Phối hợp thuốc tối ưu trong điều trị tăng huyết áp theo khuyến cáo hiện hành

PHỐI HỢP THUỐC TỐI ƯU TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP THEO KHUYẾN CÁO HIỆN HÀNH GS TS Dang van Phuoc Attributable mortality in millions (total: 55,861,000) 0 8 7 6 5 4 3 2 1 BMI = body mass index; BP = blood pressure Năm 2000: 972 triệu người Năm 2025: 1.56 tỷ người Gánh nặng tăng huyết áp trên thế giới (80% ở các nước đang phát triển) Tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ số 1 dẫn đến tử vong World Health Organization (WHO). Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks, 2009. Available at: 2 20 40 60 80 100 Anh Ý Thụy Điển Tây Ban Nha Đức % b ệ n h n h â n k h ô n g đ ạ t H A M T Khoảng 70% bệnh nhân được điều trị không đạt huyết áp mục tiêu 0 60% 70% 72% 79% 81% Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10–17 HAMT <140/90 mmHg 3 TỶ LỆ MẮC THA, BIẾT BỊ THA, ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ THA VÀ ĐIỀU TRỊ ĐẠT HUYẾT ÁP MỤC TIÊU TẠI MỘT SỐ NƯỚC CHÂU Á Reference: Current Medical Research & Opinion Volume 27, Number 5 May 2011 05 10 15 20 25 AWARENESS TREATMENT CONTROL (Phaïm Gia Khaûi & CS. Taïp chí Tim maïch hoïc VN 2003;33:934) Tần suất lưu hành ở người trưởng thành: 16,3% 21,3% 16,8% 9,4% Tỷ lệ biết bệnh, có điều rị và kiểm soát được HA ở nhóm tuổi ≥ 65 Số lượng về tăng huyết áp ở miền Bắc Việt Nam (2002) Condition Mục tiêu (HATThu và HATTr mmHg) Tổng quát < 140/90 (ESH 2009 / NICE 2011 / CHEP 2012) Đái tháo đường/ Bệnh thận < 130/80 CHEP 2012: nondiabetic CKD < 140/90 Người lớn tuổi >= 80 yrs: < 150/90 (NICE 2011) Không có khác biệt so với người trẻ tuổi (ESH 2009) Huyết áp mục tiêu <80 <140 2013 American Diabetes Association <80 <130 2007 National Kidney Foundation <80 <130 2003 HATTr (mmHg) HATT (mmHg) Năm Tổ chức- Hiệp Hội . American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36:S11–S66. KDOQI clinical practice guidelines for Diabetes and CKD. Am J Kidney Dis. 2007;49 (suppl.2):S12-S154. JNC Huyết áp mục tiêu cho bệnh nhân THA kèm ĐTĐ CV=cardiovascular. Neal B et al. Lancet. 2000;356:1955–1964. LỢI ÍCH GIẢM CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH KHI THA ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ TỐT A v e ra g e R e d u c ti o n i n E v e n ts , % Major CV Events 20%–30% Stroke 30%–40% CV Death 30%–40% –60 –40 –20 0 –100 –80 • Ignorance • Doctors inertia/attitudes • Patient non-adherence/adverse reactions • Free combinations not effective (poor compliance) • Drug cost • Physician confusion regarding guidelines • Secondary hypertension • True resistant hypertension Only a minority of all hypertensives treated Only 1/3 of treated hypertensive patients controlled LÝ DO KHÔNG ĐẠT HUYẾT ÁP MỤC TIÊU Yêu cầu của thuốc điều trị tăng huyết áp hiện đại  Hiệu quả kiểm soát suốt 24 giờ  Phòng ngừa bệnh tim mạch  Không ảnh hưởng đến chuyển hóa (Metabolically “friendly”)  Dung nạp tốt Sinh lý bệnh tăng huyết áp rất phức tạp Không có thuốc hạ áp nào đơn cơ chế là đủ để kiểm soát huyết áp ở hầu hết bệnh nhân Sympathetic nervous system Renin-angiotensin system Total body sodium Patient 1 Patient 2 Patient 3 Sympathetic nervous system Renin-angiotensin system Total body sodium Diuretic Hiệu quả của thuốc hạ huyết áp – Đơn trị Law MR, et al. BMJ 2003 Mức hạ huyết áp (mmHg) Liều chuẩn Tăng liều gấp đôi HA tân thu Thiazides 8.8 10.3 β blockers 9.2 11.1 ACE inhibitors 8.5 10.0 Angiotensin II receptor antagonists 10.3 12.3 CCB 8.8 11.7 All categories: average 9.1 10.9 HA tâm trương Thiazides 4.4 5.0 β blockers 6.7 7.8 ACE inhibitors 4.7 5.7 Angiotensin II receptor antagonists 5.7 6.5 CCB 5.9 7.9 All categories: average 5.5 6.5 Phối hợp thuốc hạ áp: 2 thuốc liều thấp hiệu quả hơn tăng liều 1 thuốc Doubling the dose of one drug (from standard to twice standard dose) In c re m e n ta l S B P r e d u c ti o n r a ti o o f o b s e rv e d t o e x p e c te d a d d it iv e e ff e c ts All major classes Adding a drug from another class 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.2 1.4 1.01 0.22 For the major drug classes, the incremental effect on SBP lowering of doubling the dose of monotherapy is ~20% of that achieved by adding a drug from another class Wald et al. Am J Med 2009;122:290–300 chỉ cần kết hợp thêm liều thấp một loại thuốc huyết áp nhóm khác có thể đạt được mục tiêu giảm huyết áp gấp 5 lần so với việc tăng liều CCB or Diuretic BP BP RAAS Activation Double Dose CCB or Diuretic More RAAS Activation Flat Dose Response Curve Limits BP-lowering Effect of Monotherapy Thuốc chẹn hệ Renin-Angiotensin_Aldosterone là nền tảng của phối hợp thuốc hiện đại Điều hòa đối lập hạn chế hiệu quả và liều đáp ứng của thuốc hạ áp đơn trị 2/3 bệnh nhân THA cần từ 2 thuốc trở lên Proportion of patients on different numbers of antihypertensive medication Average no. of antihypertensive medications 1 2 3 4 Cần phối hợp nhiều thuốc để đạt HAMT Trial (SBP achieved) Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S–8; Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906 Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806; Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) IDNT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ABCD (132 mmHg) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) AASK (128 mmHg) ACCOMPLISH (132 mmHg) Initial 2-drug combination therapy 18 PHỐI HỢP ĐÔI THUỐC HẠ ÁP RAAS BLOCKADE CCB Diuretic Thuốc chẹn hệ RAA là nền tảng kết hợp thuốc làm giảm tác dụng phụ cuả thuốc hạ áp khác ARB + Lợi tiểu Ít giảm kali máu hơn so với lợi tiểu dùng 1 mình ARB + CCB Ít phù hơn so với CCB dùng 1 mình Giảm tác dụng phụ hạ kali máu của lợi tiểu Bệnh nhân hạ kali máu (Serum potassium <3.5 mmol/L) Data shown are from a pooled analysis involving the safety populations from several clinical studies of hypertensive patients . B ệ n h n h ân ( % ) Placebo n=262 Valsartan / HCTZ (Co-DIOVAN) 12.5 mg n=269 25 mg n=266 320/12.5 mg n=1071 320/25 mg n=1067 Hydrochlorthiazide (HCTZ) 0 2 4 6 8 10 12 14 Fogari et al. J Hum Hypertens 2007;21:220–4 Giảm phù ngoại vi so với CCB đơn trị 23.0 * 6.8 25 20 15 10 5 0 A n k le -f o o t v o lu m e i n c re a s e ( % ) Amlodipine 10 mg Amlodipine/Valsartan 10/160 mg (EXFORGE) n=80 70% difference *p<0.01 vs. amlodipine Randomized, cross-over study in 80 patients Phối hợp thuốc hạ áp: Các điểm cập nhật từ các khuyến cáo ; Các khuyến cáo hiện nay đề nghị nên khởi đầu điều trị bằng phối hợp thuốc cho bệnh nhân THA độ 2 hoặc có nguy cơ TM • JNC 7 guidelines1: Khi HATThu lớn hơn 20 mmHg hoặc HATTr lớn hơn 10 mmHg mức HAMT, nên xem xét khởi đầu điều trị bằng 2 thuốc hạ áp...’ • 2007-2009 ESH-ESC guidelines2: Khởi đầu điều trị bằng phối hợp 2 thuốc hạ áp, đặc biết có lợi cho bệnh nhân kèm nguy cơ TM cao, cần kiểm soát huyết áp sớm.’ ‘Bất cứ khi nào có thể, sử dụng viên phối hợp nên được ưu tiên để cải thiện tuân trị của bệnh nhân’ 1Chobanian et al. Hypertension 2003;42:1206- 1252 2Mancia et al. Blood Press 2009;18:308-347 1. Mancia G. Eur Heart J 2007;28:1462–536. by permission of Oxford University Press 2007* 2. Mancia G, et al. J Hypertens 2009;27:2121–58.* Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Europeans Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Diuretics ACE inhibitors CCBs ARBs β-blockers 1-blockers Diuretics ACE inhibitors CCBs ARBs 2007 ESH/ESC1 2009 ESH/ESC đánh giá lại2 Phối hợp thuốc điều trị tăng huyết áp có thay đổi gì theo thời gian? Khuyến cáo của CANADA Canadian Hypertension Education Program Recommendations (CHEP) • Phối hợp thuốc ngay từ đầu điều trị: – Thay thế phối hợp viên rời bằng viên phối hợp – Bệnh nhân THA kèm nguy cơ cao nên phối hợp ACEi/ARB với CCB • ARBs = ACEi’s cho hầu hết các chỉ định Phối hợp đôi hợp lý cho hầu hết bệnh nhân THA <55tuổi ≥55 tuổi hoặc người da màu Step 1 A C* A + C* A + C* + D A + C* + D + Lợi tiểu nhóm khác+ / Tham khảo ý kiến chuyên gia Step 2 Step 3 Step 4 Resistant Hypertension A = ACEi or ARB C = CCB D = Thiazide C* = CCB được ưu tiên dùng . Lợi tiểu (D) là thuốc chuyển đổi khi bệnh nhân không dung nạp với CCB hoặc bệnh nhân nguy cơ suy tim cao Lợi tiểu khác Thiazide: cần xem xét liều thấp spironolactone hoặc thiazide liều cao hơn NICE guidelines 2011 NICE Hypertension Guideline CG127 (2011) Tại sao CCB được ưu tiên hơn lợi tiểu? CCB (thường là amlodipine) là lựa chọn kết hợp hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp trừ khi bệnh nhân đã có suy tim hoặc có nguy cơ cao mắc suy tim – bệnh nhân lớn tuổi ≥75tuổi; CCB trung tính, không ảnh hưởng đến chuyển hóa – dễ sử dụng; CCB hiệu qủa tốt đối với huyết áp dao động và huyết áp dao động là yếu tố tiên đoán độc lập cho kết cục lâm sàng, đặc biệt là đột quỵ; Bước 2 điều trị THA (NICE), phối hợp đôi A + C vượt trội hơn phối hợp đôi A + D trong việc phòng ngừa các kết cục lâm sàng. 28 ACCOMPLISH (n=11,506): Phối hợp thuốc chẹn RAAS với Amlodipine có hiệu quả ngừa biến cố tim mạch tốt hơn phối hợp thuốc chẹn RAAS +HCTZ 0.16 0.12 0.08 0.04 T ầ n s u ấ t d ồ n b iế n c ố 0 182 366 547 731 912 1,096 1,277 Thời gian đến biến cố chết/ biến chứng đầu tiên (ngày) Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008;359:241728 Benazepril/amlodipine (552 bnhân có biến cố: 9.6%) Benazepril/HCTZ (679 bệnh nhân có biến cố: 11.8%) HR 0.80 (95%CI 0.72–0.90); p<0.001 20% Giảm nguy cơ tương đối CV = cardiovascular; HCTZ = hydrochlorothiazide; RAAS = renin-angiotensin-aldosterone system ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension 29 Diuretic ARB CCB ACE-I ESH/ESC 2013: recommendations for dual and triple combination therapy ESH/ESC. J Hypertens 2013, 31:1281–1357 The combination of two antagonists of the RAAS is not recommended and should be discouraged preferred combinations not recommended combination ACE-I, ACE inhibitor ARB, Angiotensin receptor blocker CCB, Calcium channel blocker Identical with JNC 8! CCB Diuretic RAS-Blocker + CCB + Diuretic Algorithm of antihypertensive drug treatment ASH/ISH 2013 (endorsed by APSH) RAS-Blocker RAS-Blocker + Diuretic RAS-Blocker + CCB <55 or <60 years ≥55 or ≥60 years 1. Step A C oder D 2. Step A + C or D 3. Step A + C + D not C + D BHS 2011, ASH/ISH 2013 CCB Diuretic Diuretic + CCB RAS-Blocker + CCB + Diuretic Algorithm of antihypertensive drug treatment ASH/ISH 2013, ESH/ESC 2013, JNC 8 2013 RAS-Blocker RAS-Blocker + Diuretic RAS-Blocker + CCB ESH/ESC 2013 JNC 8 2013 Đơn trị liệu và phối hợp thuốc điều trị THA theo hướng dẫn của ESH/ESC năm 2013 THA nhẹ Nguy co TM thấp-vừa Đơn trị Có dấu hiệu THA cao Nguy cơ TM cao- rất cao Tăng liều tối đa phối hợp đôi Thêm thuốc thứ 3 Tăng liều tối đa đơn trị Chuyển sang phối hợp 2 thuốc Phối hợp 3 thuốc liều tối đa Phối hợp 2 thuốc Tăng liều tối đa thuốc đang điều trị Chuyển qua thuốc nhóm khác Lựa chọn giữa Chuyển phối hợp đôi khác Nên chuyển liệu pháp tích cực hơn bất cứ khi nào HAMT chưa đạt Tỷ lệ tuân thủ với thuốc điều trị tăng huyết áp sau 1 năm - Số liệu của Anh (n = 5,505,875) Source: UK GPRDS Database 2005 G ắ n k ế t v ớ i đ iề u t rị s a u 1 n ă m ( % ) Tỷ lệ bệnh nhân ngưng thuốc điều trị THA trong thực hành lâm sàng (N=631,579) 0.5 0.7 0.9 Referent 0.43 (0.39–0.49) 0.79 (0.72–0.88) 0.69 (0.63–0.76) 0.78 (0.65–0.93) 0.58 (0.53–0.63) Diuretic ARB β-blocker CCB α-blocker ACEI Odds ratio for persistence Favors persistence Favors discontinuation 0.3 Elliott W. J Clin Hypertens. 2007;9:A210. 0 2 4 6 8 10 12 5.1** 10.7 1.0** 7.2 Pa ti en ts ( % ) w it h d ru g- re la te d ad ve rs e ev en ts 0 2 4 6 8 10 12 1.5* 3.8 Pa ti en ts ( % ) Withdrawal from study due to AEs Patients with ≥1 AE Patients with dry cough *p=0.01, **p<0.001 vs lisinopril 20 mg ¶Intent-to-treat population; AE = adverse events PREVAIL = blood Pressure REduction and tolerability of VAlsartan In comparison with Lisinopril Patients with mild-to-severe hypertension: 16 weeks’ treatment (PREVAIL Study) Valsartan 160 mg (n=604) Lisinopril 20 mg (n=609) Malacco et al. Clin Ther 2004;26:855–65 Dung nạp với Valsartan so với điều trị Lisinopril 12 Nghiên cứu ARB ƯCMC Năm xuất bản Theo dõi (năm) Bệnh nhân (ARB) Bệnh nhân (ACE-I) ELITE1 Losartan 50 mg Captopril 3 x 50 mg 1997 1 352 370 ELITE-II2 Losartan 50 mg Captopril 3 x 50 mg 2000 1,5 1578 1574 OPTIMAAL3 Losartan 50 mg Captopril 3 x 50 mg 2002 2,7 2744 2733 VALIANT4 Valsartan 2 x 160 mg Captopril 3 x 50 mg 2003 2,1 4909 4909 DETAIL5 Telmisartan 80 mg Enalapril 20 mg 2004 5 120 130 ONTARGET6 Telmisartan 80 mg Ramipril 10 mg 2008 4,7 8542 8576 1Pitt et al., Lancet 349: 747, 1997 2Pitt et al., Lancet 355:1582, 2000. 3Dickstein et al., Lancet 360, 752, 2002 4Pfeffer et al., N Engl J Med 349:1893, 2003 5Barnett et al., N Engl J Med 351:1952, 2004 6Yusuf et al., N Engl J Med 358:1547, 2008 Reboldi et al., J Hypertens 26: 1282, 2008 18.245 18.290 n=36.535 Phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh: ƯC thụ thể - ƯCMC Nguy cơ đái tháo đường ít nhất khi dùng ARB Phân tích gộp số liệu của 22 TNLS (143.153 bệnh nhân) (Elliott WJ, Meyer PM. Lancet 2007; 369: 201-207) ƯCMC ƯCTT Ho 10-15 % Phù mạch  Đột quỵ  ĐTĐ mới mắc () Tuân thủ điều trị  Không gây ho Phù mạch  Đột quỵ  ĐTĐ mới mắc  Tuân thủ điều trị  ARB CCB Phối hợp đôi tối ưu cho điều trị tăng huyết áp n=69 n=140 n=64 n=15 Phối hợp amlodipine-valsartan: Hạ áp hiệu quả ở tất cả các mức độ tăng huyết áp −50 0 −10 −20 −30 Thay đổi trung bình của HATThu (mmHg) −40 −20 THA nhẹ1 THA nặng2 HATThu ≥180 mmHg2 THA vừa1 −30 −36 −43 Mức hạ HATTr –17 –18 –29 –26 (mmHg) 1Data from Smith et al. J Clin Hypertens 2007;9:355–64 (Dose 10/160 mg) 2Data from Poldermans et al. Clin Ther 2007;29:279–89 (Dose 5–10/160 mg) THA = tăng huyết áp −17.6−17.5−17.4−17.7−18.4 −17.6 −22.1 −19.5 −21.3 −24.3 −21.0 −20.0 Tất cả Ức chế b UC calci UC thụ thể UCMC Lợi tiểu Các thuốc hạ áp trước nghiên cứu T h a y đ ổ i H A T T h u s a u 8 t u ầ n đ ổ i th u ố c (m m H g ) Baseline BP: 150/91 mmHg Randomized, double-blind, multinational parallel-group, 16-week study Phối hợp amlodipine-valsartan cho hiệu quả hạ áp tốt hơn ở bệnh nhân không đáp ứng với đơn trị liệu Amlodipine/Valsartan 10/160 mg Amlodipine/Valsartan 5/160 mg n= 440 449 76 55 53 70 175 175 92 105 41 39 0 –5 –10 –15 –20 –25 Allemann et al. J Clin Hypertens 2008 (In press) Copyright © 2008, with permission from Blackwell Publishing Phối hợp 3 thuốc trong điều trị tăng huyết áp ARB CCB Diuretic Aged <55yrs Aged ≥55yrs or Black AC Step 1 A C* A + C* A + C + D A + C* + D + Further Diuretic+ Consider specialist Advice Step 2 Step 3 Step 4 Resistant Hypertension A = ACEi or ARB C = CCB D = Thiazide-like diuretic C* = CCB preferred but D is an alternative in people intolerant of C or at high risk of heart failure Further Diuretic: Consider low dose spironolactine or higher dose thiazide Phối hợp 3 thuốc hạ áp cho bệnh nhân THA nặng hoặc bệnh nhân dùng phối hợp đôi chưa đạt HAMT Phối hợp 3 thuốc Amlodipine/Valsartan/HCTZ hạ huyết áp tâm thu tốt hơn điều trị phối hợp hai thuốc *p<0.0001 versus all other combinations n=583 n=568 n=559 0 –10 –20 –30 –40 n=561 LS M c h an ge in M SS B P fr o m b as e lin e ( m m H g) HCTZ = hydrochlorothiazide LSM = least squares mean MSSBP = mean sitting systolic BP Amlodipine/ Valsartan/ HCTZ 10/320/25 mg Valsartan/ HCTZ 320/25 mg Amlodipine/ Valsartan 10/320 mg HCTZ/ amlodipine 25/10 mg Δ 7.6 mmHg Δ 6.2 mmHg Δ 8.2 mmHg Nhóm bệnh nhân điều trị (n=2,271) Calhoun et al. Hypertension 2009;54:32–9 –39.7* –32.0 –33.5 –31.5 n=571 n=558 n=553 n=554 Braun et al. Poster presented at the Congress of the German Society for Internal Medicine, April 2009, Wiesbaden, Germany 148.5 137.6 H u yế t áp t âm t h u ( m m H g) 150 140 130 120 110 100 Amlodipine/ARB‡ Amlodipine/ARB‡ not at goal + 12.5 mg HCTZ (Week 8) (Week 12) –10.8 mmHg† Phối hợp 3 thuốc amlodipine-valsartan-HCTZ giúp bệnh nhân chưa kiểm soát với phối hợp đôi đạt HAMT 147.4 136.9 ARB‡/HCTZ ARB‡/HCTZ not at goal + 5 mg amlodipine (Week 8) (Week 12) –10.5 mmHg* ‡ARB = angiotensin receptor blocker (valsartan) *p<0.0001 vs valsartan/hydrochlorothiazide ([HCTZ]; n=66); †p<0.0001 vs amlodipine/valsartan (n=91); Valsartan/HCTZ given at a dose of 160/25 mg; amlodipine/valsartan given at a dose of 10/160 mg Solution • Ignorance Educate • Doctors inertia/attitudes SPC • Patient non-adherence/adverse SPC reactions • Free combinations not effective SPC (poor compliance) • Drug cost SPC • Physician confusion regarding SPC guidelines • Secondary hypertension Investigate • True resistant hypertension SPC+¤ + adding spironolactone a good choice ¤ The promise of RDN not fulfilled LÝ DO KHÔNG ĐẠT HAMT & CÁCH GIẢI QUYẾT Kết luận 1. Hầu hết bệnh nhân cần phối hợp thuốc để đạt HAMT; 2. Phối hợp thuốc làm giảm tác dụng ngoại ý khi dùng đơn trị; 3. Phối hợp thuốc đạt hiệu quả cao và dung nạp tốt; 4. Phối hợp ARB + CCB là phối hợp hợp lý nhất phù hợp cho hầu hết bệnh nhân, đặc biệt bệnh nhân nguy cơ cao  dung nạp tốt nhất, hiệu quả hạ áp mạnh nhất, bảo vệ tim mạch nhiều nhất 5. Viên phối hợp bộ 3 CCB/ ARB/HCTZ cho hiệu quả vượt trội so với phối hợp đôi và là thuốc chuyển đổi cho bệnh nhân chưa đáp ứng với phối hợp đôi; 49 Xin cám ơn Quý đồng nghiệp 50