Luận văn Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của alkaloid dừa cạn

các cộng sự. Họ đã phơi nhiễm dòng tế bào biểu mô thận PtK2 ở chuột đực với một khoảng nồng độ trong thời gian 48 giờ và xác định sự gia tăng bằng phương pháp đo màu dựa trên tiêu chuẩn MTT. VBL cho thấy tính gây độc tế bào cao nhất, tiếp theo là VCR và VRB. Trong điều kiện đó VFL cho kết quả tương tự ở nồng độ cao gấp 10 lần [167]. Trong một thử nghiệm khác sử dụng dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào bã nhờn MB-49, VFL có độc tính kém xấp xỉ 7 lần so với VRB (giá trị IC50 60 nM đối với VRB và 400 nM đối với VFL), và ở chuột cái C57BI/6 với ung thư bàng quang hầu hết chuột chứng và chuột được điều trị bằng VRB đã chết trước ngày 32, trong khi ít nhất 50% chuột được điều trị bằng VFL còn sống sau ngày 60 [168]. Trong các vinca alkaloid cổ điển, chất duy nhất cho thấy hiệu quả tối đa trong quá trình tăng sinh và các tế bào apoptosis đã được xác định về hình thái ở nồng độ 10 nM là vinblastine. Các chất khác cho thấy các ngưỡng hiệu quả khác nhau, từ gần như tối đa và không có hiệu lực. Các chất vinca alkaloid mới có hiệu quả tương tự ở nồng độ cao gấp 10 lần, 4CBL có tác dụng cao hơn 4CCR. Ngô Quốc Anh và các cộng sự công bố các giá trị tương tự IC50 trong các tế bào ung thư KB (ung thư biểu mô người) 115 đối với 4CBL (0,06 μM), 4CCR (0,03 μM), VBL (0,02 μM) và VCR (0,02 μM). Trong phân tích apoptosis, các vinca alkaloid mới cho thấy sự gia tăng các tế bào apoptosis ở nồng độ 100 và 1000 nM, tương tự như quan sát thấy ở nồng độ 10 nM và 100 nM cho các vinca alkaloid VBR, VCR và VRB. VFL lại cho thấy hoạt tính yếu hơn so với các vinca alkaloid cổ điển khác và tương đương với các chất mới. Trong phân tích chu kỳ tế bào, tỷ lệ tương đối của chứng âm (và ở nồng độ thấp của các vinca alkaloid) giữa các pha tế bào khác nhau là khoảng 55:15:30 đối với các tế bào trong giai đoạn G1, S và G2/M. Các giá trị tương tự ở pha G1 được xác định bởi Zucker và cộng sự [169]. Họ đã kiểm tra sự thay đổi chu kỳ tế bào trong dòng tế bào bạch cầu nguyên bào tuỷ HL60 sau 21 giờ ủ bệnh. Họ thấy các chất như DMSO, axit butyric hoặc axit retinoic đã dẫn đến sự ngắt pha G1 một phần do sự biệt hóa. Do đó chúng tôi sử dụng nồng độ DMSO tối đa là 0,1% để ngăn chặn sự ngắt pha G1 này và cũng để ngăn quá trình biệt hóa của các tế bào HL-60, được Collins và các cộng sự mô tả cho nồng độ DMSO trên 1%. Xử lý với các vinca alkaloid khác nhau với nồng độ cao hơn (10 nM và 100 nM VBL, VCR và VRB và 100 nM VFL và 100 nM và 1000 nM 4CBL và 4CCR) dẫn đến sự sụt giảm mạnh các tế bào ở pha G1 và S và tăng các tế bào pha G2/M cho thấy các tế bào này bị dừng trong pha G2/M. Đối với vinca alkaloid cổ điển, điều này đã được biết đến từ trước [170]. Nhìn chung, vinca alkaloid mới chlorochablastine 83b và chlorochacristine 84b cho thấy các hiệu ứng tương tự như các chất vinca alkaloid cổ điển. Nói chung, chúng có hiệu quả thấp hơn so với VBL, VCR và VRB, nhưng cùng ngưỡng tác dụng như VFL là một thuốc đã được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Điều này có thể được coi như là một bằng chứng in vitro rằng những chất này có thể có hiệu quả trong điều trị ung thư. Các nghiên cứu tiếp theo cần phải giải quyết xem có những khác biệt cụ thể nào tùy tế bào, đặc biệt là trong tế bào thần kinh và liệu những kết quả này cũng có thể được quan sát thấy trong cơ thể người không? 3.3.2. Kết quả Docking Dựa trên kết quả thử hoạt tính độc tế bào đối với dòng tế bào KB. Chúng tôi đã lựa chọn một số mẫu để thực hiện chương trình docking đánh giá khả năng gắn kết với tubulin. Cụ thể, gồm 2 dãy: - Dãy 1 gồm: 81a, 81b, 81c, 83a, 83b. 116 - Dãy 2 gồm: 1, 12, 88, 92a, 92b, 92c. 3.3.2.1. Kết quả docking phân tử sử dụng phần mềm Autodock 4.0 Mô phỏng docking phân tử được thực hiện bằng cách sử dụng phần mềm Autodock 4.0. Trung tâm hộp lưới ở (19,43, 50,23, 6,46) và số điểm trong hộp là 120x120x120. Các kết quả được tóm tắt trong các bảng dưới đây: Trong đó: EvdW = Năng lượng tương tác van der waals. EHbond = Năng lượng liên kết hydro. Edesolv = Năng lượng tách loại nước. Bảng 3.8. Các thành phần năng lượng (kcal/mol) tương tác giữa các phân tử trong dãy đầu tiên với tubulin: Hợp chất Năng lượng vdW + Hbond + desolv Năng lượng tĩnh điện Năng lượng liên phân tử cuối Tổng nội năng cuối Năng lượng xoắn tự do Năng lượng hệ thống không liên kết Năng lượng liên kết tự do 81a -12,36 -3,3 -15,66 -6,61 4,47 -6,61 -11,18 81b -10,73 -3,29 -14,01 -5,83 4,47 -5,83 -9,54 81c -11,9 -2,76 -14,66 -6,09 5,07 -6,09 -9,58 83a -12,89 -3,39 -16,28 -7,02 4,77 -7,02 -11,5 83b -12,06 -2,49 -14,55 -6,6 4,77 -6,6 -9,78 Bảng 3.9. Các thành phần năng lượng (kcal/mol) tương tác giữa các phân tử trong dãy thứ 2 với tubulin: Hợp chất Năng lượng vdW + Hbond + desolv Năng lượng tĩnh điện Năng lượng liên phân tử cuối Tổng nội năng cuối Năng lượng xoắn tự do Năng lượng hệ thống không liên kết Năng lượng liên kết tự do 117 1 -11,92 -2,16 -14,08 -4,54 3,58 -4,54 -10,5 12 -10,22 -1,18 -11,41 -4,98 4,18 -4,98 -7,23 88 -9,27 -9,27 -12,68 -4,81 3,28 -4,81 -9,4 92a -9 -3,65 -12,65 -6,51 3,28 -6,51 -9,36 92b -12,53 -3,55 -16,08 -3,05 3,28 -3,05 -12,8 92c -9,88 -6,37 -16,25 -4,78 3,88 -4,78 -12,37 Bảng 3.10. Hằng số ức chế (Ki, nM) và độ lệch chuẩn trung bình (RMSD, Å) dung sai tương tác giữa các phân tử trong dãy đầu tiên với tubulin: Hợp chất 81a 81b 81c 83a 83b RMSD 52,181 54,573 58,468 50,673 50,673 Ki 6,36 101,62 94,36 3,69 67,85 Bảng 3.11. Hằng số ức chế (Ki, nM) và độ lệch chuẩn trung bình (RMSD, Å) dung sai tương tác giữa các phân tử trong dãy đầu thứ 2 với tubulin. Hợp chất 1 88 12 92a 92b 92c RMSD 48,18 51,514 51,514 53,589 51,227 48,202 Ki 20,26 5020,00 129,32 136,58 0,414 0,855 Kết quả docking bằng phần mềm autodock trong dãy đầu tiên cho thấy. Hợp chất 83a có khả năng gắn kết tốt nhất với tubulin do có năng lượng liên kết (Estimated Free Energy of Binding) thấp nhất -11,5 (kcal/mol), hằng số ức chế thấp nhất là 3,69 (nM) và độ lệch chuẩn RMSD = 50,673 Å. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với giá trị IC50 thấp nhất của hợp chất 83a trên dòng tế bào KB. Kết quả docking bằng phần mềm autodock trong dãy thứ 2 cho thấy. Hợp chất 92b tương tác với tubulin có năng lượng liên kết (Estimated Free Energy of Binding) thấp nhất -12,8 (kcal/mol), hằng số ức chế thấp nhất là 0,414 (nM) với độ lệch chuẩn RMSD = 51,227 Å. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với giá trị IC50 gây độc tế bào dòng KB của hợp chất 92b. 3.3.2.2. Kết quả docking phân tử sử dụng phần mềm Patchdock 118 Bảng 3.12. Kết quả docking của các phối tử dãy đầu tiên với tubulin tại vùng vinca bằng cách sử dụng phần mềm Patchdock complex KB (IC50 µM) Score Area ACE 81a 0,64 8814 1128,10 -395,11 81b 0,28 9128 1174,60 -416,73 81c 0,64 8828 1117,10 -532,34 83a 0,03 9328 1222,30 -679,24 83b 0,06 9060 1217,80 -123,32 Kết quả: Dựa trên kết quả điểm số (score) cho thấy 83a tương tác tốt nhất với tubulin. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với giá trị IC50 thấp nhất của 83a trên dòng tế bào KB. Hình 3.41. Tubulin – 83a 119 Bảng 3.13. Kết quả docking của các phối tử dãy thứ 2 với tubulin tại vùng vinca bằng cách sử dụng phần mềm Patchdock. complex KB (IC50 µM) Score Area ACE 1 0,0099 7962 945.30 -402.94 88 0,41 7402 1088.30 -12.50 12 2,06 7308 981.90 -468.21 92a 0,55 7870 974.50 -76.31 92b 0,41 7984 1003.00 -464.84 92c 16,84 7808 1011.30 -467.65 Kết quả: Dựa trên kết quả điểm số (score) cho thấy phân tử 1 and 92b tương tác tốt nhất với tubulin. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với giá trị IC50 thấp nhất của hợp chất 1 và 92b. Hình 3.42. Tubulin-92b 120 KẾT LUẬN  Tổng hợp được 23 hợp chất vinca alkaloid mới đi từ các alkaloid dừa cạn thiên nhiên như catharanthine, vindoline, vinblastine và vincristine bao gồm: – 12 dẫn xuất muối ammoni bậc IV của anhydrovinblastine, vinblastine, vincristine và 18(S)-3’,5'-dimethoxyanilinecleavamine 81a – 84c. – 11 dẫn xuất mới từ 3'-cyanoanhydrovinblastine bao gồm 5 dẫn xuất vinca alkaloid 92a – 92e thông qua việc khử chọn lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine 88. 6 dẫn xuất vinca alkaloid 93a – 93f thông qua việc khử alkyl hóa aminomethyl 92c.  Cấu trúc của các chất mới đã được xác định bằng các dữ liệu phổ 1D-NMR, 2D- NMR, IR và HRMS. Đặc biệt, sử dụng các phổ 2D – NMR: COSY, HSQC, HMBC, NOESY đã xác định được cấu hình lập thể của 5 hợp chất mới tổng hợp được bao gồm 92a – 92e và hợp chất ban đầu 88.  Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào trên 2 dòng tế bào ung thư KB và Hep-G2 của 23 dẫn chất mới. Hầu hết các chất đều có hoạt tính tốt ngưỡng 1-10 µM, một số chất có hoạt tính cùng ngưỡng với vinblastine và tốt hơn ellipticine.  Lựa chọn 8 hợp chất có độc tính tế bào mạnh để tiến hành docking trên tubulin. Kết quả cho thấy 02 dẫn chất alkaloid dừa cạn mới 92b và 83a có độc tính tế bào mạnh nhất thì cũng có ái lực tương tác mạnh nhất với tubulin, tương đương chất chuẩn vinblastine.  Tiến hành thử cơ chế sinh học 02 chất chlorochablastine 83b và chlorochacristine 84b trên các mô hình apoptosis, cell cycle, ức chế tăng sinh tế bào so với các alkaloid thương phẩm. Kết quả hai chất được lựa chọn có hiệu lực tương tự như vinflunine là alkaloid dừa cạn bán tổng hợp thương phẩm thế hệ mới nhất hiện nay, mở ra khả năng nghiên cứu tiếp các chất trên định hướng sử dụng trong lâm sàng. 121 NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN  Tổng hợp được 23 hợp chất vinca alkaloid mới đi từ các alkaloid dừa cạn thiên nhiên như catharanthine, vindoline, vinblastine và vincristine bao gồm: – 12 dẫn xuất muối ammoni bậc IV của anhydrovinblastine, vinblastine, vincristine và 18(S)-3’,5'-dimethoxyanilinecleavamine 81a – 84c. – 11 dẫn xuất mới từ 3'-cyanoanhydrovinblastine bao gồm 5 dẫn xuất vinca alkaloid 92a – 92e thông qua việc khử chọn lọc 3’-cyanoanhydrovinblastine 88. 6 dẫn xuất vinca alkaloid 93a – 93f thông qua việc khử alkyl hóa aminomethyl 92c.  Lần đầu tiên quy kết đầy đủ độ chuyển dịch proton và carbon đối với hợp chất 3’-cyanoanhydrovinblastine 88 và xác định cấu hình tuyệt đối tại vị trí C-3’ của hợp chất 88. Một phương pháp mới tổng hợp chất 88 cho hiệu suất cao hơn nhiều phương pháp tổng hợp cũ (74% so với 32%).  Cấu trúc của các chất mới đã được xác định bằng các dữ liệu phổ 1D-NMR, 2D-NMR, IR và HRMS. Đặc biệt, sử dụng các phổ 2D – NMR: COSY, HSQC, HMBC, NOESY đã xác định được cấu hình lập thể của 5 hợp chất mới 92a – 92e.  Tiến hành thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào trên 2 dòng tế bào ung thư KB và Hep-G2 của 23 dẫn chất mới. Kết quả, bốn hợp chất 83a, 83b, 84a, 84b thể hiện tính độc tế bào có chọn lọc và mạnh đối với dòng tế bào KB với IC50 tương đương với vinblastine 1 và vincristine 2. Ba vinca alkaloid mới là các dẫn xuất 81a-c xuất phát từ anhydrovinblastine 12 có hoạt tính gây độc tế bào KB tốt hơn so với 12 và thậm chí tốt hơn so với Ellipcitine trong trường hợp 81b. Các hợp chất vinca alkaloid lược giản 82a-c bằng cách thay thế vindoline với 3,5-dimethoxyaniline (DMA) không làm mất đi hoạt tính mà còn cải thiện họat tính đáng kể so với hợp chất gốc 18(S)-3’,5'- dimethoxyanilinecleavamine 77.  Lựa chọn 8 hợp chất 81a-c, 83a-b, 92a-c có độc tính tế bào mạnh để tiến hành docking trên tubulin. Kết quả cho thấy, 02 dẫn chất alkaloid dừa cạn mới 92b và 83a có hoạt tính gây độc tế bào mạnh nhất thì cho tương tác mạnh nhất với tubulin.  Lần đầu tiên tiến hành thử cơ chế sinh học 02 chất chlorochablastine 83b và chlorochacristine 84b trên các mô hình apoptosis, cell cycle, ức chế tăng sinh tế bào so với các alkaloid thương phẩm. Kết quả cho thấy hai chất được lựa chọn có hiệu lực tương tự như vinflunine là alkaloid dừa cạn bán tổng hợp thương phẩm thế hệ mới nhất hiện nay. 122 DANH MỤC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ 1. Ngo Quoc Anh, Vo Ngoc Binh, Nguyen Le Anh, Nguyen Van Tuyen (2014). Synthesis and antitumor activity of new vinca-alkaloid mimicking sarcodictyin features. Tạp chí hóa học, 52(6A) 242-246. 2. Ngo, Q. A., Nguyen, L. A., Vo, N. B., Nguyen, T. H., Roussi, F., Nguyen, T. H., & Nguyen, V. T. (2015). Synthesis and antiproliferativeactivity of new vinca alkaloids containing an α,β-unsaturated aromatic side chain. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25(23), 5597-5600. 3. Võ Ngọc Bình, Nguyễn Lê Anh, Nguyễn Thúy Hằng, Trần Thị Yến, Ngô Quốc Anh (2016). Tổng hợp chọn lọc lập thể các dẫn xuất hidydrocyanoanhydrovinblastine. Tạp chí hóa học, 54(6e2), 180-183. 4. Võ Ngọc Bình, Nguyễn Lê Anh, Nguyễn Thúy Hằng, Trần Thị Yến, Ngô Quốc Anh (2016). Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất vinca – ancaloit mới từ 3’- cyanoanhydrovinblastine. Tạp chí hóa học, 54(6e2), 184-188. 5. Vo, N. B., Nguyen, L. A., Pham, T. L., Doan, D. T., Nguyen, T. B., & Ngo, Q. A. (2017). Straightforward access to new vinca-alkaloids via selective reduction of a nitrile containing anhydrovinblastine derivative. Tetrahedron Letters, 58(25), 2503-2506. 6. Vo Ngoc Binh, Nguyen Le Anh, Nguyen Thuy Hang, Tran Thi Yen, Ngo Quoc Anh. (2018). Synthesis and antitumor activity of new vinca alkaloids from 3’- cyanoanhydrovinblastine, Viet Nam Journal of Chemistry. (Just Accepted Manuscript) 123 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Stewart, B.; Wild, C. P., World cancer report 2014. Health 2017. 2. Cokkinides, V.; Albano, J.; Samuels, A.; Ward, M.; Thum, J., American cancer society: Cancer facts and figures. Atlanta: American Cancer Society 2005. 3. Chabner, B. A.; Roberts Jr, T. G., Chemotherapy and the war on cancer. Nature Reviews Cancer 2005, 5 (1), 65. 4. Schwartsmann, G.; Winograd, B.; Pinedo, H., The main steps in the development of anticancer agents. Radiotherapy and Oncology 1988, 12 (4), 301-313. 5. Schmidt, M.; Bastians, H., Mitotic drug targets and the development of novel anti-mitotic anticancer drugs. Drug Resistance Updates 2007, 10 (4-5), 162-181. 6. Attard, G.; Greystoke, A.; Kaye, S.; De Bono, J., Update on tubulin-binding agents. Pathologie Biologie 2006, 54 (2), 72-84. 7. André, N.; Meille, C., Taxanes in paediatric oncology: And now? Cancer Treatment Reviews 2006, 32 (2), 65-73. 8. Hall, A., The cytoskeleton and cancer. Cancer and Metastasis Reviews 2009, 28 (1-2), 5-14. 9. Conde, C.; Cáceres, A., Microtubule assembly, organization and dynamics in axons and dendrites. Nature Reviews Neuroscience 2009, 10 (5), 319-332. 10. Jordan, M. A.; Wilson, L., Microtubules as a target for anticancer drugs. Nature Reviews Cancer 2004, 4 (4), 253-265. 11. Desai, A.; Mitchison, T. J., Microtubule polymerization dynamics. Annual Review of Cell and Developmental Biology 1997, 13 (1), 83-117. 12. Nogales, E.; Wolf, S. G.; Downing, K. H., Structure of the αβ tubulin dimer by electron crystallography. Nature 1998, 391 (6663), 199-203. 13. Löwe, J.; Li, H.; Downing, K.; Nogales, E., Refined structure of αβ-tubulin at 3.5 Å resolution1. Journal of Molecular Biology 2001, 313 (5), 1045-1057. 14. Tuszynski, J. A.; Carpenter, E. J.; Huzil, J. T.; Malinski, W.; Luchko, T.; Luduena, R. F., The evolution of the structure of tubulin and its potential consequences for the role and function of microtubules in cells and embryos. International Journal of Developmental Biology 2003, 50 (2-3), 341-358. 15. Wordeman, L. M., T. J, In Microtubules. New York: 1994; 287-302. 124 16. Wilson, L. J., M. A. , Wiley–Liss: New York, 1994; 59–84. 17. McIntosh, J. R., In Microtubules. Wiley–Liss: New York, 1994; 413–434. 18. Waterman-Storer, C. M.; Salmon, E., Microtubule dynamics: treadmilling comes around again. Current Biology 1997, 7 (6), R369-R372. 19. Mitchison, T.; Kirschner, M., Dynamic instability of microtubule growth. Nature 1984, 312 (5991), 237-242. 20. Margolis, R. L.; Wilson, L., Opposite end assembly and disassembly of microtubules at steady state in vitro. Cell 1978, 13 (1), 1-8. 21. Margolis, R. L.; Wilson, L., Microtubule treadmilling: what goes around comes around. Bioessays 1998, 20 (10), 830-836. 22. Rodionov, V. I.; Borisy, G. G., Microtubule treadmilling in vivo. Science 1997, 275 (5297), 215-218. 23. Shaw, S. L.; Kamyar, R.; Ehrhardt, D. W., Sustained microtubule treadmilling in Arabidopsis cortical arrays. Science 2003, 300 (5626), 1715-1718. 24. Panda, D.; Miller, H. P.; Wilson, L., Rapid treadmilling of brain microtubules free of microtubule-associated proteins in vitro and its suppression by tau. Proceedings of the National Academy of Sciences 1999, 96 (22), 12459-12464. 25. Hamel, E.; Covell, D. G., Antimitotic peptides and depsipeptides. Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents 2002, 2 (1), 19-53. 26. Lacey, E.; Gill, J., Biochemistry of benzimidazole resistance. Acta Tropica 1994, 56 (2-3), 245-262. 27. Azarenko, O.; Okouneva, T.; Singletary, K. W.; Jordan, M. A.; Wilson, L., Suppression of microtubule dynamic instability and turnover in MCF7 breast cancer cells by sulforaphane. Carcinogenesis 2008, 29 (12), 2360-2368. 28. Lobert, S.; Ingram, J. W.; Correia, J. J., Additivity of dilantin and vinblastine inhibitory effects on microtubule assembly. Cancer Research 1999, 59 (19), 4816-4822. 29. Morris, P. G.; Fornier, M. N., Microtubule active agents: beyond the taxane frontier. Clinical Cancer Research 2008, 14 (22), 7167-7172. 30. Gigant, B.; Wang, C.; Ravelli, R. B.; Roussi, F.; Steinmetz, M. O.; Curmi, P. A.; Sobel, A.; Knossow, M., Structural basis for the regulation of tubulin by vinblastine. Nature 2005, 435 (7041), 519-522. 125 31. Buey, R. M.; Barasoain, I.; Jackson, E.; Meyer, A.; Giannakakou, P.; Paterson, I.; Mooberry, S.; Andreu, J. M.; Díaz, J. F., Microtubule interactions with chemically diverse stabilizing agents: thermodynamics of binding to the paclitaxel site predicts cytotoxicity. Chemistry & Biology 2005, 12 (12), 1269-1279. 32. Hamel, E.; Day, B. W.; Miller, J. H.; Jung, M. K.; Northcote, P. T.; Ghosh, A. K.; Curran, D. P.; Cushman, M.; Nicolaou, K.; Paterson, I., Synergistic effects of peloruside A and laulimalide with taxoid site drugs, but not with each other, on tubulin assembly. Molecular Pharmacology 2006, 70 (5), 1555-1564. 33. Huzil, J. T.; Chik, J. K.; Slysz, G. W.; Freedman, H.; Tuszynski, J.; Taylor, R. E.; Sackett, D. L.; Schriemer, D. C., A unique mode of microtubule stabilization induced by peloruside A. Journal of Molecular Biology 2008, 378 (5), 1016-1030. 34. Jordan, M. A.; Kamath, K., How do microtubule-targeted drugs work? An overview. Current Cancer Drug Targets 2007, 7 (8), 730-742. 35. Zhou, J.; Giannakakou, P., Targeting microtubules for cancer chemotherapy. Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents 2005, 5 (1), 65-71. 36. Na, G. C.; Timasheff, S. N., Thermodynamic linkage between tubulin self- association and the binding of vinblastine. Biochemistry 1980, 19 (7), 1355-1365. 37. Na, G. C.; Timasheff, S. N., Stoichiometry of the vinblastine-induced self- association of calf brain tubulin. Biochemistry 1980, 19 (7), 1347-1354. 38. Lobert, S. C., J. , Academic Press: 2000; 323, 77–103. 39. Duflos, A.; Kruczynski, A.; Barret, J.-M., Novel aspects of natural and modified vinca alkaloids. Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents 2002, 2 (1), 55-70. 40. Plosker, G. L.; Figgitt, D. P., Rituximab. Drugs 2003, 63 (8), 803-843. 41. Sandler, A. B. Chemotherapy for small cell lung cancer, Seminars in Oncology, 30(1) 2003; 9-25. 42. Armitage, J. O., Overview of rational and individualized therapeutic strategies for non-Hodgkin's lymphomas. Clinical Lymphoma 2002, 3, S5-S11. 43. Jassem, J.; Kosmidis, P.; Ramlau, R.; Zarogoulidis, K.; Novakova, L.; Breton, J.; Etienne, P.-L.; Seebacher, C.; Grivaux, M.; Ojala, A., Oral vinorelbine in combination with cisplatin: a novel active regimen in advanced non-small-cell lung cancer. Annals of Oncology 2003, 14 (11), 1634-1639. 126 44. Rossi, A.; Gridelli, C.; Gebbia, V.; Rosati, G.; Tortoriello, A.; Maione, P.; Borsellino, N.; Rossi, N.; Pisano, A.; Colantuoni, G., Single agent vinorelbine as first- line chemotherapy in elderly patients with advanced breast cancer. Anticancer Research 2003, 23 (2C), 1657-1664. 45. Seidman, A. D. Monotherapy options in the management of metastatic breast cancer, Seminars in Oncology, 2003, 30(2), 6-10. 46. Okouneva, T.; Hill, B. T.; Wilson, L.; Jordan, M. A., The Effects of vinflunine, vinorelbine, and vinblastine on centromere dynamics1. Molecular Cancer Therapeutics 2003, 2 (5), 427-436. 47. Hastie, S. B., Interactions of colchicine with tubulin. Pharmacology & Therapeutics 1991, 51 (3), 377-401. 48. Skoufias, D. A.; Wilson, L., Mechanism of inhibition of microtubule polymerization by colchicine: inhibitory potencies of unliganded colchicine and tubulin- colchicine complexes. Biochemistry 1992, 31 (3), 738-746. 49. Tozer, G. M.; Kanthou, C.; Parkins, C. S.; Hill, S. A., The biology of the combretastatins as tumour vascular targeting agents. International Journal of Experimental Pathology 2002, 83 (1), 21-38. 50. Hamel, E.; Lin, C. M.; Plowman, J.; Wang, H.-K.; Lee, K.-H.; Paull, K. D., Antitumor 2, 3-dihydro-2-(aryl)-4 (1H)-quinazolinone derivatives: Interactions with tubulin. Biochemical Pharmacology 1996, 51 (1), 53-59. 51. Mabjeesh, N. J.; Escuin, D.; LaVallee, T. M.; Pribluda, V. S.; Swartz, G. M.; Johnson, M. S.; Willard, M. T.; Zhong, H.; Simons, J. W.; Giannakakou, P., 2ME2 inhibits tumor growth and angiogenesis by disrupting microtubules and dysregulating HIF. Cancer Cell 2003, 3 (4), 363-375. 52. Lakhani, N. J.; Sarkar, M. A.; Venitz, J.; Figg, W. D., 2‐Methoxyestradiol, a promising anticancer agent. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy 2003, 23 (2), 165-172. 53. Yoshimatsu, K.; Yamaguchi, A.; Yoshino, H.; Koyanagi, N.; Kitoh, K., Mechanism of action of E7010, an orally active sulfonamide antitumor agent: inhibition of mitosis by binding to the colchicine site of tubulin. Cancer Research 1997, 57 (15), 3208-3213. 127 54. Horwitz, S. B., How to make taxol from scratch. Nature 1994, 367 (6464), 593- 594. 55. Manfredi, J. J.; Parness, J.; Horwitz, S. B., Taxol binds to cellular microtubules. The Journal of Cell Biology 1982, 94 (3), 688-696. 56. Parness, J.; Horwitz, S. B., Taxol binds to polymerized tubulin in vitro. The Journal of Cell Biology 1981, 91 (2), 479-487. 57. Diaz, J. F.; Andreu, J. M., Assembly of purified GDP-tubulin into microtubules induced by taxol and taxotere: reversibility, ligand stoichiometry, and competition. Biochemistry 1993, 32 (11), 2747-2755. 58. Belani, C. P.; Langer, C., First-line chemotherapy for NSCLC: an overview of relevant trials. Lung Cancer 2002, 38, 13-19. 59. Fossella, F. V.; Lynch, T.; Shepherd, F. A., Second line chemotherapy for NSCLC: establishing a gold standard. Lung Cancer 2002, 38, 5-12. 60. Bollag, D. M.; McQueney, P. A.; Zhu, J.; Hensens, O.; Koupal, L.; Liesch, J.; Goetz, M.; Lazarides, E.; Woods, C. M., Epothilones, a new class of microtubule- stabilizing agents with a taxol-like mechanism of action. Cancer Research 1995, 55 (11), 2325-2333. 61. Wartmann, M.; Altmann, K., The biology and medicinal chemistry of epothilones. Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents 2002, 2 (1), 123-148. 62. Lee, F. Y.; Borzilleri, R.; Fairchild, C. R.; Kim, S.-H.; Long, B. H.; Reventos- Suarez, C.; Vite, G. D.; Rose, W. C.; Kramer, R. A., BMS-247550: a novel epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but possessing superior antitumor efficacy. Clinical Cancer Research 2001, 7 (5), 1429-1437. 63. Kamath, K.; Jordan, M. A., Suppression of microtubule dynamics by epothilone B is associated with mitotic arrest. Cancer Research 2003, 63 (18), 6026-6031. 64. ter Haar, E.; Kowalski, R. J.; Hamel, E.; Lin, C. M.; Longley, R. E.; Gunasekera, S. P.; Rosenkranz, H. S.; Day, B. W., Discodermolide, a cytotoxic marine agent that stabilizes microtubules more potently than taxol. Biochemistry 1996, 35 (1), 243-250. 65. Honore, S.; Kamath, K.; Braguer, D.; Wilson, L.; Briand, C.; Jordan, M. A., Suppression of microtubule dynamics by discodermolide by a novel mechanism is associated with mitotic arrest and inhibition of tumor cell proliferation. Molecular Cancer Therapeutics 2003, 2 (12), 1303-1311. 128 66. Hung, D. T.; Chen, J.; Schreiber, S. L., (+)-Discodermolide binds to microtubules in stoichiometric ratio to tubulin dimers, blocks taxol binding and results in mitotic arrest. Chemistry & Biology 1996, 3 (4), 287-293. 67. Kavallaris, M.; Verrills, N. M.; Hill, B. T., Anticancer therapy with novel tubulin- interacting drugs. Drug Resistance Updates 2001, 4 (6), 392-401. 68. Kowalski, R. J.; Giannakakou, P.; Gunasekera, S. P.; Longley, R. E.; Day, B. W.; Hamel, E., The microtubule-stabilizing agent discodermolide competitively inhibits the binding of paclitaxel (Taxol) to tubulin polymers, enhances tubulin nucleation reactions more potently than paclitaxel, and inhibits the growth of paclitaxel-resistant cells. Molecular pharmacology 1997, 52 (4), 613-622. 69. Panda, D.; Miller, H. P.; Islam, K.; Wilson, L., Stabilization of microtubule dynamics by estramustine by binding to a novel site in tubulin: a possible mechanistic basis for its antitumor action. Proceedings of the National Academy of Sciences 1997, 94 (20), 10560-10564. 70. Smaletz, O.; Galsky, M.; Scher, H.; DeLaCruz, A.; Slovin, S.; Morris, M.; Solit, D.; Davar, U.; Schwartz, L.; Kelly, W., Pilot study of epothilone B analog (BMS- 247550) and estramustine phosphate in patients with progressive metastatic prostate cancer following castration. Annals of Oncology 2003, 14 (10), 1518-1524. 71. Kelly, W. K.; Zhu, A. X.; Scher, H.; Curley, T.; Fallon, M.; Slovin, S.; Schwartz, L.; Larson, S.; Tong, W.; Hartley-Asp, B., Dose escalation study of intravenous estramustine phosphate in combination with paclitaxel and carboplatin in patients with advanced prostate cancer. Clinical Cancer Research 2003, 9 (6), 2098-2107. 72. Hudes, G.; Haas, N.; Yeslow, G.; Gillon, T.; Gunnarsson, P. O.; Ellman, M.; Nordle, O.; Eriksson, B.; Miller, L.; Cisar, L., Phase I clinical and pharmacologic trial of intravenous estramustine phosphate. Journal of Clinical Oncology 2002, 20 (4), 1115-1127. 73. Dahllöf, B.; Billström, A.; Cabral, F.; Hartley-Asp, B., Estramustine depolymerizes microtubules by binding to tubulin. Cancer Research 1993, 53 (19), 4573-4581. 74. Farnsworth, N., The pharmacognosy of the periwinkles: Vinca and Catharanthus. Lloydia 1961, 24, 105-138. 129 75. Johnson, I. S.; Armstrong, J. G.; Gorman, M.; Burnett, J. P., The vinca alkaloids: a new class of oncolytic agents. Cancer Research, 1963, 23(8), 1390-1427. 76. Kuehne, M. E.; Bornmann, W. G.; Markó, I.; Qin, Y.; LeBoulluec, K. L.; Frasier, D. A.; Xu, F.; Mulamba, T.; Ensinger, C. L.; Borman, L. S., Syntheses and biological evaluation of vinblastine congeners. Organic & Biomolecular Chemistry 2003, 1 (12), 2120-2136. 77. Barnett, C. J.; Cullinan, G. J.; Gerzon, K.; Hoying, R. C.; Jones, W. E.; Newlon, W. M.; Poore, G. A.; Robison, R. L.; Sweeney, M. J., Structure-activity relationships of dimeric Catharanthus alkaloids. 1. Deacetyl vinblastine amide (vindesine) sulfate. Journal of Medicinal Chemistry 1978, 21 (1), 88-96. 78. Potier, P.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Guéritte, F., Partial synthesis of vinblastine-type alkaloids. Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1975, (16), 670-671. 79. Zavala, F.; Guénard, D.; Potier, P., Interaction of vinblastine analogues with tubulin. Experientia 1978, 34 (11), 1497-1499. 80. Sundberg, R. J.; Gadamasetti, K. G.; Hunt, P. J., Mechanistic aspects of the formation of anhydrovinblastine by Potier-Polonovski oxidative coupling of catharanthine and vindoline. Spectroscopic observation and chemical reactions of intermediates. Tetrahedron 1992, 48 (2), 277-296. 81. Vukovic, J.; Goodbody, A.; Kutney, J.; Misawa, M., Production of 3', 4'- anhydrovinblastine: a unique chemical synthesis. Tetrahedron 1988, 44 (2), 325-331. 82. Sagui, F.; Chirivì, C.; Fontana, G.; Nicotra, S.; Passarella, D.; Riva, S.; Danieli, B., Laccase-catalyzed coupling of catharanthine and vindoline: an efficient approach to the bisindole alkaloid anhydrovinblastine. Tetrahedron 2009, 65 (1), 312-317. 83. Scott, A.; Gueritte, F.; Lee, S., Role of anhydrovinblastine in the biosynthesis of the antitumor dimeric indole alkaloids. Journal of the American Chemical Society 1978, 100 (19), 6253-6255. 84. Goodbody, A. E.; Watson, C. D.; Chapple, C. C.; Vukovic, J.; Misawa, M., Extraction of 3′, 4′-anhydrovinblastine from Catharanthus roseus. Phytochemistry 1988, 27 (6), 1713-1717. 85. Mangeney, P.; Zo Andriamialisoa, R.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P., Preparation of vinblastine, vincristine, and leurosidine, antitumor alkaloids from 130 Catharanthus species (Apocynaceae). Journal of the American Chemical Society 1979, 101 (8), 2243-2245. 86. Kutney, J.; Siu Leung Choi, L.; Nakano, J.; Tsukamoto, H.; McHugh, M.; Boulet, C., A highly efficient and commercially important synthesis of the antitumor Catharanthus alkaloids vinblastine and leurosidine from catharanthine and vindoline. Heterocycles 1988, 27 (8), 1845-1853. 87. Shirahama, T.; Kohno, T.; Kaijima, T.; Nagaoka, Y.; Morimoto, D.; Hirata, K.; Uesato, S., Stereoselective conversion of anhydrovinblastine into vinblastine utilizing an anti-vinblastine monoclonal antibody as a chiral mould. Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2006, 54 (5), 665-668. 88. Ishikawa, H.; Colby, D. A.; Seto, S.; Va, P.; Tam, A.; Kakei, H.; Rayl, T. J.; Hwang, I.; Boger, D. L., Total synthesis of vinblastine, vincristine, related natural products, and key structural analogues. Journal of the American Chemical Society 2009, 131 (13), 4904-4916. 89. Kuehne, M. E.; Matson, P. A.; Bornmann, W. G., Enantioselective syntheses of vinblastine, leurosidine, vincovaline and 20'-epi-vincovaline. The Journal of Organic Chemistry 1991, 56 (2), 513-528. 90. Magnus, P.; Mendoza, J. S.; Stamford, A.; Ladlow, M.; Willis, P., Nonoxidative coupling methodology for the synthesis of the antitumor bisindole alkaloid vinblastine and a lower-half analog: Solvent effect on the stereochemistry of the crucial C-15/C- 18'bond. Journal of the American Chemical Society 1992, 114 (26), 10232-10245. 91. Mangeney, P.; Andriamialisoa, R.; Lallemand, J.-Y.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P., 5'-Nor anhydrovinblastine: Prototype of a new class of vinblastine derivatives. Tetrahedron 1979, 35 (18), 2175-2179. 92. Andriamialisoa, R.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P., Composés antitumoraux du groupe de la vinblastine: nouvelle méthode de préparation. Tetrahedron 1980, 36 (20-21), 3053-3060. 93. Guéritte, F.; Pouilhes, A.; Mangeney, P.; Andriamialisoa, R.; Langlois, N.; Langlois, Y.; Potier, P., Composes antitumoraux du groupe de la vinblastine: derives de la nor-5'anhydrovinblastine. European journal of Medicinal Chemistry 1983, 18 (5), 419-424. 131 94. Reddy, P., Organofluorine Compounds in Biology and Medicine," Organofluorine Compounds in Biology and Medicine. Elsevier Inc, 2015, 293. 95. Racemic total syntheses: (a) Ando, M., Buechi, G., and Ohnuma, T., Total synthesis of (±)-vindoline, Journal of the American Chemical Society 1975, 97, 6880- 6881; (b) Kutney, J.P., Bunzli-Trepp, U., Chan, K.K., De Souza, J.P., Fujise, Y., Honda, T., Katsube, J., Klein, F.K., and Leutwiler, A., Total synthesis of indole and dihydroindole alkaloids. 14. A total synthesis of vindoline, Journal of the American Chemical Society 1978, 100, 4220-4224; (c) Andriamialisoa, R.Z., Langlois, N., and Langlois, Y., A new efficient total synthesis of vindorosine and vindoline, The Journal of Organic Chemistry., 1985, 50, 961-967; Enantioselective total syntheses: (a) Feldman, P.L. and Rapoport, H., Synthesis of (–)-vindoline, Journal of the American Chemical Society., 1987, 109, 1603-1604; (b) Kuehne, M.E., Podhorez, D.E., Mulamba, T. and Bornmann, W.G., Biomimetic alkaloids syntheses. 15. Enantioselective syntheses with epichlorohydrin: total syntheses of (+)-, (–)- and (±)-vindoline and a synthesis of (–)-vindorosine, The Journal of Organic Chemistry., 1987, 52, 347-353; (c) Kobayashi, S., Ueda, T., and Fukuyama, T., An efficient total synthesis of (–)-vindoline, Synlett, 2000, 2000(06), 883-886; (d) Ishikawa, H., Elliott, G.I., Velcicky, J., Choi, Y., and Boger, D., Total synthesis of (–)- and ent-(+)-vindoline and related alkaloids, Journal of the American Chemical Society., 2006, 128(32), 10596-10612. 96. Moisan, L.; Thuéry, P.; Nicolas, M.; Doris, E.; Rousseau, B., Formal Synthesis of (+)‐Catharanthine. Angewandte Chemie International Edition 2006, 45 (32), 5334- 5336. 97. Yokoshima, S.; Ueda, T.; Kobayashi, S.; Sato, A.; Kuboyama, T.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T., Stereocontrolled total synthesis of (+)-vinblastine. Journal of the American Chemical Society 2002, 124 (10), 2137-2139. 98. Kuboyama, T.; Yokoshima, S.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T., Stereocontrolled total synthesis of (+)-vincristine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2004, 101 (33), 11966-11970. 99. Miyazaki, T.; Yokoshima, S.; Simizu, S.; Osada, H.; Tokuyama, H.; Fukuyama, T., Synthesis of (+)-vinblastine and its analogues. Organic Letters 2007, 9 (23), 4737- 4740. 132 100. Jacobs, D. I.; Snoeijer, W.; Hallard, D.; Verpoorte, R., The Catharanthus alkaloids: pharmacognosy and biotechnology. Current Medicinal Chemistry 2004, 11 (5), 607-628. 101. O'Connor, S. E.; Maresh, J. J., Chemistry and biology of monoterpene indole alkaloid biosynthesis. Natural Product Reports 2006, 23 (4), 532-547. 102. El-Sayed, M.; Verpoorte, R., Catharanthus terpenoid indole alkaloids: biosynthesis and regulation. Phytochemistry Reviews 2007, 6 (2-3), 277-305. 103. Caputi, L.; Franke, J.; Farrow, S. C.; Chung, K.; Payne, R. M.; Nguyen, T.-D.; Dang, T.-T. T.; Carqueijeiro, I. S. T.; Koudounas, K.; de Bernonville, T. D., Missing enzymes in the biosynthesis of the anticancer drug vinblastine in Madagascar periwinkle. Science 2018, 360 (6394), 1235-1239. 104. Pearce, H. L., Chapter 4 Medicinal Chemistry of Bisindole Alkaloids from Catharanthus. In The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology, Brossi, A.; Suffness, M., Eds. Academic Press, 1990, 37, 145-204. 105. Borman, L. S.; Kuehne, M. E., Functional hot spot at the C-20’position of vinblastine. In The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology, Elsevier, 1990, 37, 133- 144. 106. Armstrong, J. G.; Dyke, R. W.; Fouts, P. J.; Hawthorne, J. J.; Jansen, C. J.; Peabody, A. M., Initial clinical experience with vinglycinate sulfate, a molecular modification of vinblastine. Cancer Research 1967, 27 (2 Part 1), 221-227. 107. Rao, K. S. B.; Collard, M. P. M.; Dejonghe, J. P. C.; Atassi, G.; Hannart, J. A.; Trouet, A., Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives: chemistry, physicochemical data, toxicity, and antitumor activities against P388 and L1210 leukemias. Journal of Medicinal Chemistry 1985, 28 (8), 1079-1088. 108. Lavielle, G.; Hautefaye, P.; Schaeffer, C.; Boutin, J. A.; Cudennec, C. A.; Pierre, A., New. alpha.-amino phosphonic acid derivatives of vinblastine: chemistry and antitumor activity. Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34 (7), 1998-2003. 109. Adenis, A.; Pion, J.-M.; Fumoleau, P.; Pouillart, P.; Marty, M.; Giroux, B.; Bonneterre, J., Phase II study of a new vinca alkaloid derivative, S12363, in advanced breast cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1995, 35 (6), 527-528. 110. Ramnath, N.; Schwartz, G. N.; Smith, P.; Bong, D.; Kanter, P.; Berdzik, J.; Creaven, P. J., Phase I and pharmacokinetic study of anhydrovinblastine every 3 weeks 133 in patients with refractory solid tumors. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2003, 51 (3), 227-230. 111. Butler, M. S., Natural products to drugs: natural product-derived compounds in clinical trials. Natural Product Reports 2008, 25 (3), 475-516. 112. Shao, Y.; Zhang, H.-K.; Ding, H.; Quan, H.-T.; Lou, L.-G.; Hu, L.-H., Synthesis and Structure− Activity Relationship Studies of Cytotoxic Anhydrovinblastine Amide Derivatives. Journal of Natural Products 2009, 72 (6), 1170-1177. 113. Li, W.; Shao, Y.; Hu, L.; Zhang, X.; Chen, Y.; Tong, L.; Li, C.; Shen, X.; Ding, J., BM6, a new semi-synthetic vinca alkaloid, exhibits its potent in vivo anti-tumor activities via its high binding affinity for tubulin and improved pharmacokinetic profiles. Cancer Biology & Therapy 2007, 6 (5), 787-794. 114. Fahy, J., Modifications in the upper or velbenamine part of the vinca alkaloids have major implications for tubulin interacting activities. Current Pharmaceutical Design 2001, 7 (13), 1181-1197. 115. Voss, M. E.; Ralph, J. M.; Xie, D.; Manning, D. D.; Chen, X.; Frank, A. J.; Leyhane, A. J.; Liu, L.; Stevens, J. M.; Budde, C.; Surman, M. D.; Friedrich, T.; Peace, D.; Scott, I. L.; Wolf, M.; Johnson, R., Synthesis and SAR of vinca alkaloid analogues. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009, 19 (4), 1245-1249. 116. Wolf, M. A.; Johnson, R. K.; Xie, D.; Avrutskaya, A.; Mullin, R.; Godfrey, B.; Mead, M. A.; Trachet, E. E.; Leopold, W. R.; Guzzo, P., ALB‐109564, a novel tubulin inhibitor with improved efficacy over vinorelbine, is better tolerated when dosed iv versus ip, leading to improved activity in human tumor xenograft studies. Molecular Cancer Therapeutics 2009, 8 (12 Suppl), C232. 117. Gotoh, H.; Duncan, K. K.; Robertson, W. M.; Boger, D. L., 10′-Fluorovinblastine and 10′-fluorovincristine: synthesis of a key series of modified Vinca alkaloids. ACS Medicinal Chemistry Letters 2011, 2 (12), 948-952. 118. Chen, S.-H.; Hong, J., Novel tubulin-interacting agents: a tale of Taxus brevifolia and Catharanthus roseus-based drug discovery. Drugs of the Future 2006, 31 (2), 123- 150. 119. Gherbovet, O.; Coderch, C.; García Alvarez, M. a. C. n.; Bignon, J. r. m.; Thoret, S.; Martin, M.-T. r.; Guéritte, F. o.; Gago, F.; Roussi, F., Synthesis and biological 134 evaluation of a new series of highly functionalized 7′-homo-anhydrovinblastine derivatives. Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56 (15), 6088-6100. 120. Gherbovet, O.; Coderch, C.; García Alvarez, M. a. C. n.; Bignon, J. r. m.; Thoret, S.; Guéritte, F. o.; Gago, F.; Roussi, F., One-pot synthesis of Vinca alkaloids– phomopsin hybrids. Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57 (12), 5470-5476. 121. Ngo, Q. A.; Roussi, F.; Cormier, A.; Thoret, S.; Knossow, M.; Guénard, D.; Guéritte, F., Synthesis and biological evaluation of vinca alkaloids and phomopsin hybrids. Journal of Medicinal Chemistry 2008, 52 (1), 134-142. 122. Ngo, Q. A.; Roussi, F.; Thoret, S.; Guéritte, F., Elaboration of simplified vinca alkaloids and phomopsin hybrids. Chemical Biology & Drug Design 2010, 75 (3), 284- 294. 123. Roussi, F.; Guéritte, F.; Fahy, J., The vinca alkaloids. Anticancer agents from natural products 2011, 2, 177-198. 124. Leggans, E. K.; Duncan, K. K.; Barker, T. J.; Schleicher, K. D.; Boger, D. L., A remarkable series of vinblastine analogues displaying enhanced activity and an unprecedented tubulin binding steric tolerance: C20′ urea derivatives. Journal of Medicinal Chemistry 2012, 56 (3), 628-639. 125. Allemann, O.; Brutsch, M.; Lukesh III, J. C.; Brody, D. M.; Boger, D. L., Synthesis of a potent vinblastine: rationally designed added benign complexity. Journal of the American Chemical Society 2016, 138 (27), 8376-8379. 126. Sheng, L. X.; Da, Y. X.; Long, Y.; Hong, L. Z.; Cho, T. P., Synthesis and biological evaluation of C-12′ substituted vinflunine derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18 (16), 4602-4605. 127. Gherbovet, O.; La Spisa, F.; Thoret, S.; Alvarez, M. C. G.; Levaique, H.; Bignon, J.; Roussi, F., Synthesis and biological evaluation of C-13′ substituted 7′-homo- anhydrovinblastine derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015, 25 (8), 1771-1773. 128. Sears, J. E.; Boger, D. L., Total synthesis of vinblastine, related natural products, and key analogues and development of inspired methodology suitable for the systematic study of their structure–function properties. Accounts of Chemical Research 2015, 48 (3), 653-662. 135 129. Hardouin, C.; Doris, E.; Rousseau, B.; Mioskowski, C., Selective deoxygenation of leurosine: concise access to anhydrovinblastine. The Journal of Organic Chemistry 2002, 67 (18), 6571-6574. 130. Monks, A.; Scudiero, D.; Skehan, P.; Shoemaker, R.; Paull, K.; Vistica, D.; Hose, C.; Langley, J.; Cronise, P.; Vaigro-Wolff, A., Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. JNCI: Journal of the National Cancer Institute 1991, 83 (11), 757-766. 131. Thái Khắc Minh, Lê Minh Trí, Trần Thành Đạo. Nghiên cứu khả năng liên kết ở mức độ phân tử giữa các dẫn chất chrysin và cyclooxygenase-2 bằng mô hình mô tả trên máy tính. Tạp chí Dược học 2006, 46(6), 19-23. 132. Rarey, M.; Kramer, B.; Lengauer, T., Multiple automatic base selection: Protein– ligand docking based on incremental construction without manual intervention. Journal of Computer-Aided Molecular Design 1997, 11 (4), 369-384. 133. Schulz-Gasch, T.; Stahl, M., Binding site characteristics in structure-based virtual screening: evaluation of current docking tools. Journal of Molecular Modeling 2003, 9 (1), 47-57. 134. McMartin, C.; Bohacek, R. S., QXP: powerful, rapid computer algorithms for structure-based drug design. Journal of Computer-Aided Molecular Design 1997, 11 (4), 333-344. 135. Schnecke, V.; Kuhn, L. A., Virtual screening with solvation and ligand-induced complementarity. In Virtual Screening: An Alternative or Complement to High Throughput Screening?, Springer, 2000,171-190. 136. Cormier, A.; Marchand, M.; Ravelli, R. B.; Knossow, M.; Gigant, B., Structural insight into the inhibition of tubulin by vinca domain peptide ligands. EMBO reports 2008, 9 (11), 1101-1106. 137. Lê Phong, Tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số ketone α,β- không no có cấu trúc tương tự trong thiên nhiên. Luận án Tiến sĩ Hóa học, 2016. 138. Lee, J. C.; Bae, Y. H.; Chang, S.-K., Efficient alpha-Halogenation of Carbonyl Compounds by N-Bromosuccinimide and N-Chlorosuccinimde. Bulletin-Korean Chemical Society 2003, 24 (4), 407-408. 139. Potier, P., Synthesis of the antitumor dimeric indole alkaloids from catharanthus species (vinblastine group). Journal of Natural Products 1980, 43 (1), 72-86. 136 140. Szántay, C.; Balázs, M.; Bölcskei, H., Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part LVI. 15′, 20′-Anhydrovinblastine borane complex. Structural investigations using NMR methods. Tetrahedron 1991, 47 (7), 1265-1274. 141. Kutney, J.; SIU LEUNG CHOI, L.; Tsukamoto, H., Flavine coenzyme mediated photooxidation of 3', 4'-anhydrovinblastine. Further information on the later stages of bisindole alkaloid biosynthesis. Heterocycles 1988, 27 (8), 1827-1836. 142. Andrews, C. W.; Wisowaty, J.; Davis, A. O.; Crouch, R. C.; Martin, G. E., Molecular modeling, NMR spectroscopy, and conformational analysis of 3′, 4′‐ anhydrovinblastine. Journal of Heterocyclic Chemistry 1995, 32 (3), 1011-1017. 143. Bau, R.; Jin, K. K., Crystal structure of vinblastine. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 2000, (13), 2079-2082. 144. Mangeney, P.; Langlois, N.; Leroy, C.; Riche, C.; Langlois, Y., Rearrangement of catharanthine.(V). 21-Cyanocatharanthine. The Journal of Organic Chemistry 1982, 47 (22), 4261-4264. 145. Danieli, B.; Palmisano, G.; Gabetta, B.; Martinelli, E. M., Tabernaelegantinines C and D, two new bisindole alkaloids containing a cyano group from Tabernaemontana elegans stapf. Part 2. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 1980, 601- 606. 146. Kam, T.-S.; Yoganathan, K., Lahadinines A and B, new cyano-substituted indole alkaloids from Kopsia pauciflora. Phytochemistry 1997, 46 (4), 785-787. 147. Arai, T.; Takahashi, K.; Nakahara, S.; Kubo, A., The structure of a novel antitumor antibiotic, saframycin A. Cellular and Molecular Life Sciences 1980, 36 (9), 1025-1027. 148. Hayashi, T.; Noto, T.; Nawata, Y.; Okazaki, H.; Sawada, M.; Ando, K., Cyanocycline A, A new Antibiotic Taxonomy of the Producing organism, Fermentation, Isolation and Characterization. The Journal of Antibiotics 1982, 35 (7), 771-777. 149. Hayashi, T.; Nawata, Y., X-Ray crystallographic determination of the molecular structures of the antibiotic cyanocycline A and related compounds. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2 1983, (3), 335-343. 150. Fleming, F. F.; Yao, L.; Ravikumar, P.; Funk, L.; Shook, B. C., Nitrile-containing pharmaceuticals: efficacious roles of the nitrile pharmacophore. Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53 (22), 7902-7917. 137 151. Rool, P., Vinca-alkaloid derivatives and preparation method. U.S. Patent 6,365,735, 2002. 152. Bettiol, J. L.; Sundberg, R. J., Regioselective addition of organozinc reagents to 5, 6-dihydropyridinium ions and synthetic equivalents. Factors effecting 1, 2-versus 1, 4-selectivity. The Journal of Organic Chemistry 1993, 58 (4), 814-816. 153. Sundberg, R. J.; Bettiol, J.-L.; Gadamasetti, K. G.; Marshalla, M.; Kelsh, L., A new approach to synthesis of vinblastine analogs. Addition of organozinc reagents to the dihydropyridinium ion generated by fragmentative coupling to catharanthine and vindoline. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1994, 4 (16), 1999-2004. 154. Sundberg, R. J.; Hunt, P. J.; Desos, P.; Gadamasetti, K. G., Oxidative fragmentation of catharanthine by dichlorodicyanoquinone. The Journal of Organic Chemistry 1991, 56 (5), 1689-1692. 155. Vilches-Herrera, M.; Werkmeister, S.; Junge, K.; Börner, A.; Beller, M., Selective catalytic transfer hydrogenation of nitriles to primary amines using Pd/C. Catalysis Science & Technology 2014, 4 (3), 629-632. 156. Ram, S.; Ehrenkaufer, R. E., Ammonium formate in organic synthesis: a versatile agent in catalytic hydrogen transfer reductions. Synthesis 1988, 1988 (02), 91-95. 157. Heinzman, S. W.; Ganem, B., Mechanism of sodium borohydride-cobaltous chloride reductions. Journal of the American Chemical Society 1982, 104 (24), 6801- 6802. 158. Caddick, S.; Judd, D. B.; de K Lewis, A. K.; Reich, M. T.; Williams, M. R., A generic approach for the catalytic reduction of nitriles. Tetrahedron 2003, 59 (29), 5417- 5423. 159. Bölcskei, H.; Szantay, C.; Mák, M.; Balázs, M.; Szántay, C., New Antitumor Hydroxymethyl Derivatives of Vinblastine. ChemInform 1999, 30 (5). 160. Osby, J. O.; Heinzman, S. W.; Ganem, B., Studies on the mechanism of transition-metal-assisted sodium borohydride and lithium aluminum hydride reductions. Journal of the American Chemical Society 1986, 108 (1), 67-72. 161. Chung, S.-K., Selective reduction of mono-and disubstituted olefins by sodium borohydride and cobalt (II). The Journal of Organic Chemistry 1979, 44 (6), 1014-1016. 162. Alotaibi, N.; Cloutier, L.; Khaldoun, E.; Bois, E.; Chirat, M.; Salvan, D., Criteria for admission of odontogenic infections at high risk of deep neck space infection. 138 European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases 2015, 132 (5), 261- 264. 163. Moudi, M.; Go, R.; Yien, C. Y. S.; Nazre, M., Vinca alkaloids. International Journal of Preventive Medicine 2013, 4 (11), 1231. 164. Gidding, C.; Kellie, S.; Kamps, W.; De Graaf, S., Vincristine revisited. Critical Reviews in Oncology/Hematology 1999, 29 (3), 267-287. 165. Detrich, H. W.; Parker, S. K.; Williams, R. C.; Nogales, E.; Downing, K. H., Cold adaptation of microtubule assembly and dynamics structural interpretation of primary sequence changes present in the α-and β-tubulins of antarctic fishes. Journal of Biological Chemistry 2000, 275 (47), 37038-37047. 166. Ngo, Q. A.; Nguyen, L. A.; Vo, N. B.; Nguyen, T. H.; Roussi, F.; Nguyen, V. T., Synthesis and antiproliferativeactivity of new vinca alkaloids containing an α, β- unsaturated aromatic side chain. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2015, 25 (23), 5597-5600. 167. Jean-Decoster, C.; Brichese, L.; Barret, J.-M.; Tollon, Y.; Kruczynski, A.; Hill, B. T.; Wright, M., Vinflunine, a new vinca alkaloid: cytotoxicity, cellular accumulation and action on the interphasic and mitotic microtubule cytoskeleton of PtK2 cells. Anti- Cancer Drugs 1999, 10 (6), 537-543. 168. Bonfil, R. D.; Russo, D. M.; Binda, M. M.; Delgado, F. M.; Vincenti, M., Higher antitumor activity of vinflunine than vinorelbine against an orthotopic murine model of transitional cell carcinoma of the bladder. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 2002, 7 (4), 159-166. 169. Zucker, R. M.; Whittington, K.; Price, B. J., Differentiation of HL‐60 cells: Cell volume and cell cycle changes. Cytometry Part A 1983, 3 (6), 414-418. 170. Kolomeichuk, S. N.; Terrano, D. T.; Lyle, C. S.; Sabapathy, K.; Chambers, T. C., Distinct signaling pathways of microtubule inhibitors–vinblastine and Taxol induce JNK‐dependent cell death but through AP‐1‐dependent and AP‐1‐independent mechanisms, respectively. The FEBS journal 2008, 275 (8), 1889-1899. 139 PHỤ LỤC