.; Liu, G.; Lee, P. W.; Tang, Y.; admet SAR:A comprehensive source and free tool for Acessment of Chemical ADMET a properties. J Chem Inf Modle, 2012, 52, 3099 [120]. Mosmann, T.; Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. Journal of immunological methods, 1983, 65, 55-63. [121]. Ellman, G. L.; Courtney, K. D. Andres, V.; A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochemical pharmacology, 1991, 7, 88-95. [122]. Cheung, J.; Rudolph, M. J.; Burshtey, F.; Cassidy. M. S.; Garu, E. N.; Love, J.; Frankling, M. C.; Height, J. J.; Structures of Human Acetylcholinesterase 137 in complex with pharmacologically Important ligands. J. Med, Chem, 2012, 55, 10282 [123]. Lan, T.T.; Anh, D.T.; Hai, P.T.; Dung, D.T.M.; Huong, L.T.T.; Park, E.J, Jeon, H.W.; Kang, J.S.;Thuan, N.T.; Han, S.B.; Nam, N.H. Design, Synthesis and Bioevaluation of Novel 2-Oxoindoline Derivatives Incorporating 1-Benzyl-1H-1,2,3-triazole. Med Chem Res, 2020, 29, 396. [124]. MarvinSketch, 6.5.1; ChemAxon LLC 14th floor, Cambridge Innovation Center, One Broadway Cambridge, MA 02142, 2016. [125]. Discovery Studio, version 3.5. Accelrys, Inc; San Diego, CA, USA, 2014 [126]. Cruciani, G.; Pastor, M.; Guba, W.; Volsurf: A new tool for the pharmacokinetic opti,mization of lead compounds. Eur J Pharm Sci, 2000, 11(2), 29-39. [127]. Kutonova, M. E.; Trusova, P. S.; Postnikov, V. D.; Josep, P.A. Simple and Effective Synthesis of Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates Aryl Azides via Arenediazonium Tosylates. National Research Tomsk Polytechnic University, 634050 Tomsk, 2013. [128]. Alafeefy, A. M.; Some new quinazolin-4(3H)-one derivatives, synthesis and antitumor activity. J. Saudi Chem. Soc, 2011, 15, 337-343. [129]. Carmi, C; Cavazzoni, A; Vezzosi, S; Bordi, F; Vacondio, F; Silva, C; Rivara, S; Lodola, A; Alfieri, R; La Monica, S; Galetti, M; Ardizzoni, A. Petronini, P.G; Mor, M. Novel irreversible epidermal growth factor receptor inhibitors by chemical modulation of the cysteine-trap portion. J. Med. Chem, 2010, 53, 2038-2050. [130]. Singh, K.; Sharma, P.; Kumar, A.; Chaudhary, A.; Roy, R.; Synthesis and in vitro evaluation of N-aryl pyrido-quinazolines derivatives as potent epidermal growth factor receptor inhibitors. Mini Rev. Med.Chem., 2013, 13, 1177-1194. [131]. Yun, C. H.; Boggon, T. J.; Li, Y. Q.; Woo, M. S.; Greulich, H.; Meyerson, M.; Eck, M.; Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity. J. Cancer Cell, 2007, 11, 217-222. 138 [132]. Stamos, J.; Sliwkowski, M. X.; Eigenbrot, C.; Structure of the epidermal growth factor receptor kinase domain alone and in complex with a 4- anilinoquinazoline inhibitor. J. Biol. Chem, 2002, 277, 46265-46270. [133] Gi o trình tổn hợp hợp hất dị vòn - GS TS N uyễn Văn Tuyến- Nx Khoa Họ Tự nhiên và Côn n hệ, 2019. [134]. Asgari, D.; Aghanejad, A.; Mojarrad, J.S. An improved convergent approach for synthesis of erlotinib, a tyrosine kinase inhibitor, via a ring closure reaction of phenyl benzamidine intermediate. Bull. Korea Chem. Soc, 2011, 32, 3, 909-914. [135]. Tuyet Anh, D. T.; Kim Tuyet, N. T, Chính, P. T, et al.; Synthesis and cytotoxic evaluation of novel amide-triazole-linked triterpenoid-AZT conjugates.Tetrahedron Lett, 2015, 56, 218–224. [136]. Xiong, J.; Kashiwada, Y.; Chen, C. H.; et al. Conjugates of betulin derivatives with AZT as potent anti-HIV agents. Bioorganic Med Chem, 2010, 18, 6451–6469 [137]. Rosenberry, L.T.; Brazzolotto, X.; Macdonald, R.I.; Wandhammer, M.; Trovaslet-Leroy, M.; Darvesh, S.; Nachon, F. Comparison of the Binding of Reversible Inhibitors to Human. J Comput Chem. 1994, 15, 488. [138]. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà Ứng dụng một số phƣơn ph p phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử. Nhà xuất bản giáo dục, 1999.