Luận án Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị ở bệnh viện Bạch Mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VÂN ANH THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƯỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà nội, 2015 Công trình được hoàn thành tại : Người hướng dẫn khoa học : GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền Phản biện 1 : .. .. Phản biện 2 : .. .. Phản biện 3 : .. .. Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại : ..................... Vào hồi ..giờ.ngày.tháng.. năm Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện : Thư viện Quốc gia VN Thư viện trường ĐH Dược HN CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 1. Lê Vân Anh, Lương Thuý Lan, Hoàng Thị Kim Huyền, (2013), “Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai ”, Tạp chí Dược học, số 451, trang 6-12 2. Lê Vân Anh, Lương Thuý Lan, Hoàng Thị Kim Huyền, (2013), “Phân tích tình hình sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai”, Tạp chí Dược học, số 452, trang 14-18. 3. Lê Vân Anh, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hương, (2013), “Đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC/MIC mục tiêu trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí y học thực hành, số 10, trang 91-94. 4. Lê Vân Anh, Đỗ Thị Hồng Gấm, Nguyễn Thị Hồng Thuỷ, Nguyễn Thị Liên Hương, (2014), “Đánh giá tác động của hoạt động Dược lâm sàng trong sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai”, Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, số 4/2014, trang 139-143 1 A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Với sự phát triển nhanh chóng hiện nay của nền y học trên thế giới, việc kê đơn hoàn toàn do bác sỹ quyết định đã trở thành gánh nặng với bác sỹ điều trị, đặc biệt hiện nay xu hướng mới trong việc áp dụng các chỉ số dược động học, dược lực học để tối ưu hoá hiệu quả điều trị. Sự có mặt của dược sỹ lâm sàng hỗ trợ cho bác sỹ trong việc ra quyết định sử dụng thuốc có ý nghĩa quan trọng trong việc cải thiện chất lượng điều trị. Vancomycin là kháng sinh được đưa vào sử dụng từ những năm 60, tuy nhiên hiện nay vancomycin vẫn là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Trước thực trạng vi khuẩn kháng thuốc đang gia tăng trên phạm vi toàn cầu, để sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn, các hướng dẫn sử dụng vancomycin đã có sự thay đổi, trong đó ứng dụng các thông số dược động học để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế gia tăng đề kháng và hạn chế độc tính được đồng thuận rộng rãi. Tuy nhiên, tại Việt Nam nói chung cũng như tại Bệnh viện Bạch mai nói riêng chưa có hướng dẫn mới nào được đưa ra. Vì vậy, vai trò của DSLS trong việc đánh giá sử dụng vancomycin đề từ đó xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin và nghiên cứu các thông số dược động học, dược lực học, lựa chọn thông số PK/PD phù hợp để áp dụng trong giám sát điều trị nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng vancomycin là cần thiết. 2. MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN 2.1 Mục tiêu của luận án 1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai. 2 2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại một số khoa lâm sàng. 2.2. Nội dung luận án - Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai với các nội dung: + Chỉ định, liều dùng, cách dùng, giám sát điều trị. + Nồng độ đáy, giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng và khả năng đạt chỉ số AUC/MIC mục tiêu trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng. - Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin - Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin theo hướng dẫn sử dụng đã được ban hành. 3. Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN - Với mục tiêu khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai, xác định các thông số Dược động học của thuốc cùng với độ nhạy cảm của tụ cầu vàng gây bệnh để dự đoán khả năng đạt thông số PK/PD mục tiêu từ đó xây dựng hướng dẫn sử dụng, triển khai can thiệp Dược lâm sàng có ý nghĩa thực tiễn, tính thời sự trong thực hành lâm sàng. Kết quả của đề tài sẽ cung cấp hình ảnh sử dụng vancomycin, phát hiện những tồn tại về chỉ định, chế độ liều, cách dùng thuốc và giám sát điều trị, xây dựng hướng dẫn điều trị và triển khai can thiệp có thể thực hiện tại khoa phòng của dược sỹ lâm sàng, làm cơ sở nhân rộng và áp dụng thường qui các hoạt động này để nâng cao hiệu quả sử dụng vancomycin đảm bảo hợp lý, an toàn. 4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 1. Lần đầu tiên khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin một cách toàn diện tại bệnh viện Bạch Mai. Kết quả khảo sát cũng đã chỉ ra những tồn tại trong chỉ định kháng sinh, về liều dùng, cách sử 3 dụng và giám sát điều trị. Kết quả khảo sát thực trạng giúp bệnh viện đưa ra các biện pháp để sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn. 2. Lần đầu tiên xây dựng được hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu tại Bệnh viện Bạch Mai với vai trò tham gia trực tiếp của dược sỹ lâm sàng. Đặc biệt, sử dụng phương pháp mô phỏng Monte Carlo đã xây dựng được đích nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị, hạn chế gia tăng đề kháng và hạn chế độc tính dựa trên các thông số dược động học của bệnh nhân phù hợp với mức độ nhạy cảm của vi khuẩn hiện nay tại bệnh viện. Kết quả này là cơ sở để tiến hành các nghiên cứu cỡ mẫu lớn hơn làm căn cứ xây dựng hướng dẫn điều trị tại các cơ sở y tế khác trong cả nước và đưa vào áp dụng thường qui việc giám sát điều trị bằng nồng độ thuốc trong máu, một qui trình thường qui bắt buộc khi sử dụng vancomycin trong điều kiện thực tế tại Việt Nam nhằm nâng cao hiệu quả điều trị bằng tiếp cận can thiệp của Dược sỹ lâm sàng. 3. Lần đầu tiên áp dụng được một mô hình hoạt động của dược sỹ lâm sàng can thiệp dựa vào hướng dẫn sử dụng tại bệnh viện và bước đầu đánh giá được hiệu quả của mô hình can thiệp này, mở ra một hướng đi mới cho ngành Dược lâm sàng còn non trẻ ở Việt Nam. 5. CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Gồm 114 trang, 36 bảng, 17 hình, 119 tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt và tiếng Anh. Bố cục như sau: đặt vấn đề 2 trang; tổng quan 27 trang; đối tượng và phương pháp nghiên cứu 16 trang; kết quả nghiên cứu 34 trang; bàn luận 32 trang; kết luận và kiến nghị 3 trang. 4 B. NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Đã tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến vancomycin, mối liên quan giữa dược động học, dược lực học của vancomycin và vai trò của dược sỹ lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hợp lý, an toàn. CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ứu để giải quyết mục tiêu 1 2.2.1.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin * Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu 256 b nh nhân có ại bệnh viện Bạch mai từ 1/1/2011 đến 31/12/2011 : bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng vancomycin. - Bệnh nhân nhi (<16 tuổi). Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày. Bệnh nhân có tiến hành lọc máu chu kỳ. Bệnh nhân không tìm thấy bệnh án lưu trữ *Phương pháp nghiên cứu - ắt ngang b nh án của b nh nhân sử dụng vancomycin. - Đ - Đặc điểm vi khuẩn - Đ : chỉ định trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn. Chế độ ờng dùng và cách dùng - Giám sát sử dụng vancomycin: các tác dụng không mong muốn 5 2.2.1.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Bạch mai *Đối tượng nghiên cứu , mẫu nghiên cứu 177 chủng tụ cầu vàng phân lập được trên các bệnh phẩm của bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Bạch mai trong thời gian từ 11/2011-12/2012. * Phương pháp nghiên cứu + Nghiên cứu cắt ngang giá trị MIC của vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng. + Chỉ tiêu nghiên cứu: phân bố giá trị MIC của vancomycin, MIC90 của vancomycin với tụ cầu vàng. ứu khảo sát nồng độ vancomycin trong máu và đánh giá khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu *Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu 58 bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn là tụ cầ ảng thời gian từ 11/2011 – 12/2012. + - B nh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn và có kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh là tụ cầu vàng được sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch quãng ngắn. - Bệnh nhân nhi (<16 tuổi). B nh nhân có khả . B ền tĩnh mạch ngắt quãng. B 6 * Phương pháp nghiên cứu - ắt ngang - ấ đáy (Ctrough) và 30 bệnh nhân trong số đó được lấy thêm một mẫu máu để xác định nồng độ peak) - - Nồng độ đáy của vancomycin trong mẫu nghiên cứu: + Nồng độ đáy theo hệ số thanh thải creatinin + Tỷ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 ứu để giải quyết mục tiêu 2 2.2.2.1. Phương pháp xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin với 5 nội dung: 1. Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn; 2. Đích nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn; 3. Liều dùng; 4. Cách dùng; 5. Qui trình giám sát nồng độ đáy huyết thanh của vancomycin. Các căn cứ để xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin bao gồm: 1) Thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai. 2) Các hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Việt Nam và thế giới đang được sử dụng tại Bệnh viện: * Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc vanco - Lyomak được Bộ y tế phê duyệt đang lưu hành tại Việt Nam được sử dụng tại Bệnh viện, Dược thư quốc gia Việt Nam, Therapeutic Guideline 2010, Antibiotic Essentials 2010, Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009, AHFS Drug Information 2009, Applied Clinical Pharmacokinetics. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội khoa, 7 Đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin năm 2009 của Mỹ. 2.2.2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin * Đối tượng nghiên cứu, mẫu nghiên cứu 51 b ảng thời gian từ 8/2013-12/2013. : - Bệnh nhân có chẩn đoán nhiễm khuẩn nặng có sử dụng vancomycin. - Bệnh nhân nhi (<16 tuổi). B ặ c phù, BN béo phì. B nh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày ệp việc sử dụng vancomycin trên các b nh nhân điều trị nội trú tại các khoa lâm sàng trong bệnh viện với nội dung: liều dùng, cách dùng, giám sát nồng độ thuốc trong máu. + Đánh giá tác động của can thiệp dược lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn. - Các tiêu chí đánh giá: + Liều dùng ban đầu, cách sử dụng phù hợp với HDSD được phê duyệt trước can thiệp và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng. + % bệnh nhân có nồng độ đáy trong khoảng 10-20μg/mL phù hợp với HDSD trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng + % giá trị nồng độ đáy đạt yêu cầu để đảm bảo hiệu quả điều trị theo HDSD trước và khi có can thiệp 8 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai 3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin 3.1.1.1. Một số đặc điểm mẫu nghiên cứu + Đặc điểm bệnh nhân Bảng 3.1. Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Đặc điểm chung Kết quả Khoa điều trị, n (%) Hồi Sức Tích Cực 55 (21,5) Tim Mạch 87 (34,0) Hô Hấp 7 (2,7) Truyền Nhiễm 76 (29,7) Thần Kinh 8 (3,1) Cơ – Xương – Khớp 17 (6,6) Chống Độc 4 (1,6) Huyết Học 2 ( 0,8) Giới tính, n (%) Nam 159 (62,1) Nữ 97 (37,9) Tuổi (năm), Trung vị (tứ phân vị) 52 (36 - 64) Cân nặng (kg), (n=90), Trung vị (tứ phân vị) 50 (45 -58) Số ngày nằm viện (ngày), Trung vị (tứ phân vị) 17 (10-28) Số ngày sử dụng vancomycin (ngày), Trung vị (tứ phân vị) 9 (6-14) 9 - Vancomycin được sử dụng chủ yếu tại khoa 3 khoa: Hồi sức tích cực, Tim mạch, Truyền nhiễm. Số ngày nằm viện và số ngày sử dụng vancomycin khá cao. + Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu Loại vi khuẩn Số lượng Tỷ lệ % Gr (+) Staphylococcus aureus 46 43,8 Streptococcus spp 16 15,2 Enterococcus spp. 3 2,8 Gr (+) khác 5 4,8 Gr (-) Acinetobacter baumannii 14 13,3 Klebsiella pneumoniaee 8 7,6 Pseudomonas aeruginosa 5 4,8 Escherichia coli 3 2,9 Gr (-) khác 5 4,8 Tổng 105 100,0 Vi khuẩn Gr(+), trong đó tụ cầu vàng là tác nhân gây bệnh chủ yếu được phân lập trên các bệnh nhân có sử dụng vancomycin. Các vi khuẩn Gr(-) phân lập được đồng thời trên các bệnh nhân có phân lập được cả vi khuẩn Gr(+) + Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của tụ cầu vàng (S.aureus) Kết quả khảo sát mức độ nhạy cảm với kháng sinh của 46 chủng tụ cầu vàng phân lập được trong mẫu nghiên cứu: 10 Hình 3.1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng 100% chủng tụ cầu vàng được phân lập từ mẫu nghiên cứu còn nhạy cảm với vancomycin 3.1.1.2. Đặc điểm sử dụng + Chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu Chỉ định Số bệnh nhân Tỉ lệ % Nhiễm khuẩn huyết 40 15,6 Nhiễm khuẩn da và mô mềm 56 21,9 Viêm nội tâm mạc 39 15,2 Viêm phổi 27 10,5 Viêm màng não mủ 13 5,1 Nhiễm khuẩn xương khớp 9 3,5 Sốc nhiễm khuẩn 5 2,0 Sau phẫu thuật tim mạch 26 10,2 Bệnh khác 41 16,0 Tổng 256 100,0 Một tỷ lệ nhỏ (10,2%) bệnh nhân được sử dụng sau phẫu thuật tim mạch nhưng không có chẩn đoán nhiễm khuẩn. Ngoài ra vancomycin còn được chỉ định trong một số bệnh khác, như: xuất huyết não, tai biến mạch máu não, chấn thương sọ não. + Chỉ định trên các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ Tác nhân gây bệnh nhiễm khuẩn Số bệnh nhân Tỉ lệ % MRSA 9 29,0 Gr (+) kháng β-lactam 5 16,1 MSSA 7 22,6 Gr (+) nhạy β-lactam 10 32,3 11 Tổng 31 100,0 Có hơn một nửa số bệnh nhân (54,9%) được sử dụng vancomycin mặc dù trên kết quả kháng sinh đồ vi khuẩn vẫn nhạy cảm với kháng sinh nhóm β-lactam. + Liều dùng vancomycin Bảng 3.6. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu Chế độ liều Số bệnh nhân Tỉ lệ % 1g/12h 218 85,2 1g/24h 18 7,0 0,5g/8h 7 2,7 0,5g/12h 8 3,1 0,5g/24h 3 1,2 Khác 2 0,8 Tổng 256 100,0 Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng phổ biến là 1g/12h. + Giám sát nồng độ creatinin trong máu 12 Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu Giám sát chức năng thận Số bệnh nhân Tỉ lệ % 1 ngày/lần 30 11,7 2-3 ngày/lần 42 16,4 4-5 ngày /lần 54 21,1 6-7 ngày/lần 62 24,2 > 7 ngày 43 16,8 Không giám sát 25 9,8 Tổng 256 100,0 - Tần xuất giám sát creatinin trong máu rất khác nhau dao động từ 1 đến > 7 ngày. 3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai Bảng 3.10. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng Giá trị MIC (mg/L) Số chủng Tỉ lệ % 0,5 1 0,6 0,75 7 4,0 1 42 23,7 1,5 94 53,1 2 33 18,6 Tổng 177 100,0 - Từ phân bố MIC của các bệnh nhân tại bệnh viện sử dụng phần mềm Whonet 5.0 tính được giá trị MIC90 = 2mg/L. 3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện 3.1.3.1. Kết quả khảo sát giá trị nồng độ đáy + Kết quả nồng độ đáy vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin 13 Hình 3.4. Nồng độ đáy vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu Nồng độ đáy vancomycin của mẫu nghiên cứu có khoảng dao động lớn, từ 4,3 đến 52,6 µg/ml với giá trị trung bình là 18,81 ± 10,9 µg/ml. Có 55,2% bệnh nhân, nồng độ đáy nằm trong khoảng 10-20 µg/ml 3.1.3.2. Đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC mục tiêu của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bảng 3.13. Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 Chỉ tiêu Số lượng (n %) Tỉ lệ % AUC0-24/MIC ≥ 400 19 63,3 AUC0-24/MIC < 400 11 36,7 Tổng 30 100,0 Với chế độ liều đang sử dụng và phân bố giá trị MIC hiện tại, AUC0-24/MIC trung bình là 458,7 ±185,7µg.h/ml (134,5 – 897,3) tuy nhiên, chỉ có 63,3% bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400. 3.2. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai 3.2.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai 14 3.2.1.1. Xây dựng chỉ định Chỉ định: Nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu vàng kháng methicillin. Nhiễm khuẩn do Gr(+) trên các bệnh nhân dị ứng với betalactam. Dự phòng cho các bệnh nhân có nguy cơ cao viêm nội tâm mạc. Dự phòng phẫu thuật cho các bệnh nhân có nguy cơ cao nhiễm vi khuẩn Gr (+) trong các phẫu thuật. 3.2.1.2. Xây dựng đích nồng độ đáy Đích nồng độ đáy lựa chọn sao cho tăng khả năng đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 trên lâm sàng. + Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 tại MIC xác định theo nồng độ đáy khi mô phỏng Monte Carlo Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo* Cđáy (µg/ml) Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 (%) MIC=1mg/L MIC=1,5mg/L MIC=2mg/L < 10 48,1 24,0 0,0 ≥ 10 99,3 80,4 47,0 ≥ 15 100,0 100,0 72,6 * Mô phỏng Monte Carlo ở 5000 bệnh nhân giả định/ 1 lần mô phỏng + Nếu MIC ≤ 1,5mg/L, nồng độ đáy ≥ 10μg/mL, trên 80% bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400. Nếu MIC = 2mg/L, nồng độ đáy ≥ 15μg/mL, khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 là 72,6% gần với ngưỡng chấp nhận được trên lâm sàng. + Trong trường hợp không phân lập được vi khuẩn gây bệnh, do MIC90 của vancomycin với tụ cầu vàng năm 2012 là 2mg/L, nên chúng tôi chọn giá trị nồng độ đáy như trong trường hợp phân lập được vi khuẩn với MIC = 2mg/L 15 Đích nồng độ đáy: Đích nồng độ đáy lựa chọn để đảm bảo hiệu quả điều trị, hạn chế đề kháng và hạn chế độc tính trên thận dao động trong khoảng 10-20μg/mL tuỳ theo giá trị MIC của vancomycin với của vi khuẩn gây bệnh. Đích nồng độ đáy ≥10μg/mL khi MIC ≤ 1,5mg/L và ≥ 15μg/mL với MIC =2mg/L hoặc không xác định được MIC. 3.2.1.3. Lựa chọn chế độ liều Chế độ liều: liều ban đầu của vancomycin được ước tính theo hệ số thanh thải creatinin (ngoại suy từ công thức Cockroft and Gault). Clcr >90ml/phút: 1,5g/12h; 60 -90ml/phút: 1g/12h; 20 - <60 ml/phút: 1g/24h; <20ml/phút: 1g/48h 3.2.1.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin Cách dùng: Pha loãng thuốc với dung môi Natri chlorid 0,9% hoặc Glucose 5% để được dung dịch có nồng độ từ 2,5 - 5mg/mL. Trong trường hợp bệnh nhân cần hạn chế truyền dịch, nồng độ dung dịch có thể lên tới 10mg/mL. Dung dịch chứa 1000mg vancomycin phải truyền tĩnh mạch chậm ít nhất 60 phút. 3.2.1.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu Giám sát nồng độ đáy vancomycin trong máu: Các bệnh nhân mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng, bệnh nhân có sử dụng vancomycin trong khoảng thời gian > 3 ngày. Các bệnh nhân có sử dụng liều cao vancomycin, bệnh nhân phối hợp với thuốc có độc tính trên thận. Mẫu máu đo nồng độ đáy được lấy trong vòng 30 phút trước khi truyền liều thứ 4 hoặc 5. Giám sát độc tính trên thận thông qua giám sát creatinin huyết thanh 2 ngày / lần với bệnh nhân có chức năng thận không ổn định và có phối hợp với thuốc độc tính 16 trên thận, 2 lần/tuần với bệnh nhân có chức năng thận ổn định. Liều hiệu chỉnh được tính theo công thức: đáy đích/Cđáy đo được) 3.2.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin theo qui trình đã được phê duyệt 3.2.2.1. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin Bảng 3.22. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp Nội dung Số lượt N Chấp nhận can thiệp n (%) Thay đổi liều theo Clcr của bệnh nhân Tăng liều 1,5g/12h Giảm liều 1g/24 hoặc 48h 6 3 3 3 (50,0) 2 (66,7) 1(33,3) Tư vấn liều dùng ban đầu Liều 1,5g/12h Liều 1g/24 hoặc 48h Liều 1g/12h 30 12 8 10 30 (100,0) 12 (100,0) 8 (100,0) 10 (100,0) Cách sử dụng vancomycin 45 45 (100,0) Chỉ định giám sát nồng độ đáy 49 49 (100,0) Thay đổi liều theo kết quả TDM 34 15 (44,1) Thay đổi liều sau kết quả TDM lần 1 Tăng liều trên BN Cđáy 10-15μg/mL Tăng liều trên BN Cđáy <10μg/mL Giảm liều trên BN Cđáy >20μg/mL 28 11 12 5 15 (53,6) 0 (0,0) 10 (83,3) 5 (100,0) Thay đổi liều sau kết quả TDM lần 2 6 0 (0,0) Tổng 164 142 (86,6) 17 Tỷ lệ chấp nhận can thiệp chung khá cao (86,6%), đặc biệt các can thiệp liên quan đến liều dùng, cách dùng và giám sát nồng độ thuốc trong máu. 3.2.2.2. Đánh giá tác động của dược sỹ lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hiệu quả và an toàn + Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân trước và khi có can thiệp Bảng 3.30. Đặc điểm chung bệnh nhân trước và khi có can thiệp Nội dung Trước can thiệp N=58 Khi can thiệp N=51 P Giới tính, n (%) Nam 30 (51,7) 36 (70,6) 0,04 Nữ 28 (43,8) 15 (29,4) Tuổi (năm), Trung vị (tứ phân vị) 58 (43-73) 52 (33 -63) 0,04 Cân nặng (kg), Trung vị (tứ phân vị) 52 (47-60) 53 (47-61) 0,45 Số ngày nằm viện, Trung vị (tứ phân vị) 25 (19-35) 20 (11-38) 0,07 Số ngày sử dụng vancomycin, Trung vị (tứ phân vị) 12 (8-16) 12 (8-17) 0,96 Độ thanh thải creatinin (ml/phút), Trung vị (tứ phân vị) 73 (48,5-86,7) 72,9 (49,1-102,3) 0,4 + Đặc điểm vi khuẩn và giá trị MIC vancomycin trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng Đặc điểm vi khuẩn và giá trị MIC của vancomycin trong mẫu trước và khi có can thiệp được trình bày ở bảng 3.32. 18 Bảng 3.31. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu trước và khi có can thiệp Chỉ tiêu nghiên cứu Trước can thiệp n (%) Khi can thiệp n (%) Đặc điểm vi khuẩn MRSA 26 (44,8) 15 (44,1) MSSA 32 (55,2) 8 (23,5) Vi khuẩn Gr (+) 0 (0,0) 11 (32,4) Tổng 58 (100,0) 34 (100,0) Giá trị MIC (mg/L) ≤ 1 8 (13,8) 20 (71,4) 1,5 37 (63,8) 8 (28,6) 2 13 (22,4) 0 (0,0) Tổng 58 (100,0) 28 (100,0) + Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp Chúng tôi tiến hành đánh giá tác động của can thiệp của dược sỹ lâm sàng lên việc sử dụng vancomycin qua các tiêu chí: liều dùng ban đầu, cách dùng, nồng độ thuốc trong máu phù hợp với hướng dẫn sử dụng vancomycin đã được phê duyệt trước và khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng. Kết quả được trình bày ở bảng 3.32. 19 Bảng 3.32. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp Chỉ tiêu nghiên cứu Trước can thiệp Can thiệp P n (%) N n (%) N Liều dùng phù hợp 26 (44,8) 58 48 (94,1) 51 <0,001 Cách dùng phù hợp 58 (100,0) 58 51 (100,0) 51 - Nồng độ đáy 10 – 20μg/mL 32 (55,2) 58 45 (88,2) 5l <0,001 Nồng độ đáy ngoài khoảng < 10μg/mL > 20μg/mL 26 (44,8) 13 (22,4) 13 (22,4) 58 6 (11,8) 5 (9,8) 1 (2,0) 51 Nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị + Nhóm phân lập được vi khuẩn gây bệnh và xác định được MIC 31 (54,3) 31 (54,3) 58 58 32 (62,7) 24 (85,7) 51 28 0,327 <0,001 Liều dùng ban đầu phù hợp khi có can thiệp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước khi có can thiệp Tỷ lệ bệnh nhân có giá trị nồng độ đáy trong khoảng 10- 20μg/mL tăng rõ rệt, từ 55,2% lên tới 88,2%, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ngoài khoảng khuyến cáo giảm từ 44,8% xuống 11,8%, khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp (p<0,001). Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy dưới ngưỡng khuyến cáo và vượt ngưỡng khuyến cáo đều giảm sau can thiệp. Nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị tăng từ 54,3% lên 62,7% sau can thiệp, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,327). Nếu đánh giá trên nhóm bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh và xác định được MIC, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy đảm bảo hiệu quả điều trị sau can thiệp tăng (từ 54,3% lên 20 85,7%) so với trước can thiệp, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <0,001) CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN Kết quả khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch mai trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng còn một số tồn tại như sau: - Việc sử dụng vancomycin cần căn cứ trên chức năng thận của bệnh nhân, tuy nhiên kết quả khảo sát cho thấy có hơn một nửa số bệnh nhân không xác định được hệ số thanh thải creatinin. Do vậy thiếu thông tin để xác định liều ban đầu trên những bệnh nhân này. - Vancomycin vẫn được sử dụng trên các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn Gr(+) mà kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn vẫn còn nhạy cảm với kháng sinh nhóm betalactam. Vancomycin nên được sử dụng cho các trường hợp vi khuẩn Gr(+) đã kháng với các kháng sinh khác để hạn chế gia tăng đề kháng. - Các hướng dẫn hiện nay khuyến cáo sử dụng vancomycin dựa trên hệ số thanh thải creatinin. Kết quả khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin cho thấy: chế độ liều sử dụng chủ yếu là 1g/12h (85,2%), chế độ liều không căn cứ trên chức năng thận của bệnh nhân. Nếu chỉ sử dụng một chế độ liều sẽ dẫn đến nguy cơ thiếu liều, không đảm bảo hiệu quả điều trị và gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc đối với các bệnh nhân có hệ số thanh thải lớn. Ngược lại nguy cơ gây độc tính trên thận với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Vì vậy bệnh viện cần xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin để thống nhất chế độ liều sử dụng cho điều trị tại bệnh viện. - Với chế độ liều chủ yếu 1g/12h dẫn đến tỷ lệ bệnh có giá trị nồng độ đáy nằm ngoài khoảng khuyến cáo cao (44,8%). Tỷ lệ 21 bệnh nhân đạt được giá trị AUC/MIC mục tiêu chỉ 63,3% . Như vậy việc cần thiết hiện nay là xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu áp dụng trong điều trị tại bệnh viện nhằm đảm bảo gia tăng tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đảm bảo hiệu quả và hạn chế độc tính. - Từ thực trạng sử dụng vancomycin hiện nay tại bệnh viện bạch mai. Căn cứ trên việc xác định các thông số dược động học của bênh nhân, mức độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh tại bệnh viện và các hướng dẫn sử dụng vancomycin trên thế giới, dược sỹ lâm sàng đã xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin bao gồm chỉ định, đích nồng độ đáy, chế độ liều, cách dùng và qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu phù hợp với đặc điểm bệnh nhân tại bệnh viện. Đây là qui trình lần đầu tiên được xây dựng một cách công phu, có căn cứ khoa học, đặc biệt việc xác định đích nồng độ để đảm bảo hiệu quả điều trị căn cứ trên thực hiện mô phỏng Monte Carlo dựa trên nồng độ đáy và giá trị MIC của vancomycin với vi khuẩn gây bệnh. Đích nồng độ đáy được xây dựng để gia tăng khả năng đạt được chỉ số AUC/MIC mục tiêu trên lâm sàng nghĩa là gia tăng hiệu quả điều trị. Để giám sát hiệu quả vancomycin hướng dẫn sử dụng đã dùng cả hai thông số PK (nồng độ đáy) và PD (giá trị MIC) để đánh giá hiệu quả chứ không sử dụng giá trị nồng độ đáy đơn thuần như các hướng dẫn hiện nay trên thế giới. - Dược sỹ lâm sàng đã thể hiện vai trò của mình trong việc đảm bảo sử dụng vancomycin hợp lý sau khi hướng dẫn sử dụng được ban hành. Kết quả là tỷ lệ chấp nhận can thiệp 86,6%. Kết quả này chứng tỏ dược sỹ lâm sàng đã có vị trí quan trọng hỗ trợ với bác sỹ trong việc sử dụng thuốc nhằm cải thiện chất lượng điều trị. Khi có sự tham gia của dược sỹ lâm sàng, một số tiêu chí sử dụng 22 vancomycin được cải thiện đáng kể. Tỷ lệ bệnh nhân có liều dùng phù hợp sau can thiệp tăng rõ rệt so với trước can thiệp. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy trong khoảng khuyễn cáo 10 – 20mcg/mL tăng, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ngoài khoảng khuyến cáo giảm có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1. KẾT LUẬN 1.1. Thực trạng sử dụng vancomycin trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai + Đặc điểm sử dụng vancomycin - Vancomycin được sử dụng chủ yếu cho các bệnh nhiễm khuẩn nặng: nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm nội tâm mạc, viêm màng não, sốc nhiễm khuẩn (48,4%). - Chế độ liều phổ biến là 1g/12h chiếm 85,2% + Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng: MIC90 =2 mg/L. + Nồng độ đáy và khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu - 55,2% bệnh nhân nồng độ đáy vancomycin khoảng 10-20 μg/mL. - 63,3% bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC mục tiêu. - Giám sát nồng độ creatinin huyết thanh được ghi nhận với tần xuất khác nhau dao động từ 1ngày/ lần đến > 7 ngày/lần. 1.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai + Đã xây dựng được hướng dẫn sử dụng vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin tập trung vào các nội dung: - Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn. 23 - Đích nồng độ đáy ≥10μg/mL với MIC ≤1,5mg/mL, 15-20 μg/mL với MIC =2mg/mL hoặc trong trường hợp không xác định được giá trị MIC - Liều dùng, cách sử dụng vancomycin - Qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu. + Kết quả can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin - Tỷ lệ chấp nhận can thiệp chung là 86,6%. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp - Liều dùng ban đầu phù hợp khi can thiệp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp (94,1% so với 44,8%, p <0,001). - Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy phù hợp trong khoảng 10- 20μg/mL khi có can thiệp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trước can thiệp (88,2% so với 55,2%, p<0,001). Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy <10μg/mL khi can thiệp thấp hơn so với trước can thiệp (9,8% so với 22,4%). Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy >20μg/mL khi có can thiệp thấp hơn so với trước can thiệp (2% so với 22,4%). - Tỷ lệ bệnh nhân nồng độ đáy phù hợp đảm bảo hiệu quả điều trị theo HDSD khi có can thiệp tăng so với trước can thiệp (62,7% so với 53,4%), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Trên bệnh nhân phân lập được vi khuẩn gây bệnh, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đảm bảo hiệu quả điều trị sau can thiệp tăng rõ rệt so với trước can thiệp (85,7% so với 53,4%) 2. KIẾN NGHỊ - Vancomycin được sử dụng theo kinh nghiệm với tỷ lệ tương đối lớn, vì vậy bệnh viện nên tiến hành xây dựng các tiêu chuẩn sử dụng vancomycin theo kinh nghiệm nhằm đảm bảo sử 24 dụng phù hợp, hạn chế những trường hợp sử dụng vancomycin không cần thiết. - Cần tiến hành đánh giá tình hình sử dụng vancomycin theo HDSD đã được phê duyệt sau khi có can thiệp của dược sỹ lâm sàng để đánh giá mức độ tuân thủ qui trình và đánh giá vai trò của dược sỹ lâm sàng đến việc sử dụng thuốc. - Cần thực hiện các đánh giá định kỳ mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin để xây dựng đích nồng độ cho phù hợp với giá trị MIC thực tế, đảm bảo tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt được chỉ số PK/PD để tăng hiệu quả điều trị. - Cần tiếp tục tiến hành thêm các nghiên cứu để đánh giá mức độ áp dụng công thức hiệu chỉnh liều và cần phải có thêm các biện pháp phối hợp hiệu chỉnh liều (giãn khoảng cách đưa liều) để tăng hiệu quả áp dụng qui trình.