Luận văn Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành: Dược lý và Dược lâm sàng Mã số: 62.72.04.05 TÓM TĂT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2015 2  Công trình được hoàn thành tại : .. Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung Phản biện 1 : .. Phản biện 2 : .. Phản biện 3 : .. Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường họp tại : ............... Vào hồi ..giờ.ngày.tháng.. năm Có thể tìm hiểu luận án tại thư viện : Thư viện Quốc gia VN Thư viện trường ĐH Dược HN 3  DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 1. Nguyễn Thị Kim Chi, Khu Thị Khánh Dung, Nguyễn Trung Hằng, Nguyễn Thị Hồng Hà, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hương, Phạm Thúy Vân (2010), "Khảo sát nồng độ amikacin trong máu ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi TW năm 2009", Tạp chí Nhi khoa, 3(3&4), tr. 70-73. 2. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung (2013), " Khảo sát chế độ liều dùng amikacin ở trẻ dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương ", Tạp chí Dược học, 51(418), tr. 14- 22. 3. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Lê Thị Minh Hương, Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Hồng Hà (2013), "Đánh giá qui trình giám sát điều trị qua xác định nồng độ AMK trong huyết tương tại bệnh viện Nhi TƯ", Tạp chí Dược học, 53(450), tr. 35-41. 4. Nguyễn Thị Kim Chi, Phạm Thị Hương Lý, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Đào Minh Tuấn, Trần Thị Chi Mai (2015), “Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo trong lựa chọn liều dùng amikacin cho trẻ em dưới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương”, Tạp chí Dược học, 55 (466), tr. 7-12. 4  A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc [2], [13]. Tại nhiều nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid. Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr (-) hiếu khí, được sử dụng rộng rãi ở trẻ em điều trị các nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện [1]. Với đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 8-10 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn [18]. AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở người lớn tại cùng mức liều dùng [3], [12]. Việc tăng mức liều dùng cho đối tượng này là rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn [6], [9], [11]. Tuy nhiên, AMK cũng như các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai [8] [14]. Ở trẻ sơ sinh, do chức năng thận còn chưa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở người lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc [5]. Vì vậy, việc TDM các AG thường chú trọng việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (Ctrough) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài [5]. Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở các nước phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên hầu khắp các nước. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh nhóm AG ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh viện nào. Tại bệnh viện Nhi TƯ, mỗi năm AMK được sử dụng với số lượng lớn vì đây là bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng. Việc giám sát điều trị thuốc là một đòi hỏi cấp thiết. 2  2. MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN 2.1 Mục tiêu của luận án 1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương. 2.2. Nội dung luận án - Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi với các nội dung: + Xác định các thông số dược động học của AMK trên trẻ em dưới 1 tuổi + Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với AMK + Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo - Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương: + Đánh giá tính hiệu quả của qui trình TDM amikacin + Đánh giá tính an toàn của qui trình TDM amikacin 3. Ý NGHĨA CỦA LUẬN ÁN Trước thực tế vi khuẩn ngày càng phát triển tính kháng với các kháng sinh trong đó có các AG, việc tăng liều dùng là rất cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế kháng thuốc. Song điều quan trọng hơn là việc can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu nhằm đảm bảo an toàn trên bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em. Luận án đã áp dụng các nguyên lý PK/PD để xây dựng qui trình TDM AMK nói riêng và có thể vận dụng để xây dựng phương pháp TDM nói chung cho các AG hoặc các kháng sinh khác nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả và an toàn. 3  4. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Công bố các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em Việt Nam dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi TƯ. - Xây dựng qui trình TDM amikacin phù hợp với thực trạng sử dụng amikacin, MIC amikacin trên vi khuẩn và các thông số dược động học của amikacin ở trẻ em dưới 1 tuổi tại Việt Nam. - Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo để đánh giá hiệu quả điều trị của kháng sinh thông qua tỉ lệ đạt đích PK/PD tại các mức liều dùng đối với quần thể vi khuẩn Gram âm và từng loại vi khuẩn Gram âm riêng biệt. Đây là những số liệu có giá trị giúp thầy thuốc lâm sàng lựa chọn liều và chế độ liều phù hợp. - Chế độ liều TDM amikacin (20mg/kg/24 giờ) cho hiệu quả điều trị tăng rõ rệt đồng mà vẫn đảm bảo an toàn trên bệnh nhân. Việc áp dụng qui trình này trên trẻ em dưới 1 tuổi tại các bệnh viện là hoàn toàn khả thi. 5. CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Gồm 110 trang, 25 bảng, 23 hình, 166 tài liệu tham khảo bằng tiếng Việt và tiếng Anh. Bố cục như sau: đặt vấn đề 2 trang; tổng quan 33 trang; đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 trang; kết quả nghiên cứu 32 trang; bàn luận 26 trang; kết luận và kiến nghị 2 trang. B. NỘI DUNG LUẬN ÁN Chương 1. TỔNG QUAN Đã phân tích được những thông tin liên quan đến mối liên hệ dược động học, dược lực học (PK/PD) của amikacin và kháng sinh nhóm aminoglycosid và ứng dụng trong giám sát điều trị thuốc 4  (TDM). Đã tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến việc sử dụng amikacin và TDM các kháng sinh nhóm AG ở trẻ em. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.1.1. Bệnh nhân Trẻ từ mới sinh cho tới 1 tuổi được chẩn đoán nhiễm khuẩn, đang điều trị nội trú và có thời gian sử dụng AMK ≥ 3 ngày tại bệnh viện Nhi Trung Ương. Phân lớp để thử nghiệm: - Trẻ sơ sinh (từ mới sinh đến 28 ngày tuổi) sinh đủ tháng và có cân nặng ≥ 2,5kg. - Trẻ từ 29 ngày đến 1 tuổi 2.1.2. Vi khuẩn Tất cả các chủng vi khuẩn được xác định kết quả cấy vi khuẩn dương tính từ các loại bệnh phẩm của bệnh nhân đang điều trị tại các khoa phòng ở bệnh viện Nhi Trung Ương từ 10/2010 đến 06/2011. Các vi khuẩn phải được xác định là vi khuẩn Gr (-) gây bệnh và có kết quả kháng sinh đồ được lưu trữ tại khoa Vi sinh – bệnh viện Nhi TƯ. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 2.2.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi Nghiên cứu cắt ngang trên 75 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn thuộc khoa Sơ sinh và khoa Miễn dịch - Dị ứng, bệnh viện Nhi TƯ từ 5  03/2009 đến 05/2012. Các bệnh nhân dùng amikacin liều 15mg/kg/ODD. Mỗi bệnh nhân được lấy 3 mẫu máu (sau khi tiêm amikacin liều thứ 3) tại các thời điểm 1 giờ, 6 giờ và 24 giờ kể từ khi bắt đầu tiêm/truyền. Định lượng nồng độ amikacin trong máu bằng kỹ thuật EMIT (Enzyme-Multiplied Immunoassay Technique), với thuốc thử của hãng Siemens trên máy Beckman Coulter AU640, tiến hành tại khoa Sinh hóa – bệnh viện Nhi TƯ. Các thông số dược động học (ke, Vd, Cl, t1/2) của AMK được tính toán theo mô hình dược động học một ngăn tuyến tính bậc một [4]. Nghiên cứu được tiến hành thông qua sự chấp thuận của HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC - bệnh viện Nhi Trung Ương (xem phụ lục 4). 2.2.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với AMK Nghiên cứu cắt ngang trên 426 chủng vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp tại bệnh viện và có kết quả kháng sinh đồ nhạy cảm với amikacin được xác định MIC AMK bằng phương pháp E-test. Việc phân lập và xác định vi khuẩn gây bệnh và xác định MIC AMK bằng phương pháp E-test được tiến hành theo các nguyên tắc xét nghiệm vi sinh thường qui và được tiến hành tại khoa Vi sinh - bệnh viện Nhi TƯ. Tiêu chuẩn biện giải vi khuẩn nhạy cảm với amikacin: căn cứ theo EUCAST 2011 [17]. Các vi khuẩn được đánh giá nhạy cảm với amikacin nếu có MIC ≤ 8 µg/ml. 2.2.1.3. Xây dựng chế độ TDM amikacin bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo Sử dụng các thông số dược động học (ke, Vd) của bệnh nhân để mô phỏng Cpeak tại mức liều TDM. Sử dụng dữ liệu Cpeak của bệnh 6  nhân và MIC của vi khuẩn để mô phỏng tỉ số Cpeak/MIC. Dữ liệu ke, Vd, Cpeak được đưa vào theo mô hình phân phối log chuẩn. Dữ liệu MIC được đưa vào theo mô hình phân phối tùy biến (custom distribution). Đánh giá khả năng đạt hiệu quả của chế độ liều dùng amikacin thông qua tỉ lệ bệnh nhân đạt chỉ số PTA và CFR được xác định như sau: - PTA (Pharmcodynamic target attainment): là tỷ lệ bệnh nhân có Cpeak gấp 8 lần các giá trị MIC giả định. - CFR (Cumulative fraction of response): là tỷ lệ bệnh nhân có Cpeak /MIC ≥ 8. Tính Cpeak dự kiến theo mô hình dược động học một ngăn, thải trừ bậc 1 và phương trình động học tuyến tính theo công thức Sawchuk – Zaske [4]. 2.2.2. Thử nghiệm TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi Nghiên cứu can thiệp có đối chứng trên 193 bệnh nhân được tiến hành tại khoa Sơ sinh, khoa Hô hấp, bệnh viện Nhi TƯ từ tháng 7/2011 đến 12/2012. Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn vào nghiên cứu được chia làm 2 nhóm: Nhóm can thiệp (CT- 1): là nhóm bệnh nhân được can thiệp liều dùng và giãn khoảng cách liều theo qui trình TDM. Nhóm không can thiệp (KCT- 2): bệnh nhân sử dụng liều ban đầu theo phác đồ hiện tại (15mg/kg ODD). Bệnh nhân được lấy máu để đo Cpeak và Ctrough để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của chế độ liều TDM. Những bệnh nhân không đạt Ctrough an toàn được giãn khoảng cách liều 36 giờ. 7  ‐ Đánh giá tính hiệu quả của thử nghiệm TDM  thông qua chỉ số PTA và CFR theo phương pháp mô phỏng Monte Carlo. Error! Reference source not found. - Đánh giá tính an toàn của thử nghiệm TDM thông qua tỉ lệ bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy (Ctrough < 2,5 µg/ml) và tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận được xác định theo tiêu chuẩn RIFLE [7]. Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Xây dựng qui trình TDM AMK trên trẻ em dưới 1 tuổi 3.1.1. Xác định các thông số dược động học của AMK 3.1.1.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân Bảng 3.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân Đặc điểm Sơ sinh(N=32) 1 tháng – 1 tuổi (N=43) Tuổi 4 (1-7) ngày 3 (2-8) tháng Cân nặng 3,2 ± 0,4 (kg) 6,1 ± 2,2 (kg) Creatinin máu 73,7 ± 29,1(µmol/L) 0,83 ± 0,44 (mg/dl) 35,3 ± 5,4 (µmol/L) 0,4 ± 0,06 (mg/dl) Lớp trẻ sơ sinh có phân bố tuổi tập trung ở khoảng dưới 1 tuần tuổi. Lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có phân bố tuổi lệch về phía 3 tháng tuổi. 3.1.1.2. Kết quả nồng độ thuốc trong máu Bảng 3.2. Kết quả nồng độ amikacin trong máu Nồng độ (µg/ml) Sơ sinh (N=32) 1 tháng – 1 tuổi (N=43) p Cpeak 27,3 ± 7,8 32,2 ± 7,4 0,021 C6h 9,1 ± 3,7 5,0 ± 2,8 0,000 8  Nồng độ đỉnh (Cpeak) và nồng độ tại 6 giờ (C6h) ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi cao hơn hẳn so với lớp trẻ sơ sinh. 3.1.1.3. Các thông số dược động học (ke, Vd, Cl, t1/2) của AMK Bảng 3.3. Các thông số dược động học của AMK ở trẻ em Thông số DĐH Sơ sinh (N = 32) Từ 1 tháng – 1 tuổi (N = 43) p ke (h-1) 0,22 ± 0,05 0,38 ± 0,10 0,000 t1/2 (h) 3,37 ± 0,83 1,94 ± 0,58 0,000 Vd (L/kg) 0,45 ± 0,12 0,34 ± 0,11 0,014 Cl (L/h. kg) 0,09 (0,03 - 0,28)a 0,13 ± 0,04 0,001b a: Trung vị (khoảng tin cậy 95%); b: test Mann–Whitney U. Ke, Vd ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi cao hơn hẳn so với ở trẻ sơ sinh. Thời gian bán thải của AMK ở trẻ sơ sinh cao hơn hẳn so với ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi. Cl thể hiện sự dao động mạnh ở lớp trẻ sơ sinh. 3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin tại bệnh viện Nhi TƯ 3.1.2.1. Kết quả kháng sinh đồ của các vi khuẩn Gr (-) Bảng 3.4. Kết quả kháng sinh đồ của vi khuẩn Gr (-) Vi khuẩn Nhạy (S) Kháng (R) Tổng N % N % Khác* 5 100,0 0 0,0 5 Acinetobacter baumannii 30 90,9 3 9,1 33 Enterobacter cloaceae 24 72,7 9 27,3 33 Pseudomonas aeruginosa 40 70,2 17 29,8 57 Serratia marcescens 61 78,2 17 21,8 78 Escherichia coli 58 70,7 24 29,3 82 9  Klebsiella pneumoniae 56 40,6 82 59,4 138 Tổng 274 100,0 152 0,0 426 *: Vi khuẩn khác: Acinetobacter haemolyticus (1), Citrobacter freundii (1), Serratia rubidasa (1), Pseudomonas stutzeri (2). Phần lớn các vi khuẩn (~70%) đều nhạy cảm với AMK. 3.1.2.2. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (-) Bảng 3.5. Kết quả MIC E – test amikacin của vi khuẩn Gr (- Vi khuẩn Nhạy (S) Kháng (R) Tổng N % N % A. baumannii 20 66,7 10 33,3 30 E.cloaceae 21 87,5 3 12,5 24 P. aeruginosa 2 5,3 36 94,7 38 Serratia marcescens 26 68,4 12 31,6 38 Escherichia coli 37 92,5 3 7,5 40 Kleb. pneumoniae 38 95,0 2 5,0 40 Tổng 144 68,6 62 31,4 210   . P. aeruginosa gần như kháng hoàn toàn (94,7%). 3.1.2.3. Phân bố MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm 10  11  3.1.2.4. Kết quả MIC E-test AMK của quần thể vi khuẩn Gr (-) Hình 3.1. Phân bố MIC E-test của quần thể vi khuẩn Gr (-) - Hầu hết (88,7%) các vi khuẩn có phân bố MIC từ 1- 6 µg/ml. Phổ biến nhất là vi khuẩn có MIC = 4 - 6 µg/ml. 3.1.3. Xây dựng qui trình TDM amikacin bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo 3.1.3.1. Đánh giá khả năng đạt đích của chế độ liều dùng hiện tại Hình 3.2. PTA tại mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) 1.4 13.4 17.6 15.5 19.0 21.8 11.3 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 MIC=1MIC=1.5MIC=2 MIC=3 MIC=4 MIC=6 MIC=8 MIC E - test (N =142)Tỉ lệ  MIC90= 8 (µg/ml) MIC50= 4 (µg/ml) PTA %  12  Mức liều hiện tại (15mg/kg) cho khả năng đạt hiệu quả điều trị ở trẻ sơ sinh trên các vi khuẩn có MIC ≤ 2 và trên các vi khuẩn có MIC = 4 ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi. 3.1.3.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng hiện tại Bảng 3.6. Nồng độ đáy amikacin giữa các lớp tuổi Ctrough Sơ sinh (N=32) Từ 1 tháng – 1 tuổi (N=43) p N % N % < 2,5 (µg/ml) 14 43,8 41 95,3 0,000 ≥ 2,5 (µg/ml) 18 56,2 2 4,7 - Hầu hết (95,3%) trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có nồng độ đáy < 2,5 (µg/ml). Tuy nhiên, tỉ lệ này tương đối cao (56,2%) ở trẻ sơ sinh. 3.1.3.3. Mô phỏng Monte Carlo đánh giá hiệu quả điều trị Hình 3.3.Tỉ lệ đạt đích PTA tại các mức liều mô phỏng 13  Ở trẻ sơ sinh: Mức liều 20mg/kg cho tỉ lệ PTA là 80,7% trên vi khuẩn có MIC = 4. Ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi: Mức liều 20mg/kg cho tỉ lệ PTA 83% đối với vi khuẩn có MIC = 6. Cả 2 trường hợp đều cho thấy có sự tăng đáng kể PTA so với mức liều thực tế (15mg/kg). 3.1.3.4. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR Bảng 3.7. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR Vi khuẩn Sơ sinh CFR (%) Từ 1 tháng – 1 tuổi CFR (%) 15mg/kg 20mg/kg 15mg/kg 20mg/kg Quần thể VK 47,1 67,2 54,0 84,7 A.baumanii 15,8 37,5 18,3 65,3 Serratia 14,8 44,5 20,9 79,5 E. cloaceae 44,2 61,4 54,5 81,5 K.pneumoniae 61,8 77,5 64,6 94,0 E.coli 75,4 92,2 84,8 99,4 Mức liều hiện tại (15mg/kg) cho CFR < 50% trên bệnh nhân. Mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng 17%. 3.1.3.5. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi Bảng 3.8. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi TT Nội dung Yêu cầu 1 Liều dùng ban đầu 20 mg/kg 2 Khoảng cách liều ban đầu 24 giờ 3 Mục tiêu can thiệp Ctrough 4 Đích nồng độ đáy Ctrough < 2,5 µg/ml 5 Biện pháp can thiệp Ctrough Giãn liều (36 giờ) 6 Giám sát: Creatinin máu trước và sau khi dùng thuốc Không tăng quá 1,5 lần so với ban đầu. - Qui trình TDM amikacin dựa trên cơ sở tăng mức liều dùng ban đầu, chỉ giám sát nồng độ đáy và giãn liều dựa trên kết quả nồng độ đáy với khoảng cách giãn ban đầu là 36 giờ. 14  3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƯ 3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Bảng 3.9. Một số đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân CT – 1 (N=103) KCT – 2 (N=90) p Lớp sơ sinh (N = 113) Số lượng bệnh nhân N=59 N=54 p Tuổi (ngày) 7 (5-12)* 12 (9-15)* 0,798 Cân nặng (kg) 3,4 ± 0,5 3,3 ± 0,4 0,098 Creatinin máu (µmol/L) 40,4 ± 12,8 44,3 ± 12,8 0,130 Lớp trẻ từ 1 tháng -1 tuổi (N = 80) Số lượng bệnh nhân N= 44 N= 36 p Tuổi (tháng) 3,5 (2 - 7)* 7 (3 – 9)* 0,227 Cân nặng (kg) 6,3 ± 2,4 7,1 ± 2,5 0,143 Creatinin máu (µmol/L) 32,2 ± 6,7 33,7 ± 7,5 0,172 *: Trung vị (khoảng tin cậy 95%) - Có sự tương đồng về tuổi, cân nặng và chức năng thận ở bệnh hai nhóm (p > 0,05). 3.2.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM 3.2.2.1. Kết quả nồng độ đỉnh (Cpeak) Bảng 3.10. Nồng độ đỉnh amikacin giữa hai nhóm Phân lớp CT – 1 (N=103) KCT – 2 (N=90) Sơ sinh 44,7 ± 8,1 31,7 ± 7,0 Từ 1 tháng – 1 tuổi 49,5 ± 7,8 34,5 ± 6,2 15  3.2.2.2. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) trên trẻ sơ sinh Bảng 3.11. Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh Vi khuẩn Nhóm CT – 1 (N = 59) Nhóm KCT – 2 (N = 54) Quần thể vi khuẩn 68,2 53,2 E. coli 97,8 85,0 K. pneumoniae 80,0 68,7 E. cloacae 55,8 48,3 S. marcescens 42,4 24,2 A. baumannii 37,6 17,9 Tại mức liều dùng 20mg/kg: - CFR trên trẻ sơ sinh ở nhóm CT – 1 là 68,2%, tăng 15% so với mức liều 15mg/kg, đạt với hầu hết vi khuẩn E. coli (97,8%) và K. pneumoniae (80,0%), đạt với hơn nửa số chủng E. cloacae. Tuy nhiên, CFR vẫn thấp (< 50%) đối với S. marcescens và A. baumannii (32,6 % – 42,4%). 3.2.2.3. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi Bảng 3.12. Mô phỏng CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi Vi khuẩn Nhóm CT – 1 (N = 44) Nhóm KCT – 2 (N = 36) Quần thể vi khuẩn 87,9 60,2 E. coli 100,0 90,0 K. pneumoniae 97,6 70,3 E. cloacae 79,9 55,8 S. marcescens 79,7 30,5 A. baumannii 68,8 26,5 Tại mức liều dùng 20mg/kg: - CFR của lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi đạt với hầu hết số bệnh nhân (87,9%), tăng 27,7% so với mức liều 15mg/kg. CFR đạt hoàn 16  toàn (100%) đối với vi khuẩn E. coli và gần hết (97,6%) đối với K. pneumoniae, đạt ~ 80% với S. marcescens và E. cloacae và đạt với hơn nửa số vi khuẩn A. baumannii (55,1%). 3.2.3. Kết quả nồng độ đáy (Ctrough) AMK trên trẻ dưới 1 tuổi Bảng 3.13. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân Ctrough (µg/ml) Nhóm CT – 1 (N = 103) Nhóm KCT – 2 (N = 90) p N % N % Sơ sinh < 2,5 49 83,0 41 75,9 0,347 ≥ 2,5 10 17,0 13 24,1 Từ 1 tháng – 1 tuổi < 2,5 38 86,4 33 91,7 0,455 ≥ 2,5 6 13,6 3 8,3 Tỉ lệ bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy giữa nhóm CT-1 và KCT-2 ở cả trẻ nhân sơ sinh và trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi là tương đương nhau. 3.2.4. Kết quả Ctrough sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều Hình 3.4. Kết quả Ctrough sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều - Tất cả các trường hợp bệnh nhân được can thiệp sau khi giãn khoảng cách liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt <2,5 µg/ml. 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Trước giãn liều Sau giãn liều Ctrough (µg/ml) STT 17  3.2.5. Kết quả giám sát chức năng thận trên bệnh nhân 3.2.5.1. Đánh giá nguy cơ độc trên thận sau khi dùng AMK Bảng 3.14. Đánh giá chức năng thận ở hai nhóm N (%) Nhóm CT – 1 (N = 103) Nhóm KCT – 2 (N = 90) p Có nguy cơ 3 (2,9%) 1 (1,1%) 0,625* Không có nguy cơ 100 (97,1%) 89 (98,9%) *: Fisher's Exact Test; **: Khoảng tin cậy 95%   - Hầu hết (≥ 97%) bệnh nhân cả hai nhóm không thấy có nguy cơ ngộ độc thận. Có 3 bệnh nhân nhóm CT – 1 (2,9%) và 1 bệnh nhân nhóm KCT – 2 (1,1%) có xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận. Tỉ lệ bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc thận trên cả hai nhóm là tương tự nhau (p > 0,05). Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. VỀ VIỆC XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 4.1.1. Về các thông số dược động học của AMK ở trẻ dưới 1 tuổi 4.1.1.1. Về thể tích phân bố của AMK và nồng độ đỉnh Các thông số dược động học của AG ở trẻ sơ sinh được báo cáo qua các nghiên cứu trên thế giới rất dao động. Trong nghiên cứu của chúng tôi, Vd trung bình của AMK ở trẻ sơ sinh (0,45 ± 0,11 L/kg) cao hơn so với ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi (0,34 ± 0,11 L/kg) và so với người lớn (0,15 – 0,25 l/kg) [10], [12], [15], [16]. Vd của trẻ từ 1 tháng - 1 tuổi giảm xuống gần bằng ở người lớn 0,34 ± 0,11 (L/kg). Thể tích phân bố cao là một chỉ báo quan trọng nói lên nồng độ đỉnh của thuốc trong máu có thể thấp dẫn đến không đạt tác dụng diệt khuẩn. Tại mức liều dùng 15mg/kg/ODD, Cpeak trung bình ở lớp trẻ sơ sinh và ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi dao động từ 28,3 ± 7,8g/ml đến 32,2 ± 7,4 g/ml. Với 18  Cpeak AMK trung bình trên quần thể trẻ < 1 tuổi đạt ~ 30 µg/ml, chúng tôi thấy rằng khả năng đạt hiệu quả diệt khuẩn chỉ có thể tối ưu trên những vi khuẩn có MIC AMK ≤ 3g/ml. Với những vi khuẩn có MIC AMK > 3g/ml, để đạt đích nồng độ có hiệu quả diệt khuẩn cần phải nâng mức liều cao hơn mức liều hiện tại (15mg/kg). 4.1.1.2. Về sự thải trừ AMK và nồng độ đáy của thuốc Trong nghiên cứu của chúng tôi, t1/2 trung bình của AMK ở trẻ sơ sinh là 3,37 ± 0,83 giờ, cao hơn so với ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi (~2 giờ). Hệ số thanh thải ở lớp trẻ sơ sinh dao động mạnh (0,03 - 0,28 L/giờ.kg) và thấp hơn ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi (0,13 ± 0,05 L/giờ.kg). Thời gian bán thải cao và hệ số thanh thải thấp sẽ cho kết quả nồng độ đáy tăng trên bệnh nhân. Các nghiên cứu trên trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, cho thấy nồng độ đáy dao động và khó dự đoán. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở chế độ dùng liều 15mg/kg/24 giờ, tỉ lệ bệnh nhân sơ sinh có mức nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml là 56,2%. Nồng độ đáy ở số trẻ từ 1-3 ngày tuổi cao hơn rõ rệt so với các trẻ còn lại (p<0,05). Từ đó chúng tôi thấy rằng cần có thêm những nghiên cứu sâu hơn về nồng độ đáy đối với những phân lớp trẻ sơ sinh trong giai đoạn này. Ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi, chỉ có 2 bệnh nhân (4,7%) có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml. Vì vậy chúng tôi thấy rằng giám sát nồng độ đáy, nếu cần giãn rộng khoảng cách liều hơn 24 giờ cho các trẻ sơ sinh trong tuần đầu sau đẻ là hết sức cần thiết trong TDM amikaicin. 4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn gr (-) gây bệnh thường gặp 4.1.2.1. Về vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp Các vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp bao gồm Klebsiella pneumoniae, E. coli, Serratia marcescens, P. aeruginosa và Acinetobacter baumannii. Trong số các vi khuẩn này Klebsiella pneumoniae sp. chiếm tỉ lệ cao nhất (27,2%), sau đó là E. coli và Serratia marcescens (~15%). 19  Nếu căn cứ trên tỉ lệ vi khuẩn nhạy với AMK thì có thể thấy rằng việc điều trị kháng sinh này có thể được áp dụng với hầu hết số vi khuẩn. Tuy nhiên, nếu căn cứ vào kết quả MIC90 thì khó có thể đánh giá được hiệu quả điều trị đối với các trường hợp này. Điều này cho thấy một thực tế là tỉ lệ vi khuẩn nhạy với AMK có thể rất cao, song với kết quả MIC90 lớn như vậy thì hiệu quả điều trị thực sự của AMK có thể chỉ đạt với một tỉ lệ rất khiêm tốn. Kết quả MIC của vi khuẩn Gr (-) qua nghiên cứu của chúng tôi cho thấy phổ biến nhất là vi khuẩn có MIC = 6 µg/ml (21,8%) và 4 µg/ml (19,0%). Điều này gợi ý việc tăng liều dùng amikacin nhằm đạt mục tiêu Cpeak tối thiểu ở ngưỡng 32-48 µg/ml. 4.1.3. Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương pháp mô phỏng Monte Carlo Mức liều dùng hiện tại (15mg/kg) thể hiện CFR ở trẻ sơ sinh rất thấp (< 50%). Khi tăng mức liều lên 20mg/kg, CFR đã cải thiện rõ rệt (~ 70%). Tuy nhiên, đối với các vi khuẩn A.baumanii và Serratia marcescens đáp ứng vẫn ở mức độ thấp (< 50%). Ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi, mức liều hiện tại (15mg/kg) chỉ đạt CFR đối với khoảng một nửa (54%) số bệnh nhân đối với cả quần thể vi khuẩn. Nếu tăng mức liều dùng lên 20mg/kg: CFR tăng đáng kể với hầu hết số bệnh nhân (~85%) và với phần lớn (> 65%) các vi khuẩn A.baumanii và Serratia marcescens. Từ những kết quả trên, chúng tôi thấy rằng mức liều amikacin 20mg/kg là có cơ sở để đưa vào sử dụng trên trẻ em. Cũng qua việc ứng dụng mô phỏng Monte Carlo chúng tôi thấy rằng, các thông số dược động học của amikacin ở trẻ dưới 1 tuổi là những dữ liệu quan trọng để thiết kế mức liều dùng phù hợp và hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân sau này. Từ đó, qua việc cập nhật kết quả MIC của vi khuẩn tại bệnh viện, thầy thuốc lâm sàng có thể linh hoạt trong việc lựa chọn mức liều dùng và phương án can thiệp trên bệnh nhân trong sử dụng amikacin. Ứng dụng này cũng có thể được 20  phát triển cho việc đánh giá khả năng đạt hiệu quả điều trị và thiết kế liều dùng của các kháng sinh khác. 4.1.3.1. Về qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi Kết quả mô phỏng Monte Carlo đánh giá hiệu quả điều trị amikacin tại mức liều dùng 20mg/kg đã cho thấy tỉ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD tăng vượt trội. Chính vì những lý do này, chúng tôi đã lựa chọn mức liều 20 mg/kg để đưa vào qui trình TDM amikacin trên trẻ em. Vì đặc tính PAE của aminoglycosid phụ thuộc vào liều dùng nên việc tăng mức liều dùng sẽ kéo dài thời gian PAE. Việc giãn khoảng cách liều tạo ra khoảng thời gian vi khuẩn không tiếp xúc với kháng sinh từ đó làm giảm sự đề kháng thích nghi của vi khuẩn. Khoảng cách liều ban đầu trong qui trình TDM là 24 giờ được đưa vào qui trình TDM nhằm đảm bảo an toàn trên bệnh nhân và khoảng liều giãn cách được lựa chọn là 36 giờ để phù hợp với thực tế sử dụng thuốc tại bệnh viện. 4.2. VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 4.2.1. Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM Mức liều dùng 20mg/kg/ODD trong nghiên cứu của chúng tôi đã cho kết quả Cpeak tăng rõ rệt trên trẻ sơ sinh (41,1 ± 6,2 µg/ml) và ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi (49,5 ± 7,8 µg/ml). Như vậy, hiệu quả điều trị có thể hy vọng đạt được trên những vi khuẩn có MIC = 6 µg/ml. Chúng tôi thấy rằng với khả năng đạt Cpeak như vậy và với việc kiểm soát tốt nồng độ đáy, qui trình TDM amikacin với mức liều dùng ban đầu là 20mg/kg ODD có khả năng đem lại hiệu quả trên trẻ em dưới 1 tuổi đối với phần lớn các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter, Serratia, A. baumanii). Từ đó cho thấy có thể áp dụng mức liều này làm liều dùng ban đầu trong điều trị kinh nghiệm các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm 21  với AMK. Việc dùng liều duy trì vẫn phải dựa trên kết quả từ các giám sát an toàn cho bệnh nhân. Đối với những trường hợp nhiễm khuẩn nặng hoặc đã xác định vi khuẩn đa kháng kháng sinh, việc tăng liều dùng ở mức cao hơn cần phải được cân nhắc kỹ bên cạnh việc phối hợp với các kháng sinh còn nhạy cảm khác. 4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hơn nửa số bệnh nhân trong cả hai nhóm có mức nồng độ đáy < 1 µg/ml, hầu hết số bệnh nhân (86,7 – 93,2%) có nồng độ đáy < 2,5µg/ml và đặc biệt là không có bệnh nhân nào có nồng độ đáy > 5 µg/ml cho thấy mức độ an toàn trong sử dụng thuốc khá cao. Việc tăng mức liều dùng không làm tăng tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml chứng tỏ rằng việc tăng mức liều dùng vẫn đảm bảo tỉ lệ an toàn cao trên bệnh nhân (> 80%). Tất cả các trường hợp bệnh nhân sau khi giãn khoảng cách liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt < 2,5 µg/ml. Việc tăng mức liều dùng AMK (20mg/kg) trong thử nghiệm TDM không làm tăng nguy cơ độc trên thận cho bệnh nhân. Mức liều dùng trong qui trình TDM giúp làm tăng hiệu quả điều trị mà không làm tăng độc tính so với mức liều dùng cũ. Biện pháp can thiệp giãn cách khoảng liều có thể đảm bảo an toàn trên bệnh nhân khi tăng liều dùng. Từ đó có thể thấy rằng mục tiêu của việc can thiệp giãn liều nhằm giảm tích lũy thuốc trên thận đã đạt được và việc áp dụng chế độ liều dùng trong qui trình TDM là hoàn toàn khả thi. 22  KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Đề tài đã đạt được hai mục tiêu nghiên cứu đó là: 1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi - Các thông số dược động học của AMK ở trẻ sơ sinh và trẻ từ 1 tháng đến 1 tuổi tương ứng là: Vd= 0,45 ± 0,12 L/kg và 0,34 ± 0,11 L/kg; t1/2 = 3,37 ± 0,83 giờ và 1,94 ± 0,58 giờ; Cl = 0,09 (0,03 – 0,28) L/giờ.kg và 0,13 ± 0,04 L/giờ.kg. - Phân bố MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp trên thực tế tại bệnh viện Nhi TƯ cho thấy các vi khuẩn có MIC 4 - 6 µg/ml chiếm tỉ lệ đáng kể. Vi khuẩn K. pneumoniae và E. coli có dải phân bố MIC amikacin thấp nhất (chủ yếu ≤ 4 µg/ml). Serratia marcescens và Acinetobacter baumannii có dải phân bố MIC tương đối cao (chủ yếu ≥ 4 -8 µg/ml). Trực khuẩn mủ xanh gần như kháng hoàn toàn với AMK. - Thông qua việc tăng mức liều dùng ban đầu và can thiệp khoảng cách liều, qui trình TDM amikacin được xây dựng phù hợp với thực trạng sử dụng thuốc, đặc điểm dược động học của bệnh nhân và thực tế MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) tại bệnh viện Nhi TƯ. 2. Thử nghiệm TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi TƯ - Mức liều TDM amikacin (20mg/kg) cho kết quả Cpeak tăng rõ rệt trên bệnh nhân so với mức liều dùng hiện tại (15mg/kg), ở trẻ sơ sinh là 41,1 ± 6,2 µg/ml so với 31,7 ± 7,0 µg/ml và ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi là 49,5 ± 7,8 µg/ml so với 34,5 ± 6,2 µg/ml. - Tỉ lệ đáp ứng tích lũy tại mức liều dùng 20mg/kg tăng cao hơn hẳn so với mức liều 15mg/kg, tăng 15% (từ 53,2% lên 68,2%) ở 23  trẻ sơ sinh và tăng 27,7% (từ 60,2% lên 87,9%) ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi. - Việc tăng mức liều dùng amikacin (20mg/kg/ODD) không làm tăng tỉ lệ bệnh nhân có Ctrough ≥ 2,5 µg/ml vì vậy không làm tăng nguy cơ ngộ độc trên bệnh nhân. - Việc can thiệp giãn khoảng cách liều đạt kết quả trên 100% bệnh nhân. Mục đích TDM đã đạt được vì vậy việc áp dụng TDM amikacin trên trẻ dưới 1 tuổi là hoàn toàn khả thi. ĐỀ XUẤT - Có thể tăng mức liều dùng lên 20mg/kg/ODD cho cả đối tượng trẻ sơ sinh và trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi khi có nhiễm khuẩn nặng và/hoặc nghi ngờ vi khuẩn kháng thuốc. - Áp dụng qui trình TDM amikacin nói riêng và kháng sinh AG nói chung trên trẻ em dưới 1 tuổi tại các cơ sở điều trị cho nhi. - Thường xuyên cập nhật độ phân bố MIC của vi khuẩn để thiết kế mức liều dùng hợp lý trong chiến lược sử dụng kháng sinh nhằm giảm thiểu tình hình vi khuẩn kháng thuốc. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Avent M. L., Rogers B. A., et al. (2011), "Current use of aminoglycosides: indications, pharmacokinetics and monitoring for toxicity", Intern Med J, 41(6), pp. 441-9. 2. Banerjee S., Narayanan M., et al. (2012), "Monitoring aminoglycoside level", BMJ, 345, pp. e6354. 3. Bartal C., Danon A., et al. (2003), "Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides: a controlled trial", Am J Med, 114(3), pp. 194- 8. 4. Bauer L. (2006), "Aminoglycosides", Clinical Pharmacokinetics Handbook, McGraw-Hill Companies, Inc. . 24  5. Daniel J. Touw, Elsbeth M. Westerman, et al. (2009), "Therapeutic Drug Monitoring of Aminoglycosides in Neonates", Clin Pharmacokinet, 48(2), pp. 71-88. 6. de Hoog M., Mouton J. W., et al. (2005), "New dosing strategies for antibacterial agents in the neonate", Semin Fetal Neonatal Med, 10(2), pp. 185-94. 7. DiPiro Cecily V. (2009), "Acute Renal Failure", Pharmacotherapy Handbook, Wells Barbara G. , et al., McGraw-Hill, Medical Publishing Division, New York. 8. Guthrie O. W. (2008), "Aminoglycoside induced ototoxicity", Toxicology, 249(2-3), pp. 91-6. 9. Kraus D. M., Pai M. P., et al. (2002), "Efficacy and tolerability of extended-interval aminoglycoside administration in pediatric patients", Paediatr Drugs, 4(7), pp. 469-84. 10. LabauneJ.M., BleyzacN. , et al. (2001), "Once-a-day individualized amikacin dosing for suspected infection at birth based on population pharmacokinetic models", Biol Neonate, 80(2), pp. 142-7. 11. Myo-Kyoung Kim, P.Nicolau David (2007), "Aminoglycosides", Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice H. Nightingale Charles, et al., Informa Healthcare USA, Inc, pp. 147-166. 12. Pacifici G. M. (2009), "Clinical pharmacokinetics of aminoglycosides in the neonate: a review", Eur J Clin Pharmacol, 65(4), pp. 419-27. 13. Roberts J. A., Norris R., et al. (2012), "Therapeutic drug monitoring of antimicrobials", Br J Clin Pharmacol, 73(1), pp. 27-36. 14. Selimoglu E. (2007), "Aminoglycoside-induced ototoxicity", Curr Pharm Des, 13(1), pp. 119-26. 15. Siddiqi A., Khan D. A., et al. (2009), "Therapeutic drug monitoring of amikacin in preterm and term infants", Singapore Med J, 50(5), pp. 486-9. 16. Treluyer J. M. , Merlé Y. , et al. (2002), "Nonparametric Population Pharmacokinetic Analysis of Amikacin in Neonates, Infants, and Children ", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(5), pp. 1381-1387. 25  17. EUCAST The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - (2011), "Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 3.1", The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Truy cập, từ: 18. Paediatric Formulary Committee (2011), "Amikacin", British national formulary for children (BNFC), BNF.org, Truy cập, từ: arch&ss=text&p=1#_hit.