Báo cáo tốt nghiệp Chuyên khoa I.
Mục tiêu nghiên cứu:
Xây dựng được qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate đạt các chỉ tiêu về chất lượng và ổn định theo tiêu chuẩn cơ sở.
Nội dung thực hiện:
1) Xây dựng công thức, thông số kỹ thuật và qui trình sản xuất
2) Tiêu chuẩn hóa bán thành phẩm, thành phẩm.
3) Theo dõi độ ổn định của sản phẩm.
93 trang |
Chia sẻ: lvcdongnoi | Lượt xem: 3175 | Lượt tải: 2
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon Sodium Succinate, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
ñuïc quaù hoãn dòch chuaån
ñoái chieáu soá I
Caùc yeâu caàu khaùc nhau veà ñoä ñuïc ñöôïc bieåu thò theo hoãn dòch chuaån ñoái
chieáu soá I, II, III, vaø IV.
3.3.3. Ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng
Ñeå boå sung vaøo vieäc ñaùnh giaù haøm löôïng hoaït chaát, cuõng nhö ñeå coù theâm
döõ lieäu tham khaûo cho caùc coâng thöùc ñieàu cheá thuoác tieâm ñoâng khoâ
methylprednisolon sodium succinat, chuùng toâi tieán haønh xaùc ñònh ñoä ñoàng ñeàu
khoái löôïng theo tieâu chuaån DÑVN III, cheá phaåm ñöôïc pheùp ± 10% khoái löôïng
trung bình boät thuoác trong loï.
Caùch tieán haønh: Loaïi boû heát caùc nuùt, caân ngay khoái löôïng cuûa thuoác vaø voû.
Laáy heát thuoác ra, duøng boâng lau saïch, neáu caàn thì röûa baèng nöôùc, sau ñoù röûa
baèng ethanol 96% roài saáy ôû 100C ñeán 105C trong 1 giôø, ñeå nguoäi trong bình
huùt aåm vaø caân .
36
Phöông phaùp nghieân cöùu
Hieäu soá khoái löôïng 2 laàn caân laø khoái löôïng cuûa thuoác. Laøm nhö vaäy vôùi 9
ñôn vò khaùc ñöôïc laáy baát kyø . Tính khoái löôïng trung bình, cho pheùp khoâng quaù 1
ñôn vò leäch ra ngoaøi qui ñònh theo baûng 3.10 (DÑVN III, PL 8.3) nhöng khoâng
leäch treân 20%.
Baûng 3.10. Qui ñònh cheânh leäch khoái löôïng
Daïng baøo cheá Khoái löôïng trung
bình (KLTB)
% cheânh leäch so
vôùi KLTB
Thuoác ñeå pha tieâm hoaëc
truyeàn tónh maïch (ñôn lieàu)
daïng boät hoaëc dung dòch
ñaäm ñaëc
Lôùn hôn 40 mg 10
3.3.4. Maát khoái löôïng do saáy khoâ
Trong phaàn ñaùnh giaù chæ tieâu ñoä maát khoái löôïng do saáy khoâ, chuùng toâi döïa
treân chuyeân luaän xaùc ñònh maát khoái löôïng do laøm khoâ theo DÑVN III (2002) (PL
5.16 vaø USP 24 (2003)
Maãu ñöôïc saáy ôû nhieät ñoä saáy khoâ 105C trong 3 giôø [25]
Tieán haønh
- Saáy cheùn caân coù nuùt maøi duøng laøm bì ôû 105C ñeán khoái löôïng khoâng ñoåi,
ñeå nguoäi trong bình huùt aåm silicagen, caân khoái löôïng bì (m1)
- Caân ngay vaøo bì chính xaùc khoaûng 2,1 gram boät thuoác (töông ñöông vôùi
löôïng boät cuûa 2 loï ñoâng khoâ) vaøo ñóa caân, ñoïc khoái löôïng (m2), ñöa vaøo
buoàng saáy
- Saáy ôû nhieät ñoä 105C trong 3 giôø. ñeå nguoäi trong bình huùt aåm vaø caân (m3)
Keát quaû ñoä maát khoái löôïng do saáy khoâ ñöôïc tính theo coâng thöùc:
37
Phöông phaùp nghieân cöùu
%100)()(%
12
1312
mm
mmmmMKL
Thöû 3 laàn, laáy keát quaû trung bình, ñoä maát khoái löôïng do saáy khoâ khoâng
ñöôïc lôùn hôn 3,0% (kl/kl).
3.3.5. pH
Laáy cheá phaåm pha vôùi nöôùc caát pha tieâm ñeå ñöôïc dung dòch coù chöùa
khoaûng 50mg methylprednisolon sodium succinate trong 1 ml nöôùc.
Tieán haønh ño pH baèng maùy ño pH Inolab 720 vôùi nhieät ñoä 20C - 25C.
Tröôùc khi ño, hieäu chuaån ñieän cöïc baèng caùc dung dòch chuaån qui ñònh nhö trong
DÑVN III. Cheá phaåm phaûi coù pH trong khoaûng 7,0 8,0.
3.3.6. Ñònh tính
Phaûi theå hieän pheùp thöû ñònh tính cuûa methylprednisolon sodium succinate
treân saéc kyù ñoà thu ñöôïc ôû phaàn ñònh löôïng, dung dòch thöû cho pic coù thôøi gian löu
phuø hôïp thôøi gian löu cuûa pic methylprednisolon sodium succinate chuaån.
3.3.7. Ñònh löôïng: baèng phöông phaùp saéc kyù loûng hieäu naêng cao thöïc hieän
treân maùy HPLC
Ñieàu kieän saéc kyù:
- Coät RP 18 (5m)
- Pha ñoäng: Acetonitril: nöôùc (60:40)
- Detector UV 254 nm
Tieán haønh:
- Dung dòch chuaån: Caân chính xaùc 50 mg chuaån methylprednisolon
sodium succinate vaøo bình ñònh möùc 50 ml, theâm khoaûng 30 ml nöôùc
38
Phöông phaùp nghieân cöùu
caát, laéc sieâu aâm 10 phuùt. Theâm nöôùc caát vöøa ñuû ñeán vaïch, laéc ñeàu, loïc
qua maøng loïc kích thöôùc loã loïc 0,45m.
- Dung dòch thöû: Caân chính xaùc moät löôïng cheá phaåm töông ñöông vôùi 50
mg methylprednisolon sodium succinate vaøo bình ñònh möùc 50 ml,
theâm khoaûng 30 ml nöôùc caát, laéc sieâu aâm 10 phuùt. Theâm nöôùc caát vöøa
ñuû ñeán vaïch, laéc ñeàu, loïc qua maøng loïc kích thöôùc loã loïc 0,45m.
Hình3.8- Saéc kyù ñoà methylprednisolon sodium succinate trong maãu chuaån
Hình 3.9- Saéc kyù ñoà methylprednisolon sodium succinate trong maãu thöû
Me
th
yl
pr
ed
ni
so
lo
n
Na
S
uc
ci
na
t
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Retention Time (min)
0
500
1000
1500
In
te
ns
it
y
(m
V)
Me
th
yl
pr
ed
ni
so
lo
n
Na
S
uc
ci
na
t
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Retention Time (min)
0
500
1000
1500
In
te
ns
it
y
(m
V)
39
Phöông phaùp nghieân cöùu
- Tieâm dung dòch chuaån, dung dòch thöû vaøo heä thoáng saéc kyù, ghi laïi saéc
kyù ñoà.
- Keát quaû: Döïa vaøo dieän tích pic, löôïng caân vaø ñoä pha loaõng cuûa dung
dòch chuaån, dung dòch thöû ñeå tính toaùn haøm löôïng methylprednisolon
sodium succinate.
- Haøm löôïng methylprednisolon trong moãi loï phaûi chöùa töø 90,0% ñeán
110,0% so vôùi löôïng ghi treân nhaõn.
- Tính ñaëc hieäu cuûa phöông phaùp: So saùnh thôøi gian löu cuûa caùc ñænh
ñaùp öùng töø methylprednisolon sodium succinate treân caùc saéc kyù ñoà
maãu chuaån vaø maãu thöû, khaû naêng taùch rôøi vôùi caùc caáu töû khaùc coù trong
thaønh phaàn cheá phaåm. Keát quaû ñöôïc trình baøy ôû caùc hình 3.8 vaø 3.9
Nhaän xeùt: Vôùi caùc ñieàu kieän saéc kyù xaùc ñònh, keát quaû cho thaáy thôøi gian
löu cuûa methylprednisolon sodium succinate khoaûng 4 phuùt. Ñænh ñaùp öùng töø
methylprednisolon sodium succinate taùch roõ vôùi caùc ñænh cuûa caùc thaønh phaàn
khaùc coù trong hoãn hôïp phaân tích. Thôøi gian löu cuûa ñænh thu ñöôïc töø saéc kyù ñoà
maãu thöû phuø hôïp vôùi thôøi gian löu cuûa ñænh thu ñöôïc töø maãu chuaån.
3.3.8. Noäi ñoäc toá
Khoâng ñöôïc coù nhieàu hôn 0,17 ñôn vò noäi ñoäc toá tính cho 1 mg
methylprednisolon sodium succinate [1], [25]
3.3.9. Ñoä voâ khuaån
Cheá phaåm phaûi voâ khuaån.
Tieán haønh thöû theo phöông phaùp maøng loïc (DÑVN III, PL 10.8) vôùi boä
duïng cuï goàm pheåu loïc, giaù ñôõ maøng loïc, bình höùng, huùt chaân khoâng. Maøng loïc
coù ñöôøng kính loã loïc töø 0,2 m ñeán 0,45 m. Löôïng cheá phaåm duøng ñeå thöû laø ½
40
Phöông phaùp nghieân cöùu
ñôn vò ñoùng goùi theo DÑVN III ñoái vôùi dung dòch thuoác tieâm coù töø 1 ñeán döôùi 4
ml trong 1 ñôn vò ñoùng goùi.
Roùt leân maøng loïc (sau khi ñaõ ñöôïc thaám öôùt baèng dung moâi) löôïng maãu thöû.
Huùt chaân khoâng ñeå loïc. Röûa maøng 3 laàn, moãi laàn 100 ml dung moâi thích hôïp.
UÛ maøng loïc moâi tröôøng thyoglycolat ôû 30C - 35C ít nhaát 7 ngaøy.
3.4. Thieát keá toái öu hoùa [3]
Trong phaàn thieát keá toái öu hoùa, chuùng toâi söû duïng moâ hình boá trí thí nghieäm
kieåu töøng phaàn ¼ vôùi yeáu toá khaûo saùt Xi bao goàm 4 bieán ñoäc laäp, moãi bieán 2
möùc: thaáp (Xm) vaø cao (XM). Soá thí nghieäm 2k-2 = 4 thí nghieäm
Thoâng soá toái öu y ñöôïc choïn laø ñoä maát khoái löôïng (%) sau khi saáy khoâ.
Ñaây laø moät chæ tieâu quan troïng aûnh höôûng ñeán caáu truùc baùnh thuoác vaø söï thuûy
phaân hoaït chaát trong quaù trình baûo quaûn, caàn phaûi ñaùnh giaù vaø choïn thoâng soá toái
öu.
Caùc bieán cuûa Xi ñöôïc choïn:
- X1 : Khoái löôïng NaH2PO4.2H2O trong coâng thöùc
- X2 : Khoái löôïng D-manitol cuûa hoãn hôïp 35 mg lactose monohydrate
vaø D-manitol
- X3 : Thôøi gian saáy khoâ
- X4 : Aùp suaát buoàng ñoâng khoâ
Xaùc ñònh phöông trình hoài qui thöïc nghieäm vaø kieåm tra caùc heä soá bi
Xaùc ñònh coâng thöùc toái öu baèng phöông phaùp Box-Willson
3.5. Thieát keá theo doõi ñoä oån ñònh [8], [11]
Sau khi khaûo saùt ñaùnh giaù caùc chæ tieâu cuûa caùc coâng thöùc thöïc nghieäm vaø toái
öu hoùa ñeå choïn ra 1 coâng thöùc vaø caùc thoâng soá kyõ thuaät, chuùng toâi tieán haønh saûn
41
Phöông phaùp nghieân cöùu
xuaát thöû 3 loâ vôùi soá löôïng 1.000 loï/loâ. Saûn phaåm ñöôïc xaây döïng tieâu chuaån vaø
theo doõi ñoä oån ñònh tröôùc khi göûi hoà sô ñaêng kyù thuoác.
Vôùi laàn thöû nghieäm ñaàu tieân, saûn phaåm cuûa 3 loâ nghieân cöùu ñöôïc thöû taát caû
caùc chæ tieâu theo tieâu chuaån ñeà xuaát. Sau ñoù, tieáp tuïc theo doõi ñoä oån ñònh vôùi 2
ñieàu kieän baûo quaûn: giaø hoùa caáp toác vaø thöû nghieäm ôû ñieàu kieän thöïc ñeå xaùc ñònh
tuoåi thoï, haïn duøng cuûa thuoác.
Trong thieát keá phöông phaùp theo doõi ñoä oån ñònh, chuùng toâi coù tham khaûo
moät soá qui ñònh cuûa WHO, ICH, FDA & EU theo caùc taøi lieäu veà ñoä oån ñònh thuoác
[8], [11]. Trong ñieàu kieän cho pheùp, trong phaàn theo doõiû caáp toác, chuùng toâi chæ
choïn 1 ñieàu kieän nhieät ñoä 50C ±5C, 75%±5%RH ñeå tieán haønh thöû nghieäm.
Baûng 3.11-.Qui ñònh veà ñieàu kieän baûo quaûn trong caùc loaïi thöû nghieäm
(Nguoàn: Moät soá chuyeân ñeà veà baøo cheá hieän ñaïi [11])
Loaïi thöû
nghieäm
Ñieàu kieän baûo quaûn Thôøi gian
toái thieåu
Soá loâ toái thieåu
Vôùi caùc nöôùc Chaâu AÂu, Nhaät,
Myõ: 25C±2C, 60%±5%RH
12 thaùng 3 loâ Daøi haïn (trong
ñieàu kieän
thöïc) Vôùi caùc nöôùc Ñoâng Nam aù
30C±2C, 70%±5%RH
12 thaùng - Thuoác coù döôïc chaát
beàn vöõng: 2 loâ
- Thuoác coù döôïc chaát
keùm beàn vöõng: 3 loâ
Laõo hoùa caáp
toác
Qui ñònh chung vôùi caùc nöôùc:
40C±5C, 75%±5%RH
(Thöû nghieäm boå sung:
30C±2C, 60%±5%RH)
6 thaùng
42
Phöông phaùp nghieân cöùu
3.4.1 Thoâng tin chung
- Thieát keá thöû nghieäm ñöôïc döïa treân ñaëc tính oån ñònh cuûa hoaït chaát
methylprednisolon sodium succinate (deã bò thuûy phaân laøm bieán ñoåi
caáu truùc baùnh thuoác, laøm giaûm haøm löôïng vaø thay ñoåi pH cuûa cheá
phaåm )
- Loï thuûy tinh chöùa baùnh thuoác phaûi coøn nguyeân veïn, nuùt kín tröôùc khi
tieán haønh thöû nghieäm
- Caùc loï thuoác ñöôïc ñoùng goùi vaø baûo quaûn trong ñieàu kieän ñöôïc thöû
nghieäm
- Döï kieán haïn duøng cuûa thuoác: 24 thaùng
3.4.2 Chæ tieâu thöû nghieäm
Sau nhöõng khoaûng thôøi gian nhaát ñònh theo baûng 3.12 kieåm tra moät soá chæ
tieâu chaát löôïng cuûa cheá phaåm theo caùc phöông phaùp thöû ñaõ ñöôïc trình baøy
trong phaàn 3.3
- Caûm quan: So saùnh hình thöùc, ñoä trong cuûa dòch pha laïi
- pH cuûa dung dòch pha laïi
- Ñoä maát khoái löôïng do saáy khoâ
- Haøm löôïng methylprednisolon sodium succinate baèng phöông phaùp
HPLC
3.4.3 Keá hoaïch thöû : theo thôøi gian laáy maãu vaø ñieàu kieän baûo quaûn ñöôïc ghi ôû
baûng 3.12 vaø 3.11
Sau nhöõng khoaûng thôøi gian nhaát ñònh theo baûng, caùc maãu ñöôïc ñem thöû
nghieäm caùc chæ tieâu veà hình thöùc, pH, ñoä aåm vaø haøm löôïng ñeå xaùc ñònh tuoåi thoï
cuûa thuoác.
43
Phöông phaùp nghieân cöùu
Baûng 3.12 - Khoaûng thôøi gian laáy maãu thöû ñoä oån ñònh
Ñieàu kieän
baûo quaûn
Khoaûng thôøi gian laáy maãu
0 3th 6th 9th 12th 18th 24th 36th Baûo quaûn
thöïc
30C±2C,
70%±5%RH
8/05 11/05 02/06 5/06 8/06 02/07 8/07 8/08
0 1th 3th 6th Caáp toác
50C±5C,
75%±5%RH
8/05 9/05 11/05 02/06
44
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
CHÖÔNG 4 : KEÁT QUAÛ THÖÏC NGHIEÄM VAØ BAØN LUAÄN
4.1 Keát quaû thöïc nghieäm
4.1.1 Keát quaû khaûo saùt nhieät ñoä ñoâng laïnh saûn phaåm
Tieán haønh ño ñieän trôû suaát dung dòch khi haï nhieät ñoä, xaây döïng ñöôøng
cong bieåu dieãn söï phuï thuoäc cuûa ñieän trôû suaát vaøo nhieät ñoä.
Keát quaû thöïc nghieäm vôùi dung dòch 40 mg methylprednisolon sodium
succinate /1ml dung dòch vôùi nöôùc ñöôïc trình baøy theo baûng 4.13
Baûng 4.13 - Baûng keát quaû khaûo saùt nhieät ñoä ñoâng laïnh
Nhieät ñoäC
Ñieän trôû (x
100K
30 0,005
20 0,15
10 0,1
0 0,5
-5 2
-10 3
-13 4
-15 10
-17 20
-18 40
-19 50
-20 100
-21 200
-22 400
Hình 4.10 laø ñöôøng cong thöïc nghieäm bieåu dieãn söï phuï thuoäc cuûa ñieän trôû
theo nhieät ñoä khi khaûo saùt vôùi dung dòch methylprednisolon sodium succinate
40mg/1ml
Khi nhieät ñoä dung dòch giaûm ñeán -15C, ñieän trôû baét ñaàu taêng nhanh, ñeán
-20C ñieän trôû taêng nhanh ñoät bieán. Khoaûng nhieät ñoä thích hôïp cho quaù trình
45
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
ñoâng laïnh saûn phaåm coù theå choïn trong khoaûng -40C ñeán -30C. Trong qui trình
ñoâng khoâ, chuùng toâi choïn nhieät ñoä ñoâng laïnh cho saûn phaåm coá ñònh ôû -35C.
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20
Hình 4.10 Ñöôøng cong bieåu dieãn söï bieán thieân ñieän trôû theo nhieät ñoä cuûa
dung dòch
4.1.2 Keát quaû khaûo saùt thôøi gian ñoâng khoâ
Choïn 3 vò trí trong buoàng maùy ñoâng khoâ ñeå khaûo saùt thôøi gian ñoâng khoâ.
Keát quaû thôøi gian khaûo saùt cho 6 coâng thöùc khi maët phaân caùch thaêng hoa xuoáng
ñeán ñieåm thaáp nhaát ñöôïc trình baøy theo baûng 4.14
Baûng 4.14 Keát quaû khaûo saùt thôøi gian ñoâng khoâ
Thôøi gian (phuùt)
C.T 1 C.T 2 C.T 3 C.T 4 C.T 5 C.T 6
Vò trí 1 900 950 1085 915 975 905
Vò trí 2 890 950 1070 905 960 900
Vò trí 3 925 955 1075 925 955 930
C
x 100K
46
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Choïn thôøi gian ñoâng khoâ cho saûn phaåm 20 giôø (> Tmax =1085 phuùt
18giôø) vôùi aùp suaát buoàng trong khoaûng khaûo saùt töø 0,10 mbar 0,25 mbar
4.1.3 Ñaùnh giaù sô boä chaát löôïng caùc maãu theo coâng thöùc thöïc nghieäm
Tieán haønh caùc thí nghieäm ñaõ boá trí theo baûng 3.5 vaø 3.6.
Ñeå ñaùnh giaù sô boä chaát löôïng cuûa caùc loï ñoâng khoâ ñieàu cheá ñöôïc, chuùng
toâi tieán haønh khaûo saùt caùc chæ tieâu nhö ñaõ trình baøy ôû baûng 3.7. Keát quaû khaûo saùt
ñöôïc trình baøy theo baûng 4.15
Baûng 4.15-Ñaùnh giaù sô boä chaát löôïng caùc maãu thuoác ñoâng khoâ nghieân cöùu
Coâng thöùc St
t
Chæ tieâu Tieâu chuaån
1 2 3 4 5 6
1 Hình thöùc
baùnh
thuoác
Khoái boät ñoâng khoâ
maøu traéng, khoâng
teo voùn vaø khoâng
nöùt, beå khoái
Ñaït Ñaït Ñaït Khoâng
(Nöùt
khoái)
Khoâng
(Nöùt
khoái)
Khoâng
(beå
khoái)
2 Ñoä trong
dòch hoøa
tan laïi
Theo DÑVN III,
PL 5.12
Ñaït Ñaït Ñaït Ñaït Ñaït Ñaït
Nhaän xeùt: Töø caùc keát quaû trình baøy ôû baûng treân ta thaáy caùc coâng thöùc maø
trong thaønh phaàn taù döôïc ñoän, taïo khung khoâng coù manitol hoaëc haøm löôïng
manitol thaáp, baùnh thuoác bò raïn nöùt. Coâng thöùc (6) trong thaønh phaàn khoâng coù caû
2 loaïi taù döôïc taïo khung laø lactose vaø manitol coù baùnh thuoác raát deã vôõ, rôøi raïc
nhö daïng boät voâ ñònh hình, khoâng ñaït veà tieâu chuaån hình thöùc. Caùc coâng thöùc (1),
(2) vaø (3) thoaû maõn ñöôïc caùc tieâu chuaån ñaõ ñeà xuaát vì vaäy caùc coâng thöùc naøy
ñöôïc choïn ñeå khaûo saùt tieáp tính chaát lyù hoùa vaø ñònh löôïng
47
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
4.1.4 Ñaùnh giaù tính chaát lyù hoùa caùc maãu nghieân cöùu theo coâng thöùc 1,2, vaø 3
Caùc coâng thöùc 1, 2 vaø 3 treân ñöôïc löïa choïn ñeå khaûo saùt tieáp moät soá chæ
tieâu lyù hoùa: ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng, maát khoái löôïng do saáy khoâ cuûa boät thuoác vaø
pH cuûa dung dòch thuoác trong 1 ml nöôùc caát
4.1.4.1 Khaûo saùt aûnh höôûng cuûa caùc yeáu toá qui trình leân ñoä maát khoái löôïng
caùc coâng thöùc 1, 2 vaø 3
Ñoä maát khoái löôïng cuûa caùc loï thuoác nghieân cöùu ñöôïc xaùc ñònh baèng
phöông phaùp saáy khoâ ôû 105oC trong 3 giôø ñöôïc neâu trong phaàn 3.3.4 . Vieäc thöïc
nghieäm ñöôïc tieán haønh treân 3 coâng thöùc. Moãi coâng thöùc khaûo saùt treân 6 maãu. Keát
quaû ñöôïc trình baøy ôû baûng 4.16
Baûng 4.16. Ñoä maát khoái löôïng do saáy khoâ cuûa coâng thöùc khaûo saùt 1, 2 vaø 3
Maát khoái löôïng do saáy khoâ (%) Soá maãu
Coâng thöùc 1 Coâng thöùc 2 Coâng thöùc 3
Keát quaû
thoáng keâ
1 2,51 2,52 2,90 F = 17,246
2 2,48 2,55 2,55 Fc = 3,682
3 2,45 2,42 2,84
4 2,50 2,47 2,79
5 2,49 2,47 2,85
6 2,45 2,50 2.58
Trung bình 2,48 2,49 2,75
SD 0,025 0,045 0,149
RSD% 1,020 1,823 5,417
48
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Anova: Single Factor
SUMMARY
Groups Count Sum Average Variance
Coâng thöùc 1 6 14,88 2,48 0,00064
Coâng thöùc 2 6 14,93 2,488333 0,002057
Coâng thöùc 3 6 16,51 2,751667 0,022217
Nguoàn sai soá SS Ñoä töï do MS F P-value F crit
Giöõa caùc nhoùm 0,2864 2 0,143217 17,246 0,000129 3,682
Trong nhoùm 0,1246 15 0,008304
Toång 0,411 17
Keát quaû thöïc nghieäm cho thaáy ñoä maát khoái löôïng sau khi saáy khoâ chæ ñaït
söï ñoàng ñeàu ôû 2 coâng thöùc 1 vaø 2, Coâng thöùc 3 khoâng ñaït söï ñoàng ñeàu (RSD =
5,417% > 2%)
Keát quaû phaân tích ANOVA cho thaáy coù söï khaùc bieät veà ñoä maát khoái löôïng
giöõa caùc loâ vôùi möùc yù nghóa = 0,05 (F =17,246 F0,05 =3,682).
Keát luaän: Haøm aåm cuûa coâng thöùc 3 khoâng ñaït yeâu caàu, loaïi tröø trong caùc
thöû nghieäm tieáp theo
Khaûo saùt laïi coâng thöùc 3, thaønh phaàn heä ñeäm cao nhaát, thôøi gian saáy khoâ
thaáp so vôùi caùc coâng thöùc thieát keá ban ñaàu.
4.1.4.2 Khaûo saùt ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng cuûa cheá phaåm
Ño ñoàng ñeàu khoái löôïng cuûa caùc loï boät nghieân cöùu ñöôïc xaùc ñònh baèng
phöông phaùp saáy ôû 100C ñeán 105C trong 1 giôø, ñeå nguoäi trong bình huùt aåm vaø
49
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
caân nhö ñaõ moâ taû trong phaàn 3.3.3. Thöïc nghieäm ñöôïc tieán haønh treân coâng thöùc 1
vaø 2, moãi coâng thöùc khaûo saùt treân 6 maãu. Keát quaû ñöôïc trình baøy ôû baûng 4.17
Baûng 4.17- Keát quaû khaûo saùt ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng do saáy khoâ cuûa coâng thöùc
1 vaø 2
Khoái löôïng sau khi saáy khoâ (mg) Soá maãu
Coâng thöùc
1
Coâng thöùc
2
Keát quaû
thoáng keâ
1 175 190 F = 83,023
2 178 190 Fc = 4,965
3 169 200
4 175 195
5 178 195
6 174 192
Trung bình 174,8 193,7
SD 3,312 3,830
RSD% 1,894 1,977
Anova: Single Factor
SUMMARY
Groups Count Sum Average Variance
Coâng thöùc 1 6 1049 174,8333 10,96667
Coâng thöùc 2 6 1162 193,6667 14,66667
Nguoàn sai soá SS Ñoä töï do MS F P-value F crit
Giöõa caùc nhoùm 1064,083 1 1064,083 83,023 3,7031 4,965
Trong nhoùm 128,167 10 12,81667
Toång 1192,25 11
50
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Keát quaû thöïc nghieäm cho thaáy khoái löôïng sau khi saáy khoâ ñaït söï ñoàng ñeàu
trong loâ cho caû 2 coâng thöùc 1 vaø 2
Keát quaû phaân tích ANOVA cho thaáy coù söï khaùc bieät veà ñoä ñoä ñoàng ñeàu
khoái löôïng giöõa 2 coâng thöùc ôû möùc yù nghóa = 0,05 (F =83,023 F0.05 =4,965).
Khoái löôïng trung bình giöõa 2 coâng thöùc coù söï khaùc bieät do thaønh phaàn coâng thöùc
coù khaùc nhau giöõa 2 coâng thöùc 1 vaø 2.
4.1.4.3. Khaûo saùt ñoä pH cuûa 2 coâng thöùc 1 vaø 2
Tieán haønh ño pH cuûa dung dòch caùc coâng thöùc 1 vaø 2, moãi coâng thöùc khaûo
saùt 6 maãu. Keát quaû ñöôïc trình baøy theo baûng 4.18
Baûng 4.18-. Keát quaû khaûo saùt pH cuûa coâng thöùc 1 vaø 2
pH Soá maãu
Coâng thöùc
1
Coâng thöùc
2
Keát quaû
thoáng keâ
1 7,43 7,50 F = 17,894
2 7,50 7,61 Fc =4,965
3 7,50 7,62
4 7,45 7,59
5 7,46 7,56
6 7,52 7,56
Trung bình 7,48 7,57
SD 0,035 0,044
RSD% 0,468 0,577
51
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Anova: Single Factor
SUMMARY
Groups Count Sum Average Variance
Coâng thöùc 1 6 44,86 7,476667 0,001227
Coâng thöùc 2 6 45,44 7,573333 0,001907
Nguoàn sai soá SS Ñoä töï do MS F P-value F crit
Giöõa caùc nhoùm 0,0280 1 0,028033 17,894 0,00174 4,965
Trong nhoùm 0,0157 10 0,001567
Toång 0,0437 11
Keát quaû thöïc nghieäm cho thaáy pH ñaït söï ñoàng ñeàu trong loâ cho caû 2 coâng
thöùc 1 vaø 2.
Keát quaû phaân tích ANOVA cho thaáy coù söï khaùc bieät veà ñoä ñoàng ñeàu pH
giöõa 2 loâ ôû möùc yù nghóa = 0,05 (F =17,894 F0.05 =4,965). Ñieàu naøy cho thaáy
thaønh phaàn cuûa heä ñeäm aûnh höôûng ñeán cheá phaåm trong quaù trình ñoâng khoâ.
4.1.4.4 Thöû noäi ñoäc toá vaø ñoä voâ khuaån
Tieán haønh thöû caùc chæ tieâu noäi ñoäc toá vaø ñoä voâ khuaån treân caùc coâng thöùc 1
vaø 2 theo pheùp thöû trong phaàn 3.3.8 vaø 3.3.9. Keát quaû caû 2 coâng thöùc ñeàu ñaït caùc
chæ tieâu ñaõ neâu.
Baûng 4.19 - Baûng toùm taét keát quaû khaûo saùt caùc chæ tieâu lyù, hoùa
Coâng thöùc Stt Chæ tieâu Tieâu chuaån
1 2 3
1 Maát khoái löôïng do saáy khoâ DÑVN III Ñaït Ñaït Khoâng
2 Ñoàng ñeàu khoái löôïng DÑVN III Ñaït Ñaït -
3 pH 7.0 8.0 Ñaït Ñaït -
52
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Sau khi khaûo saùt moät soá chæ tieâu hoùa lyù ñeå ñaùnh giaù chaát löôïng caùc coâng
thöùc saûn xuaát loï boät ñoâng khoâ, caùc coâng thöùc 1 vaø 2 ñöôïc choïn ñeå ñaùnh giaù caùc
chæ tieâu noäi ñoäc toá vaø ñoä voâ khuaån. Caùc keát quaû ñöôïc toùm taét theo baûng 4.20
Baûng 4.20. Keát quaû thöû noäi ñoäc toá vaø ñoä voâ khuaån cuûa coâng thöùc 1, 2
Coâng thöùc Stt Chæ tieâu Tieâu chuaån
1 2
1 Noäi ñoäc toá DÑVN III Ñaït Ñaït
2 Ñoä voâ khuaån DÑVN III Ñaït Ñaït
4.1.4.5.Ñònh löôïng cheá phaåm
Tieán haønh ñònh löôïng 2 coâng thöùc 1 vaø 2 , moãi coâng thöùc thöû 6 maãu. Keát
quaû haøm löôïng theo baûng 4.21
Baûng 4.21-Keát quaû ñònh löôïng treân 2 coâng thöùc 1 vaø 2
Haøm löôïng (%) Soá maãu
Coâng thöùc 1 Coâng thöùc 2
Keát quaû thoáng
keâ
1 106,14 100,61 F = 5,225
2 105,65 102,68 Fc = 4,965
3 101,80 102,55
4 102,83 103,04
5 103,51 102,63
6 104,07 102,00
Trung bình 104,00 102,25
SD 1,659 0,871
RSD% 1,595 0,852
53
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Anova: Single Factor
SUMMARY
Groups Count Sum Average Variance
CT 1 6 624 104 2,7512
CT 2 6 613,51 102,2517 0,759097
Nguoàn sai soá SS Ñoä töï do MS F P-value F crit
Giöõa caùc nhoùm 9,1700 1 9,170008 5,225 0,0453 4,965
Trong nhoùm 17,5515 10 1,755148
Toång 26,7215 11
Keát quaû ñònh löôïng cho thaáy haøm löôïng ñaït söï ñoàng ñeàu trong moãi coâng
thöùc. Ñoä leäch chuaån ñeàu 2%
Baûng keát quaû phaân tích ANOVA cho thaáy coù söï khaùc bieät veà haøm löôïng
giöõa caùc coâng thöùc vôùi möùc yù nghóa = 0,05 (F =5,225 F0,05 =4,965).
Nhaän xeùt: Haøm löôïng trong 2 coâng thöùc ñeàu ñaït. Söï khaùc bieät veà haøm
löôïng giöõa 2 coâng thöùc khaùc nhau coù yù nghóa. Ñieàu naøy cho thaáy aûnh höôûng cuûa
caùc yeáu toá trong qui trình, ñaëc bieät laø thaønh phaàn coâng thöùc tröôùc khi tieán haønh
ñoâng khoâ. Heä ñeäm ñoùng vai troø quyeát ñònh ñeán pH, cuõng nhö möùc ñoä thuûy phaân
hoaït chaát ngay trong quaù trình ñoâng khoâ.
Töø keát quaû khaûo saùt pH dung dòch pha laïi cuûa 2 coâng thöùc trong baûng 4.16,
caû 2 yeáu toá pH trung bình vaø ñoä leäch chuaån trong coâng thöùc 2 ñeàu cao hôn so vôùi
coâng thöùc 1.
Caùc keát thöû nghieäm ñeàu cho keát quaû ñaït caùc chæ tieâu veà haøm löôïng, noäi
ñoäc toá vaø ñoä voâ khuaån trong caùc coâng thöùc 1 vaø 2
54
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
4.2. KEÁT QUAÛ TOÁI ÖU HOÙA
4.2.1. Choïn caùc thoâng soá, caùc möùc theo baûng 4.22
Bảng 4.22- Boá trí caùc thoâng soá vaø caùc möùc XM, Xm
Xi Xoi X XM Xm
X1 3,5 0,5 4 3
X2 10 5 15 5
X3 20 5 25 15
X4 0,2 0,05 0,25 0,15
Thoâng soá toái öu y : ñoä maát khoái löôïng (%) sau khi saáy khoâ .
Caùc bieán cuûa Xi :
- X1 : NaH2PO4.2H2O vôùi 2 möùc : 3 mg vaø 4 mg
- X2 : khoái löôïng D-manitol trong 35 mg hoãn hôïp lactose
monohydrate vaø D-manitol, vôùi 2 möùc : 5 mg vaø 15 mg
- X3 : Thôøi gian saáy khoâ vôùi 2 möùc 15 giôø vaø 25 giôø
- X4 : Aùp suaát buoàng vôùi 2 möùc 0,15 mbar vaø 0,25 mbar
Coá ñònh:
- Benzyl alcohol: 10 mg
- Nhieät ñoâng laïnh : -35C
- Thôøi gian ñoâng khoâ : 20 giôø
- Nhieät saáy khoâ : 30C
Bieán maõ hoùa: x4 = x1 . x2
4.2.2. Boá trí thí nghieäm vaø keát quaû
Boá trí thí nghieäm theo baûng 4.23
55
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Baûng 4.23 Boá trí thí nghieäm vaø keát quaû
TN xo x1 x2 x3 x4=x1.x2 y
1 + - + - - 2,70
2 + + + - + 2,65
3 + - - + + 2,50
4 + + - + - 2,54
bi 2,5975 -0,0025 0,0775 -1,3475 -0,0225
Kieåm tra caùc heä soá bi :
- Thöïc hieän 11 thí nghieäm laëp ôû möùc cô baûn xoi.
- Keát quaû thí nghieäm laëp (No = 11) theo baûng 4.24
Baûng 4.24 Boá trí thí nghieäm laëp
No 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 TB
y 2,65 2,55 2,60 2,61 2,56 2,63 2,63 2,54 2,57 2,67 2,60 2,601
2
yS =
10
11
1
2
N
yy nn
= 0,001789
2
ib
S =
N
S y
2
=
4
048,0 = 0,000447
ib
S = 012,0 = 0,0211
1TNbT =
biS
b1 =
0211,0
0025,0 = 0,118
2TNbT =
biS
b2 =
0211,0
0775,0 = 3,665
56
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
3TNbT =
biS
b3 =
0211,0
348,1 = 63,72
4TNbT =
biS
b4 =
0211,0
023,0 = 1,064
1010 N
T(0,05; ) = 2,228
T(0,01; ) = 3,169
Nhö vaäy chæ coù b2 vaø b3 coù yù nghóa.
Phöông trình hoài qui : y = 2,5975 + 0,0775x2 - 1,3475x3
- Boá trí thí nghieäm toái öu theo phöông phaùp Box-Willson (theo baûng 4.25)
S2 = Cb2.X2 = C( 0,0775)5 = 0,3875 C
Choïn C = 5, S2 = 1,94 2
S3 = Cb3.X3 = C(-1,3475)5 = - 6,7375 C
Choïn C = 0.5 , S3 = - 3,368 3
Baûng 4.25 Boá trí toái öu theo phöông phaùp Box-Willson
TN X1 X2 X3 X4 Y
X1M X2M+S2 X3M+S3 X4M
5 4 1 5 + 2 25 - 3 0,25 2,58
6 4 17 + 2 22 - 3 0,25 2,56
7 4 19 + 2 19 - 3 0,25 2,84
8 4 21 + 2 16 - 3 0,25 2,78
Thí nghieäm 6 cho keát quaû toát nhaát öùng vôùi thôøi gian saáy khoâ 19 giôø,
manitol trong coâng thöùc 19 mg.
57
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Thaønh phaàn coâng thöùc vaø caùc thoâng soá kyõ thuaät sau khi choïn toái öu hoaù
ñöôïc toùm taét trong baûng 4.26 vaø 4.27
Baûng 4.26- Thaønh phaàn coâng thöùc ñöôïc choïn sau khi toái öu
Thaønh phaàn cho 1 loï boät Coâng thöùc ( mg)
Methylprednisolon sodium succinate
töông ñöông 40 mg methylprednisolon
53,04
NaH2PO4. 2 H2O 4,0
Na2HPO4. 12 H2O 95,1
Lactose monohydrate 16
D-manitol 19
Benzyl alcohol 10
Dung dòch HCl 2N vöøa ñuû chænh pH: 7,3 7,4
Nöôùc caát pha tieâm vöøa ñuû 1 ml
Baûng 4.27- Thoâng soá kyõ thuaät toái öu cho qui trình
Nhieät ñoä
ñoâng laïnh
Thôøi gian
ñoâng khoâ
Thôøi gian
saáy khoâ
Nhieät ñoä
saáy khoâ
Aùp suaát
buoàng
-35C
20h
19h
30C
0,25 mbar
Töø nhöõng keát quaû khaûo saùt vaø nhaän xeùt nhö ñaõ neâu, chuùng toâi choïn thaønh
phaàn coâng thöùc vaø thoâng soá qui trình toái öu treân ñaây ñeå tieán haønh pha cheá treân 3
loâ, moãi loâ 1.000 loï boät ñoâng khoâ.
Khaûo saùt ñaùnh giaù caùc chæ tieâu chaát löôïng (thöû nghieäm ban ñaàu), ñoàng
thôøi theo doõi ñoä oån ñònh treân 3 loâ nghieân cöùu.
58
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
4.3 Keát quaû thöû nghieäm ñoä oån ñònh
4.3.1 Thöû nghieäm ban ñaàu
a) Caùc chæ tieâu veà hình thöùc, pH, ñoä trong dòch pha laïi:
Caû 3 loâ ñaït yeâu caàu theo caùc pheùp thöû ñaõ neâu
b) Ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng
Ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng cheá phaåm ñöôïc khaûo saùt theo phöông phaùp moâ taû
ôû phaàn 3.3.3. Thöïc nghieäm ñöôïc tieán haønh treân 3 loâ saûn xuaát töø coâng thöùc vaø qui
trình ñoâng khoâ ñöôïc choïn trong phaàn toái öu hoùa theo baûng 4.25 vaø 4.26, moãi loâ 6
maãu. Keát quaû ñöôïc trình baøy trong baûng 4.28
Baûng 4.28- Keát quaû khaûo saùt ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng cuûa 3 loâ thuoác nghieân cöùu
Khoái löôïng boät thuoác (mg) Soá maãu
Loâ 1 Loâ 2 Loâ 3
Keát quaû
thoáng keâ
1 174 174 172 F = 0,473
2 173 172 172 Fc = 3,682
3 172 173 173
4 171 172 172
5 173 173 173
6 174 174 173
Trung bình 172,8 173,0 172,5
SD 1,067 0,894 0,548
RSD% 0,617 0,517 0,318
59
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Groups Count Sum Average Variance
Loâ 1 6 1037 172,8 1,366667
Loâ 2 6 1038 173,0 0,8
Loâ 3 6 1035 172,5 0,3
Nguoàn sai soá SS Ñoä töï do MS F P-value F crit
Giöõa caùc nhoùm 0,78 2 0,389 0,473 0,632 3,682
Trong nhoùm 12,33 15 0,822
Toång 13,11 17
Nhaän xeùt: Keát quaû thöïc nghieäm cho thaáy ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng boät
thuoác trong 1 loâ ñaït yeâu caàu. Ñoä leäch chuaån cuûa caû 3 loâ ñeàu nhoû hôn 2%. Keát
quaû phaân tích ANOVA cho thaáy khoâng coù söï khaùc bieät veà khoái löôïng giöõa caùc loâ
vôùi möùc yù nghóa = 0,05 (F = 0,473 F0,05 = 3,682)
c) Maát khoái löôïng do saáy khoâ
Keát quaû khaûo saùt treân 3 loâ nghieân cöùu theo baûng 4.29
Baûng 4.29- Ñoä maát khoái löôïng do saáy khoâ cuûa 3 loâ thuoác nghieân cöùu
Maát khoái löôïng do saáy khoâ (%) Soá maãu
Loâ 1 Loâ 2 Loâ 3
Keát quaû
thoáng keâ
1 2,58 2,61 2,6 F = 0,740
2 2,57 2,56 2,54 Fc = 3,682
3 2,63 2,61 2,6
4 2,54 2,57 2,57
5 2,57 2,48 2,57
6 2,58 2,55 2,68
Trung bình 2,58 2,56 2,59
SD 0,029 0,048 0,048
RSD% 1,135 1,874 1,852
60
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Anova: Single Factor
SUMMARY
Groups Count Sum Average Variance
Loâ 1 6 15,47 2,578333 0,000857
Loâ 2 6 15,38 2,563333 0,002307
Loâ 3 6 15,56 2,593333 0,002307
Nguoàn sai soá SS Ñoä töï do MS F P-value F crit
Giöõa caùc nhoùm 0,0027 2 0,001 0,740 0,4936 3,682
Trong nhoùm 0,0274 15 0,0018
Toång 0,0301 17
Nhaän xeùt: Keát quaû thöïc nghieäm cho thaáy ñoä maát khoái löôïng sau khi saáy
khoâ trong 1 loâ ñaït yeâu caàu.
Keát quaû phaân tích ANOVA cho thaáy khoâng coù söï khaùc bieät veà ñoä maát
khoái löôïng giöõa caùc loâ vôùi möùc yù nghóa = 0,05 (F = 0,740 F0,05 = 3,682)
d) Keát quaû ñònh löôïng caùc loâ nghieân cöùu
Tieán haønh ñònh löôïng laàn ñaàu treân 3 loâ vôùi soá maãu laø 6 maãu/loâ. Ñaùnh giaù
chæ tieâu ñònh löôïng qua vieäc khaûo saùt ñoä ñoàng ñeàu haøm löôïng treân 3 loâ nghieân
cöùu vaø trong moãi loâ.
Keát quaû ñöôïc toùm taét theo baûng 4.30
61
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Baûng 4.30- Keát quaû kieåm tra ban ñaàu haøm löôïng treân 3 loâ nghieân cöùu
Haøm löôïng (%) Soá maãu
Loâ 01 Loâ 02 Loâ 03
Keát quaû
thoáng keâ
1 106,98 106,84 107,70 F = 0,670
2 107,62 106,32 106,56 Fc = 3,682
3 106,79 106,97 107,24
4 106,99 107,70 106,80
5 107,63 106,49 107,68
6 106,99 106,58 106,00
Trung bình 107,17 106,82 107,00
SD 0,363 0,493 0,670
RSD% 0,339 0,461 0,626
Anova: Single Factor
SUMMARY
Groups Count Sum Average Variance
Loâ 1 6 643 107,16667 0,1318667
Loâ 2 6 640,9 106,81667 0,2427467
Loâ 3 6 641,98 106,99667 0,4487067
Nguoàn sai soá SS Ñoä töï do MS F P-value F crit
Giöõa caùc nhoùm 0,3676 2 0,184 0,670 0,5265 3,682
Trong nhoùm 4,1166 15 0,27444
Toång 4,4842 17
Nhaän xeùt: Keát quaû thöïc nghieäm cho thaáy haøm löôïng trong 1 loâ ñaït yeâu
caàu. Keát quaû phaân tích ANOVA cho thaáy khoâng coù söï khaùc bieät veà haøm löôïng
giöõa caùc loâ sau laàn thöû nghieäm ñaàu tieân vôùi möùc yù nghóa = 0,05.
e) Noäi ñoäc toá vaø ñoä voâ khuaån:
Thöû noäi ñoäc toá vaø ñoä voâ khuaån cuûa 3 loâ thuoác nghieân cöùu treân ñeàu ñaït caùc
chæ tieâu ñaõ neâu theo tieâu chuaån ñeà nghò trong phaàn 3.3.
62
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
4.3.2 Keát quaû thöû giaø hoaù caáp toác (ôû 50C±5C, 75%±5%RH) theo baûng 4.31
Baûng 4.31- Baûng keát quaû theo doõi ñoä oån ñònh ôû ñieàu kieän giaø hoùa caáp toác
Loâ 1 Loâ 2 Loâ 3
Cn (Ngaøy) 4 2 1
T = t0 thöïc nghieäm
t0 thöôøng
50 30= 20 50 30= 20 50 30= 20
n = T/10 20/10 =2 20/10 =2 20/10 =2
K = 2n 22 = 4 22 = 4 22 = 4
Ctn (ngaøy) 192 187 180
C = Cn + K . Ctn
(ngaøy)
4 x 192 =768 4 x 187 = 748 4 x 180 = 720
Cheânh leäch giöaõ loâ 1, 2 , vaø 3 < 60 ngaøy , neân laáy tuoåi thoï trung bình cuûa
saûn phaåm laø (768 + 748 + 720)/3 = 745 (khoaûng 24,8 thaùng)
4.3.3 Keát quaû thöû ôû ñieàu kieän thöïc (30C±2C, 70%±5%RH)
Keát quaû ñònh löôïng qua 3, 6, 9 vaø 12 thaùng caùc maãu ôû ñieàu kieän thöïc ñöôïc
trình baøy theo baûng 4.32
Baûng 4.32- Keát quaû ñònh löôïng 3 loâ thuoác nghieân cöùu sau 12 thaùng baûo quaûn ôû
ñieàu kieän thöïc
0th 3th 6th 9th 12th
Loâ 1 107,17 106,00 103,80 102,25 99,79
Loâ 2 106,82 105,52 103,70 101,65 100,01
Loâ 3 107,00 105,40 104,03 102,1 99,22
TB 107,0 105,6 103,8 102,0 99,7
63
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Thuoác ñöôïc theo doõi ñoä oån ñònh sau 12 thaùng. Tuy nhieân, coù theå öôùc tính
tuoåi thoï cuûa thuoác baèng phöông trình hoài qui
Y :
Giaù trò
X ñöôïc öôùc tính töø giaù trò Yo bieát tröôùc ñöôïc xaùc ñònh theo bieåu thöùc
K
YYoBX )(
K
tS
)11()(
2
2
N
K
X
YYo
N
i
i
K= 222 BStB
X d
Yo : giaù trò bieát tröôùc cuûa bieán phuï thuoäc Y
t: giaù trò student (cho bôûi haøm TINV vôùi baäc töï do 2 N )
S: ñoä leäch chuaån cuûa phöông trình hoài qui,
Y yx
B: ñoä doác cuûa phöông trình hoài qui
Y yx
N: soá tröôøng hôïp quan saùt (X,Y)
BS : ñoä leäch chuaån cuûa iX
Haøm löôïng trung bình cho 3 loâ thuoác ñöôïc xaùc ñònh sau 0, 3, 6, 9, vaø 12
thaùng ñöôïc trình baøy theo baûng 4.33
Baûng 4.33 Haøm löôïng trung bình cuûa 3 loâ thuoác nghieân cöùu sau 12 thaùng baûo
quaûn ôû ñieàu kieän thöïc
X 0 3 6 9 12
Y 107,0 105,6 103,8 102,0 99,7
ANOVA
Source of
Variation SS df MS F P-value F crit
Between Groups 23824,16 1 23824,16 1544,917 1,93E-10 5,317655
Within Groups 123,368 8 15,421
Total 23947,53 9
64
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Phaân tích hoài qui :
Phöông trình
Y = 107,24 0,605X. Veõ bieåu ñoà (bieåu ñoà 4.11)
F =1544 > F0,05 = 5,318 neân phöông trình hoài qui töông thích
Öôùc tính X vôùi Y = 90 , xaùc ñònh ñöôïc
X = 90t = 29 2 thaùng
Choïn giaù trò öôùc tính an toaøn cho tuoåi thoï ( 90t ) laø 29 2 = 27 thaùng
y = -0,605x + 107,24
R2 = 0,9931
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
0 5 10 15
Thôøi gian(thaùng)
H
aøm
lö
ôïn
g
Bieåu ñoà 4.11. Ñöôøng hoài qui bieåu dieãn söï giaûm haøm löôïng theo thôøi gian
4.3.4 Ñaùnh giaù caùc chæ tieâu lyù, hoùa vaø ñònh löôïng treân 3 loâ nghieân cöùu sau
12 thaùng baûo quaûn ôû ñieàu kieän thöïc
Caùc maãu cuûa 3 loâ nghieân cöùu baûo quaûn ôû ñieàu kieän thöïc, sau nhöõng
khoaûng thôøi gian nhaát ñònh ñöôïc kieåm tra caùc chæ tieâu lyù, hoùa vaø ñònh löôïng haøm
löôïng hoaït chaát coøn laïi trong maãu thöû. Chuùng toâi tieán haønh ñaùnh giaù ñoä oån ñònh
cuûa saûn phaåm qua caùc chæ tieâu ñaõ neâu.
Caùc giaù trò laáy trung bình cho 3 loâ ñöôïc toùm taét theo baûng 4.34
65
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Baûng 4.34- Keát quaû kieåm tra caùc chæ tieâu lyù hoùa vaø ñònh löôïng sau 12 thaùng
Thaùng (sau ngaøy saûn xuaát) Chæ tieâu kieåm
nghieäm 0 3 6 9 12
Ñoä maát khoái
löôïng do saáy khoâ
2,58
2,56
2,59
2,58
2,59
pH 7,52 7,53 7,53 7,54 7,53
Haøm löôïng
hoaït chaát
107,0
105,6
103,8
102,0
99,7
Anova: Two-Factor Without Replication
SUMMARY Count Sum Average Variance
Ñoä aåm 5 12,9 2,58 0,00015
pH 5 37,65 7,53 5E-05
Haøm löôïng 5 518,1 103,62 8,342
0 3 117,1 39,03333 3470,702
3 3 115,69 38,56333 3376,611
6 3 113,92 37,97333 3255,963
9 3 112,12 37,37333 3138,605
12 3 109,82 36,60667 2991,677
ANOVA
Source of
Variation SS df MS F P-value F crit
Rows 32444,79 2 16222,39 5811,735 2,24E-13 4,45897
Columns 11,03827 4 2,759567 0,988625 0,465927 3,837853
Error 22,33053 8 2,791317
Total 32478,16 14
Phaân tích anova cho thaáy FA = 0,989 < F0,05 = 3,838 neân qua 12 thaùng theo
doõi, saûn phaåm ñaït ñöôïc ñoä oån ñònh theo caùc chæ tieâu ñaõ khaûo saùt (ôû möùc yù nghóa
= 0,05)
66
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
4.4 Baøn luaän
4.4.1 Qui trình saûn xuaát
Trong phaïm vi nghieân cöùu cuûa ñeà taøi naøy, chuùng toâi ñieàu cheá loï boät ñoâng
khoâ döïa treân khaûo saùt caùc coâng thöùc moät soá cheá phaåm treân thò tröôøng vaø treân cô
sôû phaân tích ñaùnh giaù caùc yeáu toá aûnh höôûng ñeå choïn caùc coâng thöùc thöïc nghieäm.
Methylprednisolon sodium succinate laø moät chaát khoâng beàn deã bò thuûy
phaân. Trong thieát keá coâng thöùc coù söû duïng heä ñeäm phosphat ñeå oån ñònh pH vaø
ñöa veà khoaûng pH thích hôïp, taêng ñoä oån ñònh cuûa cheá phaåm vaø keùo daøi tuoåi thoï.
Tính deã huùt aåm cuûa noù ñoøi hoûi phaûi coù bao bì ñoùng goùi kín.
Vieäc söû duïng hoãn hôïp lactose vaø manitol vôùi vai troø chaát ñoän, giuùp taïo
khung beàn vöõng cho khoái boät ñoâng khoâ. Tæ leä söû duïng coù aûnh höôûng ñeán quaù
trình laøm khoâ sô caáp. Tæ leä hoãn hôïp chaát ñoän, taïo khung ñöôïc thay ñoåi vôùi thôøi
gian laøm khoâ sô caáp coá ñònh ôû 20 giôø trong caùc coâng thöùc thöïc nghieäm.
Trong caùc coâng thöùc thuoác tieâm ñoâng khoâ, lactose monohydrate ñöôïc söû
duïng nhieàu nhaát vì coù tính xoáp, trung tính vaø ít huùt aåm. Tuy nhieân söû duïng D-
manitol coù öu ñieåm laø deã tan trong nöôùc, oån ñònh haøm aåm cao vaø taïo khung toát
hôn. Do ñoù, chuùng toâi ñaõ söû duïng hoãn hôïp giöõa chuùng trong coâng thöùc thöïc
nghieäm.
Saûn phaåm ñoâng khoâ noùi chung khoâng qua giai ñoaïn tieät truøng cuoái. Trong
coâng thöùc coù söû duïng chaát baûo quaûn benzyl alcohol vôùi noàng ñoä toái thieåu coù taùc
duïng: 1% cho taát caû caùc coâng thöùc pha cheá. Ngoaøi ra, benzyl alcohol coøn coù tính
gaây teâ taïi nôi tieáp xuùc neân coøn coù taùc duïng laøm giaûm ñau khi tieâm.
Keát quaû thöïc nghieäm cho thaáy ngoaøi caùc thaønh phaàn coâng thöùc, caùc thoâng
soá kyõ thuaät (aùp suaát, nhieät ñoä, thôøi gian) cuûa quaù trình coù aûnh höôûng raát lôùn ñeán
chaát löôïng saûn phaåm vaø toaøn boä quaù trình. Vieäc tieán haønh thöïc nghieäm khaûo saùt
sô boä nhaèm choïn ra caùc ñieàu kieän thích hôïp tröôùc khi thieát keá caùc thí nghieäm
67
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
4.4.2 Phöông phaùp kieåm nghieäm
Trong xaây döïng tieâu chuaån kieåm nghieäm chuùng toâi khoâng ñeà caäp ñeán toác
ñoä hoøa tan boät ñoâng khoâ trong dung dòch nöôùc. Ñaây cuõng laø moät chæ tieâu quan
troïng ñoái vôùi caùc saûn phaåm ñoâng khoâ. Dung moâi duøng ñeå pha tieâm cho
methylprednisolon sodium succinate laø oáng nöôùc caát 1 ml. Sau 12 thaùng baûo
quaûn ôû ñieàu kieän thöïc, caùc maãu loï boät ñoâng khoâ tan nhanh trong 1 ml dung moâi
pha tieâm (trung bình 20 giaây)
Phöông phaùp ñònh löôïng HPLC: Döïa vaøo saéc kyù ñoà cuûa dung dòch chuaån
vaø dung dòch thöû coù theå xaùc ñònh ñöôïc caùc taïp chaát phaân huûy, caùc saûn phaåm thuûy
phaân, giuùp xaùc ñònh ñöôïc saûn phaåm trong quaù trình baûo quaûn.
4.4.3 Theo doõi ñoä oån ñònh
Caùc keát quaû veà theo doõi ñoä oån ñònh chæ döïa vaøo tính toaùn ñôn thuaàn vaø caùc
thöû nghieäm coù tính khaùi quaùt.
Quaù trình oån ñònh thuoác thöïc teá phuï thuoäc vaøo raát nhieàu yeáu toá lyù, hoùa,
vaøo ñieàu kieän baûo quaûn, vaø tính oån ñònh trong qui trình saûn xuaát. Thuoác theo doõi
ñoä oån ñònh sau 12 thaùng qua phaân tích hoài qui cho thaáy haïn duøng 24 thaùng laø ñaït
yeâu caàu.
Baèng nhöõng keát quaû thöïc nghieäm, baøn luaän nhaän xeùt nhö treân, chuùng toâi
ñeà xuaát qui trình saûn xuaát thuoác tieâm ñoâng khoâ methylprednisolon sodium
succinate nhö sau
Thaønh phaàn coâng thöùc: theo baûng 4.35
68
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Baûng 4.35- Xaây döïng thaønh phaàn coâng thöùc cho loï boät ñoâng khoâ
Coâng thöùc ( mg) Thaønh phaàn cho 1 loï boät
Methylprednisolon sodium succinate
töông ñöông 40 mg methylprednisolon
53,04
NaH2PO4. 2 H2O 4,0
Na2HPO4. 12 H2O 95,1
Lactose monohydrate 16
D-manitol 19
Benzyl alcohol 10
Dung dòch HCl 2N vöøa ñuû chænh pH: 7,3 7,4
Nöôùc caát pha tieâm vöøa ñuû 1 ml
Thoâng soá kyõ thuaät qui trình : ñöôïc trình baøy trong baûng 4.36
Baûng 4.36 Xaây döïng caùc thoâng soá kyõ thuaät cho qui trình
Thoâng soá
Nhieät ñoâng laïnh (C) -35
Thôøi gian ñoâng khoâ (h) 20
Nhieät saáy khoâ(C) 30
Thôøi gian saáy khoâ (h) 19
Aùp suaát buoàng (mbar) 0,25
69
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
Qui trình saûn xuaát : Theo sô ñoà 4.4
Pha ñeäm trong nöôùc 40- 500C
Hoøa tan döôïc chaát, taù döôïc ñoän,
chaát baûo quaûn vaøo dung dòch
Ño pH vaø ñieàu chænh neáu caàn
Theâm nöôùc ñeán ñuû theå tích
Loïc qua maøng loïc loã xoáp 0,2 m
Ñoùng loï theå tích 1ml
Ñoâng khoâ
Ñoùng goùi
Nhaäp kho
Sô ñoà 4.4 Moâ taû qui trình saûn xuaát loï boät ñoâng khoâ
methylprednisolon sodium succinate
Kieåm nghieäm TP
Loï thuûy tinh
nuùt cao su
70
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
TIEÂU CHUAÅN CÔ SÔÛ:
a) Nguyeân phuï lieäu: Theo baûng 4.37
Baûng 4.37 Tieâu chuaån hoùa nguyeân lieäu
Nguyeân lieäu Ñaït tieâu chuaån
Methylprednisolon sodium succinate USP 24
HCl BP 2001
Lactose monohydrat BP 2000
D-mannitol BP 2000
Sodium dihydrogenphosphate dihydrate BP 2000
Disodium hydrorgen phosphate dodecahydrate BP 2000
Benzyl alcohol BP 2000
Nöôùc caát DÑVN III
b) Chaát löôïng thaønh phaåm loï boät thuoác
- Tính chaát caûm quan: Boät ñoâng khoâ maøu traéng, ñoùng trong loï thuûy tinh, ñaäy
kín baèng nuùt cao su vaø chuïp nhoâm beân ngoaøi nuùt cao su
- Ñoä ñoàng ñeàu khoái löôïng: 10% khoái löôïng trung bình boät thuoác trong loï
- Maát khoái löôïng do saáy khoâ: Khoâng ñöôïc lôùn hôn 3,0% (kl/kl)
- Ñoä trong: Dung dòch thuoác khi pha vôùi nöôùc caát phaûi ñaït ñoä trong theo qui
ñònh ghi trong chuyeân luaän thuoác tieâm cuûa DÑVN III
- pH : Dung dòch coù chöùa khoaûng 50 mg methylprednisolon sodium
succinate trong 1 ml nöôùc coù pH trong khoaûng 7,0 ñeán 8,0
- Ñònh tính: Phaûi theå hieän pheùp thöû ñònh tính cuûa methylprednisolon
sodium succinate
71
Keát quaû thöïc nghieäm vaø baøn luaän
- Ñònh löôïng: Haøm löôïng methylprednisolon sodium succinate trong moãi loï
phaûi chöùa töø 90,0% ñeán 110,0% so vôùi löôïng ghi treân nhaõn
- Noäi ñoäc toá: Khoâng ñöôïc coù nhieàu hôn 0,17 ñôn vò noäi ñoäc toá tính cho 1 mg
methylprednisolon sodium succinate
- Ñoä voâ khuaån: Cheá phaåm phaûi voâ khuaån
c) Haïn duøng: 24 thaùng, keå töø ngaøy saûn xuaát
72
Keát luaän vaø ñeà nghò
CHÖÔNG 5: KEÁT LUAÄN VAØ ÑEÀ NGHÒ
5.1. Keát luaän
Sau moät thôøi gian thöïc hieän ñeà taøi luaän vaên, chuùng toâi ñaõ hoaøn thaønh ñöôïc
nhöõng noäi dung ñaõ ñeà ra, ñaùp öùng ñöôïc muïc tieâu xaây döïng ñöôïc qui trình saûn
xuaát thuoác tieâm ñoâng khoâ methylprednisolon sodium succinate ñaït caùc chæ tieâu
veà chaát löôïng vaø oån ñònh theo tieâu chuaån cô sôû
- Böôùc ñaàu löïa choïn ñöôïc thaønh phaàn coâng thöùc vaø qui trình saûn xuaát,
caùc thoâng soá cho qui trình ñoâng khoâ cheá phaåm
- Tieâu chuaån hoùa baùn thaønh phaåm, thaønh phaåm. Ñeà xuaát tieâu chuaån
kieåm nghieäm cho saûn phaåm (TCCS)
- Tuy chöa heát thôøi gian thöû ñoä oån ñònh saûn phaåm theo thôøi gian baûo
quaûn döï kieán (24 thaùng), song keát quaû tính toaùn treân 3 loâ nghieân cöùu
trong thôøi ñieåm hieän taïi (12 thaùng) vaø qua ñaùnh giaù moät soá chæ tieâu cho
thaáy thuoác oån ñònh, döï kieán haïn duøng 24 thaùng cuûa thuoác laø ñaït yeâu
caàu.
5.2. Ñeà nghò
- Do tính chaát khoâng beàn deã thuûy phaân cuûa methylprednisolon sodium
succinate neân caàn coù nhöõng nghieân cöùu ñaùnh giaù laïi ñoä oån ñònh cuûa
saûn phaåm ñeå xaùc ñònh tuoåi thoï vaø ñieàu kieän baûo quaûn thích hôïp.
- Coù theå aùp duïng caùc moâ hình thieát keá thí nghieäm vôùi nhieàu bieán ñoäc laäp
ñeå toái öu hoaù coâng thöùc, tìm caùc thoâng soá toát nhaát cho qui trình saûn
xuaát.
73
Keát luaän vaø ñeà nghò
- Thaåm ñònh qui trình phaân tích ñònh löôïng, theo caùc yeâu caàu: ñoä tuyeán
tính, khoaûng tuyeán tính, ñoä ñuùng, ñoä chính xaùc, tính ñaëc hieäu.
- Thaåm ñònh trieån khai qui trình saûn xuaát treân qui moâ coâng nghieäp
- Nghieân cöùu ñoäng hoïc quaù trình haáp thu, chuyeån hoùa, thaûi tröø thuoác treân
ngöôøi tình nguyeän. Töø ñoù xaùc ñònh ñöôïc sinh khaû duïng cuûa thuoác .
- Khaûo saùt chæ tieâu taïp chaát (daãn chaát), taïp chaát lieân quan (saûn phaåm
phaân huûy, taïp chaát do toång hôïp döôïc phaåm, taïp chaát trong tieán trình
saûn xuaát döôïc phaåm) trong nghieân cöùu ñoä oån ñònh thuoác.
- Treân cô sôû cuûa ñeà taøi, coù theå phaùt trieån nghieân cöùu caùc cheá phaåm ñoâng
khoâ methylprednisolon sodium succinate töông öùng vôùi caùc haøm löôïng
methylprednisolon 80 mg, 150 mg 500 mg
hieän ñang ñöôïc söû duïng
khaù phoå bieán trong caáp cöùu taïi beänh vieän.
TAØI LIEÄU THAM KHAÛO
1. Boä y teá (2002), Döôïc ñieån Vieät Nam III, NXB Y Hoïc, Haø Noäi, tr. PL-16, 17,
31, 84, 95, 101, 132, 175, 204.
2. Boä y teá (2002), Döôïc thö quoác gia Vieät Nam, tr. 658-659, 685-688.
3. Nguyeãn Thò Chung (2002), ÖÙng duïng toái öu hoùa thoáng keâ trong lónh vöïc
nghieân cöùu döôïc phaåm, Taøi lieäu sau ñaïi hoïc, ÑH Y döôïc TP.Hoà Chí Minh,
tr. 3 - 18
4. Ñaøo Minh Ñöùc (1999), Nhieät ñoäng löïc hoùa hoïc, Taøi lieäu sau ñaïi hoïc, ÑH
Döôïc Haø Noäi, tr. 44.
5. Ñaëng vaên Giaùp (2003), Baøi hoïc vi tính döôïc, traéc nghieäm giaû thuyeát trong
nghieân cöùu khoa hoïc, ÑH y döôïc t.p Hoà Chí Minh, tr. 32 61.
6. Traàn Thò Thu Haèng (2000), Döôïc löïc hoïc, NXB Y hoïc, Haø Noäi, tr. 172- 275.
7. Leâ Haäu, Polymer öùng duïng trong ngheä döôïc phaåm, Taøi lieäu sau ñaïi hoïc, ÑH
Y döôïc TP.HCM
8. Leâ Thò Thieân Höông, Ñaëng Vaên Hoøa (2004), Ñoä oån ñònh cuûa thuoác, Taøi lieäu
sau ñaïi hoïc, ÑH y döôïc TP.HCM, tr. 12 30; tr. 56 95.
9. Phan Quoác Kình, Lyù thuyeát hoùa döôïc taäp 3, ÑH Y döôïc TP. Hoà Chí Minh, tr.
97-100
10. Tröôøng ñaïi hoïc döôïc Haø Noäi(2002), Kyõ thuaät baøo cheá vaø sinh döôïc hoïc caùc
daïng thuoác taäp 1, NXB Y hoïc, Haø Noäi, tr. 105 -148.
11. Tröôøng ñaïi hoïc döôïc Haø Noäi, boä moân baøo cheá (2004), Moät soá chuyeân ñeà veà
baøo cheá hieän ñaïi, Taøi lieäu ñaøo taïo sau ñaïi hoïc, tr. 104-150, tr. 224-254
12. Tröôøng ñaïi hoïc döôïc Haø Noäi (2003), Sinh döôïc hoïc baøo cheá, Taøi lieäu sau ñaïi
hoïc, tr. 34 40.
13. Beth D. et al. (1994), The Effect of Bulking Agent on the Solid-State
Stability of Freeze-dried Methylprednisolon Sodium Succinate, Pharm.
Res., 11, 10, pp. 1467 - 1473.
14. C. Brus et al. (2004), Stabilization of oligonucleotide-polyethylenimine
complexes by freeze-drying: physicochemical and biological
characterization, J. Controll. Release, 95, pp. 119-131.
15. C. Gellis et al. (2003), Stability of Methylprednisolon Sodium Succinate in
Pediatric Parenteral Nutrition Mixtures, J. Am. Pharm. Assoc.,
.com.
16. F. Franks (2001), Pharmaceutical Freeze-drying: Putting Principles into
Practice, British Pharmaceutical Conference Abstract Book, 259, pp. 304.
17. F. K.Bedu-Addo (2004), Understanding Lyophilization Formulation
Development, Pharm. Technol., 10, pp. 10 -16.
18. G. S. Banker (1996), Modern pharmaceutics, 3rd edition, Marcel Dekker, pp..
460-468.
19. J. Xiang et al. (2004), Investigation of freeze-drying sublimation rates
using a freeze-drying microbalance technique, Int. J. Pharm., 279, pp. 95-
105.
20. K. Izutsu et al. (2004), Effect of sodium tetraborate and boric acid on
nonisothermal mannitol crystalization in frozen solution and freeze-dried
solids, Int. J. Pharm., 273, pp. 85
21. L. A. Trissel et al. (2003), Stability of Methylprednisolon Sodium Succinate
in AutoDose Infusion System Bags, J.Am. Pharm.l Assoc.,
medscape.com.
22. M. J. Pikal (2002), Freeze Drying, Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, pp. 1299 - 1326.
23. M. Thomas and A. J. Cannon (2004), Low-temperature thermal analyses
are key to formulation design, Pharm. Technol., Lyophilization, 9, pp. 20-
27.
24. Michael J. Pikal et al. (2004), Design of Freeze-Drying Processes for
Pharmaceuticals: Practical Advice, Pharm. Res., 21, pp. 191-199.
25. The United States Pharmacopoeia 24, (2003), pp. 1094, 1213-1214.
26. Trissel L.A (1996), Handbook on Injectable Drugs, pp. 713-714.
27. Twelfth Edition (1996), The Merck Index - Volume I - pp. 1042 -1043.
Hình P.L 1 - Maùy ñoâng khoâ Genesis 25XL coâng suaát 1.500 loï (10ml) /meû
Hình P.L 2 - Maùy ñoâng khoâ GZL-6YZ coâng suaát 12.000 loï (10ml)ï /meû
Hình P.L 3 - Maùy saéc kyù loûng hieäu naêng cao
Hình P.L 4 - Moät soá cheá phaåm thuoác tieâm ñoâng khoâ
methylprednisolon sodium succinate
D-7000 HPLC System Manager Report
Analyzed: 02/08/2006 Reported: 02/08/2006
System Name: HPLC 01
Proc. Method: Methylprednisolon Na succinat
Application: lô 1-NGHIEN CUU Series: 676
Vial Number: 2 Sample Name: DK Methylpred (1)
Vial Type: UNK Volume: 20.0 ul
Injection from vial: 1 of 2 Sample Description:
Channel 1
Chrom Type: HPLC Channel : 1
Channel 2
Chrom Type: N/A
Me
th
yl
pr
ed
ni
so
lo
n
Na
S
uc
ci
na
t
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Retention Time (min)
0
500
1000
1500
In
te
ns
it
y
(m
V)
Hình P.L 5 - Saéc kyù ñoà methylprednisolon sodium succinate loâ 1-NC sau 12
thaùng baûo quaûn ôû ñieàu kieän thöïc
D-7000 HPLC System Manager Report
Analyzed: 08/08/2006 Reported: 08/08/2006 22:00:00 PM
System Name: HPLC 01
Proc. Method: Methylprednisolon Na succinat
Application: LÔ 3-NGHIEN CUU Series: 678
Vial Number: 1 Sample Name: Methylprednisolon Na Succinat
Vial Type: UNK Volume: 20.0 ul
Injection from vial: 1 of 2 Sample Description:
Channel 1
Chrom Type: HPLC Channel : 1
Channel 2
Chrom Type: N/A
Me
th
yl
pr
ed
ni
so
lo
n
Na
S
uc
ci
na
t
0 1 2 3 4 5 6 7
Retention Time (min)
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
In
te
ns
it
y
(m
V)
Hình P.L 6 - Saéc kyù ñoà methylprednisolon sodium succinate loâ 3-NC sau 12
thaùng baûo quaûn ôû ñieàu kieän thöïc
Boä Y teá COÄNG HOØA XAÕ HOÄI CHUÛ NGHÓA VIEÄT NAM
ÑAÏI HOÏC Y DÖÔÏC Ñoäc laäp Töï do Haïnh phuùc
THAØNH PHOÁ HOÀ CHÍ MINH
GIAÁY XAÙC NHAÄN ÑAÕ BOÅ SUNG, SÖÛA CHÖÕA LUAÄN VAÊN THEO YÙ KIEÁN
ÑOÙNG GOÙP CUÛA HOÄI ÑOÀNG CHAÁM BAÙO CAÙO TOÁT NGHIEÄP CKI
Hoï teân hoïc vieân: Haø Vaên Cöôøng
Teân ñeà taøi luaän vaên: Nghieân cöùu xaây döïng qui trình saûn xuaát thuoác tieâm ñoâng
khoâ methylprednisolon sodium succinate
Chuyeân ngaønh: Coâng nghieäp döôïc phaåm vaø Baøo cheá
Ngöôøi höôùng daãn khoa hoïc: PGS.TS. Hoaøng Minh Chaâu
Luaän vaên ñaõ ñöôïc boå sung vaø söûa chöõa caùc ñieåm sau:
1. Danh phaùp hoaït chaát, taù döôïc
2. Saép xeáp thöù töï taøi lieäu tham khaûo
3. Boå sung theâm phaàn tieán haønh ño ñoä maát khoái löôïng do saáy khoâ
4. pH nguyeân lieäu/ dung dòch. Töø ñoù choïn dung dòch ñieàu chænh pH (HCl 2N)
5. Cô sôû cho chæ tieâu hình thöùc trong tieâu chuaån ñeà xuaát
Tp.Hoà Chí Minh, ngaøy 15 thaùng 9 naêm 2006
Ngöôøi höôùng daãn Hoï teân hoïc vieân
Kyù teân Kyù teân
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô Methylprednisolon Sodium Succinate.pdf