Luận án Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất dị vòng kết hợp chứa khung 1,3,4 - Oxadiazole

Chính vì vậy, nghiên cứu được tiến hành nhằm thiết kế các dẫn xuất hydroxamate định hướng ức chế chọn lọc HDAC6, sử dụng cấu trúc 2mercaptoquinazoline làm hợp phần CAP (Hình 4.2 C ). Hợp phần hydroxamic acid đảm bảo liên kết với ion Zn^(2+) tại tâm hoạt động của enzyme (ZBG) được thiết kế gắn với vòng quinazolinone tại vị trí C-2 hoặc N-3 thông qua một cầu nối (linker). Ngoài hợp phần CAP thì bản chất cầu nối trong các chất ức chế HDAC loại hydroxamate cũng được biết có thể ảnh hưởng đến hoạt tính của hóa chất. Vì vậy, cấu trúc các dẫn xuất kết hợp quinazolinone/hydroxamate được thiết kế mang các cầu nối là các nhánh alkyl mạch thẳng hoặc nhánh alkylthio ether có chiều dài khác nhau. Cầu nối thioether được lựa chọn dựa trên tiềm năng về hoạt tính dược lý được biết của nguyên tử lưu huỳnh. Ngoài ra, cầu nối chứa dị vòng piperazine cũng được sử dụng do hoạt tính sinh học tiềm năng của dị vòng này, đặc biệt là hoạt tính kháng ung thư (Chen et al., 2023). Các cấu trúc được thiết kế bao gồm các dẫn xuất 2-mercaptoquinazolinone hydroxamate (12), các dẫn xuất N-morpholinylethylhydroxamate (13) và các dẫn xuất N-alkylhydroxamate (15) (Hình 4.4). Các cấu trúc mới này được đự đoán có khả năng ức chế chọn lọc enzyme HDAC định hướng ứng dụng trong điều trị ung thư.