Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-Oxadiazole là dẫn xuất của acid Salicylic

acid salicylic, người ta thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp (từ 0-50C) [17]: (13) NH2 OH COOH I I PCl3 120-125OC CONH OH I I 10 + OH + O O CH3 I2 OH O O CH3 I HI0-5 0C NaClO Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4- aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat: Cl N C S NH2 COOR OH Cl NH C NH COOR OH S (14) R= CH3, C2H5, CH(CH3)2 Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram(+) song có tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram(-) và đã được sử dụng như là những kháng sinh [22]. 1.2. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- oxadiazole. 1.2.1. Đặc điểm cấu trúc Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u : 1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23]. N N O 11 Theo tài liệu [24], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị như ở bảng 1.1. Bảng 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết NN O A B C D E a b cd e 1 2 34 5 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-triazole có công thức cấu tạo: NN OAr NH2 (15) 1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2- amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol. Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth [23]. Tác giả đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole. NHH O N OC2H5 t0 NN O + C2H5OH Liên kết Độ dài liên kết (pm) Góc Góc liên kết (o) A 139.9 A 105.6 B 129.7 B 113.4 C 134.8 C 102.0 D 134.8 D 113.4 E 129.7 E 105.6 12 Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hồi lưu với tác nhân đóng vòng POCl3 (phosphorus oxychloride) để thu được các dẫn xuất 2,5- disubstituted-1,3,4-oxadiazole. NH O NH2 THF, 00C Cl Cl F Rn COCl NH O NH Cl Cl F O Rn POCl3 Cl Cl F O NN Rn (16) Bằng phương pháp tương tự [25] nhưng các tác giả ở [26] lại sử dụng xúc tác SOCl2 để làm tác nhân đóng vòng. NH O NH O NR O SOCl2 CHCl3, 20h NR O O NN (17) Vì SOCl2, POCl3 là một chất rất độc và dễ gây cháy nổ, chính vì vậy, đòi hỏi rất ngặt nghèo về điều kiện phản ứng cũng như điều kiện về an toàn phòng thí nghiệm rất khắt khe. Để hạn chế những nhược điểm này, Li và cộng sự [27] đã sử dụng silica dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng. Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút. NN OR1R1 NH O NH O2SiO POCl2R2 O MW, 2 min R2 (18) 13 Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tổng hợp bằng cách ngưng tụ carbohydrazide với aldehyde; sau đó, chúng được được đun hồi lưu với I2-K2CO3/DMSO ở 1000C để thu được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [28]. NN OR R'R NH O NH2 + R'CHO R NH O N R' I2 - K2CO3 DMSO, 1000C (19) Cũng bằng phương pháp tương tự tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc)2 (iodobenzene diacetate) thay vì sử dụng I2 – K2CO3. NN OPh Ph NH O N N N Ar Ar' PhI(OAc)2 CH2Cl2 N Ar' Ar (20) Khi đun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thế ở vị trí 2 và 5 [30]: NH O N chloramine T ethanol, 4h O NN (21) Tương tự như [30] nhưng thay vì đun hồi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dụng phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng. R NH O N chloramine T MW, 20-50 min O N N O N N NN OR (22) 14 Thay vì phải sử dụng các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine (hoặc acyl carbohydrazide), các tác giả ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI và triphenylphosphine. NN OPhPh NH O NH2 CDI Ph3P, CBr4, CH2Cl2 R+ R OH O (23) 1.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole. Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH3OH, các tác giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole. NH O NH2 X CH3OH CNBr X O NN NH2 (24)X= 2-Cl, 4-Cl Theo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram dương (S. aureus MTCC 96 and S. pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E. coli MTCC 443 and P. aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin. Đặc biệt, từ các hợp chất (24), các tác giả đã tổng hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn ampicillin từ 2 đến 5 lần. Bằng cách chuyển hóa thành các arylidenehydrazinecarboxamide, sau đó oxi hóa khép vòng với Br2 trong CH3COOH cũng thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4- oxadiazole [34]. NH2NH O N R AcOH/AcONa Br2/AcOH R O NN NH2 (25) Các tác giả ở tài liệu [35] đã thực hiện phản ứng giữa các dẫn xuất aryl chloride acid với thiosemicarbazide, sản phẩm thu được sau đó được khử bằng 1,3-dibromo-5,5- dimethylhydantoin. 15 NN OArAr NH O NH NaOH, KI NH2 S 1,3-dibromo-5,5- dimthylhydantoin NH2 (26) Cũng là các dẫn xuất thiosermicarbazide nhưng sử dụng tác nhân đóng vòng Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; hoặc I2/NaOH) để tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [36]: NN OR NHR1 R OH O 1) SOCl2/CH3OH 2) NH2NH2 R NH O NH2 R1NCS R NH O NH NH S R1 I2/NaOH or DCC or HgO (27) Cũng từ các hợp chất trung gian thiosermicarbazide nhưng thay vì sử dụng tác nhân vòng hóa như tài liệu [36], các tác giả [37] đã sử dụng hệ tác nhân TsCl trong tetrahydrofurane (THF) khi có mặt pyridine: NN OR NHR'R NH O NH2 R'NCS R NH O NH NH S R' TsCl - pyridine THF, 65-700C (28) Cũng là điều chế các dẫn xuất của 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole nhưng thay vì xuất phát từ các thiosemicarbazide như các tài liệu [36,37], Tao Fang và cộng sự [38] đã sử dụng trực tiếp carbohydrazide (hoặc dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide) tác dụng với isocianide khi có mặt Pd(OAc)2 như là chất xúc tác. Ar NH O NH +CH3 O R-NC Pd(OAc)2 toluene, 800C NN OAr NHR (29) 16 1.2.4. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol Các hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (30) là một trong những dẫn xuất quan trọng của dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được quan tâm nghiên cứu nhiều trong thời gian gần đây. Một số nghiên cứu đã chứng tỏ rằng (30) có hiện tượng hỗ biến (tautomerization) thiol/thione. Bằng cách sử dụng phổ IR, 1H-NMR và 13C-NMR kết hợp với các phương pháp hóa tính toán (computational chemistry) các tác giả [39] đã khẳng định hiện tượng hỗ biến này diễn ra ở pha rắn, lỏng lẫn pha khí . NN OAr SH (30) NHN OAr S Phương pháp phổ biến nhất để điều chế (30) là đun hồi lưu carbohydrazide với CS2, KOH trong ethanol. R NH O NH2 1) CS2, KOH/C2H5OH 2) H+ SH NN OR S NHN OR (30) (31) Bằng phương pháp này, rất nhiều dẫn xuất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol có giá trị đã được tổng hợp [40-49] NH Cl Cl N N O SH N NO2N R N N O SH R = H, -CH3 O R R O NN SH R = H, Cl, F R1 R O NN SH R = H, CH3 R1 = SCH3, CH2CH(CH3)2 (32) (33) (34) (35) 17 NN O O N N SH Cl S O NN SH NN O SHR R = 2-CF3, 2,3,4-tri-F, 2-F, 2,6-di-F, 2,6-di-Cl, 2-MeO, 2-Me, 2-Br, 2-Cl-6-F (36) (37) (38) N N S O NN SH NN O SH O N N N N S O NN SH (39) (40) (41) Để giảm thời gian phản ứng Deepak Swarnkar và cộng sự đã sử dụng phương pháp vi sóng thay vì đun hồi lưu [50] NH O NH2 CS2, KOH/C2H5OH SH NN O MW (42) Tuy nhiên, một nhược điểm lớn của phương pháp này là carbon disulfide là một tác nhân dễ gây cháy nổ, độc hại và gây ô nhiễm môi trường, hơn nữa phản ứng lại phải qua hai giai đoạn, vì vậy Lưu Văn Bôi và cộng sự [51] đã tiến hành tổng hợp 5-(5- acetamido-2-hidroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol bằng phản ứng thiocarbamoyl hóa 5-acetamido-2-hidroxybenzoyl hydrazide với tác nhân tetramethylthiuram disulfide (TMTD) theo sơ đồ phản ứng sau: OH CONHNH2 NHCOCH3 OH NHCOCH3 O NN SH 3-4h (CH3)2NCSSCN(CH3)2 S S + (43) 18 Sau khi tổng hợp hợp chất 5-aryl-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (43), tác giả [51] tiếp tục chuyển hóa để tạo thành các dẫn xuất S-thế của nó. Khi cho 5-(5-acetamidophenyl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol phản ứng với N-α-chloroacetanilit trong môi trường NaOH 10%, ở nhiệt độ 800C và thời gian 2 giờ thì thu được sản phẩm 2-arylamino-5-(5-acetamido-2- hidroxyaryl)-1,3,4-oxadiazole: O NN OH NHCOCH3 SH ClH2CCHN XO 800, NaOH 10% O NN OH NHCOCH3 SCH2CONH X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3 X(43) (44) Cũng theo tài liệu [51], tùy thuộc vào các yếu tố trong quá trình phản ứng như nồng độ kiềm, nhiệt độ, thời gian phản ứng, tỉ lệ chất tham gia phản ứng mà phản ứng cũng có thể xảy ra theo sơ đồ sau: O NN OH NHCOCH3 SH ClH2CCHN XO 800, NaOH 10% O NN OH NHCOCH3 NH X= H, p-CH3, p-NO2, p-Cl, p-Br, p-COCH3, p-COOCH3 X (45) (43) Trong điều kiện phòng thí nghiệm, chúng tôi thấy rằng để tổng hợp các dẫn xuất 5- aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole đi theo con đường này là thuận lợi và cũng chính là đối tượng nghiên cứu của chúng tôi trong đề tài này. Nhóm tác giả [51] cũng đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của các hợp chất tổng hợp được theo phương pháp của Vanden Berghen và Vlliet Linh (1994) đối với các hợp chất (45), qua đó thấy rằng phần lớn các chất điều chế được đều có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm như kháng: Amphoterilin B, Nystatin, Ampicyline, Teracyline; kháng các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm đại diện các nhóm: vi khuẩn Gram (-): 19 E.coli, P.aereuginosa; vi khuẩn Gram (+): B.Subtillis, S.aureus; nấm mốc: A&P, niger, F.oxysprum và nấm men: C.albicans, S.cerevisiae. Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4- oxadiazole mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘‘Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’ 20 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 2.1. Sơ đồ tổng hợp OH COOH OH COOCH3 OH COOCH3 I OH CONHNH2 I OH I O N N SH OH I O N N N H CH3OH/H2SO4 KI N2H4 TMTD , 3h -H2S , -S 1. NaOH 2% 2. ClCH2CONH-Ar , 90o , 2h (1) (2) (3) (4) (5) (6a-b) NaClO, 0-50C X (6a) X = 2 - CH3 (6b) X = 4 - OC2H5 2.2. Thực nghiệm 2.2.1. Tổng hợp methyl salicylate (2) a. Phương trình phản ứng: b. Hóa chất Acid salicylic: 60g Benzen: 100ml NaOH 2N CH3OH: 150ml H2SO4 đậm đặc. COOH OH + CH3HO OH + O O CH3 H2O 21 c. Cách tiến hành Cho 60g acid salicylic vào bình cầu 500ml, 100ml benzene, thêm tiếp 150ml CH3OH rồi cho từ từ khoảng 8 – 10ml H2SO4 đậm đặc vào hỗn hợp phản ứng. Lắp hệ cất thủy phân, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ 10 – 12h. Sau đó cất bớt benzene ra đến khi hỗn hợp tách thành 2 lớp. Để nguội hỗn hợp phản ứng. Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến khi không còn chất rắn xuất hiện thêm nữa thì dừng lại). Lọc lấy chất rắn, acid hóa bằng acid HCl (1:1) thì sản phẩm chuyển sang dạng lỏng. Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether rồi đem cô quay loại bỏ eter để thu được ester. Sản phẩm tạo thành được dùng để chuyển hóa ngay mà không cần tinh chế. d. Kết quả Thu được 35,9g ester, dạng lỏng, không màu, mùi dầu gió. Sản phẩm được dùng ngay để tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate mà không cần tinh chế. 2.2.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) a. Phương trình phản ứng 2 KI + NaClO + H2O → I2 + NaCl + 2KOH b. Hóa chất Methyl salicylate (2): 9,16g CH3OH : 182ml HCl 2N Nước Javen (NaClO 4%) khoảng 90ml KI rắn: 9,96g Na2S2O3 10%: khoảng 90ml NaOH 2N c. Cách tiến hành Cho 9,96g (0,06mol) (2) vào cốc 500ml, thêm tiếp 182ml CH3OH vào rồi đặt cốc trên máy khuấy từ khuấy trong vài phút. Sau đó cho thêm từng lượng nhỏ 9,96g KI + OH + O O CH3 I2 OH O O CH3 I HI 22 (0,06mol) vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ khoảng 90ml nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch nữa thì dừng lại. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% ( khoảng 90ml). Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh lại bằng C2H5OH. d. Kết quả Thu được 11,02g chất rắn, hình kim, màu vàng nhạt. Nhiệt độ nóng chảy: 73,2oC. (Theo tài liệu [10] thì t0nc= 73-740C). Hiệu suất : 68,62 % 2.2.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) a. Phương trình phản ứng b. Hóa chất Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3): 5,84 g Hydrazine hydrate 50%: 12ml C2H5OH: khoảng 15ml c. Cách tiến hành Cho 5,84g (0,02mol) chất (3) vào bình cầu 100ml, hoà tan bằng lượng tối thiểu ethanol tuyệt đối cho đến khi thu được dung dịch đồng nhất. Thêm 4ml dung dịch hydrazine hydrate 50%, đun hồi lưu trong 1 giờ. Trong hai giờ tiếp sau, cứ mỗi giờ đun lại thêm tiếp 4ml hydrazine hydrate nữa. Sau khi thêm hết hydrazine, tiếp tục đun thêm 4 + OH + O H N NH2 OH O O CH3 I H2N NH2 I CH3 HO 23 giờ nữa. Sau khi cất loại bớt dung môi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện. Lọc lấy kết tủa và kết tinh lại bằng C2H5OH. d. Kết quả Thu được 4,1g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng. Nhiệt độ nóng chảy: 177,80C Hiệu suất: 70% 2.2.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) a. Phương trình phản ứng b. Hóa chất 2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4): 5,0g Tetramethyl Thiuram Disulfile (TMTD): 11,4g N,N-Dimethylfomamide: 8,0ml HCl (2%) NaOH (2%) C2H5OH c. Cách tiến hành Hỗn hợp gồm có 5,0g (0,024mol ) 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) và 11,4g TMTD (0,048mol) trong 8,0ml N,N-dimethylfomamide được đun hồi lưu cách thủy ở 90- 100oC trong 3-4 giờ đến khi không còn khí H2S thoát ra (kiểm tra bằng giấy lọc tẩm dung dịch Pb(CH3COO)2). Để nguội hỗn hợp sau phản ứng, lọc hút thu lấy kết tủa, phần nước lọc cho thêm vào đó một lít nước và acid hóa bằng dung dịch HCl 2% tới pH = 3-4 để thu thêm kết tủa. Sản phẩm sau khi lọc được làm khô rồi đem hòa tan trong dung dịch NaOH 2%, lọc bỏ lưu huỳnh không tan. Phần dung dịch được acid hóa bằng dung dịch HCl 2% đến pH = 3-4. Lọc thu kết tủa trên phễu, sấy khô và kết tinh lại trong ethanol. d. Kết quả Thu được 5,76g chất rắn tinh thể hình kim, màu trắng. OH CONHNH2 I + (CH3)2NCSSCN(CH3)2 S OH I O N N SH + S + H2S + NH(CH3)2 S 24 Nhiệt độ nóng chảy: 195 0C. Hiệu suất : 75% 2.2.5. Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) a. Phương trình phản ứng: OH I O N N SH + NHCOCH2Cl OH I O N N N H X X H2O HSCH2COOH HCl b. Hóa chất 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5): 1,5mmol Các chloroacetamide: 1,5mmol Dioxane: 20ml NaOH (10%): 1,0 HCl (2%) N,N-dimethylfomamide (DMF) c. Cách tiến hành Cho 0,48g (1,5mmol) 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) và 1,0 ml dung dịch NaOH 5% (1,5mmol) vào 20ml dioxane, khuấy cho tan hết rồi cho từ từ 3mmol chloroacetamide tương ứng (0,551g cho tổng hợp (6a) và 0,639g cho tổng hợp (6b)) vào hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp được khuấy trong 3 giờ ở 90oC. Phản ứng kết thúc, dùng dung dịch HCl 2% để acid hóa đến pH=5-6. Để hỗn hợp ở nhiệt độ phòng qua đêm. Sau đó lọc kết tủa, thu sản phẩm thô. Sấy khô và kết tinh lại trong DMF - H2O. d. Kết quả Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của (6a,b) được tóm tắt trong bảng 1 25 Bảng 1: Kết quả tổng hợp và một số đặc tính vật lý của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole Hợp chất X Dung môi kết tinh tnc (0C) Trạng thái-màu sắc Hiệu suất (%) 6a 2-CH3 DMF-nước 204 Tinh thể hình kim, màu trắng xám 60 6b 4-OC2H5 DMF-nước 279 Tinh thể hình kim, màu trắng xám 67 2.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá Đại Cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) Phổ NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance (500MHz đối với phổ 1H-NMR, 125MHz với các phổ 13C-NMR và 2D NMR) trong dung môi DMSO, được thực hiện tại Phòng NMR – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh. 26 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Tổng hợp methyl salicylate (2) Phản ứng tổng hợp methyl salicylate từ acid salicylic và methanol được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [52]. Cơ chế phản ứng OH C OH O H OH C OH OH OH C OH OH CH3 HO OH C OH OH O H CH3 OH C OH2 OH O CH3 OH C OH O CH3 - H2O OH C OH O CH3 - H+ OH C O O CH3 Đây là phản ứng ester hoá xảy ra theo cơ chế SN2 (CO), là phản ứng thuận nghịch. Ở nhiệt độ thường, phản ứng ester hoá xảy ra rất chậm, để tăng tốc độ phản ứng cần phải đun nóng. Phản ứng được xúc tác bởi acid: H+ hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phản ứng. Khi có mặt H+ thì điện tích dương của carbon carbonyl trong acid tăng lên, tạo điều kiện cho sự tấn công nucleophile của alcol được dễ dàng hơn. Acid thường dùng nhất là H2SO4 đậm đặc, vì nó vừa cung cấp H+, vừa hút nước sau phản ứng. Tuy nhiên, lượng acid cần vừa phải, không dùng quá nhiều vì nếu dư acid, H+ sẽ kết hợp với cặp electron trên nguyên tử oxygen của methanol làm giảm thậm chí làm mất tính nucleophile. 27 CH3OH + H+ → 3 2CH O H + Khi đó, 3 2CH O H + không có khả năng kết hợp với carbon trong nhóm carbonyl nên hiệu suất giảm. Để tăng hiệu suất phản ứng, chúng ta có thể dùng các biện pháp như dùng dư methanol so với acid, tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng, .. Sản phẩm được tạo thành sau phản ứng là chất lỏng, không màu, mùi dầu gió và có nhiệt độ sôi là 2170C (phù hợp với nhiệt độ sôi của ester methyl salicylate trong tài liệu [53]. Dựa vào các tính chất vật lý như dạng tồn tại, màu sắc, mùi, nhiệt độ sôi cho phép chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công ester methyl salicylate. 3.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzoate từ methyl salicylate được chúng tôi tiến hành theo quy trình được mô tả trong tài liệu [9]. 3.2.1. Cơ chế phản ứng 2 KI + NaClO + H2O → I2 + NaCl + 2KOH C OH + I I C OHδ+ δ− H I + Ichâm O O CH3 O O CH3 C OH H I + I C OH I + HInhanh O O CH3 O O CH3 Phản ứng tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod đóng vai trò là tác nhân electrophile. Nếu dùng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém. Để cân bằng chuyển dịch sang phải, 28 thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá hoặc tạo kết tủa AgI bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4.[34] Thực nghiệm cho thấy nếu điều chế methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate bằng phản ứng của ester methyl salicylate với iod trong môi trường trung tính hoặc kiềm (NH3) để loại HI thì hiệu suất không cao. Từ đó, người ta đã điều chế methyl 2-hydroxy-5- iodobenzoate bằng phản ứng của ester methyl salicylate và iodide với sự hiện diện của tác nhân oxy hoá (HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, H2O2, NaClO) trong môi trường rượu – kiềm (NaOH, KOH,...). Ester methyl salicylate tan được trong rượu và dễ tan trong natri hydroxit (NaOH) nên chọn môi trường phản ứng methanol – natri hydroxit. Trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vào vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử: NaClO → NaCl + O Phản ứng được duy trì ở 0oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí. Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 2N vào để tạo môi trường đủ kiềm hoặc tăng nhiệt độ phản ứng lên trong khoảng từ 0-5oC giúp phản ứng xảy ra nhanh hơn. Trong phản ứng này, NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, tạo I2 cung cấp cho phản ứng: 2 I- + ClO- + H2O → Cl- + I2 + 2OH- Hỗn hợp sau khi ngừng khuấy được thêm Na2S2O3 vào để loại bỏ I2 và NaClO dư. 3.2.2. Phân tích cấu trúc  Phổ hồng ngoại (IR) 29 Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 1) ta thấy có các vân hấp thụ đặc trưng cho các dao động của các liên kết có trong phân tử như:  Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1674 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester.  Vùng hấp thụ từ 1204 – 1288 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-O trong phân tử ester.  Các vân hấp thụ ở 2947 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C– H no.  Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1604 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm.  Ở vùng gần 3078 cm-1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm.  Vân phổ ở 524 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I.  Dao động của liên kết O-H trong phân tử có thể nằm trong vùng từ 3132 cm-1. Hình 1: Phổ IR của methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) C OH I O O CH3 30 Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [9]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (3) đã được tổng hợp thành công. 3.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) Phản ứng chuyển hóa ester thành hydrazide là phản ứng chuyển hóa thường gặp trong hóa hữu cơ. 3.3.1. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào carbon carbonyl SN2(CO), tác nhân nucleophile là hydrazine NH2–NH2 với đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ: Đây là phản ứng thuận nghịch, xảy ra qua hai giai đoạn:  Giai đoạn đầu là giai đoạn thế nucleophile của NH2–NH2 vào nguyên tử carbon – carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng.  Giai đoạn tiếp theo là giai đoạn tách nhóm OCH3 C OCH3 O δ+ δ− H2N NH2 OH I C OCH3 O OH I H2N NH2 C OCH3 OH OH I HN NH2 C O OH I HN NH2 H C O OH I HN NH2 - CH3O 31 Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid thì hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester sẽ bị thuỷ phân làm giảm hiệu suất phản ứng. Nhưng nếu là môi trường phản ứng kiềm mạnh thì ester sẽ bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu suất phản ứng. Dùng lượng dư hydrazine (gấp 3 lần) so với lượng cần thiết để tăng hiệu suất chuyển hoá ester thành hydrazide. Tuy nhiên, để duy trì môi trường kiềm yếu của phản ứng, cần cho hydrazine vào từ từ (chia làm 3 đợt) để tránh môi trường quá kiềm. 3.3.2. Phân tích cấu trúc  Phổ hồng ngoại (IR) Hình 2: Phổ IR của hợp chất (4) Phổ IR của sản phẩm thu được có các vân hấp thụ phù hợp với đặc trưng cho dao động của các liên kết trong phân tử một hydrazide thơm:  Vân hấp thụ ở 1626 cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=O trong phân tử hydrazide. So với tần số dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester tương ứng (xuất hiện ở 1676 cm-1), tín hiệu này xuất hiện ở tần số thấp hơn. Nguyên nhân là do đôi điện tử trên N tham gia liên hợp với nhóm >C=O mạnh hơn so với đôi điện tử 32 của O trong phân tử ester; điều này làm giảm bậc của liên kết C=O (liên kết C=O tồn tại nhiều hơn ở dạng C+–O-) và làm giảm năng lượng liên kết của liên kết này.  Vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 ứng với dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm –NH2 và vân phổ ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị của liên kết N–H trong nhóm >NH. Còn dao động hóa trị của liên kết O-H trong phân tử thì nằm lẫn trong vùng từ 3200 - 3400 cm-1.  Các hấp thụ có đỉnh ở 1468 cm-1, 1508 cm-1, 1574 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm trong phân tử.  Vân hấp thụ có cường độ yếu ở 529 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I trong phân tử. Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [9]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (4) đã được tổng hợp thành công. 3.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) Hợp chất (5) được tổng hợp từ hydrazide (4) với TMTD trong môi trường kiềm. Quy trình phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng 1,3,4- oxadiazole của tác giả [52]. 3.4.1. Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau: Ar C O NH NH2 + CH3 N CH3 CSSC S N CH3 CH3 Ar C O NH NH C N CH3 CH3 S + S + H2S 2 2 S 33 Ar C O NH NH C S N CH3 CH3 C O NH NA r S (H3C)2N O NH NA r S (H3C)2HN O NH NA r S O N NA r SH H 3.4.2. Phân tích cấu trúc a. Phổ hồng ngoại (IR) Hình 3: Phổ IR của hợp chất (5) So sánh với phổ IR của hợp chất (4), phổ IR của hợp chất (5) không còn xuất hiện vân phổ sắc nhọn có cường độ mạnh ở 3405 cm-1 và ở 3322 cm-1 ứng với dao động hoá trị của các liên kết N–H trong nhóm –NHNH2; đồng thời cũng không xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O ở 1626 cm-1 như ở hydrazide, xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm-SH ở 2774 cm-1. Bên cạnh đó, 34 trên phổ IR của chất (4) cũng thấy xuất hiện dao động ở 1609 cm-1 đặc trưng cho C=C của vòng thơm, dao động của nhóm O-H ở 3441 cm-1. Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy hợp chất đã đóng vòng. Để có kết luận chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR của chúng. b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR. Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất (5) Về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR của hợp chất (5) (xem hình 4) cho thấy có tổng cộng 4 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1 :1: 1 : 1, các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (5). OH I O N N SH 2 1 6 3 9 2a 4 5 7 8 35 Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin của các tín hiệu, chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: Tín hiệu ở vùng trường yếu δ =10,79 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton H9 của nhóm –SH. Hình 5: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (5) Trong vùng thơm có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzene. • Tín hiệu doublet ở δ = 6,88 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H3. Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách J = 8,5 Hz do sự tương tác với proton của H4. • Tín hiệu doublet - doublet ở δ = 7,71 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H4. Tín hiệu này tham gia tương tác spin – spin đồng thời với 2 proton H3 và H6 nên bị tách thành dạng doublet- doublet, trong đó H3 ở vị trí ortho so với H4 tách mạnh hơn (J = 8,5 Hz ), còn H6 ở vị trí meta thì tách yếu hơn hơn (J = 2,5 Hz). • Tín hiệu doublet ở δ = 7,87 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H6. Tín hiệu này bị tách doublet với hằng số tách J = 2,5 Hz do sự tương tác với proton H4 ở vị trí meta với nó. OH I O N N SH 2 1 6 3 9 2a 4 5 7 8 36 Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí ortho với nhóm OH. c. Phổ 13C-NMR Trên phổ 13C-NMR của hợp chất (3) thể hiện đầy đủ 8 peak của 8 carbon trong hợp chất (3) và được qui kết ở bảng sau: Chất C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 (3) 112,0 156,1 119,6 141,5 80,7 136,7 158,3 177,1 Hình 6: Phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (3) OH I O N N SH 2 1 6 3 9 2a 4 5 7 8 37 d. Phổ khối lượng MS Hình 7: Phổ MS của hợp chất (5) Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ HR-MS (xem hình 7). Phổ MS của hợp chất (5) C8H5O2N2SI (M=319,9116) xuất hiện pic ion phân tử (M + H)+ = 320,9186. Như vậy, hợp chất (5) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến. 3.5. Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol- 2-amine (6a-b) Các dẫn xuất dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a-b) được tổng hợp qua phản ứng của (5) với các chloroacetamide khác nhau. Việc tổng hợp được thực hiện phỏng theo quy trình tổng hợp các amide chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole được mô tả trong tài liệu [51]. 3.5.1. Cơ chế phản ứng Theo tài liệu [54], cơ chế của phản ứng được đề xuất như sau: OH I O N N SH 2 1 6 3 9 2a 4 5 7 8 N O N SH NaOH OH I N O N SNa OH I H2O 38 NO N SNa OH I C NHAr C H H Cl O N O N S OH I C C H Cl H NHAr O N O N S OH I H2 C C NHAr O Châm OH II O N N SS CH2 C O N Arr H OH OH II O N N S C H2 C O N Arr OH II O N N S CH22 C O N Arr OH II O N N N Arr COCH2S OH II O N N N Arr HSCH22COO OH OH II O N N N H Arr SCH22COO 39 3.5.2. Phân tích cấu trúc a. Phổ hồng ngoại (IR) Hình 8: Phổ IR của hợp chất (6a) Bảng 2: Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (6a-b) OH I O N N N H (6a-b) X (6a) X = 2 - CH3 (6b) X = 4 - OC2H5 Hợp chất X ν (cm-1) NH Csp2-H C=N, C=C C - I 6a 2-CH3 3279 3171 1550 1604 547 6b 4-OC2H5 3171 3070 1512 1589 517 OH I O N N N H H3C 40 So với phổ IR của hợp chất (5), phổ IR của các hợp chất (6a-b) không còn xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -SH ở 2774 cm-1 đồng thời cũng xuất hiện vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –NH ở 3279 cm-1. Ngoài ra, các tần số hấp thụ của các liên kết C-H thơm, C-H no cũng được thấy trên phổ (xem ví dụ ở hình 8). Kết quả phân tích phổ IR của các chất (6a-b) được tóm tắt trong bảng 2. Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các amine (6a-b). Để có kết luận chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC của chúng. b. Phổ 1H-NMR,13C-NMR, HMBC, HSQC của hợp chất (6a) Để khẳng định cấu trúc của sản phẩm, chúng tôi đã ghi phổ 1H-NMR,13C-NMR của hợp chất (6a-b) ngoài ra còn ghi phổ HMBC và HSQC của hợp chất (6a) (xem phụ lục 1 đến 9). Để tiện cho việc quy kết các tín hiệu, chúng tôi quy ước đánh số vị trí của các nguyên tử như sau: OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13 X N H 9 11 Trên phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất (6a-b) đều xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự kiến. Xét phổ của hợp chất (6a) làm đại diện. Trên phổ 1H-NMR, hai tín hiệu singlet đều có cường độ bằng 1 xuất hiện trong vùng trường yếu nhất với độ dịch chuyển là δ = 10,38 ppm và δ = 9,70 ppm được chúng tôi qui kết cho các proton linh động H2a, H9. Tín hiệu doublet (J = 9 Hz) có cường độ bằng 1 với độ dịch chuyển δ = 6,90 ppm được quy kết cho H3. Dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu carbon C3 tương ứng ở δ = 119,5 ppm. 41 Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet-doublet (J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz) có cường độ bằng 1 ở δ = 7,68 ppm được quy kết cho H4. Từ đó, dựa vào phổ HSQC, xác định được C4 ở độ dịch chuyển δ = 140,3 ppm trên phổ 13C-NMR. Trên phổ 1H-NMR, tín hiệu doublet (J= 2,5 ppm) có cường độ bằng 1 được quy kết cho H6 với độ dịch chuyển δ = 7,89 ppm. Trên phổ HSQC, tín hiệu này tương tác với carbon gắn trực tiếp với nó là C6 có δ = 135,3 ppm. Do các hợp chất 6a và 6b có sự tương đồng về cấu trúc nên dựa vào tín hiệu của 6a, chúng tôi cũng xác định các tín hiệu của proton và carbon từ vị trí 1 đến vị trí 9 của 6b trên các phổ 1H-NMR và 13C-NMR với các đặc điểm tương tự về cường độ tín hiệu, hình dạng và độ chuyển dịch hóa học. Kết quả được biểu diễn ở bảng 3, 4. Hình 9: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6a) Ngoài ra trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a còn có tín hiệu singlet có cường độ tương đối bẳng 3 có độ dịch chuyển ở δ = 2,308 ppm được quy kết cho H11a; tín hiệu này cũng tạo tín hiệu giao với tín hiệu của carbon C11a ở vùng no (có δ = 17,9 ppm) trên phổ HSQC. Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 6a còn xuất hiện tín hiệu doublet (J = 8,0 Hz) có cường độ tương đối là 1 ở δ =7,77 ppm. Tín hiệu này tạo peak giao với tín hiệu của OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13N H 9 H3C 11 11a 42 carbon có độ dịch chuyển là δ =121,0 ppm trên phổ HSQC mà tín hiệu của carbon này lại tạo peak giao với tín hiệu của H11 trên phổ HMBC. Như vậy, các tín hiệu vừa nêu chúng tôi qui kết cho proton H12. Tín hiệu doublet- doublet (J = 7,5 Hz; J = 7,0 Hz), có độ chuyển dịch là δ =7,05 ppm với cường độ tương đối là 1 tạo peak giao với tín hiệu của carbon có độ chuyển dịch δ =123,9 ppm trên phổ HSQC mà tín hiệu của carbon này lại tạo peak giao với tín hiệu của H11 và H12 trên phổ HMBC. Do đó, các tín hiệu vừa rồi chúng tôi qui kết cho H13. Tín hiệu doublet- doublet ( J= 7,5 Hz ; J= 6,5 Hz )với cường độ tương đối là 2 còn lại có độ dịch chuyển δ = 7,23 ppm và δ = 7,24 ppm vì thế phải là của các proton H14,15. Dựa vào phổ HSQC xác định được tín hiệu của C14,15 với độ dịch chuyển lần lượt là δ =126,5 ppm và δ =129,1 ppm. Việc quy kết này là hợp lí vì trên phổ HMBC ta còn thấy có sự tương tác giữa tín hiệu của C10 với các proton H15 . Hình 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6a) OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13N H 9 H3C 11 11a 43 Hình 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (6b). Với hợp chất 6b, trong vùng thơm của phổ 1H-NMR còn có sự xuất hiện của tín hiệu doublet (J = 9,0 Hz) với cường độ tương đối là 2 ở δ = 7,50 ppm. Chúng tôi quy kết tín hiệu này cho các proton H12,14 (chỉ tương tác spin – spin với H11 hay H15 tương ứng). Với phổ carbon 13, tín hiệu của C12,14 xuất hiện ở δ =118,6 ppm. Tín hiệu có cường độ tương đối là 3, dạng multiplet ở 6,89-6,94 ppm trên phổ 1H- NMR của hợp chất 6b có dạng như là hai tín hiệu doublet ở gần nhau ứng với 3 proton ở vòng thơm. Dựa vào đặc điểm cấu tạo của hợp chất, tín hiệu doublet ở gần 6,93 ppm được chúng tôi quy kết cho các proton H11,15, đồng thời tín hiệu doublet ở độ chuyển dịch δ = 6,89 ppm chúng tôi qui kết cho proton H3 . Trên phổ 13C-NMR tín hiệu của C11,15 có độ dịch chuyển δ = 114,9 ppm. Kết quả quy kết phổ NMR được biểu diễn ở bảng 3. OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a N H 9 11 OCH2CH3 13 13a 13b 44 Hình 12: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (6b) Như vậy, qua việc xác định tính chất và phân tích phổ IR cũng như phổ 1H- NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (6a,b). 45 Bảng 3: Số liệu về phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các amine có chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a,b) OH II O N N 11 77 8833 22 66 55 44 10 1155 1144 1122 2aa 1133 X N H 9 1111 Chất Proton 6a X=2-CH3 6b X=4-OC2H5 H2a 10,37 (s) 10,47 (s) H3 6,90 (d) J=9,0 Hz 6,90 (d) J = 8,5 Hz H4 7,68 (d,d) J= 9,0 Hz, J= 2,5 Hz 7,67 (d) J= 8,5 Hz H6 7,90 (d) J= 2,5 Hz 7,78 (s) H9 9,70 (s) 10,40 (s) H11 - 6,92 (d) J= 9,0 Hz H11a 2,31 (s) - H12 7,77 (d) J= 8,0 Hz 7,50 (d) J= 9,0 Hz H13 7,05 (d,d) J= 7,5 Hz, J= 7,0 Hz - H13a x 3,98 (q) H13b x 1,31 (t) H14 7,23 (d,d) J= 7,5 Hz, J= 7,0 Hz 7,50 (d) J= 9,0 Hz H15 7,24 (d) J=7,5 Hz 6,92 (d) J= 9,0 Hz 46 Bảng 4: Số liệu về phổ 13C-NMR(δ, ppm) của các amine chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole (6a,b) OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13 X N H 9 11 Chất Cacbon 6a X=2-CH3 6b X=4-OC2H5 C1 112,6 112,6 C2 155,5 155,5 C3 119,5 119,5 C4 140,3 140,3 C5 81,1 81,1 C6 135,3 135,3 C7 156,2 155,7 C8 160,7 159,8 C10 136,5 131,6 C11 129,1 114,9 C11a 17,9 - C12 121,1 118,6 C13 124,0 153,8 C13a - 63,2 C13b - 14,7 C14 126,5 118,6 C15 130,6 114,9 47 c. Phổ MS của hợp chất (6a,b) Cấu trúc của sản phẩm còn được chúng tôi xác định qua phổ MS. Với cả hai hợp chất (6a), C15H12IN3O2, M = 392,9974 và (6b), C16H14IN3O3, M = 423,0080; trên phổ MS đều xuất hiện peak ion phân tử như dự kiến. Cụ thể là hợp chất (6a) cho peak ion phân tử (M + H)+ = 394,0047 còn hợp chất (6b) cho peak ion phân tử (M - H)+ = 422,0050. Điều đó cho thấy các hợp chất (6a,b) có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến. Hình 13: Phổ MS của hợp chất (6a ) OH I O N N N H H3C 48 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 4.1. Kết luận Qua đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4- OXADIAZOLE LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC” Chúng tôi đã tổng hợp được 06 chất:  Methyl salicylate (2)  Methyl 5-iodosalicylate (3)  2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4)  5-(2-Hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5)  Hai dẫn xuất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine là :  N-(2-methylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6a).  N-(4-ethoxylphenyl)-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine (6b). Trong đó 03 hợp chất (5, 6a-b) là các chất mới, chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo. Tính chất vật lí (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) và cấu trúc phân tử của các hợp chất đã được khảo sát và xác nhận qua các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC và HR-MS. 4.2. Đề xuất  Tiếp tục phản ứng với các chloroacetamide khác để tạo thêm một số hợp chất N- aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine.  Thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Madhukar S. Chande, Kiran A. Puthamane, Pravin A. Barve, Rahul R. Khanwelkar, Deepak S. Venkataraman, “Chemoselective Synthesis of Novel Thiatriazolophanes”, J. Braz. Chem. Soc., Vol. 19, No. 1, pages 42-52 (2008). [2] S. J. Wadher, N. A. Karande, S. D. Sonawane and P. G. Yeole, “Synthesis and biological evaluation of Schiff base and 4-thiazolidinones of aminosalicylic acid and their derivatives as an antimicrobial agent”, International Journal of ChemTech Research. Vol.1, No.4, pages 1303-1307 (2009). [3] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10(1997). [4] M. Kidwai, R. Mohand, Ecofrendly, “Synthesis of Antifugal Azoles”, Journal of The Korean chemical Society, Vol. 48, No. 2, page 177 (2003). [5] P.H. Sarh, J.J. Bhau, “Synthesis of 2,5-disutituted1,3,4-oxadiazol as potential antimicrobial, anticancer anh anti-HIV agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 37B, page 180 (1998). [6] R. Siegfried, S. Kurt, “Salicylic acid hydrazide stablizers for polimers”, US. Pat., 3.948.854 (1976). [7] A. Feray, T. Zuhan, et al., “Synthesis and electronic structure of new aryl- and ankyl- subsstituted 1,3,4-oxadiazol -2-thione derrivatives”, Turkish Journal of Chemistry., Vol. 26, page 159 (2002). [8] Fr. Pat., 70.04582 , Cabinet Lavoix. De mande de brevet d’invention (1970). [9] Nguyen Tien Cong, Nguyen Quang Tung, Nguyen Thụy Minh Nguyen, Nguyen Thi Chi, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline heterocycle”, Tạp chí Hóa học, T.50 (4A), trang 12-15 (2012). [10] Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Tiến Công, Châu Thị Thanh Thảo, Nguyễn Thị Chi, Nguyễn Thụy Minh Nguyên, “Tổng hợp và cấu trúc một số N-aryliden-2-hydroxy-5- iodobenzohiđrazit”, Tạp chí Hóa học, T.49 (3), trang 361-364 (2011). [11] [12]. 50 [13] Robin H. Stokes Festschrift, “Solubilities of Salicylic Acid in Pure Solvents and Binary Mixtures Containing co-solvent”, Chemical Engineering Journal,54 (2), pages 480–484 (2009). [14] [15] Thái Doãn Tĩnh. Cơ sở hóa học hữu cơ 2, NXB Khoa học và Kĩ thuật Hà Nội, trang 182 - 412 (2008). [16] Phạm Hữu Điển, Nguyễn Quyết Tiến. Giáo trình hóa dược, NXB Đại học Sư Phạm, trang 85-86 (2008). [17] Trương Phương, Trần Thành Đạo. Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13 (1997). [18] Sabir Hussain, Jyoti Sharama and Mohd Amir, “Synthesis and Antimicrobial Activities of 1,2,4-triazole”, E-Journal of Chemistry, pages 963-968 (2008). [19] Lưu Văn Bôi, Đào Thị Nhung, Nguyễn Thị Sơn, Hoàng Đức Quang, “Điều chế và tính chất của 5-[(4-axetamido-2-hidroxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 12-17 (2008). [20] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất nitrosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 9, trang 10-13(1997). [21] Trương Phương, Trần Thành Đạo, “Tổng hợp và thử hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilid”, Tạp chí dược học, số 10, trang 7-10 (1997) [22] Trương Phương, Trần Phúc Yên, “Tổng hợp và hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn của các dẫn chất chlorothioure”, Tạp chí dược học, số 10, trang 14-17 (2001). [23] Shivi Bhatia and Monika Gupta, “1,3,4-Oxadiazole as antimicrobial agents: An overview”, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, Vol. 3(3), pages 137-147 (2011). [24] Peddakotla Venkata Ramana, Dasampalli Nese Satyanarayana, Karnatakam Doraswamy and Laxmanarao Krishnarao Ravindranath, “Design, practical synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-oxadiazole derivatives incorporated with quinolone moiety as microbial agents”, Der Pharma Chemica, Vol. 5(4), pp. 126-130 (2013). 51 [25] Zheng, X.; Li, Z.; Wang, Y.; Chen, W.; Huang, Q.; Liu, C.; Song, G , “Synthesis and Insecticidal activities of novel 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Fluorine Chemistry, 123(2), pages 163–169 (2003). [26] Mickevičius, V.; Vaickelionienė, R.; Sapijanskaitė, B , “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole derivatives”, Chemistry of Heterocylic Compounds, 45(2), pages 215– 218 (2009). [27] Li, Z.; Zhu, A.; Mao, X.; Sun, X.; Gong, X , “Silica-supported dichlorophosphate: A recoverable cyclodehydrant for the eco-friendly synthesis of 2,5-disubstituted 1,3,4- oxadiazoles under solvent-free and microwave irradiation conditions”, Journal of the Brazilian Chemical Society, 19(8), pages 1622–1626 (2008). [28] Wenquan Yu, Gang Huang, Yueteng Zhang, Hongxu Liu, Lihong Dong, Xuejun Yu, Yujiang Li, and Junbiao Chang , “I2-Mediated Oxidative C–O Bond Formation for the Synthesis of 1,3,4-Oxadiazoles from Aldehydes and Hydrazides”, Journal of Organic Chemistry, 78(20), pages 10337–10343 (2013). [29] Om Prakasha, Manoj Kumara, Rajesh Kumarb, Chetan Sharmac, K.R. Aneja (2010), “Hypervalent iodine(III) mediated synthesis of novel unsymmetrical 2,5-disubstituted 1,3,4-oxadiazoles as antibacterial and antifungal agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45(9), pages 4252-4257 (2010). [30] Li, X.; He, D (2012), “Synthesis and optical properties of novel anthracene-based stilbene derivatives containing an 1,3,4-oxadiazole unit”, Dyes Pigments, 93(1-3), pages 1422-1427 (2012). [31] Gaonkar, S.L.; Nagashima, I.; Shimizu, H , “Microwave-assisted solution phase synthesis of novel 2-{4-[2-(N-methyl-2-pyridylamino)ethoxy]phenyl}-5-substituted 1,3,4-oxadiazole library”, Organic Chemistry International, Article ID 751894, 5 pages (2011). [32] Rajapakse, H.A.; Zhu, H.; Young, M.B.; Mott, B.T , “A mild and efficient one pot synthesis of 1,3,4-oxadiazoles from carboxylic acids and acyl hydrazides”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4827–4830(2006) 52 [33] Patel, N.B.; Patel, J.C , “Synthesis and antimicrobial activity of 3-(1,3,4-oxadiazol- 2-il)quinazolin- 4(3H)-ones”, Scientia Pharmaceutica, 78, pages 171–193(2010). [34] Rajak, H.; Agarawal, A.; Parmar, P.; Thakur, B.S.; Veerasamy, R.; Sharma, P.C.; Kharya, M.D (2011), “2,5-Disubstituted-1,3,4-oxadiazoles/thiadiazole as surface recognition moiety: Design and synthesis of novel hydroxamic acid based histone deacetylase inhibitors”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(19), pages 5735– 5738(2011). [35] Rivera, N.R.; Balsells, J.; Hansen, K.B , “Synthesis of 2-amino-5-substituted-1,3,4- oxadiazoles using 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin as oxidant”, Tetrahedron Letters, 47(28), pages 4889–4891(2006). [36] FA Omarl, NM Mahfouzl, MA Rahman, “Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 3(1), pages 819-825(1996). [37] Sarah J. Dolman, Francis Gosselin, Paul D. O'Shea, and Ian W. Davies , “Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles”, Journal of Organic Chemistry, 71(25), pages 9548–9551 (2006). [38] Tao Fang, Qitao Tan, Zhengwei Ding, Bingxin Liu, and Bin Xu, “Pd-Catalyzed Oxidative Annulation of Hydrazides with Isocyanides: Synthesis of 2-Amino-1,3,4- oxadiazole”, Organic Letters, 16(9), pages 2342–2345 (2014). [39] Feray Aydogan, Zuhal Turgut, Nuket Ocal, “Synthesis and Electronic Structure of New Aryl- and Alkyl- Substituted 1,3,4-Oxadiazole-2-thione Derivatives”, Turkish Journal Chemistry, 26(2), pages 159 – 169(2002). [40] Amir, M.; Shikha, K , “Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 39(6), pages 535–545 (2004). [41] Vosooghi, M.; Akbarzadeh, T.; Fallah, A.; Fazeli, M.R.; Jamalifar, H.; Shafiee, A., “Synthesis of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Islamic Republic of Iran, 16(2), pages 145–151 (2005). 53 [42] Almasirad, A.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Kebriaeezadeh, A.; Shafiee, A, “Synthesis, anticonvulsant and muscle relaxant activities of substituted 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole and 1,2,4-triazole”, Acta Chimica Slovenica, 54, pages 317–324(2007) [43] Manjunatha, K.; Poojary, B.; Lobo, P.L.; Fernandes, J.; Kumari, N.S, “Synthesis and biological evaluation of some 1,3,4-oxadiazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 45(11), pages 5225–5233 (2010). [44] Saitoh, M.; Kunitomo, J.; Kimura, E.; Hayase, Y.; Kobayashi, H.; Uchiyama, N.; Kawamoto, T.; Tanaka, T.; Mol, C.D.; Dougan, D.R , “Design, synthesis and structure- activity relationships of 1,3,4-oxadiazole derivatives as novel inhibitors of glycogen synthase kinase-3β”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 17(5), pages 2017–2029 (2009). [45] Almasirad, A.; Shafiee, A.; Abdollahi, M.; Noeparast, A.; Shahrokhinejad, N.; Vousooghi, N.; Tabatabai, S.A.; Khorasami, R , “Synthesis and analgesic activity of new 1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles”, Medicinal Chemistry Research, 20(4), pages 435– 442 (2011). [46] Xu, W.; He, J.; He, M.; Han, F.; Chen, X.; Pan, Z.; Wang, J.; Tong, M “Synthesis and antifungal activity of novel sulfone derivatives containing 1,3,4-oxadiazole moieties”, Molecules, 16(11), pages 9129–9141 (2011). [47] Kaplancikli, Z.A ( “Synthesis of some oxadiazole derivatives as new anticandidal agents”, Molecules, 16(9), pages 7662–7671(2011). [48] Koparır, M.; Çetin, A.; Cansız, A,“5-Furan-2yl[1,3,4]oxadiazole-2-thiol, 5-furan- 2yl-4H[1,2,4] triazole-3-thiol and their thiol-thione tautomerism”, Molecules, 10, pages 475–480 (2005). [49] Liu, Z.-M.; Chen, Q.; Chen, C.-N.; Tu, H.-Y.; Yang, G.-F, “Syntheses of diheterocyclic compounds based on 2-thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4- triazolo[1,5-a]-pyrimidine”, Molecules, 13(6), pages 1353–1360 (2008). [50] Deepak Swarnkar , Rakshit Ameta , and Ritu Vyas , “Microwave-Assisted Synthesis of Some 1,3,4-Oxadiazole Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial and Antifungal Activity”, Organic Chemistry International, 694060, 6 pages (2014). 54 [51] Lưu Văn Bôi, Nguyễn Thị Sơn, Đào Thị Nhung , “Điều chế và tính chất của 5-(5- Axetamido-2-Hidroxiphenyl)-1,3,4-Oxadiazol-2-Thiol”, Tạp chí Khoa học Khoa học Tự Nhiên và Công Nghệ - Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 1-8 (2008). [52] Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (dịch). Tổng hợp hóa học hữu cơ. Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội, trang 312-314 (1982). [53] Nguyễn Minh Thảo. Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, trang 83 (2004). [54] 55 PHỤ LỤC Phụ lục 1 : Phổ 13C-NMR của hợp chất (6a) OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13N H 9 H3C 11 11a 56 Phụ lục 2 : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) của hợp chất (6a) OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13N H 9 H3C 11 11a 57 Phụ lục 3 : Phổ 13C-NMR của hợp chất (6b) OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a N H 9 11 OCH2CH3 13 13a 13b 58 Phụ lục 4 : Phổ 13C-NMR (dãn rộng) của hợp chất (6b) OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a N H 9 11 OCH2CH3 13 13a 13b 59 Phụ lục 5: Phổ HSQC của hợp chất (6a). Phụ lục 6: Phổ HSQC (dãn rộng) của hợp chất (6a). OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13N H 9 H3C 11 11a 60 Phụ lục 7: Phổ HMBC của hợp chất (6a) Phụ lục 8: Phổ HMBC (dãn rộng) của hợp chất (6a) OH I O N N 1 7 83 2 6 5 4 10 15 14 12 2a 13N H 9 H3C 11 11a 61 Phụ lục 9 : Phổ MS của hợp chất (6b) Nhận xét của quý thầy, cô trong hội đồng: Tp.Hồ Chí Minh, ngày 22 tháng 5 năm 2016. Giáo viên hướng dẫn Chủ tịch PGS.TS Nguyễn Tiến Công TS. Lê Tín Thanh 62