Tìm hiểu quy trình tổng hợp phenolbarbital

MỤC LỤC Trang Mở đầu…………………………………………………………....3 Phần I: Tổng quan .4 1.1.Ngành kỹ thuật hóa học……………………………………4 1.2.Chuyên ngành hóa dược và hóa chất bảo vệ thực vật…….5 Phần II: Thiết kế quy trình tổng hợp Phenobarbital……………7 2.1. Tổng quan về phenobarbital………………………………7 2.1.1.Tên……………………………………………………….7 2.1.2.Tính chất vật lý………………………………………….8 2.1.3.Tính chất hóa học……………………………………….8 2.1.4.Tác dụng dược lý………………………………………..8 2.1.5.Tiêu chuẩn dược điển…………………………………..17 2.1.6.Ứng dụng……………………………………………….19 2.2. Những phương pháp tổng hợp Phenobarbital…………...20 2.2.1. Phương pháp 1………………………………………...20 2.2.2. Phương pháp 2………………………………………...20 2.2.3. Phương pháp 3………………………………………...20 2.2.4. Phương pháp 4………………………………………...21 2.2.5. Phương pháp 5………………………………………...22 2.2.6. Phương pháp 6………………………………………...22 2.2.7. Phương pháp 7………………………………………...23 2.2.8. Phương pháp 8………………………………………...24 2.3. Quy trình công nghệ lựa chọn…………………………….25 2.3.1. Cơ sở lý thuyết lựa chọn………………………………25 2.3.2. Đề xuất quy trình phản ứng…………………………..27 2.3.2.1.Phương trình phản ứng……………………………..27 2.3.2.2. Mô tả quy trình phản ứng…………………………27 2.3.2.3. Sơ đồ khối quy trình……………………………….28 2.3.3. Tính chất chủa một số nguyên liệu tham gia vào quá trình phản ứng……………………………………………………………....29 Kết luận…………………………………………………………32 Tài liệu tham khảo……………………………………………...33 MỞ ĐẦU Hóa học là ngành khoa học lâu đời và luôn hấp dẫn con người đi sâu nghiên cứu. Với vai trò là sinh viên ngành hóa,chúng em luôn luôn học hỏi các vấn đề liên quan để hiểu hơn về ngành cũng như chuyên ngành của mình.Đồ án nhập môn kỹ thuật hóa học đã đáp ứng với nhu cầu đó của chúng em , nó mang lại cơ hội tham gia, tìm hiểu một cách tổng quan về ngành kỹ thuật hóa học cũng như chuyên ngành hóa dược & hóa chất bảo vệ thực vật, giúp chúng em bước đầu tiếp xúc với cách học tập chuyên sâu hơn. Đề tài của chúng em là tìm hiểu quy trình tổng hợp phenolbarbital. Phenobarbital có đặc tính là thuốc ngủ, thuốc an thần và thôi miên rất nổi tiếng vào năm 1912, nhưng không ai biết nó cũng là một chống co giật có hiệu quả cho đến khi Alfred Hauptmann nhận ra khi sử dụng cho các bệnh nhân động kinh của mình.Do tác dụng trên vào thời đó Phenobarbital được cung cấp rộng rãi và ®­îc s¶n xuÊt trªn qui m« c«ng nghiÖp. Tuy ngày nay do các tác dụng phụ ,Phenobarbital không được khuyến khích là thuốc ưu tiên sử dụng,nhưng đôi khi nó vẫn được sử dụng như một thuốc giảm đau hay thuốc ngủ ở bệnh nhân lo lắng hoặc kích động hoặc những người mẫn cảm với benzodiazepin , và các loại thuốc an thần mới hơn. Không thể không nói rằng Phenobarbital có ý nghĩa to lớn trong y học và trong ngành công nghiệp dược với vai trò là thuốc có hiệu quả rộng rãi chống co giật đầu tiên và lâu đời nhất còn được sử dụng đến ngày nay. Phần I . TỔNG QUAN : 1.1. NGÀNH KỸ THUẬT HÓA HỌC : [1][6] Hóa học là khoa học nghiên cứu về chất và phương pháp biến đổi chất. Hóa học nói về các nguyên tố, hợp chất, nguyên tử, phân tử, và các phản ứng hóa học xảy ra giữa những thành phần đó. Sẽ phải tốn rất nhiều thời gian để liệt kê tất cả các sản phẩm chịu ảnh hưởng bởi các kỹ sư hóa học, nhưng biết về những ngành công nghiệp sử dụng các kỹ sư hóa học có thể giúp bạn hiểu được phạm vi công việc của họ. Người kĩ sư công nghệ hoá có thể làm trong rất nhiều lĩnh vực khác nhau như: nghiên cứu cơ bản và ứng dụng các quá trình hoá học, phát triển sản phẩm, thiết kế, mô phỏng, hiệu chỉnh các quy trình công nghệ và thiết bị, thiết kế, mô phỏng, điều hành hoạt động của các nhà máy; công tác ở các cơ quan chính phủ, nghiên cứu và giảng dạy tại các trường Đại học, các viện nghiên cứu hoặc có thể tham gia vào các lĩnh vực thương mại như: kinh doanh, quản lý, marketing, cố vấn, bán hàng… Trong những ngành công nghiệp,kỹ sư hóa chất dựa vào kiến thức về toán học và khoa học, đặc biệt là hóa học, để vượt qua vấn đề kỹ thuật an toàn và kinh tế. Và, tất nhiên, họ biêủ diễn và áp dụng các kiến thức để giải quyết bất kỳ những thách thức kỹ thuật mà họ gặp phải. Đừng mắc phải sai lầm khi nghĩ rằng kỹ sư hóa học làm mọi việc, mặc dù chuyên môn của họ cũng được áp dụng trong lĩnh vực pháp luật,giáo dục, xuất bản, tài chính, và y học, cũng như nhiều lĩnh vực khác có yêu cầu đào tạo kỹ thuật. Ví dụ: các kỹ sư hóa học cải thiện kỹ thuật chế biến thực phẩm, và phương pháp sản xuất phân bón , để tăng số lượng và chất lượng của thực phẩm có sẵn. Họ cũng tạo nên các sợi tổng hợp làm cho quần áo của chúng ta thoải mái hơn và có khả năng chịu nước, họ phát triển phương pháp sản xuất đại trà thuốc, làm cho chúng có giá cả phải chăng hơn, họ tăng độ an toàn và hiệu quả các của các phương pháp tinh chế sản phẩm dầu mỏ, năng lượng và các nguồn hóa chất, làm tăng sản xuất và hiệu quả chi phí hơn. Họ cũng phát triển các giải pháp cho các vấn đề môi trường, chẳng hạn như khắc phục và kiểm soát ô nhiễm,họ phát triển hóa chất, thứ thường được sử dụng để làm tất cả mọi thứ mà ta nhìn thấy xung quanh mình. Kỹ sư hóa học gặp phải những thách thức tương tự mà các chuyên gia khác phải đối mặt,và họ đáp ứng được những thách thức áp dụng kiến thức kỹ thuật, kỹ năng giao tiếp và làm việc theo nhóm,thực hành kết hợp và nhận thức các thông tin mới nhất hiện có. Lợi ích từ ngành kỹ thuật háo học bao gồm lợi ích kinh tế, sự công nhận trong ngành công việc và xã hội, và niềm vui có được từ làm việc với khoa học tự nhiên để đáp ứng nhu cầu của xã hội. Định hướng : Theo Sở Lao động Hoa Kỳ, Phòng Lao độngThống kê, kỹ sư hóa học được dự kiến sẽ có việc làm tăng trưởng 8 phần trăm trong dự đoán mười năm từ 2006 đến 2016. Đây là khá nhanh cho tất cả các nghề. Mặc dù việc làm tổng thể về ngành công nghiệp hóa học sản xuất dự kiến sẽ giảm, các công ty hóa chất sẽ tiếp tục nghiên cứu và phát triển mới hóa chất và hiệu quả quy trình để tăng sản lượng hiện có nhiều hơn nữa. Trong số các ngành công nghiệp sản xuất, dược phẩm có thể cung cấp tốt nhất cơ hội cho người tìm việc. Tuy nhiên, hầu hết tăng trưởng việc làm cho các kỹ sư hóa học là để cung cấp cho ngành như nghiên cứu khoa học, và dịch vụ kỹ thuật, đặc biệt đối với nghiên cứu về năng lượng và phát triển lĩnh vực công nghệ sinh học, công nghệ nano,năng lượng sinh học và môi trường. 1.2. CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC & HÓA CHẤT BẢO VỆ THỰC VẬT:[2] Hóa dược theo định nghĩa của IUPAC là một ngành khoa học dựa trên nền tảng hóa học để nghiên cứu các vấn đề của các ngành khoa học sinh học, y học và dược học. Hóa dược bao gồm việc khám phá, phát minh, thiết kế, xác định và tổng hợp các chất có tác dụng hoạt tính sinh học, nghiên cứu sự chuyển hóa, giải thích cơ chế tác động của chúng ở mức độ phân tử, xây dựng các mối quan hệ giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là SAR) và mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và tác dụng sinh học hay tác dụng dược lý (gọi là QSAR). Vai trò của hoá dược là nghiên cứu cấu trúc phân tử của hợp chất và cải thiện tính chất chữa bệnh của hợp chất đó. Đây là sự giao thoa của hoá học (khoa học về vật chất) và dược học (khoa học về hoạt tính của thuốc), liên kết chặt chẽ giữa tính chất dược lý và cấu trúc hóa học. Hầu hết các loại thuốc hữu cơ đều được cô lập từ thiên nhiên, một trong những nhiệm vụ quan trọng cơ bản của lĩnh vực hóa dược là làm thay đổi cấu trúc hoá học của hợp chất theo hướng mong muốn, có thể bằng tổng hợp hữu cơ. Các nghiên cứu về hóa dược bắt đầu ngay sau khi quá trình tổng hợp hữu cơ được hoàn tất : nghĩa là tiến hành xong phần tổng hợp các phân tử mong muốn, trong khi nhiệm vụ của hóa dược là khảo sát “các” hoạt tính của các phân tử này. Khi nói đến việc khảo sát các phân tử thuốc thì người ta luôn luôn dùng ở số nhiều, luôn luôn là “các hoạt tính” chứ không bao giờ dừng lại ở số ít “một hoạt tính” nào đó do hóa dược có tính đa ngành rất lớn. Bốn yếu tố quan trọng trong ngành hóa dược là dược lực học, dược động học (PK-ADME), độc tính và tính chất lý-hoá học. Hoá dược với đặc điểm liên ngành của nó đã làm cầu nối kết hợp hóa hữu cơ, hoá phân tích, hóa học phức chất, vật lý ... với sinh lý học và y học. Là một ngành khoa học có tính cơ bản rất cao trong việc phát hiện, nghiên cứu bản chất của thuốc và các nghiên cứu cơ bản đã và đang phát triển rất mạnh trong thập kỷ qua. Ngày nay với sự hợp tác của các nhà khoa học trên nhiều lĩnh vực đa và đang tiến hành nghiên cứu và tìm các loại hợp chất mới có khả năng chống ung thư, HIV-AIDS, virus,… và mở ra những hi vọng cho các bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo. -Thực trạng ngành công nghệ hoá dược : Phải thừa nhận một thực tế là xét về quy mô, ngành công nghiệp hoá dược nước ta còn tương đối nhỏ bé và nghèo nàn về chủng loại sản phẩm, chưa sản xuất được các nguyên liệu chủ yếu nhằm đáp ứng nhu cầu bào chế các loại thuốc. Theo số liệu của ngành dược và Bộ Y tế thì các công ty dược Việt Nam chủ yếu thực hiện bào chế gia công, còn hầu như các nguyên liệu hoá dược đều phải nhập khẩu từ 80-85%. Đội ngũ nghiên cứu hoá dược ngày càng mai một và bây giờ mới bắt đầu đào tạo lại.Đây thực sự là những thử thách lớn đối với ngành hoá dược Việt nam cả về nguồn nhân lực cũng như hướng nghiên cứu và phát triển, quy hoạch nguồn nguyên liệu, cơ sở vật chất kỹ thuật nhằm phục vụ cho ngành khoa học trọng điểm này. Trong khi đó, ngành hoá dược trên thế giới đã có lịch sử phát triển lâu dài,đạt được những bước tiến dài và nhiều thành tựu to lớn.Trong những năm gần đây,ngành công nghệ hóa dược đã trở thành ngành khoa học trọng điểm ở nhiều quốc gia như Mỹ,Anh,Nhật Bản và nhiều nước ở châu Âu khác,đóng góp to lớn vào nền kinh tế quốc dân và quan trọng hơn cả là ngày một nâng cao việc chăm sóc sức khỏe đời sông con người. -Định hướng phát triển: Theo quy hoạch phát triển ngành công nghiệp hoá dược nước ta, giai đoạn từ nay đến năm 2015 sẽ tập trung đầu tư những dự án điều tra tổng thể nguồn nguyên liệu tự nhiên; nhà máy sản xuất hoá dược vô cơ và tá dược thông thường; nhà máy chiết xuất hoá dược có nguồn gốc thiên nhiên và bán tổng hợp; nhà máy liên doanh tá dược cao cấp; nhà máy sản xuất thuốc kháng sinh (giai đoạn 1); nhà máy sản xuất sorbitol… Giai đoạn 2016-2025 sẽ tập trung vào các loại thuốc kháng sinh; vitamin; thuốc hạ nhiệt giảm đau; thuốc tim mạch, tiểu đường, chống lao, chống sốt rét, mất trí nhớ, điều chỉnh thể trọng; thuốc phòng dịch… Tập trung vào các dự án đầu tư như mở rộng công suất nhà máy sản xuất sorbitol lên 20.000 tấn/năm; xây dựng nhà máy sản xuất kháng sinh giai đoạn 2; đầu tư xây dựng nhà máy sản xuất một số thuốc giảm sốt, giảm đau chống viêm thông dụng như paracetamol, aspirin…; nhà máy sản xuất vitamin C công suất 1.000 tấn/năm. Phần II. THIẾT KẾ QUY TRÌNH TỔNG HỢP PHENOBARBITAL : 2.1 .Tổng quan về phenobarbital 2.1.1. Tên: -Tên chung: phenobarbital -Tên riêng: Luminal Eskabarb Solfoton Talpheno -Tên khoa học: 5-etyl-5-phenylpyrimidine-2, 4,6 (1 H, 3 H, 5 H)-trione hay: 5-Ethyl-5-phenyl-2, 4,6 (1 H ,3 H ,5 H )-pyrimidinetrione (1 H, 3 H, 5 H)-pyrimidinetrione -Công thức: Công thức phân tử: C12H12N2O3 Phân tử khối: 232,24 2.1.2.tính chất vật lý: -Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng , không mùi .Vị hơi đắng. -Độ tan: Rất kho tan trong nước,xấp xỉ 1 g phenobarbital hòa tan trong 1l nước, hơi tan trong cloroform, tan trong ether, tan trong ethanol 96%, tạo thành hợp chất tan trong nước và hydroxyd , carbonat kiềm và amoniac. -Điểm nóng chảy: 175-179c -pH: 5,0-6,0 (bão hòa dung dịch) -Nhập P: 1,47 (thực nghiệm xác định giá trị) 1,36 (tính toán giá trị) -ion hóa liên tục pK a: 7.4 -Điểm sôi: 138-140 (12 torr) 138-140 (12 Torr) -Mật độ : 1.352 g/cm3 1,352 g/cm3 2.1.3.Tính chất hóa học: Phenobarbital tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan 2.1.4.Tác dụng dược lý:[2] Dược lý và cơ chế tác dụng: Phenobarbital là thuốc chống co giật thuộc nhóm các barbiturat. Phenobarbital và các barbiturat khác có tác dụng tăng cường và/ hoặc bắt chước tác dụng ức chế synap của acid gama aminobutyric (GABA) ở não; điều này cho thấy chúng có những điểm tương đồng với các benzodiazepin. Tuy nhiên, các barbiturat khác với các benzodiazepin ở tính chọn lọc kém hơn; với các barbiturat, ngoài tác dụng ức chế chọn lọc lên synap, chỉ cần tăng liều nhẹ cũng gây ức chế không chọn lọc. Phenobarbital và các barbiturat khác làm giảm sử dụng oxygen ở não trong lúc gây mê, có lẽ chủ yếu thông qua việc ức chế hoạt động của neuron. Các tác dụng này là cơ sở của việc sử dụng các barbiturat để đề phòng nhồi máu não khi não bị thiếu máu cục bộ và khi tổn thương sọ não.  Các barbiturat ức chế có hồi phục hoạt động của tất cả các mô. Tuy vậy, với cùng một nồng độ trong huyết tương hay với các liều tương đương, không phải tất cả các mô đều bị ảnh hưởng như nhau. Hệ thần kinh trung ương nhạy cảm với các barbiturat hơn rất nhiều; liều thuốc gây ngủ và an thần chỉ có tác dụng không đáng kể lên cơ xương, cơ tim và cơ trơn. Phenobarbital ức chế hệ thần kinh trung ương ở mọi mức độ, từ an thần đến gây mê. Thuốc chỉ ức chế tạm thời các đáp ứng đơn synap ở hệ thần kinh trung ương, nhưng sự hồi phục của synap bị chậm lại và có sự giảm trở kháng sau synap ở một số synap, các đáp ứng đa synap bị ảnh hưởng nhiều hơn; điều này giải thích vì sao tác dụng chống co giật và tác dụng ức chế của thuốc lại kéo dài.  Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và làm tăng ngưỡng động kinh. Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác). Phenobarbital làm giảm nồng độ bilirubin huyết thanh ở trẻ sơ sinh, ở người bệnh tăng bilirubin huyết không liên hợp, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật trong gan, có thể do cảm ứng glucuronyl transferase, một enzym liên hợp bilirubin.  Thuốc uống được hấp thu chậm ở ống tiêu hóa (80%), thuốc gắn vào protein huyết tương (ở trẻ nhỏ 60%, ở người lớn 50%) và được phân bố khắp các mô, nhất là ở não, do thuốc dễ tan trong mỡ. Thể tích phân bố là 0,5 - 1 lít/kg. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống 8 - 12 giờ ở người lớn, sau 4 giờ ở trẻ em và nồng độ đỉnh trong não đạt sau 10 - 15 giờ. Nửa đời của thuốc trong huyết tương dài (2 - 6 ngày) và thay đổi theo tuổi: Trẻ em từ 1 đến 10 tuổi đào thải phenobarbital nhanh hơn nhiều so với người lớn (40 - 50 giờ ở trẻ em; 84 - 160 giờ ở người lớn) còn ở người bệnh bị suy gan hoặc suy thận thì dài hơn rất nhiều. Phải sau 15 - 21 ngày mới đạt trạng thái cân bằng động của thuốc. Thuốc đặt hậu môn hầu như được hấp thu hoàn toàn ở ruột già. Nếu tiêm tĩnh mạch, tác dụng của thuốc xuất hiện trong vòng 5 phút và đạt mức tối đa trong vòng 30 phút. Tiêm bắp thịt, tác dụng xuất hiện chậm hơn một chút. Dùng theo đường tiêm, phenobarbital có tác dụng kéo dài từ 4 đến 6 giờ. Phenobarbital được hydroxyl hóa và liên hợp hóa ở gan. Thuốc đào thải chủ yếu theo nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính (70%) và dạng thuốc nguyên vẹn (30%); một phần nhỏ vào mật và đào thải theo phân. Phenobarbital là chất cảm ứng cytochrom P450 mạnh nên có ảnh hưởng đến chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrom P450. Tác dụng: Chống co giật và an thần, gây ngủ. Dạng thuốc và hàm lượng Viên nén 15 mg, 50 mg, 100 mg; dung dịch tiêm 200 mg/1 ml; dung dịch uống 15 mg/5 ml; viên đạn. Chỉ định Ðộng kinh (trừ động kinh cơn nhỏ): Ðộng kinh cơn lớn, động kinh giật cơ, động kinh cục bộ. Phòng co giật do sốt cao tái phát ở trẻ nhỏ. Vàng da sơ sinh, và người bệnh mắc chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan. Chống chỉ định Người bệnh quá mẫn với phenobarbital. Người bệnh suy hô hấp nặng, có khó thở hoặc tắc nghẽn. Người bệnh rối loạn chuyển hóa porphyrin. Suy gan nặng. Thận trọng Người bệnh có tiền sử nghiện ma túy, nghiện rượu. Người bệnh suy thận. Người bệnh cao tuổi. Không được ngừng thuốc đột ngột ở người bệnh mắc động kinh. Dùng phenobarbital lâu ngày có thể gây lệ thuộc thuốc. Người mang thai và người cho con bú (xem phần dưới). Người bệnh bị trầm cảm.  -Thời kỳ mang thai  Phenobarbital qua nhau thai. Các bà mẹ được điều trị bằng phenobarbital có nguy cơ đẻ con bị dị tật bẩm sinh cao gấp 2 - 3 lần so với bình thường. Dùng phenobarbital ở người mang thai để điều trị động kinh có nguy cơ gây nhiều dị tật bẩm sinh cho thai nhi (xuất huyết lúc ra đời, phụ thuộc thuốc). Nguy cơ dị tật bẩm sinh càng cao, nếu thuốc vẫn được dùng mà không cắt được động kinh. Trong trường hợp này, cân nhắc giữa lợi và hại, vẫn phải cho tiếp tục dùng thuốc nhưng với liều thấp nhất đến mức có thể để kiểm soát các cơn động kinh. Nếu người mẹ không bị động kinh, nhưng có dùng phenobarbital trong thời kỳ mang thai, nguy cơ về dị tật ít thấy, nhưng tai biến xuất huyết và lệ thuộc thuốc ở trẻ sơ sinh còn là vấn đề đáng lo ngại. Chảy máu ở trẻ sơ sinh cũng giống như chảy máu do bị thiếu hụt vitamin K và điều trị khỏi bằng vitamin K. Ðể đề phòng chảy máu liên quan đến thiếu hụt vitamin K, cần bổ sung vitamin K cho mẹ (tiêm 10 - 20 mg/ngày) trong tháng cuối cùng của thai kỳ và cho trẻ sơ sinh (tiêm 1 - 4 mg/ngày trong 1 tuần). Ở trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng barbiturat trong suốt ba tháng cuối thai kỳ có thể có triệu chứng cai thuốc. Cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu suy hô hấp ở trẻ sơ sinh mà mẹ dùng phenobarbital lúc chuyển dạ và nếu cần thì phải điều trị ngay ngộ độc thuốc phenobacbital quá liều. Trẻ đẻ thiếu tháng rất nhạy cảm với tác dụng ức chế của phenobarbital, nên phải rất thận trọng khi dùng thuốc trong trường hợp dự báo đẻ non. -Thời kỳ cho con bú Phenobarbital được bài tiết vào sữa mẹ. Do sự đào thải thuốc ở trẻ bú mẹ chậm hơn, nên thuốc có thể tích tụ đến mức nồng độ thuốc trong máu trẻ có thể cao hơn ở người mẹ và gây an thần cho trẻ. Phải thật thận trọng khi bắt buộc phải dùng phenobarbital cho người cho con bú. Phải dặn các bà mẹ cho con bú mà uống phenobarbital, nhất là với liều cao, chú ý theo dõi con mình xem có bị tác dụng ức chế của thuốc hay không. Cũng nên theo dõi nồng độ phenobarbital ở trẻ để tránh mức gây độc. Tác dụng không mong muốn (ADR) Thường gặp, ADR >1/100 Toàn thân: Buồn ngủ. Máu: Có hồng cầu khổng lồ trong máu ngoại vi. Thần kinh: Rung giật nhãn cầu, mất điều hòa động tác, lo hãi, bị kích thích, lú lẫn (ở người bệnh cao tuổi). Da: Nổi mẩn do dị ứng (hay gặp ở người bệnh trẻ tuổi). Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 Cơ - xương: Còi xương, nhuyễn xương, loạn dưỡng đau cơ (gặp ở trẻ em khoảng 1 năm sau khi điều trị), đau khớp. Chuyển hóa: Rối loạn chuyển hóa porphyrin. Da: Hội chứng Lyell (có thể tử vong). Hiếm gặp, ADR <1/1000 Máu: Thiếu máu hồng cầu khổng lồ do thiếu hụt acid folic. Hướng dẫn cách xử trí ADRPhải giảm liều phenobarbital ở người bệnh cao tuổi, người bệnh có tiền sử bệnh gan hay bệnh thận. Nếu tiêm phenobarbital vào tĩnh mạch thì phải tiêm thật chậm (dưới 60 mg/phút). Tiêm quá nhanh có thể gây ức chế hô hấp. Cần dành đường tiêm tĩnh mạch cho cấp cứu trạng thái động kinh cấp, chỉ nên tiến hành tại bệnh viện và theo dõi thật chặt chẽ. Khi có bất cứ tác dụng phụ nào phải ngừng dùng phenobarbital ngay. Do tác dụng cảm ứng của phenobarbital lên cytochrom P450, nồng độ trong huyết tương của vitamin D2 và D3 (và cả calci), ở người bệnh được điều trị chống co giật liều cao, dài ngày, có thể bị giảm thấp. Người bệnh điều trị bằng phenobarbital phải được bổ sung vitamin D (ở trẻ em 1200 - 2000 đvqt mỗi ngày) và acid folic để phòng bệnh còi xương và nhuyễn xương do dùng thuốc chống co giật. Liều lượng và cách dùng Cách dùng Phenobarbital có thể uống, tiêm dưới da, tiêm bắp sâu và tiêm tĩnh mạch chậm. Ðường tiêm dưới da gây kích ứng mô tại chỗ, không được khuyến cáo. Tiêm tĩnh mạch được dành cho điều trị cấp cứu các trạng thái co giật cấp, tuy vậy tác dụng của thuốc cũng bị hạn chế trong các trường hợp này (thuốc được lựa chọn trong trạng thái động kinh là diazepam hoặc lorazepam). Khi tiêm tĩnh mạch, người bệnh phải nằm bệnh viện và được theo dõi chặt chẽ. Thuốc phải tiêm chậm vào tĩnh mạch, tốc độ không quá 60 mg/phút.  Ðể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, 120 mg bột natri phenobarbital khan được hòa tan trong 1 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn. Ðể tiêm tĩnh mạch, 120 mg bột natri phenobarbital khan cần được hòa tan trong 3 ml nước cất pha tiêm vô khuẩn. Nếu đã dùng dài ngày, phải giảm liều phenobarbital dần dần để tránh các triệu chứng cai thuốc khi người bệnh đã nghiện. Khi chuyển sang dùng thuốc chống co giật khác, phải giảm liều phenobarbital dần dần trong khoảng 1 tuần, đồng thời bắt đầu dùng thuốc thay thế với liều thấp. Liều lượng Liều lượng tùy thuộc từng người bệnh. Nồng độ phenobarbital huyết tương 10 microgam/ml gây an thần và nồng độ 40 microgam/ml gây ngủ ở đa số người bệnh. Nồng độ phenobarbital huyết tương lớn hơn 50 microgam/ml có thể gây hôn mê và nồng độ vượt quá 80 microgam/ml có khả năng gây tử vong. Tổng liều dùng hàng ngày không được vượt quá 600 mg. Ðường uống (tính theo phenobarbital base): Liều thông thường người lớn: Chống co giật: 60 - 250 mg mỗi ngày, uống 1 lần hoặc chia thành liều nhỏ. An thần: Ban ngày 30 - 120 mg, chia làm 2 hoặc 3 lần mỗi ngày. Gây ngủ: 100 - 320 mg, uống lúc đi ngủ. Không được dùng quá 2 tuần điều trị mất ngủ. Chống tăng bilirubin huyết: 30 - 60 mg, 3 lần mỗi ngày. Liều thông thường trẻ em: Chống co giật: 1 - 6 mg/kg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhỏ liều. An thần: Ban ngày 2 mg/kg, 3 lần mỗi ngày. Trước khi phẫu thuật: 1 - 3 mg/kg. Chống tăng bilirubin - huyết: Sơ sinh: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu khi mới sinh. Trẻ em tới 12 tuổi: 1 - 4 mg/kg, 3 lần mỗi ngày. Ðường tiêm: (tiêm bắp sâu hoặc tiêm tĩnh mạch). Liều thông thường người lớn: Chống co giật: 100 - 320 mg, lặp lại nếu cần cho tới tổng liều 600 mg/24 giờ Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch 10 - 20 mg/kg, lặp lại nếu cần. An thần: Ban ngày, 30 - 120 mg/ngày, chia làm 2 hoặc 3 lần. Trước khi phẫu thuật: 130 - 200 mg, 60 đến 90 phút trước khi phẫu thuật. Gây ngủ: 100 - 325 mg. Liều thông thường trẻ em: Chống co giật: Liều ban đầu: 10 - 20 mg/kg, tiêm 1 lần (liều tấn công hoặc liều nạp). Liều duy trì: 1 - 6 mg/kg/ngày. Trạng thái động kinh: Tiêm tĩnh mạch chậm (10 - 15 phút) 15 - 20 mg/kg. An thần: 1 - 3 mg/kg, 60 - 90 phút trước khi phẫu thuật. Chống tăng bilirubin huyết: 5 - 10 mg/kg/ngày, trong vài ngày đầu sau khi sinh. Ghi chú: Người bệnh cao tuổi và suy nhược có thể bị kích thích, lú lẫn hoặc trầm cảm với liều thông thường. Ở những người bệnh này có thể phải giảm liều. Tương tác thuốc  -Phenobarbital là chất cảm ứng mạnh cytochrom P450 enzym tham gia trong chuyển hóa của rất nhiều thuốc.  -Phenobarbital làm giảm nồng độ của felodipin và nimodipin trong huyết tương. Cần xem xét chọn lựa một thuốc chống tăng huyết áp khác hay một thuốc chống động kinh khác.  -Phenobarbital có thể làm mất tác dụng của thuốc tránh thai theo đường uống, khi được dùng đồng thời, do làm tăng chuyển hóa ở gan. Cần áp dụng biện pháp tránh thai khác; nên chọn biện pháp cơ học.  -Phenobarbital và doxycyclin dùng đồng thời: Nửa đời của doxycyclin ngắn lại, khiến nồng độ doxycyclin trong huyết tương giảm. Cần tăng liều doxycyclin hoặc chia uống ngày hai lần.  - Phenobarbital và corticoid dùng toàn thân: Phenobarbital làm giảm tác dụng của các corticoid. Cần chú ý điều này, đặc biệt ở người mắc bệnh Addison và người bệnh được ghép tạng.  -Phenobarbital và ciclosporin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng của ciclosporin bị giảm khi có mặt phenobarbital. Cần tăng liều ciclosporin trong khi điều trị bằng phenobarbital và cần giảm liều ciclosporin khi thôi dùng phenobarbital.  -Phenobarbital và hydroquinidin và quinidin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng chống loạn nhịp của quinidin bị giảm. Cần theo dõi lâm sàng, điện tim, nồng độ quinidin trong máu. Cần điều chỉnh liều quinidin. Phenobarbital và levothyroxin: Người bệnh có tiền sử giảm chức năng giáp có nguy cơ bị suy giáp. Phải kiểm tra nồng độ T3 và T4. Phải chỉnh liều levothyroxin trong và sau trị liệu bằng phenobarbital.  -Phenobarbital và acid folic: Nồng độ phenobarbital trong huyết tương giảm có thể làm giảm tác dụng của acid folic. Phải điều chỉnh liều phenobarbital khi dùng bổ sung acid folic.  -Phenobarbital và theophylin: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng của theophylin bị giảm. Cần điều chỉnh liều theophylin trong khi điều trị bằng phenobarbital.  -Phenobarbital và các thuốc chống trầm cảm ba vòng: Các thuốc chống trầm cảm loại imipramin có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện các cơn co giật toàn thân. Cần phải tăng liều các thuốc chống động kinh. Phenobarbital và acid valproic: Nồng độ trong huyết tương và tác dụng an thần của phenobarbital tăng lên. Cần giảm liều phenobarbital khi có dấu hiệu tâm thần bị ức chế.  -Phenobarbital và các thuốc chống đông dùng đường uống: Tác dụng của thuốc chống đông bị giảm. Phải thường xuyên kiểm tra prothrombin huyết. Cần điều chỉnh liều thuốc chống đông trong khi điều trị bằng phenobarbital và trong 8 ngày sau khi ngừng dùng phenobarbital.  -Phenobarbital và digitoxin: Tác dụng của digitoxin bị giảm.  -Phenobarbital và disopyramid: Tác dụng chống loạn nhịp của disopyramid giảm do nồng độ disopyramid trong huyết tương bị giảm. Phải điều chỉnh liều disopyramid.  -Phenobarbital và progabid: Nồng độ trong huyết tương của phenobarbital tăng.  -Phenobarbital và carbamazepin: Nồng độ trong huyết tương của carbamazepin giảm dần nhưng không làm giảm tác dụng chống động kinh.  -Phenobarbital và các thuốc trầm cảm khác, thuốc kháng H1, benzodiazepin, clonidin, dẫn xuất của morphin, các thuốc an thần kinh, thuốc giải lo...: làm tăng tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương.  -Phenobarbital và phenytoin: Nồng độ trong huyết tương của phenytoin thay đổi bất thường. Các triệu chứng ngộ độc phenytoin có thể xảy ra khi ngừng dùng phenobarbital. Khi đồng thời dùng phenytoin thì nồng độ phenobarbital trong máu có thể tăng lên đến mức ngộ độc.  -Phenobarbital và các thuốc chẹn beta (alprenolol, metoprolol, propranolol): Nồng độ trong huyết tương và tác dụng lâm sàng của các thuốc chẹn beta bị giảm.  -Phenobarbital và methotrexat: Ðộc tính về huyết học của methotrexat tăng do dihydrofolat reductase bị ức chế mạnh hơn.  -Phenobarbital và rượu: Rượu làm tăng tác dụng an thần của phenobarbital và có thể gây hậu quả nguy hiểm. Phải tránh dùng rượu khi sử dụng thuốc. Ðộ ổn định và bảo quảnDung dịch natri phenobarbital trong nước nói chung không bền vững. Thuốc trong polyethylen glycol hoặc propylen glycol thì bền vững hơn. Không được dùng dung dịch để tiêm nếu có tủa. Tránh để các ống thuốc tiêm tĩnh mạch ra ánh sáng. Tương kỵ Các dung dịch natri phenobarbital không được dùng lẫn với các dung dịch acid vì có thể làm tủa phenobarbital. Các dung dịch phenobarbital để tiêm không phù hợp về mặt vật lý và/hay hóa học với nhiều thuốc khác. Quá liều và xử trí  Liều gây độc của các barbiturat rất dao động. Nói chung, phản ứng nặng xảy ra khi lượng thuốc uống vào nhiều hơn liều thường dùng gây ngủ 10 lần. Tử vong thường xảy ra khi nồng độ phenobarbital trong máu cao hơn 80 microgam /ml.  Khi uống quá liều barbiturat, hệ thần kinh trung ương bị ức chế từ mức ngủ đến hôn mê sâu rồi tử vong; hô hấp bị ức chế có thể đến mức có nhịp thở Cheyne - Stockes, giảm thông khí trung tâm và tím tái; giảm thân nhiệt rồi sốt, mất phản xạ, tim nhanh, huyết áp tụt, thiểu niệu. Ðồng tử thường hơi co nhưng nếu ngộ độc nặng thì lại giãn. Người bệnh bị quá liều nặng thường có hội chứng choáng điển hình: Thở chậm, trụy mạch, ngừng hô hấp, và có thể tử vong. Các biến chứng viêm phổi, phù phổi, suy thận có thể gây tử vong. Các biến chứng khác như suy tim sung huyết, loạn nhịp tim, nhiễm khuẩn đường tiết niệu cũng có thể xảy ra. Phải điều trị và theo dõi người bệnh tại khoa cấp cứu. Ðiều trị quá liều chủ yếu là điều trị hỗ trợ, nhất là giúp cho đường thở thông và nếu cần thiết thì hô hấp viện trợ và cho thở oxy. Cách điều trị được ưa dùng nhất trong cấp cứu ngộ độc phenobarbital là dùng nhiều liều than hoạt, đưa vào dạ dày qua ống thông đường mũi. Than hoạt làm tăng đào thải thuốc và rút ngắn thời gian hôn mê. Không nên rửa dạ dày hoặc hút dạ dày trừ khi chắc chắn là thuốc mới được uống (trong vòng 4 giờ); cần chú ý không để người bệnh hít vào phổi các chất chứa trong dạ dày. Nếu người bệnh có chức năng thận bình thường thì có thể gây lợi niệu và kiềm hóa nước tiểu để làm tăng đào thải phenobarbital qua thận. Nếu người bệnh bị ngộ độc nặng, vô niệu hay bị sốc thì nên thẩm phân phúc mạc hay lọc máu thận nhân tạo. Thông tin qui chế Phenobarbital có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ tư năm 1999. Thuốc hướng tâm thần.2.1.5.Tiêu chuẩn dược điển:[4] C12H12N2O3 P.t.l: 232,2 Phenobarbital là acid 5- ethyl - 5 - phenylbarbituric, phải chứa từ 99,0 đến 101,0% C12H12N2O3, tính theo chế phẩm đã làm khô. Định tính Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A và B. Nhóm II: B,C và D. A. Xác định điểm chảy (Phụ lục 5.19) của chế phẩm và của hỗn hợp đồng lượng chế phẩm với phenobarbital chuẩn. Điểm chảy của chế phẩm và của hỗn hợp phải ở khoảng 176oC. Sự khác biệt về điểm chảy của 2 mẫu trên không được quá 2oC. B. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 3.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồngngoại của phenobarbital chuẩn. C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 4.4). Bản mỏng: Silicagel GF254. Dung môi khai triển: là lớp dưới của hỗn hợp gồm Amoniac đậm đặc - ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80). Dung dịch thử: Hoà tan 0,1 g chế phẩm trong ethanol 96% (TT) để được 100 ml. Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 0,1 g phenobarbital chuẩn trong ethanol96% (TT) để được 100 ml. Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 àl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 18 cm. Quan sát ngay bản mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính của sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử phải giống nhau về vị trí và kích thước với vết chính của sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu. D. Phản ứng đặc trưng của barbiturat có hydro ở nhóm NH không bị thay thế (Phụ lục 7.1). Độ trong và màu sắc của dung dịch Hoà tan 1,0 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 4 ml dung dịch natri hydroxyd 2 M và 6 ml nước. Dung dịch phải trong (Phụ lục 5.12) và màu không được đậm hơn màu mẫu V6 (Phụ lục 5.17, phương pháp 2). Giới hạn acid Đun sôi 1,0 g chế phẩm với 50 ml nước trong 2 phút, để nguội rồi lọc. Thêm 0,15 ml dung dịch đỏ methyl (CT) vào 10,0 ml dịch lọc, dung dịch có màu vàng cam. Để chuyển sang màu vàng, thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 N sửdụng không được quá 0,1 ml. Tạp chất liên quan Không được quá 0,5%. Xác định bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 4.4). Bản mỏng: Silicagel GF254. Dung môi khai triển: Là lớp dưới của hỗn hợp gồm Amoniac đậm đặc - ethanol 96% - cloroform (5: 15: 80). Dung dịch thử: Hoà tan 1,0 g chế phẩm trong ethanol 96% (TT) và pha loãng đến 100 ml bằng cùng dung môi. Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 0,5 ml dung dịch thử thành 100 ml bằng ethanol 96% (TT). Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 20 àl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được khoảng 15 cm. Quan sát ngay bản mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm, phun thuốc thử diphenylcarbazon thuỷ ngân (TT). Để khô bản mỏng ngoài không khí, phun dung dịch kali hydroxyd trong ethanol (TT) vừa mới pha. Sấy bản mỏng ở 100 - 105oC trong 5 phút, quan sát ngay tức khắc. Khi quan sát dưới ánh sáng tử ngoại hoặc sau khi phun thuốc thử, bất cứ vết phụ nào trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch thử không được đậm màu hơn vết trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu. Mất khối lượng do làm khô Không được quá 1,0% (Phụ lục 5.16). (1,000 g; 100 - 105oC; 2 giờ). Tro sulfat Không được quá 0,1% (Phụ lục 7.7, phương pháp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm. Định lượng Hoà tan 0,100 g chế phẩm trong 5 ml pyridin (TT), thêm 0,5 ml dung dịch thymolphtalein (CT) và 10 ml dung dịch bạc nitrat 8,5% trong pyridin. Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol đến khi có màu xanh. Song song làm mẫu trắng. 1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol tương đương với 11,61 mg C12H12N2O3. Bảo quản Trong chai lọ kín. Chế phẩm Cồn thuốc phenobarbital. Viên nén phenobarbital. Tác dụng và công dụng An thần, chống co giật. 2.1.6. Ứng Dụng:[5] Phenobarbital chủ yếu được dùng để chống co giật, tuy vậy thuốc vẫn còn phần nào được dùng để điều trị hội chứng cai rượu. Tác dụng chống co giật của thuốc tương đối không chọn lọc; thuốc hạn chế cơn động kinh lan tỏa và làm tăng ngưỡng động kinh. Thuốc chủ yếu được chỉ định trong cơn động kinh toàn bộ (cơn lớn), và động kinh cục bộ (cục bộ vận động hoặc cảm giác). Điều trị vàng da sơ sinh, chứng tăng bilirubin huyết không liên hợp bẩm sinh, không tan huyết bẩm sinh và ở người bệnh ứ mật mạn tính trong gan. 2.2 NHỮNG PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP PHENOBARBITAL [7] 2.2.1 Phương pháp thứ nhất : phenyletylmalonicesterdiethyl dả phản ứng với ure trong môi trường của ethoxidenatri. 2.2.2 Phương pháp thứ hai:           Trong phương pháp thứ hai, phản ứng cũng tương tự như phương pháp đầu tiên nhưng natrimetoxit đã được sử dụng thay vì ethoxide natri. 2.2.3 phương pháp thứ ba:  Trong phương pháp thứ ba, malonate được ankyl hóa hai lần trong môi trường cơ bản . TrongLần đầu tiên, malonate được alkyl hoá với clorua etyl, và trong lần thứ hai nó được alkyl hoá với clorua phenyl. Đã xảy ra phản ứng ethylphenylmalonate với guanidine và cyclization xảy , sau đó nhóm imino được thủy phân để trở thành oxy và phenobarbital được tạo thành . 2.2.4 phương pháp thứ tư: Trong phương pháp thứ tư, ethylphenylmalonate đã được tổng hợp như trong phương pháp thứ ba. Tiếp đó là phản ứng của cyanoguanidine và decarboxyl-ated, được thủy phân, kết quả tạo ra phenobarbital. 2.2.5 phương pháp thứ năm: Trong phương pháp thứ năm, ethylphenylmalonate đã phản ứng với diethyloxalate tong môi trường của ethoxide natri và acid sulfuric. Các sản phẩm ethylphenyloacetate được nung nóng ở 175° C và điều kiện này đươc giữ cho đến khi carbon monoxide hoàn toàn hết, ta thu được diethylphenylmalonate và được alky-lated với ethyliodide trong môi trường của ethoxide natri. Các sản phẩm phản ứng là diethyl ethylphenylmalonate phản ứng với urê trong môi trường của ethoxide natri. Phản ứng cyclization đã diễn ra, ngưng tụ ta được phenobarbital. 2.2.6 phương pháp thứ sáu: Trong phương pháp thứ sáu, phản ứng Knovenagel được sử dụng bởi ngưng tụ cyclohexa-none với cyanoacetat và olefinic trung gian được tạo thành. Sau đó nó được alkyl hoá với ethyl halogen và được cô đặc với urê hoặc cyanoguanidine. Các sản phẩm A làhydrohysed và decarboxylated. Phenobarbital là sản phẩm cuối cùng. . : 2.2.7 phương pháp thứ bảy: Trong phương pháp thư bảy phenylacetonitrile được cho phản ứng với diethylcacbonate trong môi trường của natri và sau đó giữa idoethane và natri kim loại đã được bổ sung vào hỗn hợp phản ứng. Ta thu được sản phẩm B , tiếp là phản ứng của B với urê trong môi trường của ethoxide natri và phản ứng cyclization diễn ra dẫn đến tạo ra sản phẩm c. C được thủy phân bằng acid HCl. Sản phẩm cuối cùng được tạo ra là Phenobarbital. 2.2.8 phương pháp thứ tám: Trong phương pháp thứ tám, phenylacetonitrile đã phản ứng với este ethyloxalate, sau đó ta cho phản ứng với etaliotdua trong môi trừơng kim loại Na. ta thu được sản phẩm D và Dđược đun nóng để xảy ra phản ứng decarboxylation và ta thu được sản phẩm E. E được cô đặc với urê trong môi trường của ethoxide natri. Ngưng tụ và phản ứng cyclization đã diễn ra ta thu được F, thủy phân F bởi acid hydrochlohidric ta thu được Phenobarbital. 2.3 .QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ LỰA CHỌN: 2.3.1 cơ sở lý thuyết lựa chọn Bảng 1: hiệu suất tổng hợp Phenobarbital(%) Thí nghiệm Loại và phương pháp thí nghiệm năng suất(%) Năng suất(%)1 recystal-lization Năng suất(%)2 recystal-lization Tổng số(%) 1 Phương pháp 1 15.84 - - - Lần thứ nhất Phương pháp 2, loại 1 1.66 0.54 - 0.54 Lần thứ hai Phương pháp2, loại 1 1.36 1.02 - 1.02 Lần thứ nhất Phương pháp 2, loại2 13.02 6.9 2.81 9.71 Lần thứ hai Phương pháp 2, loại 2 22.48 14.52 2.93 17.45 Bảng 2: . Rf-Giá trị tiêu chuẩn và tổng hợp Phenobarbital (từ phương pháp thứ hai , loại 2) Thí nghiệm Giá trị quang phổ hồng ngoại Std phenobarbital Tong hợp phenobarbital Lần thứ nhất 0.56, 0.55 0.53, 0.57 Lần thứ hai 0.54, 0.56 0.55, 0.56 Bảng 3: Điểm nóng chảy của Std Phenobarbita và tổng hợp Phenobarbita (từ  phương pháp 2, loại 2 ). Thí nghiệm Std phenobarbital Tổng hợp phenobarbital Lần thư nhất 172.3- 174.3 172.0- 172.5 Lần thứ hai 171.2-173.5 171.3-172.5 Lần thứ ba 171.4-173.5 170.3-171.7     Trên đây là tám phương pháp để tổng hợp phenobarbital.Có hai phương pháp đã được nghiên cứu. Phương pháp đầu tiên dựa trên phản ứng của ethylphenylmalonate diethyl và urê trong sự có mặt của ethoxide natri (bằng cách thêm 1 / 2, 1 / 4, 1 / 8 và 1 / 8 phần của ethoxide natri cho giờ đầu tiên thứ hai, thứ ba và thứ tư, tương ứng). Phương pháp thứ hai là dựa trên phản ứng của ethylphenylmalonatediethyl và urê trong sự có mặt của metoxit natri. Phương pháp này được chia thành hai loại. Loại đầu tiên; : ethylphenylmalonate đã được bổ sung vào metoxit natri và sau đó bổ sung urê. Đối với loại thứ hai; urê đã được bổ sung vào metoxit natri và cuối cùng ethylphenylmalonate diethyl được thêm vào. Sự tổng hợp của phenobarbital, sử dụng phương pháp thứ hai, cho năng suất tỷ lệ phần trăm cao nhất (17,45%). Các phenobarbital tổng hợp đã được xác định bằng cách sử dụng 3 kỹ thuật, sắc ký lớp mỏng, quang phổ tia hồng ngoại và xác định điểm nóng chảy. 2.3.2 đề xuất quy trình phản ứng Dựa vào cơ sở lý thuyết trên, em sẽ lựa chọn phương pháp 2, loại 2 để xây dựng quy trình sản xuất. 2.3.2.1 phương trình phản ứng 2.3.2.2 .mô tả quy trình phản ứng Cho urea khô và metoxitnatri vào nồi phản ứng ngưng tụ khuấy đều. Nung đến nhiệt độ sôi, sau đó tiếp tục cho ethylphenylmalonate vào nồi khuấy đều, giữ ơ nhiệt độ sôi, kết hợp khuấy trộn, trong quá trình này rươu etylic sinh ra đươc đưa ra ngoài và ngưng tụ. Sau một thời gian đưa, hỗn hợp ra , hạ nhiệt độ đến nhiệt độ nhỏ hơn o đôC sau đó cho vào hỗn hợp dung dịch HCl đặc. tiếp ta lọc vảy ly tâm rửa trong nước lạnh. Sau dó hòa tan tảy màu ơ nhiệt độ sôi, lọc nóng thu đươ kết tinh, cho lọc kết tinh trong nước lạnh bằng phương pháp li tâm sau đó sấy khô trong chân không ta được Phenobarbital nguyên chất với độ tinh khiết cao 2.3.2.3 .Sơ đồ khối của quy trình: Ng­ng tô urª Läc v¶y ly t©m, röa Hoµ tan, tÈy mµu Tinh chÕ Urª kh«+ NaOCH3 phenyletylmalonicesterdiethyl HCl ®Æc + H2O Lµm l¹nh CÊt lo¹i cån NhiÖt ®é s«i < 00C Läc nãng KÕt tinh Läc v¶y ly t©m, röa SÊy kh« ch©n kh«ng N­íc l¹nh N­íc Than ho¹t Sản phẩm cuối cùng được tạo ra là phenobarbital B· than N­íc c¸i N­íc c¸i T0 s«i N­íc l¹nh 2.3.3 tính chất của một số nguyên liệu tham gia vào quá trình phản ứng Ure [8] C«ng thøc: a) TÝnh chÊt ho¸ häc: NhiÒu ý kiÕn t¸n thµnh víi nghiªn cøu cña Werner vÒ c«ng thøc d¹ng vßng vµ d¹ng enol tån t¹i trong thêi gian ng¾n cña urª nh­ sau: Tuy nhiªn, dùa vµo nh÷ng nghiªn cøu cña Walker vµ Wood cho biÕt r»ng urª lµ mét baz¬ yÕu vµ nã kh«ng cã tÝnh chÊt axit. T¹i ¸p suÊt khÝ quyÓn vµ t¹i nhiÖt ®é nãng ch¶y cña urª nã ph©n huû thµnh amoniac, biurª HN(CONH2), axit cyanuric C3N3(OH)3, ammelide NH2C3(OH)2, Vµ triurª NH2(CONH)2CONH2. Biurª lµ thµnh phÇn chÝnh vµ ng­êi ta mong muèn nã cã mÆt cµng Ýt cµng tèt trong urª tæng hîp b¸n trªn thÞ tr­êng. L­îng biurª cã mÆt trong c¸c s¶n phÈm ph©n bãn urª nhiÒu h¬n 2% vÒ khèi l­îng rÊt cã h¹i cho sù ph¸t triÓn cña c©y. Urª ho¹t ®éng nh­ mét baz¬ ®¬n vµ h×nh thµnh d¹ng muèi víi axit. Víi axit nitric nã h×nh thµnh d¹ng urª nitrat, CO(NH2).HNO3, ChÊt nµy bÞ ph©n huû rÊt m¹nh khi ®un nãng: Urª r¾n kh¸ bÒn v÷ng ë nhiÖt ®é phßng vµ ¸p suÊt khÝ quyÓn. Gia nhiÖt trong ch©n kh«ng ë nhiÖt ®é nãng ch¶y, urª th¨ng hoa mµ kh«ng thay ®æi cÊu tróc. Trong ch©n kh«ng, t¹i nhiÖt ®é 180-1900C, urª sÏ th¨ng hoa vµ bÞ chuyÓn thµnh amoni cyanat, NH4OCN. Khi urª r¾n ®­îc ®un nãng nhanh trong dßng khÝ amoni¾c t¹i nhiÖt ®é cao vµ ¸p suÊt vµi atm nã th¨ng hoa hoµn toµn vµ biÕn ®æi mét phÇn thµnh axit cyanic, NHCO, vµ amoni cyanat. Urª láng còng cã thÓ hoµ tan trong amoni¨c láng vµ h×nh thµnh d¹ng hîp chÊt cã tr¹ng th¸i rÊt kh«ng bÒn urª-ammonia,CO(NH2)2NH3, chÊt mµ bÞ ph©n huû ë nhiÖt ®é trªn 450C. Urª-ammonia ph¶n øng víi kim lo¹i kiÒm h×nh thµnh d¹ng muèi nh­ NH2CONHM ho¹c CO(NHM)2. Dung dÞch urª trong n­íc bÞ thuû ph©n chËm thµnh amoni¨c cacbamat t¹i nhiÖt ®é phßng ho¹c t¹i nhiÖt ®é s«i cña nã. VÕt cña cyanat ®­îc t×m thÊy trong dung dÞch. §un nãng urª trong n­íc thêi gian dµi lµ nguyªn nh©n t¹o thµnh d¹ng biurª: Ph¶n øng nµy ®­îc tiÕn hµnh ë ¸p suÊt thÊp, nhiÖt ®é cao, vµ thêi gian ®un nãng dµi. T¹i ¸p suÊt 100-200 atm, biurª sÏ chuyÓn trë l¹i thµnh urª víi sù cã mÆt cña amoni¾c. Urª ph¶n øng víi b¹c nitrat, AgNO3 víi sù cã mÆt cña natri hy®r«xyt, NaOH, t¹o thµnh dÉn xuÊt diargentic, CON2H2Ag2, cã mµu vµng nh¹t. NaOH xóc t¸c biÕn ®æi urª thµnh d¹ng HNC(NH2)OH, chÊt ph¶n øng AgNO3. Nh÷ng t¸c nh©n oxy ho¸ trong sù cã mÆt cña NaOH ®Ó chuyÓn urª thµnh khÝ nit¬ vµ cacbon dioxit. Sau ®ã chÊt nµy l¹i ph¶n øng víi NaOH ®Ó t¹o thµnh natri cacbonat. Ph¶n øng cña urª víi r­îu t¹o thµnh este cña axit cacbanic, th«ng th­êng gäi lµ urªtan. Urª ph¶n øng víi formandehyt vµ c¸c d¹ng hîp chÊt nh­ monometylolurª, NH2CONHCH2OH, dimetylolurª, vµ c¸c chÊt kh¸c, phô thuéc vµo tû lÖ mol cña formandehyt víi urª vµ phô thuéc vµo pH cña dung dÞch. Urª ph¶n øng víi hi®r« peroxyt t¹o thµnh urª peroxyt, CO(NH2)2H2O2, Lµ tinh thÓ mµu tr¾ng. Nã ®­îc biÕt ®Õn d­íi c¸i tªn th­¬ng m¹i lµ Hyperol, vµ th­êng ®­îc dïng lµm t¸c nh©n oxy ho¸. DÉn xuÊt cña urª ®­îc dïng trong d­îc phÈm lµm thuèc ngñ, thuèc an thÇn, gi¶m ®au. Hîp chÊt c¬ b¶n cña nh÷ng dÉn xuÊt nµy ®· ®­îc tæng hîp lµ axit bacbituric. Cã ®­îc tõ ph¶n øng cña urª vµ axit malonic ( chÝnh x¸c h¬n lµ tõ c¸c este cña nã ). b) TÝnh chÊt vËt lý [15,696]: Urª lµ tinh thÓ kh«ng mµu, h×nh l¨ng trô. NhiÖt ®é nãng ch¶y 132,70C. Kh¶ n¨ng hoµ tan: tan trong n­íc, r­îu etlyic vµ tan Ýt trong ªte. c) Ph­¬ng ph¸p ®iÒu chÕ: TÊt c¶ c¸c ph­¬ng ph¸p tæng hîp urª hiÖn ®¹i ®Òu dùa trªn nguyªn t¾c cña ph¶n øng gi÷a amoni¨c vµ cacbon dioxit trong lß ph¶n øng cã ¸p suÊt vµ nhiÖt ®é cao ®Ó h×nh thµnh amoni cacbamat, vµ ®ång thêi qu¸ tr×nh ®Ò hi®rat ho¸ amoni cacbamat ®Ó t¹o thµnh urª: Ph¶n øng 1 lµ ph¶n øng to¶ nhiÖt m¹nh. NhiÖt cña ph¶n øng , tÝnh tõ amoni¨c vµ cacbon dioxit ë 250C vµ ¸p suÊt khÝ quyÓn, vµo kho¶ng 38000 cal/g mol cña cacbamat r¾n t¹o thµnh ë 250C. Tèc ®é vµ tr¹ng th¸i c©n b»ng cña ph¶n øng 1 phô thuéc phÇn lín vµo ¸p suÊt vµ nhiÖt ®é, v× nã cã sù thay ®æi lín vÒ thÓ tÝch. HoÆc ng­îc l¹i, ph¶n øng nµy cã thÓ chØ x¶y ra t¹i nhiÖt ®é mµ thÊp h¬n ¸p suÊt ph©n ly cña amoni cacbamat, ¸p suÊt tiÕn hµnh trong lß ph¶n øng ph¶i ®­îc duy tr× bªn trªn ¸p suÊt bay h¬i cña cacbamat t¹i nhiÖt ®é tiÕn hµnh ®­îc ®­a ra. Ph¶n øng 2 to¶ nhiÖt vµo kho¶ng 7500 cal/g mol urª t¹o thµnh. KẾT LUẬN Sau hai tuần làm việc hết sức tập trung dưới sự hướng dẫn tận tình của cô giáo Nguyễn Thùy Mỵ. Nhóm chúng em dã thu hoạch được rất nhiều kiến thức bổ ích: Những kiến thức tổng quan về ngành công nghệ hóa học nói chung và chuyên ngành hóa chất và bảo vệ thực vật. Điều này càng làm cho chúng em thêm yêu nghề mà mình đã lựa chọn. Cách làm, quy trình làm một đồ án, một đề tài nhỏ. Nó giúp cho chúng em có kinh nghiệm, hay đây chính là bước tập duyệt cho những đề tài nghiên cứu sau này Sự phối hợp, cách làm việc theo nhóm. Quy trình tổng hợp và các kiếm thức về Phenobarbital. Điều quan trọng nhất là chúng em nhận ra những kiến thức trọng tâm mà mình cần phải trau dồi trong những kì tiếp theo để có thể hoàn thành tốt chương trình học của mình. Cuối cùng chúng em xin cảm ơn cô giáo Nguyễn Thùy Mỵ đã giúp chúng em hoàn thành đề tài. Hà nội ngày 3 tháng 12 năm 2010 Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt: 1.Bách khoa toàn thư mở tiếng Việt, 2. GS.TS. Đào Văn Phan, Dược lý học tập1,nXBYH. 3. Dược thư Việt Nam , 4.Hội đồng dược điển, 2002. Dược điển Việt Nam III. 5.Tµo Duy CÇn, 1998, Tra cøu sö dông thuèc vµ biÖt d­îc n­íc ngoµi, nhµ xuÊt b¶n khoa häc vµ kÜ thuËt, 497. Tài liệu Nước ngoài: 6."Chemical Engineering Overview" Prepared as part of the Sloan Career Cornerstone Center (www.careercornerstone.org) 7.Synthesis of phenobarbital, an an ticonvulsant drug, của khesorn naniachit, và cộng sự. google.com 8.Kirk – Othmer, 1965, Encyclopedia of chemical technology, 21, 37