Luận án Nghiên cứu một số phương pháp tổng hơp̣ pregnan và một số dẫn xuất của chúng từ 9α - Hydroxy androstendion

0,86 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 106 6b (từ 8) C21H28O3 81,5 213-215 (acetone) 3461 (O-H), 1704 và 1662 (C=O); 1443 (C=C) 5,74 (s, 1H, H-4); 5,54 (m, 1H, H-11); 2,25 (s, 3H, CH3- 21); 1,34 (s, 3H, CH3-19); 0,69 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 9 (từ 6a) C26H36O4 93,6 212-215 (acetone) 1701 (C=O); 1667 (C=C); 1101 (C-O ketal)... 5,49 (t, H-11, J = 3,0 và 3,0 Hz); 5,41 (d, H-6, J = 2,5 và 2,5 Hz); 3,75 (s, 1H, H-16); 3,58 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,50 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,45 (d, 1H, J = 11,5 Hz) và 3,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz) (4H, 2 nhóm CH2-O ketal); 2,05 (s, CH3-21); 1,25 (s, CH3-19); 1,00 (s, 3H, CH3- ketal); 0,99 (s, 3H, CH3- ketal); 0,92 (s, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 9’ (từ 9) C21H26O3 107 10a (từ 9) C31H46O5 84,3 167-168 (EtOAc) 1635 (C=C); 1098 (C-O ketal) 5,47 (d, 1H, H-11, J = 6,0 Hz); 5,41 (d, 1H, H-6, J = 4,5 Hz); 3,43 (s, 1H, H-16); 3,64 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,61 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,57 (d, 1H, J = 11,5 Hz) và 3,51 (d, 1H, J = 11,5 Hz) (4H, 2 nhóm CH2- O ketal); 3,48-3,41 (m, 4H, 2 nhóm CH2-O ketal); 1,45 (s, 3H, CH3-21); 1,19 (s, 3H, CH3-19); 1,11 (s, 3H, CH3- ketal); 1,01 (s, 3H, CH3- ketal); 0,98 (s, 3H, CH3-18); 0,93 (s, 3H, CH3-ketal); 0,85 (s, 3H, CH3-ketal) Dung môi NMR: CDCl3 10b (từ 9) C25H34O5 82,5 158-160 (acetone) 3439 (O-H); 1660 (C=C); 1096 (C-O ketal) 5,48 (d, 1H, H-11, J = 6,0 Hz); 5,41 (d, 1H, H-6, J = 4,0 Hz); 4,03-3,91 (m, 8H, 4 nhóm CH2-O ketal); 3,41 (s, 1H, H-16); 1,42 (s, 3H, CH3- 21); 1,20 (s, 3H, CH3-19); 0,94 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3. Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3): 415[M+H] + 10c (từ 1) C23H34O5 76,0 183-188 (n-heptane /n-hexane) 3578 (O-H); 1662 (C=C); 1099 (C-O ketal) 108 11a (từ 10a) C32H50O5 78,3 149-152 (n-hexane/ acetone) 3582-3426 (O- H); 1676 (C=C); 1100 (C-O ketal) Phổ 1H-NMR (CDCl3): 5,49 (d, 1H, H-11, J = 6,5 Hz); 5,43 (t, 1H, H-6, J = 3,0 và 3,0 Hz); 3,57 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,52 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,51 (m, 4H); 3,46 (d, 1H, J = 11,5 Hz) và 3,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz) (8H, 4 nhóm CH2-O ketal); 1,19 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 7,0 Hz); 1,19 (s, 3H, CH3-19); 0,99 (s, 3H, CH3-ketal); 0,93 (s, 3H, CH3-ketal); 0,92 (s, 6H, 2 nhóm CH3-ketal); 0,86 (s, 3H, CH3-18) Phổ 1H-NMR (DMSO- d6): 5,41 (br s, 1H, H- 11); 5,34 (br s, 1H, H- 6); 3,58 (s, 1H, OH-17); 3,45-3,26 (m, 8H, 4 nhóm CH2-O-ketal); 1,48 (s, 3H, CH3-21); 1,18 (s, 3H, CH3-19); 1,11 (s, 6H, 2 nhóm CH3-ketal); 1,01 (s, 3H, CH3 vị trí C-16); 0,87 (s, 6H, 2 nhóm CH3- ketal); 0,71 (s, 3H, CH3-18)Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3): 515[M+H]+ 11b (từ 10b) C26H38O5 76,0 165-167 (n-hexane/ EtOAc) 3587 (O-H); 1671 (C=C); 1093 (C-O ketal) 5,47 (d, 1H, H-11, J = 6,0 Hz); 5,43 (d, 1H, H-6, J = 6,0 Hz); 4,03-3,91 (m, 8H, 4 nhóm CH2-O ketal); 1,39 (s, 3H, CH3-21); 1,20 (s, 3H, CH3-19); 1,19 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 8,0 Hz); 0,87 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 12 (từ 11a và 11b) C22H30O3 95,5 142-144 (CHCl3/ MeOH) 3583-3385 (O- H); 1704 (C=O); 1651 (C=C) 5,74 (m, 1H, H-4); 5,52 (m, 1H, H-11); 2,80 (br s, 1H, OH-17); 2,26 (s, 3H, CH3- 21); 1,34 (s, 3H, CH3-19); 1,19 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 7,5 Hz); 0,88 (s, 3H, CH3- 18) Phổ NOESY: CH3 vị trí C-16 tương tác không gian Dung môi NMR: CDCl3. Phổ 13C-NMR, DEPT: 22 C; 210,9 (C-20); 199,4 (C-3); 169,9 (C-5); 143,4 (C-9); 123,9 (C-4); 118,8 (C-11); 89,9 (C- 17)19,9 (C-19); 15,3 (C-18). 109 với CH3-21 và CH3-18 cùng định hướng β. 13a (từ 12) C22H28O3 61,7 170-172 (n-hexane/ acetone) 3450 (O-H); 1703 và 1664 (C=O); 1615 (C=C) 7,38 (d, 1H, H-1, J = 10,5 Hz); 6,14 (dd, 1H, H-2, J = 10,5 và 2,0 Hz); 5,98 (s, 1H, H-4); 5,52 (d, 1H, H-11, J = 5,0 Hz); 5,26 (s, 1H, OH-17); 2,09 (s 3H, CH3-21); 1,37 (s, 3H, CH3-19); 1,02 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 6,5 Hz); 0,76 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR: 22C; 210,7 (C-20); 185,1 (C- 3); 167,7 (C-5); 155,6 (C-1); 142,1 (C-9); 126,3 (C-2); 122,8 (C-4); 120,5 (C-11); 88,0 (C- 17)19,8 (C-19); 14,6 (C-18). 13b (từ 17) C23H28O5 60,8 207-210 (acetone) 7,41 (d, 1H, H-1, J = 10,0 Hz); 6,15 (dd, 1H, H-2, J = 10,5 và 2,0 Hz); 5,99 (s, 1H, H-4); 5,55 (d, 1H, H-11, J = 5,5 Hz); 5,54 (s, 1H, OH-17); 4,97 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 4,82 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 2,08 (s, 3H, CH3- acetoxy); 1,37 (s, 3H, CH3- 19); 0,51 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR, DEPT: 23 C; 205,5 (C- 20); 185,1 (C-3); 169,9 (C=O acetoxy); 167,6 (C-5); 155,6 (C-1); 142,3 (C-9); 126,3 (C-2); 122,9 (C-4); 120,3 (C-11); 88,3 (C-17); 67,7 (C- 21)20,4 (C-19); 13,8 (C-18). Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3): 386[M+H +H] 14 (từ 9) C28H42O6 50,0 151-152 (EtOAc) 3511 (O-H); 1622 (C=C); 1092 (C-O ketal) 5,46 (d, 1H, H-11, J = 5,5 Hz); 5,41 (m, 1H, H-6); 3,71 (m, 2H, CH2-21); 3,52 (s, 1H, H-16); 3,57 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,51 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,46 (d, 1H, J = 11,5 Hz) và 3,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz) (4H, 2 nhóm CH2-O ketal); Dung môi NMR: CDCl3 110 3,29 (s, 3H, CH3O vị trí C- 20); 3,27 (s, 3H, CH3O vị trí C-20); 1,19 (s, 3H, CH3-19); 0,98 (s, 6H, 2 nhóm CH3- ketal); 0,92 (s, 3H, CH3- 18) 15 (từ 14) C21H26O4 99,0 196-200 (CHCl3) 3361 (O-H); 1707 và 1665 (C=O); ≈ 1600 (C=C) 5,74 (br s, 1H, H-4); 5,54 (d, 1H, H-11, J = 5,5 Hz); 4,36 (d, 1H, CH2-21, J = 20,0 Hz); 4,07 (d, 1H, CH2-21, J = 20,0 Hz); 3,77 (s, 1H, H-16); 2,95 (br s, 1H, OH-21); 1,25 (s, 3H, CH3-19); 1,11 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 16a (từ 12) C24H32O5 77,6 220-223 (acetone) 5,65 (s, 1H, H-4); 5,51 (d, 1H, H-11, J = 5,5 Hz); 5,38 (s, 1H, OH-17); 4,95 (d, 1H, CH2-21, J = 18,0 Hz); 4,83 (d, 1H, CH2-21, J = 18,0 Hz); 2,08 (s, 3H, CH3-acetoxy); 1,29 (s, 3H, CH3-19); 1,02 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 7,0 Hz); 0,62 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR: 24 C; 205,6 (C-20); 197,8 (C- 3); 169,8 (C=O acetoxy); 169,6 (C-5); 143,8 (C-9); 123,2 (C-4); 118,4 (C- 11); 87,8 (C-17); 69,1 (C-21)19,5 (C-19); 14,3 (C-18). 16b (từ 13a) C24H30O5 83,0 218-221 (acetone) 3433 (O-H); 1714 và 1660 (C=O); 1623 (C=C) 7,39 (d, 1H, H-1, J = 5,5 Hz); 6,14 (dd, 1H, H-2, J = 11,0 và 2,0 Hz); 5,98 (s, 1H, H-4); 5,53 (d, 1H, H-11, J = 6,0 Hz); 5,39 (s, 1H, OH-17); 4,93 (d, 1H, CH2-21, J = 18,0 Hz); 4,82 (d, 1H, CH2-21, J = 18,0 Hz); 2,08 (s 3H, CH3- acetoxy); 1,37 (s, 3H, CH3- Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR: 24 C; 205,6 (C-20); 185,1 (C- 3); 169,8 (C=O acetoxy); 167,6 (C-5); 155,6 (C-1); 141,9 (C-9); 126,3 (C-2); 122,9 (C-4); 120,4 (C- 11); 87,8 (C-17); 69,1 (C-21)19,5 (C-19); 111 19); 1,01 (d, 3H, CH3 vị trí C- 16, J = 6,5 Hz); 0,65 (s, 3H, CH3-18) 14,3 (C-18). Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3): 399[M+H]+ 17 (từ 6b) C23H30O5 80,3 226-228 (acetone/ CH2Cl2) 3311 (O-H), 1732 và 1665 (C=O) 5,74 (d, 1H, H-4, J = 1,5 Hz); 5,55 (d, 1H, H-11, J = 5,5 Hz); 5,07 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 4,84 (d, 1H, CH2- 21, J = 17,5 Hz); 2,17 (s, 3H, CH3-acetoxy); 1,33 (s, 3H, CH3-19); 0,65 (s, 3H, CH3- 18) Dung môi NMR: CDCl3. Phổ 13C-NMR: 23 C; 205,2 (C-20); 199,5 (C- 3); 170,6 (C=O acetoxy); 169,9 (C-5); 144,0 (C- 9); 123,9 (C-4); 118,9 (C-11); 89,6 (C-17); 67,9 (C-21)20,5 (C-19); 14,3 (C-18). Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3): 387[M+H]+, 369[M+H- H2O] +, 327[M+H- AcOH]+ 18a (từ 16a) C24H33O6Br 89,6 129 (phân hủy) (acetone) 3579-3387 (O- H); 1750, 1728 (C=O); 1628 (C=C) 5,61 (s, 1H, H-4); 5,02 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 4,79 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 4,43 (br s, 1H, OH); 2,08 (s, 3H, CH3-acetoxy); 1,70 (s, 3H, CH3-19); 1,01 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 7,0 Hz); 0,89 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR: 24 C; 205,5 (C-20); 197,0 (C- 3); 169,7 (C=O acetoxy); 168,8 (C-5); 122,9 (C-4); 96,8 (C-11); 87,8 (C-17); 73,1 (C-9); 69,2 (C- 21) 19,7 (C-19); 17,3 (C-18). 18b (từ 16b) C24H31O6Br 89,7 140-142 (phân hủy) (acetone) 3587-3338 (O- H); 1743 và 1718 (C=O); 1657 và 1590 (C=C) 7,32 (d, 1H, H-1, J = 10,0 Hz); 6,22 (dd, 1H, H-2, J = 1,5 và 10,0 Hz); 5,96 (s, 1H, H-4); 5,49 (br s, 1H, OH-17); 5,42 (br s, 1H, OH-11); 4,98 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 4,79 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR: 24 C; 205,7 (C-20); 185,2 (C- 3); 169,8 (C=O acetoxy); 167,2 (C-5); 153,4 (C-1); 128,2 (C-2); 123,8 (C-4); 89,3 (C-11); 87,8 (C-17); 112 Hz); 4,55 (br s, 1H, H-11); 2,08 (s, 3H, CH3-acetoxy); 1,64 (s, 3H, CH3-19); 1,01 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 7,0 Hz); 0,91 (s, 3H, CH3-18) 74,5 (C-9); 69,4 (C- 21)19,8 (C-19); 17,5 (C-18). Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3): 494[M+H]+ 18c (từ 13b) C23H29O6Br 92,4 129-132 (phân hủy) (acetone) 7,34 (d, 1H, H-1, J = 10,0 Hz); 6,23 (dd, 1H, H-2, J = 1,0 và 10,0 Hz); 5,97 (s, 1H, H-4); 5,55 (br s, 1H, OH-17); 5,54 (br s, 1H, OH-11); 5,05 (d, 1H, CH2-21, J = 18,0 Hz); 4,77 (d, 1H, CH2-21, J = 18,0 Hz); 4,58 (br s, 1H, H-11); 2,09 (s, 3H, CH3-acetoxy); 1,65 (s, 3H, CH3-19); 0,79 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR, DEPT: 23 C; 205,1 (C- 20); 185,1 (C-3); 169,8 (C=O acetoxy); 167,0 (C-5); 153,3 (C-1); 128,1 (C-2); 123,8 (C-4); 89,3 (C-11); 88,4 (C-17); 74,3 (C-9); 67,5 (C-21)20,4 (C-19); 16,7 (C-18). 19a (từ 18a) C22H30O5 75,7 217-219 (acetone) 3425 (O-H); 1716 và 1650 (C=O); 1612 (C=C) 5,70 (s, 1H, H-4); 5,24 (s, 1H, OH-17); 4,46 (t, 1H, H-11, J = 6,0 và 6,0 Hz); 4,37 (dd, 1H, CH2-21, J = 19,0 và 5,5 Hz); 4,12 (dd, 1H, CH2-21, J = 19,0 và 5,5 Hz); 3,41 (s, 1H, OH-21); 1,34 (s, 3H, CH3-19); 1,01 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 7,0 Hz); 0,85 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR: 22 C; 211,8 (C-20); 197,5 (C- 3); 170,1 (C-5); 123,4 (C-4); 87,5 (C-17); 67,6 (C-21); 64,9 (C-9); 59,7 (C-11)23,3 (C-19); 19,9 (C-18). 113 19b (từ 18b) C22H28O5 73,3 227-230 (phân hủy) (acetone) 3464-3365 (O- H); 1714 và 1655 (C=O); 1604 (C=C) 6,62 (d, 1H, H-1, J = 10,0 Hz); 6,09 (s, 1H, H-4); 6,08 (dd, 1H, H-2, J = 10,0 và 1,5 Hz); 5,22 (s, 1H, OH-17); 4,46 (t, 1H, H-11, J = 6,0 và 6,0 Hz); 4,35 (dd, 1H, CH2- 21, J = 19,0 và 6,0 Hz); 4,10 (dd, 1H, CH2-21, J = 19,0 và 6,0 Hz); 3,18 (s, 1H, OH-21); 1,37 (s, 3H, CH3-19); 1,00 (d, 3H, CH3 vị trí C-16, J = 7,0 Hz); 0,86 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR, DEPT: 22 C; 211,6 (C- 20); 184,8 (C-3); 165,6 (C-5); 152,6 (C-1); 127,1 (C-2); 124,0 (C-4); 87,2 (C-17); 67,5 (C-21); 65,6 (C-9); 62,1 (C-11)19,9 (C-19); 17,9 (C-18). Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3): 373[M+H]+ 20 (từ 18c) C23H30O6 86,0 196-199 (acetone) 3419-3327 (O- H); 1749 và 1722 (C=O); 1651 và 1591 (C=C) 7,32 (d, 1H, H-1, J = 10,0 Hz); 6,16 (dd, 1H, H-2, J = 10,0 và 1,5 Hz); 5,91 (s, 1H, H-4); 5,42 (s, 1H, OH-17); 4,72 (br s, 1H, OH-11); 5,05 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 4,73 (d, 1H, CH2-21, J = 17,5 Hz); 4,28 (br s, 1H, H-11); 2,09 (s, 3H, CH3-acetoxy); 1,38 (s, 3H, CH3-19); 0,78 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6. Phổ 13C-NMR: 23 C; 205,2 (C-20); 185,2 (C- 3); 170,6 (C=O acetoxy); 169,8 (C-5); 156,8 (C-1); 127,0 (C-2); 121,6 (C-4); 88,6 (C-17); 68,3 (C-11); 67,5 (C-21)20,4 (C- 19); 16,5 (C-18). Phổ ESI-MS (m/z, CHCl3):403[M+H]+402 [M+H-H ] , 384[M+H-H -H2O] 114 21 C26H38O4 211-215 (acetone) 1697 (C=O); 1664 (C=C); 1099 (C-O ketal) 5,34 (m, 1H, H-6); 3,67 (s, 1H, H-16); 3,58 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,48 (d, 1H, J = 11,5 Hz); 3,46 (d, 1H, J = 11,0 Hz) và 3,43 (d, 1H, J = 11,0 Hz ) (4H, 2 nhóm CH2- O ketal); 2,04 (s, CH3-21); 1,05 (s, 3H, CH3-19); 1,07 (s, 3H, CH3-ketal); 1,03 (s, 3H, CH3-18); 0,89 (s, 3H, CH3-ketal) Dung môi NMR: CDCl3 21’ C21H28O3 21’’ (từ 21) C21H29O3Cl 86,6 (n-hexane/ acetone) 5,91 (s, 1H, OH-17); 5,62 (s, 1H, H-4); 4,27 (dd, 1H, H-16, J = 8,0 và 5,0 Hz); 2,17 (s, 3H, CH3-21); 1,15 (s, 3H, CH3-19); 1,14 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6 22 (từ 21’’) C21H28O3ClI 80,3 (Et2O) 5,77 (s, 1H, OH-17); 5,62 (s, 1H, H-4); 4,05 (br s, 1H, H- 16); 1,15 (s, 3H, CH3-19); 1,04 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: DMSO- d6 115 DPA C23H32O3 172-173 (MeOH) 1730 (C=O); 1680 (C=C) 6,70 (m, 1H, H-16); 5,38 (m, 1H, H-6); 4,60 (m, 1H, H-3); 2,26 (s, 3H, CH3-acetoxy); 2,03 (s, 3H, CH3-21); 1,05 (s, 3H, CH3-19); 0,91 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 23 (từ DPA ) C21H30O3 96,0 187-189 (MeOH) 3387 (O-H); 1692 (C=O); 1635 (C=C) 5,33 (m, 1H, H-6); 3,51 (m, 1H, H-3); 1,95 (s, 3H, CH3- 21); 1,02 (s, 3H, CH3-19); 0,97 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 24a (từ 23) C21H31O3Cl 94,0 208-211 (MeOH) 3359 (O-H); 1695 (C=O); 5,34 (m, 1H, H-6); 4,12 (m, 1H, H-16); 3,52 (m, 1H, H- 3); 2,41 (s, 3H, CH3-21); 1,23 (s, 3H, CH3-19; 1,03 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3 24b (từ 23) C21H31O3Br 89,0 198-200 (MeOH) 3379 (O-H); 1698 (C=O); 5,34 (m, 1H, H-6); 4,09 (m, 1H, H-16); 3,51 (m, 1H, H- 3); 2,43 (s, 3H, CH3-21); 1,29 (s, 3H, CH3-19; 1,03 (s, 3H, CH3-18) Dung môi NMR: CDCl3. Phổ EI-MS (m/z, CHCl3): 411[M+H] +; 331[M-Br]+ 25 (từ 23, 24a, 24b) C21H30O4 91,0 từ 23; 93,0 từ 24a; 87,0 từ 24b; 192-198 (MeOH) 3346 và 3332 (O-H); 1711 (C=O); 1670 (C=C) 5,33 (m, 1H, H-6); 4,34 (d, 1H, CH2-21, J = 19,5 Hz); 4,04 (d, 1H, CH2-21, J = 19,5 Hz); 3,52 (m, 1H, H-3); 2,96 (m, 1H, H-16); 1,15 (s, 3H, CH3-19); 1.03 (s, 3H, CH3- 18) Dung môi NMR: CDCl3. Phổ EI-MS (m/z, CHCl3): 346[M +] 116 KẾT LUẬN 1. Đã nghiên cứu so sánh hai phương pháp tổng hợp pregnane: phương pháp cyanohydrin và phương pháp acetylene. Cả hai phương pháp đều hiệu quả, khả thi để triển khai vào thực tiễn và đều cần tách loại nhóm 9α-hydroxy để tránh các phản ứng phụ kèm theo. So với phương pháp acetylene, phương pháp cyanohydrin phải bảo vệ nhóm chức 3-keto nhưng hiệu suất cao hơn và dễ tiến hành hơn. Từ Δ9-AD (2), ứng dụng phương pháp acetylene, tổng hợp thành công hợp chất (6b) đạt hiệu suất trung bình 82,8%/giai đoạn. Cũng từ Δ9-AD (2), ứng dụng phương pháp cyanohydrin, tổng hợp thành công hợp chất (6b) đạt hiệu suất trung bình 82,3%/giai đoạn và hợp chất (6a) đạt hiệu suất trung bình 82,0%/giai đoạn. 2. Đã nghiên cứu hai phương pháp tổng hợp mạch bên corticoid: - Phương pháp truyền thống sử dụng I2: hiệu quả, khả thi, kinh tế, có thể ứng dụng và triển khai vào thực tiễn. Phương pháp này áp dụng được với chất đầu có hệ thống 3-keto-Δ4, cho hiệu suất tốt. Tuy nhiên bước đầu nghiên cứu chúng tôi nhận thấy phản ứng cũng bị ảnh hưởng bởi hóa lập thể trung tâm C-16 và C-17: từ các dẫn xuất 17α-hydroxy (6b; 12; 13a; 21’’) tổng hợp thành công 17 (80,3%); 16a (77,6%); 16b (83,0%) và 22 (80,3%) tương ứng. Với dẫn xuất 16α,17α-epoxy (9’ và (21’) phản ứng không chạy. - Phương pháp mới sử dụng hợp chất hữu cơ siêu hóa trị của iod Ph(IOAc)2: chỉ hiệu quả trong một số ít trường hợp và rất nhậy cảm đối với hóa lập thể trung tâm C-17 (chỉ các dẫn xuất 17β-acetyl-17α-nhóm thế có thể tích nhỏ mới đi vào phản ứng). Lần đầu tiên triển khai phản ứng tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng PhI(OAc)2 với một số dẫn xuất mới: (24a) và (24b). Sản phẩm (25) nhận được với hiệu suất tốt (93,0% từ 24a và 87,0% từ 24b). Các hợp chất mới (24a) và (24b) được tổng hợp lần đầu tiên từ (23) với hiệu suất cao (94,0% và 89,0% tương ứng). Ứng dụng phương pháp này đối với pregnane đã bảo vệ chức 3-keto (9) nhận được corticoid (15) qua hợp chất trung gian (14). 3. Đã nghiên cứu thành công phương pháp tạo lập chức 16β-methyl-17α- hydroxypregnane cho hiệu suất tốt. Từ (10a) và (10b) bằng phản ứng cộng mở 117 vòng trans epoxypregnane lựa chọn lập thể sử dụng tác nhân Grignard nhận được (11a) và (11b) với hiệu suất tương ứng: 78,3% và 76,0%. 4. Lần đầu tiên cấu hình trung tâm C-16 và C-17 của hợp chất (12) được khẳng định thêm bằng dữ liệu phổ NOESY [128]. 5. Đã nghiên cứu thành công phương pháp tạo lập nối đôi Δ1(2) bằng con đường hóa học sử dụng SeO2 với một số trường hợp: từ (12) và (17) nhận được (13a) và (13b) tương ứng (hiệu suất 60-65%). Phương pháp tỏ ra hiệu quả và có thể áp dụng vào sản xuất. 6. Đã thiết lập được hai sơ đồ lựa chọn hoàn chỉnh tổng hợp các corticoid kiểu hydrocortisone acetate, prednisolone, betamethasone, beclomethasone. 7. Những điểm đặc trưng về cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được xác định và khẳng định bằng các phương pháp vật lý: (Đnc.), phổ: IR, MS, 1H-NMR, 13C- NMR, DEPT, NOESY. 118 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 1. Đã góp phần hoàn thiện phương pháp mới một giai đoạn tổng hợp mạch bên corticoid sử dụng hợp chất hữu cơ siêu hóa trị của iod: PhI(OAc)2. Phương pháp hiệu quả, khả thi và cho hiệu suất tốt trong tổng hợp 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)- diene-21-ol-3,20-dione (15) (hiệu suất 49,5%) và 16α,17α-epoxypregna-5-en- 3β,21-diol-20-one (25) (hiệu suất 87-93%). 2. Trên cơ sở nghiên cứu hai con đường lựa chọn tổng hợp pregnane từ 17- ketosteroid (9α-OH AD), đó là con đường acetylene và con đường cyanohydrin, đã đề xuất hai sơ đồ lựa chọn hoàn chỉnh tổng hợp hydrocortisone acetate, prednisolone, betamethasone và beclomethasone. 3. Lần đầu tiên cấu hình trung tâm C-16 và C-17 của hợp chất (12) được khẳng định thêm bằng dữ liệu phổ NOESY. Bên cạnh đó, nhiều số liệu phổ, nhất là phổ 13C- NMR và 2D-NMR, lần đầu tiên được chúng tôi nghiên cứu và công bố. 4. Một số hợp chất mới được chúng tôi tổng hợp và xác định những điểm đặc trưng về cấu trúc: 16β-chloropregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24a); 16β-bromopregna- 5-en-3β,17α-diol-20-one (24b). 119 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ 1. L. D. Huy, N. T. Diep, 21-monohydroxylation of 17β-acetylsteroids using phenyliodosodiacetate: one step method and its limitation, Pharm. Chem. J. (RU), 2011, 45 (9), 552-554. 2. L. D. Huy, N. T. Diep, and L. T. K. Nhung, Alternative road for synthesis of 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol-3,20-dione from 9α- hydroxyandrostenedione, Pharm. Chem. J. (RU), 2012, 46 (6), 356-359. 3. Nguyen T. Diep, Luu D. Huy et. al., Efficient synthesis of 16β-methylpregna- 4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione from 9α-hydroxyandrosta-4-en-3,17-dione, 3rd Junior international conference on cutting-edge organic chemistry in Asia, Chiba, Japan, 2013. 4. Luu. D. Huy, Nguyen T. Diep, Pham T. Thao, Chang-Hee Lee, Luu D. Hung, Approach to synthesis of prednisolone from 9α-hydroxyandrostenedione, Tạp chí Hóa học, 2014, 52 (2), 143-147. 5. Lưu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp, Phạm Thị Thảo, Lưu Đức Hùng, Tổng hợp 21- acetat pregn-4,9(11)-dien-17α,21-diol-3,20-dion, Tap̣ chí Hóa hoc̣, 2014, 52 (4), 443-446. 6. Lưu Đức Huy, Phạm Thị Thảo, Nguyễn Thị Diệp et. al., Hai phương pháp hiêụ quả tổng hơp̣ 17α-hydroxy-17β-nitril-androsten, Tap̣ chí Hóa hoc̣, 2014, 52 (6), 688-691. 7. Luu D. Huy and Nguyen T. Diep, Synthesis of 16β-methylpregna-4,9(11)-diene- 17α-ol-3,20-dione from 9α-hydroxyandrostenedione, Pharm. Chem. J. (RU), 2015, 49 (7), 486-489. 8. L. D. Huy, N. T. Diep et. al., Transformation of androstenedione into 17α-hydroxy- 16β-methyl-pregn-4-ene-3,20-dione, Indian J. Chem., Sect B, 2016, 55B (July), 888-891. 9. Lưu Đức Huy, Nguyễn Thị Diệp, Lưu Đức Hùng, Phạm Thị Thảo, Vũ Trung Quân, Nghiên cứu hai con đường hiệu quả tổng hợp 17α-hydroxyprogesterone, Tạp chí Hóa học, 2016, 54 (6e2), 127-132. 120 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactiones in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, 1, New York, United States of America. 2. D. M. Piatak, J. Wicha, Various approaches to the construction of aliphatic side chains of steroids and related compounds, Chem. Rev., 1978, 78 (3), 199-241. 3. J. Redpath, F. J. Zeelen, Stereoselective synthesis of steroid side chains, Chem. Soc. Rev., 1983, 12, 75-98. 4. М. И. Pяховская, Дисс. на соискание уч. степени канд. Xим. наук, М., 1990. 5. М. И. Pяховская, Г. С. Гриненко, Хим.-фарм. журн, 1992, 9. 6. V. A. Andryushina, T. S. Savinova, K. G. Skryabin, Method of preparing pregnanes, Russian patent RU2156255, 2000. 7. I. Nitta, S. Fujimori, H. Ueno, The syntheses of the corticoid side chain. I. An improved method for the preparation of 17α-hydroxyprogesterone from androsta-4-ene-3,17-dione, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58 (3), 978-980. 8. V. H. Van Rheenen, Cyanohydrin process, United States patent US4500461, 1985 (Upjohn Co.). 9. K. Nitsuta, Preparation of 17α-cyanosteroid, Japanese patent JP57062298, 1982, (Mitsubishi Chem. Ind.). 10. F. Schmidt, E. Graupner, S. Krahmer et. al., Verfahren zur herstellung von steroid-C-17α-carbonitrilen, East Germany patent DD281394, 1990, (Jenapharm Veb, DD). 11. M. I. Ryakhovskaya, E. V. Popova, E. M. Dolginova, and G. S. Grinenko, Synthesis of 17-hydroxy-20-oxopregananes by reaction of cyanohydrins of 17- oxoandrostenes with methyllithium, Pharm. Chem. J. (RU), 1987, 21 (4), 297- 300. 12. J. N. M. Batist, A. F. Marx, W. J. Van Zoest, and J. C. Kapur, 9α- hydroxysteroids, process for the preparation of the corresponding 9(11)- dehydro-derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids, European patent EP263569, 1988, (Gist-Brocades, New Zealand). 121 13. E. V. Popova, V. A. Andryushina and G. S. Grinenko, Synthesis of pregnane derivatives, Chem. Nat. Compd., 1984, 20 (3), 302-304. 14. J. Fried, J. A. Edwards, Organic reactiones in steroid chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, 2, New York, United States of America. 15. G. Teichmueller, G. Haessler, K. Barnikol-Oettler et. al., Vergharen zur herstellung von 17α-hydroxy-17β-cyanosteroiden, East Germany patent DD147669, 1981; Chem. Abstr., 96, 20370f, 1982. 16. D. Seebach, 9α-hydroxysteroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids, Chem. Ind. (London), 1974, 687-692. 17. B. T. Groebel, D. Seebach, Umpolung of reactivity of cabonyl compounds through sulfur-containing reagents, Synthesis, 1977, 357-367. 18. O. W. Lever, Jr, New horizons in carbonyl chemistry: reagents for nucleophilic acylation, Tetrahedron, 1976, 32, 1943-1971. 19. P. M. Smid, Z. W. J. Van Zoest, P. G. Weber, A. F. Marx, New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process, European patent EP189951, 1986, (Gist-Brocades, New Zealand). 20. J. E. Baldwin, G. A. Hoefle, O. W. Jr. Lever, α-Methoxyvinyllithium and related metalated enol ethers. Practical reagents for nucleophilic acylation, J. Am. Chem. Soc, 1974, 96 (22), 7125-7127. 21. J. E. Baldwin, O. W. Jr. Lever, N. R. Tzodikov, A convenient route to the dihydroxyacetone substituent, J. Org. Chem, 1976, 41 (13), 2312-2314. 22. V. H. Van Rheenen, Steroids having an enamide, enimide or cyano group, their preparation and their use, European patent EP153001, 1985, (Upjohn Co.). 23. H. Okujima, Preparation of ethisterone, Japanese patent JP57197299, 1982, (Mitsubishi Chem. Ind.). 24. J. C. Kapur, A. F. Marx, J. Verweij, The chemistry of 9α-hydroxysteroids. I. Preparation of 9α,17β-dihydroxy-17α-ethylnylandrost-4-en-3-one, Steroids, 1988, 52 (3), 181-186. 122 25. J. N. M. Batist, A. F. M. Slobbe, A. F. Marx, The chemistry of 9α- hydroxysteroids. II. Epimerization and functionalization of 17α-ethylnylated 9α- hydroxysteroids, Steroids, 1989, 54 (93), 321-332. 26. O. F. Beumel, F. F. Harris, The preparation of lithium acetylide.ethylenediamine, J. Org. Chem., 1963, 28 (10), 2775-2779. 27. C. G. Bergstrom, R. M. Dodson, 9α-hydroxy-17-methylenesteroid, process for their preparation and their use in the preparation of corticosteroids, Chem. Ind. (London), 1961, 38, 1530. 28. V. Van Rheenen, K. P. Shephard, New synthesis of corticosteroids from 17-keto steroids: application and stereochemical study of the unsaturated sulfoxide- sulfenate rearrangement, J. Org. Chem., 1979, 44 (9), 1582-1584. 29. J. N. M. Batist, A. F. Marx, Process for the preparation of 9(11)- dehydroandrostanes, European patent EP253415, 1988. 30. J. N. M. Batist, B. N. Maria, M. Cornelis, A. F. Marx, Process for the preparation of 9(11)-dehydrosteroids, European patent EP294911, 1988. 31. M. B. Jiyon, B. Muudei, E. Jiyoeru, H. Edowaado, G. G. Amufuretsuto et. al., Acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenedione, Japanese patent JPS53127455, 1978; Chem. Abstr., 91, 74781f , 1979. 32. K. Kogai, K. Watanabe, Preparation of 21-acyloxy-20-keto-∆16-steroid, Japanese patent JPH02207096, 1990; Chem. Abstr., 114, 43310r, 1991. 33. Germany patent DE282695, 1990; Chem. Abstr., 115, 9129z, 1991. 34. R. M. Kanojia, G. O. Allen et. al., Synthesis and estrogenic properties of 17-epi- ethynylestradiol and its ether derivatives epimestranol and epiquinestrol, J. Med. Chem., 1979, 22 (12), 1538-1541. 35. J. R. Runge, Reacting 17-keto steroids and acetylene using a polar amine solvent to obtain 17β-ethynyl-17α-hydroxy steroids, United States patent US4582644, 1986, (Upjohn Co.); Chem. Abstr., 105, 79230t, 1986. 36. J. W. Huffmann, P. G. Araparos, Studies on sresin acids. Synthesis of some tricyclic steroid analogs, J. Org. Chem., 1965, 30 (5), 1604-1607. 123 37. J. N. M. Batist, C. M. E. Barendse Nicholas, A. F. Marx, The chemistry of 9α- hydroxysteroids. III. Methods for selective formation and dehydrations of 9α,17α-dihydroxyandrosta-4-en-3-one, Steroids, 1990, 55, 109-113. 38. I. Nitta, S. Fujimori et. al., The syntheses of the corticoid side chain. III. A new synthesis of 17α,21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-17,21-diacetate from androsta-1,4-diene-3,17-dione, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58 (3), 981-986. 39. Japanese patent JP8262296, 1982; Chem. Abstr.. 97, 145148s, 1982. 40. H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent, R. Wiechert, Verfahren zur herstellung von 6α-methyl steroiden, Germany patent DE3427486, 1986; Chem. Abstr., 105, 97805p, 1986. 41. D. A. Livingston, B. A. Pearlman, S. Denmark, Steroidal 17α-silyl ethers and process to corticoids and progesterones, European patent EP268400, 1988; Chem. Abstr., 109, 170717, 1988. 42. A. Ercoli, P. D. Ruggieri, An improved method of preparing testosterone, dihydrotestosterone and some of their esters, J. Am. Chem. Soc, 1953, 75 (3), 650-653. 43. Lưu Đức Huy, Hoàn thiện một số phương pháp mới tổng hợp corticoid thông qua 17-ketosteroid trung gian, Luận án Tiến si,̃ Viêṇ Hàn lâm Khoa hoc̣ Liên bang Nga, 1992, Moscow. 44. Lưu Đức Huy, Sơ đồ chung mới chuyển hóa các sterol, một nguyên liệu mới cho tổng hợp các corticosteroid, Báo cáo toàn văn Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hoá Hữu cơ toàn quốc lần thứ hai, 2001, 249-254, Hà nội. 45. Lưu Đức Huy, Phương pháp mới tổng hợp hợp chất S Reichstein từ pregnyne, Tạp chí Dược học, 2002, 42 (9), 23-25. 46. Nguyễn Thị Diệp, Góp phần hoàn thiện một số phương pháp mới chuyển hóa 17β-hyđroxy-17α-etinylanđrosten đến cocticoit, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hóa học, 2003, Viện Hóa học, Trung tâm KHTN & CNQG, Hà nội. 47. K. M. Nicholas, Chemistry and synthetic utility of cobalt-complexed propargyl cations, Acc. Chem. Res., 1987, 20 (6), 207–214. 48. S. Danishefsky, K. Nagasawa, N. Wang, Conversion of androstenolone to pregnenolone, J. Org. Chem., 1975, 40 (13), 1989-1990. 124 49. J. A. Walker, Corticosteroids from 17-keto steroids via 20-cyano-Δ17(20)- pregnanes, United States patent US4600538, 1986, (Upjohn Co.). 50. W. Wojciechowska, A. R. Daniewski, Process for preparing derivatives of pregnane, Poland patent PL138054, 1986, (Instchemii Organicznej Pan). 51. A. R. Daniewski, W. Wojciechowska, Method of obtaining pregnane derivatives, Poland patent PL138150, 1987. 52. A. R. Daniewski, W. Wojciechowska, Method of obtaining pregnane derivatives, Poland patent PL141469, 1987. 53. A. R. Daniewski, W. Wojciechowska, Synthesis of corticoid side chain, J. Org. Chem., 1982, 47 (15), 2993-2995. 54. D. H. R. Barton, W. B. Motherwell, S. Z. Zard, Steroids substituted at position 17 by a nitromethylene radical and their use in the preparation of biologically active compounds, France patent FR2521567, 1983, (Roussel Uclaf). 55. M. Gumulka, A. Kurek, J. Wicha, Facile synthesis of corticosteroids from 17- ketosteroids via 20-cyano-21-carboxylate, Pol. J. Chem., 1982, 56, 741-747. 56. J. A. Walker, Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis, United States patent US4342702, 1982, (Upjohn Co.). 57. J. A. Walker, E. J. Hessler, Preparation of corticoids from 17- ketosteroids, United States patent US4357279, 1982. 58. R. Antonucci, S. Bernstein, R. Lenhard, R. Littell, J. H. Williams, Steroidal cyclic ketals. III Hydrocortisone and related corticoids, J. Org. Chem., 1953, 18 (1), 70-82. 59. R. Antonucci, S. Bernstein, R. Littell, K. J. Sax, J. H. Williams, ∆5,7-steroid. XII Steroidal cyclic ketals. 1 Cyclic ketals of ∆4,7-3-ketosteroids, J. Org. Chem., 1952, 17 (10), 1341-1350. 60. M. A. Kashmiri, G. R. Khan, M. Z. Rehman, T. Rana, J. Nat. Sci. Math., 1999, 39 (2), 149. 61. W. J. Adams, D. N. Kirk, D. K. Patel, V. Petrow and I. A. Stuart-Webb, 12- Oxygenated pregnane derivatives. Part III. Ketals of allopregnane-12,20-diones, J. Chem. Soc., 1954, 2298-2301. 125 62. A. Gaston, T. Vesperto, C. Jean, Process of preparation of bethamethasone, United States patent US3104246, 1963. 63. C. Geurts, M. Vivat, Process for the preparation of 16β-methylsteroids, United States patent US5596108, 1997, (Roussel Uclaf, France). 64. R. Gardi, C. Pedrali, Ring an aromatization of 5,6-disubstituted 3-keto-19-nor steroids and related compounds, Steroids, 1963, 387-392. 65. C. C. Beard, Introduction of double bonds into the steroid system, In Organic reaction in steroid chemistry, Van Nostrand Reinhold Company, 1972, 1, New York, United States of America, 265-274. 66. R. Owyang, The introduction of double bonds, In Organic reaction in steroid chemistry, 1963, United States of America, 227-266. 67. S. Bernstein, R. Littell, J. H. Williams, Steroidal cyclic ketals. VIII. Δ4,9(11)- pregnadiene-17α,21-diol-3,20-dione, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75 (19), 4830- 4832. 68. W. S. Allen, S. Bernstein, Steroidal cyclic ketals. XII.1 The preparation of Δ16- steroids, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77 (4), 1028–1032. 69. H. A. Drake, A. E. Fonken, R. B. Howard, Dehydration of nuclear hydroxylated steroids, United States patent US3005834, 1961. 70. D. Taub, R. D. Hoffsommer, H. L. Slates, C. H. Kuo, N. L. Wendler, 16β-Methyl cortical steroids, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82 (15), 4012–4026. 71. G. G. Hazen, D. W. Rosenburg, Preparation of 9(11)-unsaturated steroids. A novel reagent system, J. Org. Chem., 1964, 29 (7), 1930–1932. 72. Xiaoyong Fu , Chou-Hong Tann , T. K. Thiruvengadam, Process improvements in the synthesis of corticosteroid 9,11β-epoxides, Org. Process Res. Dev., 2001, 5 (4), 376–382. 73. Upjohn Co., Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17- dione, Dutch patent NL7802302, 1978. 74. J. M. Beaton, J. E. Huber, A. G. Padilla, M. E. Breuer, Non-aromatic oxygenated strong acid dehydration of 9α-hydroxyandrostenediones, United States patent US4129596, 1978. 126 75. S. C. John, C. Sih, F. L. Weisenborn, Process for preparing 9α-hydroxysteroids, United States patent US3065146, 1962. 76. A. Schubert, D. Onken, Mikrobielle hydroxylierung von progesteron in 6- und 14-stellung, DDR Patent Specification DD20528, 1960. 77. K. P. Shephard, Verfahren zur herstellung von steroiden und dabei verwendete zwischenprodukte, German patent DE2806687, 1978. 78. J. N. M. Batist, N. C. M. E. Barendse, A. F. Marx, Dehydration in presence of Lewis acid, United States patent US4917827, 1990. 79. S. G. Sukhodol et. al., Microbiological method of producing 1,2-dehydrogenated derivatives of Δ4-3-keto-steroids of androstane family in aqueus organic media, Russian patent RU2447154, 2010. 80. L. A. Kominek, H. J. Wolf, Process for preparing 1,2-dehydro steroids, United States patent US4524134, 1985. 81. A. Weber, M. Kennecke, Preparation of 3-oxo-Δ1,4-steroids, United States patent US4839282, 1989, (Schering AG Co.). 82. Y. Zhao, H. Zhang, Technological process of producing betamethasone dehydrogenating material, Chinese patent CN1361287, 2002, (Tianjin Pharmaceutical Ind.). 83. A. B. Turner, H. J. Ringold, Applications of high-potential quinones. Part I. The mechanism of dehydrogenation of steroidal, ketones by 2,3-dichloro-5,6- dicyanobenzoquinone, J. Chem. Soc. (C), 1967, 1720-1730. 84. D. Burn, V. Petrow, Modified steroid hormones. Part XXVIII. 17α-acetoxy-4α- methyl-5α-pregna-1-en-3,20-dione, J. Chem. Soc., 1962, 1223-1226. 85. T. Kubota, K. Yoshida, F. Hayashi, K. Takeda, Studies on A-norsteroids. I. Synthesis of A-nor-Δ3(5)-1,2-dioxo steroids, Chem. Pharm. Bull., 1965, 13 (1), 50- 57. 86. A. Ercoli, R. Gardi, C. Brianza, 17-Butyrate-21-ester derivatives of 6α,9α- difluoro prednisolone, compositions and use, United States patent US3780177, 1973. 87. A. Bowers, E. Denot, M. B. Sanchez, H. J. Ringold, Synthesis of halogenated steroid hormones, Tetrahedron, 1959, 7, 153-62. 127 88. S. Bernstein, R. Littell, 16-Hydroxylated steroids. XIV. 16α-hydroxy-6α-methyl- corticoids. Part I, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82 (5), 1235-1240. 89. G. R. Jr. Allen, N. A. Austin, The synthesis of 16α-methoxyhydrocortisone acetate and congeners, J. Org. Chem., 1961, 26 (11), 4574-4583. 90. Y. Horiguchi, E. Nakamura, I. Kuwajima, Total synthesis of (±)-Cortisone. Double hydroxylation reaction for the construction of corticoid side chain, J. Org. Chem., 1986, 51 (22), 4323-4325. 91. K. Nitsuta, S. Fujimori, T. Haruyama, S. Inoue, Preparation of intermediate for preparing corticoid, Japanese patent JP57139099, 1982, (Mitsubishi Chem. Ind.); Chem. Abstr., 98, 72567m, 1983. 92. А. Герней, Современная органическая химия, М. : Мир., 1981, 1, 365. 93. Д. Ж. Робертс, М. Касериоо, ОсновьI органической химии, М. : Мир., 1978, 1, 245. 94. Л. Физер, М. Физер, СТероиды, М. : Мир., 1964. 95. Nan Xing Hu, Yoshio Aso et. al., Novel oxidizing properties of p- methoxybenzenetellurinic, Tetrahedron Lett., 1986, 27 (50), 6099-6102. 96. I. Nitta, S. Fujimori, T. Haruyama, S. Inoue, Acyloxysteroids and process for producing same, European patent EP71178, 1983; Chem. Abstr., 99, 38712, 1983. 97. Y. Tamura, T. Yakura et. al., An efficient conversion of keto groups into dihydroxyacetone groups: oxidation of ethynylcarbinol intermediates by using hypervalent iodine reagent, Tetrahedron Lett., 1985, 26 (32), 3837-3840. 98. Y. Ogata, I. Urasaki, The reaction of Tolan with a mixture of iodine and peracetic acid, J. Org. Chem., 1971, 36 (15), 2164-2168. 99. Е. Б. Меркушев, Успехи химии, 1987, 56 (9), 1444. 100. Е. Б. Меркушев, Л. Г. Карпицкая, Б. И. Новосельцева, В. С. Райда, Изв. АН СССР. Сер. хим, 1978, 5, 1153. 101. А. М. Турута, И. В. Весела, А. В. Камерницкий, Р. Влахов, Изв. АН СССР. Сер. Хим., 1991, 12, 2875. 102. L. Salce, G. G. Hazen, E. F. Schoenewaldt, Preparation of 16-unsaturated steroids by elimination of 17α-acyloxyl, J. Org. Chem., 1970, 35 (5), 1681-1682. 128 103. Е. Б. Меркушев, Л. Г. Карпицкая, Б. И. Новосельцева, ДAH, 1979, 245 (3), 607. 104. Е. Б. Меркушев, М. С. Шварцберг, ЙодисТые органические соединения и синТезы на их основе, Томск. ГПИ, 1978, 28. 105. M. I. Ryakhovskaya, E. V. Popova, V. A. Andryushina, G. S. Grinenko, Synthesis of the 21-acetate of substances from 17α-hydroxyprogesterone, Chem. Pharm. J. (RU), 1990, 24 (11), 839-842. 106. K. Shephard, P. V. Rheenen, H. Verlan, Process for the preparation of 17α- hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes, United States patent US4041055, 1977. 107. J. A. Hogg, P. F. Beal et. al., The adrenal hormones and related compounds. I. A “direct” synthesis of hydrocorcortisone acetate and cortisone acetate from 11α- hydroxyprogesterone, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77 (16), 4436-4438. 108. H. J. Ringold, G. Stork, Steroids: introduction of the cortical hormone side chain, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80 (1), 250. 109. J. N. M. Batist, A. F. Marx, W. J. Van Zoest, J. C. Kapur, 9α-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids, United States patent US5565588, 1996, (Roussel Uclaf, France). 110. R. M. Moriarty, H. Hu, and S. C. Gupta, Direct α-hydroxylation of ketones using iodosobenzene, Tetrahedron Lett., 1981, 22 (14), 1283-1286. 111. R. M. Moriarty, L. S. John, P. C. Du, Hypervalent iodine in organic synthesis. A novel route to the dihydroxyacetone side-chain in the pregnene series, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1981, 641-642. 112. L. D. Huy, N. T. Diep, 21-monohydroxylation of 17β-acetyl steroids using phenyliodosodiacetate: one step method and its limitation, Pharm. Chem. J. (RU), 2011, 45 (9), 552-554. 113. M. Soriano-Garcia, E. Ramirez, E. Bratoeff, M.Cabeza, G. Aguirre-Hernandez, Crystal structure and synthesis of 17α-hexanoyloxy-16β-methylpregna-4,6-diene- 3,20-dione, Anal. Sci., 2011, 17 (10), 1245-1246. 129 114. G. Nathansohn, E. Testa, 16β-methyl desoxycorticosterone 21-acetate, United States Patent US3210393, 1965, (Lepetit, Spa). 115. D. H. R. Barton, J. Elks, E. J. Bailey, Improvements in or relating to the preparation of steroid derivatives, Great Britain GB898093, 1962, (Glaxo Lab. Ltd.). 116. E. J. Bailey, D. H. R. Barton, J. Elks, J. F. Templeton, Compounds related to the steroid hormones. Part IX. Oxygenation of steroid ketones in strongly basic medium: a new method of preparation of 17α-hydroxypregnan-20-ones, J. Chem. Soc., 1962, 1578-1591. 117. E. J. Bailey, D. H. R. Barton, Method for introducing an oxygen function into a steroid molecule containing an enol group and compounds thereof, United States Patent US3056809, 1962, (Glaxo Lab. Ltd.). 118. C. Djerassi, M. Gorman, Studies in organic sulfur compounds. VI. Cyclic ethylene and trimethylene hemithioketals, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75 (15), 3704-3708. 119. Lưu Đ. Huy, A. M. Turuta, A. V. Kamernitzky, Tạp chí phân tích hóa, lý và sinh học, 2000, 5 (2), 37. 120. J. March, Advanced organic chemistry, 1992, 4, New York, United States of America. 121. Từ Minh Koóng, Một số ý kiến về phát triển công nghiệp Hóa-Dược Việt Nam, Tạp chí Dược Học, 2007, (337), 39. 122. Y. Fujimoto, Ch. S. Chen et. al., Microbial degradation of the phytosterol side chain. I. Enzymic conversion of 3-oxo-24-ethylcholest-4-en-26-oic acid into 3- oxochol-4-en-24-oic acid and androsta-4-ene-3,17-dione, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104 (17), 4718–4720. 123. C. Perez, A. Falero, H. Luu Duc, Y. Balcinde and B. R. Hung, A very efficient bioconversion of soybean phytosterols mixtures to androstanes by mycobacteria, J. Ind. Microbiol. Biotechnol., 2006, 148, 719-723. 124. V. A. Andryushina, N. V. Rodina, Luu Duc Huy et. al., Conversion of soybean sterols into 3,17-diketosteroids using Actinobacteria Mycobacterium neoaurum, 130 Pimelobacter simplex, and Rhodococcus erythropolis, Appl. Microbiol. Biotechnol. (RU.), 2011, 47 (3), 270-273. 125. N. V. Carpova-Rodina, V. A. Andryushina, Luu Duc Huy et. al., Transformation of Δ4-3-ketosteroids by free and Immobilized cells of Rhodococcus erythropolis Actinobacterium, Appl. Microbiol. Biotechnol. (RU.), 2011, 47 (4), 386-392. 126. L. D. Huy, N. T. Diep et. al., Transformation of androstenedione into 17α- hydroxy-16β-methylpregna-4-en-3,20-dione, Indian J. Chem., Sect B, 2016, 55B (July), 888-891. 127. L. D. Huy, N. T. Diep, and L. T. K. Nhung, Alternative road for synthesis of 16α,17α-epoxypregn-4,9(11)-diene-21-ol-3,20-dione from 9α-hydroxy androstenedione, Pharm. Chem. J. (RU), 2012, 46 (6), 356-359. 128. Luu D. Huy and Nguyen T. Diep, Synthesis of 16β-methylpregn-4,9(11)-diene- 17α-ol-3,20-dione from 9α-hydroxyandrostenedione, Pharm. Chem. J. (RU), 2015, 49 (7), 486-489. 129. Lưu Thị Kim Nhung, Góp phần nghiên cứu một vài phương pháp ứng dụng trong tổng hợp pregnan từ phytosterol thông qua androstendion, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hóa học, 2012, Viện Hóa học-Viện Hàn lâm KHCNVN, Hà nội. 130. Nguyễn Văn Đại, Nghiên cứu một số phương pháp tổng hợp corticosteroid từ androstendion và các hợp chất tương tự, Luận văn Thạc sĩ Khoa học Hóa học, 2015, Viện Hóa học-Viện Hàn lâm KHCNVN, Hà nội. 131 PHU ̣LUC̣ Trang 1. Phổ IR của 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-1 2. Phổ 1H-NMR của 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-1;2 3. Phổ 13C-NMR của 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-2;3 4. Phổ DEPT của 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-3 5. Phổ EI-MS của 9α-hydroxyandrostenedione (9α-OH AD) (1) P-4 6. Phổ 1H-NMR của androsta-4,9-diene-3,17-dione (∆9-AD) (2) P-4;5 7. Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one (3) P-5 8. Phổ 1H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3- one (3) P-6 9. Phổ ESI-MS của 17α-hydroxy-17β-cyanoandrosta-4,9(11)-diene-3-one (3) P-6 10. Phổ IR của 17α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17β- cyanoandrosta-5,9(11)-diene (4a) P-7 11. Phổ 1H-NMR của 17α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)- 17β-cyanoandrosta-5,9(11)-diene (4a) P-7;8 12. Phổ 1H-NMR của 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17β-cyanoandrosta-5,9(11)- diene-17α-ol (4b) P-8;9 13. Phổ 13C-NMR của 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17β-cyanoandrosta- 5,9(11)-diene-17α-ol (4b) P-9 14. Phổ IR của 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17α,21-dihydroxypregna-5,9(11)- diene-20-one-21-acetate (4c) P-10 15. Phổ 1H-NMR của 3,3-(1,2-ethyleneketal)-17α,21-dihydroxy pregna-5,9(11)-diene-20-one-21-acetate (4c) P-10;11 16. Phổ IR của 9α-hydroxy-3-methoxyandrosta-3,5-diene-17-one (4d) P-11 17. Phổ IR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17-cyanoandrosta- 5,9(11),16(17)-triene (5) P-12 18. Phổ 1H-NMR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-17- P-12;13 132 cyanoandrosta-5,9(11),16(17)-triene (5) 19. Phổ IR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-pregna- 5,9(11),16(17)-triene-20-one (6a) P-13 20. Phổ 1H-NMR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-pregna- 5,9(11),16(17)-triene-20-one (6a) P-14 21. Phổ IR của pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) P-15 22. Phổ 1H-NMR của pregna-4,9(11)-diene-17α-ol-3,20-dione (6b) P-15;16 23. Phổ IR của 17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (7) P-16 24. Phổ 1H-NMR của 17α-ethynyl-17β-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3- one (7) P-17 25. Phổ IR của 17α-ethynyl-17β-nitrooxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (7’) P-18 26. Phổ IR của 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3-one (8) P-18 27. Phổ 1H-NMR của 17β-ethynyl-17α-hydroxyandrosta-4,9(11)-diene-3- one (8) P-19 28. Phổ IR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxypregna- 5,9(11)-diene-20-one (9) P-20 29. Phổ 1H-NMR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α- epoxypregna-5,9(11)-diene-20-one (9) P-20;21 30. Phổ IR của 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α- epoxypregna-5,9(11)-diene (10a) P-21 31. Phổ 1H-NMR của 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α- epoxypregna-5,9(11)-diene (10a) P-22 32. Phổ IR của 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna- 5,9(11)-diene (10b) P-23 33. Phổ 1H-NMR của 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna- 5,9(11)-diene (10b) P-23;24 34. Phổ ESI-MS của 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16α,17α-epoxypregna- 5,9(11)-diene (10b) P-24 35. Phổ IR của 3,17-bis-(1,2-ethyleneketal)-androsta-5-en-9α-ol (10c) P-25 36. Phổ IR của 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16β- P-25 133 methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) 37. Phổ 1H-NMR (CDCl3) của 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)- 16β-methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) P-26 38. Phổ 1H-NMR (DMSO-d6) của 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16β-methyl pregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) P-27 39. Phổ ESI-MS của 3,20-bis-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16β- methylpregna-5,9(11)-diene-17α-ol (11a) P-28 40. Phổ IR của 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methylpregna-5,9(11)- diene-17α-ol (11b) P-28 41. Phổ 1H-NMR của 3,20-bis-(1,2-ethyleneketal)-16β-methylpregna- 5,9(11)-diene-17α-ol (11b) P-29 42. Phổ IR của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene-3,20-dione (12) P-30 43. Phổ 1H-NMR của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene- 3,20-dione (12) P-30;31 44. Phổ 13C-NMR của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene - 3,20-dione (12) P-31 45. Phổ DEPT của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-4,9(11)-diene-3,20- dione (12) P-32 46. Phổ NOESY của 16β-methyl-17α-hydroxylpregn-4,9(11)-diene-3,20- dione (12) P-32;33 47. Phổ 1H-NMR của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene- 3,20-dione (13a) P-33;34 48. Phổ 13C-NMR của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene- 3,20-dione (13a) P-34 49. Phổ ESI-MS của 16β-methyl-17α-hydroxypregna-1,4,9(11)-triene- 3,20-dione (13a) P-35 50. Phổ 1H-NMR của pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- acetate (13b) P-35;36 51. Phổ 13C-NMR của pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- acetate (13b) P-36;37 134 52. Phổ DEPT của pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- acetate (13b) P-37 53. Phổ ESI-MS của pregna-1,4,9(11)-triene-17α,21-diol-3,20-dione-21- acetate (13b) P-38 54. Phổ IR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxy-20,20- dimethoxypregna-5,9(11)-diene-21-ol (14) P-38 55. Phổ 1H-NMR của 3,3-(2,2-dimethyl propylenedioxy)-16α,17α-epoxy- 20,20-dimethoxypregna-5,9(11)-diene-21-ol (14) P-39 56. Phổ IR của 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol-3,20-dione (15) P-40 57. Phổ 1H-NMR của 16α,17α-epoxypregna-4,9(11)-diene-21-ol-3,20- dione (15) P-40;41 58. Phổ 1H-NMR của 21-acetoxy-16β-methylpregna-4,9(11)-diene- 17α,21-diol-3,20-dione (16a) P-41;42 59. Phổ 13C-NMR của 21-acetoxy-16β-methylpregna-4,9(11)-diene- 17α,21-diol-3,20-dione (16a) P-42 60. Phổ 1H-NMR của 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene- 17α,21-diol-3,20-dione (16b) P-43 61. Phổ 13C-NMR của 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene- 17α,21-diol-3,20-dione (16b) P-44 62. Phổ ESI-MS của 21-acetoxy-16β-methylpregna-1,4,9(11)-triene- 17α,21-diol-3,20-dione (16b) P-44 63. Phổ IR của 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20-dione (17) P-45 64. Phổ 1H-NMR của 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20- dione (17) P-45 65. Phổ 13C-NMR của 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20- dione (17) P-46 66. Phổ ESI-MS của 21-acetoxypregna-4,9(11)-diene-17α,21-diol-3,20- dione (17) P-46;47 67. Phổ 1H-NMR của 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- trihydroxypregna-4-en-3,20-dione-21-acetate (18a) P-47;48 135 68. Phổ 13C-NMR của 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21-trihydroxy pregna-4-en-3,20-dione-21-acetate (18a) P-48 69. Phổ 1H-NMR của 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate (18b) P-49 70. Phổ 13C-NMR của 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate (18b) P-50 71. Phổ ESI-MS của 9α-bromo-16β-methyl-11β,17α,21- trihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione-21-acetate (18b) P-50 72. Phổ 1H-NMR của 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene- 3,20-dione-21-acetate (18c) P-51 73. Phổ 13C-NMR của 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene- 3,20-dione-21-acetate (18c) P-52 74. Phổ DEPT của 9α-bromo-11β,17α,21-trihydroxypregna-1,4-diene- 3,20-dione-21-acetate (18c) P-52 75. Phổ IR của 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna-4-en- 3,20-dione (19a) P-53 76. Phổ 1H-NMR của 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy pregna-4-en-3,20-dione (19a) P-53;54 77. Phổ 13C-NMR của 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy pregna-4-en-3,20-dione (19a) P-54;55 78. Phổ 1H-NMR của 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy pregna-1,4-diene-3,20-dione (19b) P-55;56 79. Phổ 13C-NMR của 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxy pregna-1,4-diene-3,20-dione (19b) P-56;57 80. Phổ DEPT của 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna- 1,4-dien-3,20-dione (19b) P-57 81. Phổ ESI-MS của 9β,11β-epoxy-16β-methyl-17α,21-dihydroxypregna- 1,4-diene-3,20-dione (19b) P-58 82. Phổ IR của prednisolone acetate (20) P-58 83. Phổ 1H-NMR của prednisolone acetate (20) P-59 84. Phổ 13C-NMR của prednisolone acetate (20) P-60 136 85. Phổ ESI-MS của prednisolone acetate (20) P-60;61 86. Phổ 1H-NMR của 16β-chloro-17α-hydroxypregna-4-en-3,20-dione (21’’) P-61;62 87. Phổ 1H-NMR của 16β-chloro-17α-hydroxy-21-iodopregna-4-en-3,20- dione (22) P-62;63 88. Phổ 1H-NMR của 16β-bromopregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24b) P-63;64 89. Phổ EI-MS của 16β-bromopregna-5-en-3β,17α-diol-20-one (24b) P-64 90. Phổ 1H-NMR của 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β,21-diol-20-one (25) P-65 91. Phổ EI-MS của 16α,17α-epoxypregna-5-en-3β,21-diol-20-one (25) P-66