Luận án Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính gây độc tế bào của cây bạch trinh biển (hymenocallis littoralis) Việt Nam

8) quan sát thấy tín hiệu proton của nhóm methyl (CH3) tại δH 2,09 ppm (3H, s). Điều đó chứng tỏ đã có sự thay thế nguyên tử hydro của nhóm hydroxyl (OH) bậc hai của lycorine (HLB10) bằng nhóm acetyl ((CH3CO) +) kết hợp với tài liệu tham khảo [147] có thể khẳng định cấu trúc của hợp chất LY2 là 2-O-acetyllycorine. Hình 3.33: Cấu trúc hóa học của LY2 Bảng 3.19: Độ dịch chuyển 1H và 13C của LY2 STT 1 Hδ (ppm) (LY2) 13 C δ (ppm) (LY2) 1 H δ (ppm) (HLB10) 13 Cδ (ppm) (HLB10) 1 CH 4,52 s 69,2 d 4,27 br s 70,2 d 2 CH 5,48 s 73,7 d 3,97 br s 71,7 d 3 CH=C 5,31 s 105,0 d 6,80 s 105,0 d 4 C=CH - - - 146,5 s - - - 141,6 s 4a CH-N 4,14 d ( J = 14,0 Hz) 61,2 d 2,60 d (J = 10,0 Hz) 60,7 d 6 CH2-N 2,66 br s 56,8 t 4,01 d (J = 14,0 Hz) 56,7 t 3,31 d (J = 11,5 Hz) 6a C-Ar - - - 129,5 s - - - 129,7 s 7 CH-Ar 6,81 s 107,7 d 6,68 s 107,0 d 8 C-Ar - - - 146,4 s - - - 145,1 s 9 C-Ar - - - 146,7 s - - - 145,6 s 10 CH-Ar 6,60 s 113,9 d 5,36 br s 118,4 d 110 STT 1 Hδ (ppm) (LY2) 13 C δ (ppm) (LY2) 1 H δ (ppm) (HLB10) 13 Cδ (ppm) (HLB10) 10a C-Ar - - - 127,2 s - - - 129,5 s 10b CH 3,56 d (J = 14,0 Hz) 41,6 d 2,50 d (J = 11,5 Hz) 34,7 s 11 CH2 2,51 ÷ 2,42 m 28,8 t 2,44 d (J = 8,0 Hz) 28,1 t 3,36 t (J = 4,0 Hz) 2,41 d (J = 9,5 Hz) 12 CH2 2,86 d (J = 7,5 Hz) 53,7 t 2,20 dd (J = 17,5; 3,5 Hz) 53,2 t 2,72 d (J = 10,5 Hz) 3,19 t (J = 8,0 Hz) 2-OCOCH3 - - - 170,6 s - - - - - - 2-OCOCH3 2,09 s 21,2 q - - - - - - OCH2O 5,94 s 101,1 t 5,95 s 100,5 t 5,92 s 5,94 s (dung môi đo phổ CDCl3, chất nội chuẩn TMS) 3.4.4.Hợp chất HA1 (11-O-acetylhaemanthamine) Trên phổ ESI-MS của hợp chất HA1 (Phụ lục 3.20) xuất hiện pic [M + H]+ ở m/z 344,06 phù hợp với công thức phân tử C19H21NO5. Trên phổ IR của hợp chất HA1 (Phụ lục 3.20) xuất hiện các dải hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết nhóm carbonyl (C=O) ở 1751,9 cm-1 và sự biến mất của liên kết nhóm hydroxyl (OH) ở 3425,4 cm-1 so với phổ IR của hợp chất HLB10. Trên phổ 13C NMR (Phụ lục 3.20), tín hiệu của nhóm carbonyl (C=O) được quan sát rõ ràng tại δC 170,0 ppm, ngoài ra còn xuất hiện tín hiệu của nhóm methyl (CH3) tại δC 21,1 ppm. Đồng thời, trên phổ 1H NMR (Phụ lục 4.19) quan sát thấy tín hiệu proton của nhóm methyl (CH3) tại δH 1,98 ppm (3H, s). Điều đó chứng tỏ đã có sự thay thế nguyên tử hydro của nhóm hydroxyl (OH) bậc hai của Haemanthamine (HLB8) bằng nhóm acetyl ((CH3CO) +) kết hợp với tài liệu tham khảo [94] có thể khẳng định cấu trúc của hợp chất HA1 là 11-O-acetylhaemanthamine. 111 Hình 3.34: Cấu trúc hóa học của HA1 Bảng 3.20: Độ dịch chuyển 1H và 13C của HA1 STT 1 Hδ (ppm) (HA1) 13 C δ (ppm) (HA1) 1 H δ (ppm) (HLB8) 13 C δ (ppm) (HLB8) 1 CH=CH 6,35 d (J = 10,0 Hz) 127,7 d 6,44 d (J = 10,0 Hz) 127,3 d 2 CH=CH 6,16 dd (J = 10,0; 5,0 Hz) 129,5 d 6,37 dd (J = 10,0; 5,0 Hz) 132,2 d 3 CH 3,85 t (J = 3,5 Hz) 105,0 d 3,87 ÷ 3,86 m 72,8 d 4 CH2 2,04 dd (J = 13,5; 4,0 Hz) 28,4 t 2,10 dd (J = 13,5; 4,0 Hz) 28,3 t 1,93 dd (J = 13,5, 4,0 Hz) 2,02 dd (J = 13,5; 4,0 Hz) 4a CH-N 3,31 dd (J = 14,0; 3,5 Hz) 61,3 d 3,25 dd (J =14,0; 2,5 Hz) 62,6 d 6 CH2-N 4,35 d (J = 16,5 Hz) 60,6 t 4,32 d (J = 17,0 Hz) 61,4 t 3,72 d (J = 16,5 Hz) 3,69 d (J = 17,0 Hz) 6a C-Ar - - - 126,6 s - - - 126,9 s 7 CH-Ar 6,47 s 106,6 d 6,47 s 106,8 d 8 C-Ar - - - 146,5 s - - - 146,2 s 9 C-Ar - - - 146,7 s - - - 146,4 s 10 CH-Ar 6,90 s 104,0 d 6,82 s 103,3 d 10a C-Ar - - - 134,4 s - - - 135,3 s 112 STT 1 Hδ (ppm) (HA1) 13 C δ (ppm) (HA1) 1 Hδ (ppm) (HLB8) 13 C δ (ppm) (HLB8) 10b C - - - 49,2 s - - - 50,1 s 11 CH-OH 4,97 dd (J = 7,0; 3,5Hz) 80,4 d 3,98 br d (J = 4,0 Hz) 80,1 d 12 CH2 3,40 dd (J = 14,5; 7,5 Hz) 62,8 t 3,40 d (J = 7,0 Hz) 63,6 t 3,34 t (J = 4,5 Hz) 3,25 dd (J = 14,0; 2,5Hz) 3-OCH3 3,36 s 56,5 q 3,37 s 56,6 q 11-OCOCH3 - - - 170,0 s - - - - - - 11-OCOCH3 1,98 s 21,1 q - - - - - - OCH2O 5,90 s 100,9 t 5,89 s 100,8 t (dung môi đo phổ CDCl3, chất nội chuẩn TMS) 3.5. Hoạt tính gây độc tế bào của cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) Như đã trình bày trong phần mở đầu, cặn tổng (HLT), cặn tổng alkaloid (ở pH > 8, HLF), cặn tổng của các thành phần hóa học khác (ở pH < 6, HLF), các chất phân lập được từ cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) và các dẫn xuất axetyl của tazettine (HLB9), lycorine (HLB10) và haemanthamine (HLB8) đã được thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào tại Phòng thử nghiệm Sinh học - Viện Công nghệ Sinh học - Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam. 113 3.5.1. Hoạt tính gây độc tế bào của các dịch chiết, các hợp chất phân lập được từ cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) 3.5.1.1. Hoạt tính gây độc tế bào của các dịch chiết Kết quả cụ thể thử hoạt tính gây độc trên hai dòng ung thư biểu mô người (KB) và ung thư gan người (Hep G2) của các cặn HLT, HLA, HLF từ cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) được nêu ra trong bảng 3.21. Bảng 3.21: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào trên hai dòng tế bào ung thư KB và Hep G2 của các cặn tổng TT Ký hiệu mẫu Tên chất Dòng tế bào (IC50, μg/ml) KB Hep-G2 1 HLT Cặn tổng 2,88 4,41 2 HLF Cặn tổng các thành phần khác 2,14 1,30 3 HLA Cặn tổng alkaloid 1,15 1,29 4 Ellipticine (ĐC) 0,51 0,48 Kết quả ở bảng 3.21 cho thấy, cặn HLT, HLA và HLF và có hoạt tính gây độc với cả hai dòng tế bào ung thư người rất mạnh với iá trị IC50 lần lượt là 2,88 µg/ml; 2,14 µg/ml; 1,15 µg/ml đối với dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và 4,41 µg/ml; 1,30 µg/ml; 1,29 µg/ml tế bào ung thư gan (Hep-G2). 3.5.1.2. Hoạt tính gây độc tế bào của các flavonoid và chromone Kết quả cụ thể thử hoạt tính gây độc trên hai dòng tế bào ung thư biểu mô người (KB) và tế bào ung thư gan người (Hep G2) của dịch chiết HLF, các flavonoid và chromone phân lập từ cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) được nêu ra trong bảng 3.22. 114 Bảng 3.22: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào trên hai dòng tế bào ung thư KB và Hep G2 của các flavonoid và chromone TT Ký hiệu mẫu Tên chất Dòng tế bào (IC50, μg/ml) KB Hep-G2 1 HLF Cặn tổng các thành phần hóa học khác 2,14 1,30 2 HLB1 6,8-dimethyl-5,7,4'- trihydroxyflavanone 89,95 81,72 3 HLB2 3',7-dihydroxy-4'-methoxy-8- methylflavan 3,73 4,52 4 HLB4 3',7-dihydroxy-4'-methoxyflavan 41,59 53,85 5 HLB13 (2S)-7,4'-dihydroxyflavan 62,10 62,10 6 HL53 5,7-dihydroxy-6,8-dimethoxy-2- methyl-H-4-chromen-4-one > 100,00 > 100,00 7 HLB5 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl- 4H-chromen-4-one 58,40 67,86 8 HLB12 5,7-dihydroxy-6-methoxy-2- methyl-4H-chromen-4-one > 100,00 > 100,00 9 HLB14 5,7-dihydroxy-2-methyl-4H- chromen-4-one 0,46 0,59 10 Ellipticine (ĐC) 0,51 0,48 Kết quả ở bảng 3.22 cho thấy, trong 8 hợp chất flavonoid và chromone phân lập được từ cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) thì có 6 hợp chất HLB1, HLB2, HLB4, HLB5, HLB13, HLB14 có hoạt tính gây độc với cả hai dòng tế bào ung thư người trong đó các hợp chất HLB2, HLB14 có hoạt tính mạnh thể hiện ở giá trị IC50 đối với dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) lần lượt là 3,73 µg/ml; 0,46 µg/ml và dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2) là 4,52 µg/ml; 0,59 µg/ml. Điểm đặc biệt đáng chú ý là hợp chất 115 noreugenin (HLB14) có hoạt tính rất mạnh đối với hai dòng tế bào ung thư trên ở giá trị IC50 là 0,46 µg/ml (ung thư biểu mô (KB)) và 0,59 µg/ml (ung thư gan (Hep-G2). 3.5.1.3. Hoạt tính gây độc tế bào của các alkaloid Kết quả cụ thể thử hoạt tính gây độc trên hai dòng tế bào ung thư biểu mô người (KB) và tế bào ung thư gan người (Hep G2) của dịch HLA, các alkaloid phân lập từ cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) được nêu ra trong bảng 3.23. Bảng 3.23: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào trên hai dòng tế bào ung thư KB và Hep G2 của các alkaloid TT Ký hiệu mẫu Tên chất Dòng tế bào (IC50, μg/ml) KB Hep-G2 1 HLA Cặn alkaloid tổng 1,15 1,29 2 HLB6 5,6-dihydrobicolorine 16,43 17,10 3 HLB7 trisphaeridine 23,89 26,35 4 HLB8 haemanthamine 1,27 1,10 5 HLB9 tazettine > 128,00 > 128,00 6 HLB10 lycorine 1,14 0,98 7 HLB11 3-epimacronine > 100,00 > 100,00 8 HLB17 6-O-methylpretazettine > 100,00 > 100,00 19 Ellipticine (ĐC) 0,51 0,48 Kết quả ở bảng 3.23 cho thấy, trong 7 hợp chất alkaloid phân lập được từ cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) thì có 4 hợp chất HLB6, HLB7, HLB8, HLB10 có hoạt tính gây độc với cả hai dòng tế bào ung thư người trong đó các hợp chất HLB8, HLB10 có hoạt tính mạnh thể hiện ở giá trị IC50 đối với dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) lần lượt là 1,27 µg/ml; 1,14 µg/ml và dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2) là 1,10 µg/ml; 0,98 µg/ml. 116 3.5.2. Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất axetyl hóa các alkaloid Kết quả cụ thể thử hoạt tính gây độc trên hai dòng tế bào ung thư biểu mô người (KB) và tế bào ung thư gan người (Hep G2) các dẫn xuất axetyl hóa của tazettine (HLB9), lycorine (HLB10) và haemanthamine (HLB8) được nêu ra trong bảng 3.24. Bảng 3.24: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào trên hai dòng tế bào ung thư KB và Hep G2 của các dẫn xuất axetyl hóa các alkaloid TT Ký hiệu mẫu Tên chất Dòng tế bào (IC50, μg/ml) KB Hep G2 1 HLB9 Tazettine >128,00 >128,00 2 TA2 11-O-acetyltazettine 74,44 67,48 3 HLB10 Lycorine 1,14 0,98 4 LY1 1,2-O,O'-diacetyllycorine 10,66 10,28 5 LY2 2-O-acetyllycorine 10,54 10,58 6 HLB8 Haemanthamine 1,27 1,10 7 HA1 11-O-acetylhaemanthamine 25,04 21,67 8 Ellipticine (ĐC) 0,51 0,48 Kết quả ở bảng 3.24 cho thấy khi axetyl hóa tazettine lycorine (HLB10), haemanthamine (HLB8) thu được các dẫn xuất: 11-O-acetyltazettine (TA2); 1,2-O,O'- diacetyllycorine (LY1); 2-O-acetyllycorine (LY2) và 11-O-acetylhaemanthamine (HA1) thì làm cho hoạt tính của tazettine (HLB9) tăng lên, thể hiện ở giá trị IC50 giảm từ > 128,00 µg/ml (tazettine, HLB9) xuống 74,44 µg/ml (11-O-acetyltazettine, TA2) đối với dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và từ > 128,00 µg/ml (tazettine, HLB9) xuống 67,48 µg/ml (11- O-acetyltazettine, TA2) đối với dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2); lycorine (HLB10) và haemanthamine (HLB8) giảm xuống, thể hiện ở giá trị IC50 tăng từ 1,14 µg/ml (lycorine, 117 HLB10) lên 10,66 µg/ml (1,2-O,O'-diacetyllycorine, LY1); 10,54 µg/ml (2-O- acetyllycorine, LY2) đối với dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và 0,98 µl/mg (lycorine, HLB10) lên 10,28 µg/ml (1,2-O,O'-diacetyllycorine, LY1); 10,58 µg/ml (2-O- acetyllycorine, LY2) đối với dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2). Kết quả chứng tỏ các dẫn xuất axetyl của tazettine (HLB9), lycorine (HLB10) và haemanthamine (HLB8) có hoạt tính ức chế yếu đối với hai dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư gan (Hep-G2). Mặc dù hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất alkaloid thu được giảm đi so với các alkaloid ban đầu nhưng đây là lần đầu tiên các dẫn xuất này được tiến hành thử hoạt tính trên hai dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư gan (Hep-G2). 118 DANH MUC CÁC CHẤT PHÂN LẬP VÀ BÁN TỔNG HỢP ĐƯỢC TỪ CÂY BẠCH TRINH BIỂN (HYMENOCALLIS LITTORALIS) Các chất phân lập Flavonoid và Chromenone Alkaloid HLB1: 6,8-dimethyl-5,7,4'- trihydroxyflavanone ((-)-farrerol) (chất lần đầu tiên phân lập HLB6: 5,6-dihydrobicolorine HLB2: 3',7-dihydroxy-4'-methoxy-8- methylflavan (chất lần đầu tiên phân lập) HLB7: 9-methylenedioxophenantridine (trisphaeridine) HLB4: 3',7-dihydroxy-4'-methoxyflavan (chất lần đầu tiên phân lập) HLB8: haemanthamine HLB13: (2S)-7,4'-dihydroxyflavan)((-)- liquritingenin) (chất lần đầu tiên phân lập) HLB9: tazettine 119 HL53: 5,7-dihydroxy-6,8-dimethoxy-2- methyl-H-4-chromen-4-one (chất mới) HLB10: lycorine HLB5: 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl- 4H-chromen-4-one (eugenin) (chất lần đầu tiên phân lập) HLB11: 3-epimacronine HLB12: 5,7-dihydroxy-6-methoxy-2- methyl-4H-chromen-4-one (pisonin B) (chất lần đầu tiên phân lập) HLB17: 6-O-methylpretazettine (chất lần đầu tiên phân lập) HLB14: 5,7-dihydroxy-2-methyl-4H- chromen-4-one (noreugenin) (chất lần đầu tiên phân lập) HL22: pseudotazettine (chất mới) 120 Dẫn xuất axetyl hóa các alkaloid TA2: 11-O-acetyltazettine LY1: 1,2-O,O'-diacetyllycorine LY2: 2-O-acetyllycorine HA1: 11-O-acetylhaemanthamine 121 KẾT LUẬN 1. Lần đầu tiên cây Bạch trinh biển (Hymenocallis littoralis) được nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt tính gây độc tế bào tại Việt Nam. 2. Bằng các phương pháp sắc ký đã phân lập được 16 chất trong đó có 2 hợp chất mới, 7 hợp chất lần đầu phân lập từ cây Bạch trinh biển, và 8 hợp chất đã biết khác. Cấu trúc hóa học của các hợp chất nói trên được xác định bằng các phương pháp phổ hiện đại như: FT-IR; 1H NMR; 13C NMR; DEPT 135; DEP 90; HSQC; HMBC; ESI-MS; FT-ICR-MS.  02 hợp chất mới là:  pseudotazettine (HL22);  5,7-dihydroxy-6,8-dimethoxy-2-methyl-H-4-chromen-4-one (HL53).  8 hợp chất lần đầu phân lập từ cây Bạch trinh biển:  1 hợp chất alkaloid: 6-O-methyl-pretazettine (HLB17).  3 hợp chất chromonene: 5-hydroxy-7-methoxy-2-methyl-4H- chomen-4-one (eugenin) (HLB5); 5,7-dihydroxy-6-methoxy-2- methylchromone (pisonin B) (HLB12); 5,7-dihydroxy-2- methylchromone (noreugenin) (HLB14).  4 hợp chất flavonoid: 6,8-dimethyl-5,7,4'-trihydroxyflavanone ((-)- farrerol) (HLB1); 3',7-dihydroxy-4'-methoxy-8-methylflavan (HLB2); 3',7-dihydroxy-4'-methoxyflavan (HLB4); (2S)-7,4'- dihydroxyflavan (HLB13).  6 hợp chất alkaloid đã biết khác:oid: 5,6-dihydrobicolorine (HLB6); 9- methylenedioxophenantridine (trisphaeridine) (HLB7); haemanthamine (HLB8); tazettine (HLB9); lycorine (HLB10); 3-epimacronine (HLB11). 3. Đã thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào của cặn tổng (HLT), cặn chiết tổng alkaloid (ở pH > 8, HLA), cặn chiết của các thành phần hóa học khác (ở pH < 6, HLF), các hợp chất tinh khiết phân lập được và các dẫn xuất axetyl hóa các alkaloid. 122  Cặn HLT, HLF, HLA có hoạt tính mạnh trên hai dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) với giá trị IC50 lần lượt là: 2,88 µg/ml, 2,14 µg/ml, 2,15 µg/ml và ung thư gan (Hep-G2) với giá trị IC50 lần lượt là: 4,41 µg/ml, 1,30 µg/ml, 1,29 µg/ml.  Các hợp chất: 6,8-dimethyl-5,7,4'-trihydroxyflavanone ((-)-Farrerol) (HLB1); 3',7-dihydroxy-4'-methoxy-8-methylflavan (HLB2); haemanthamine (HLB8); lycorine (HLB10); 5,7-dihydroxy-2- methylchromone (noreugenin) (HLB14) có hoạt tính gây độc với cả hai dòng tế bào ung thư người trong đó các hợp chất HLB2, HLB8, HLB10 có hoạt tính mạnh thể hiện ở giá trị IC50 đối với dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) lần lượt là 3,73 µg/ml; 1,27 µg/ml; 1,14 µg/ml và dòng tế bào ung thư gan (Hep-G2) là 4,52 µg/ml; 1,10 µg/ml; 0,98 µg/ml. Điểm đặc biệt đáng chú ý là hợp chất noreugenin HLB14 có hoạt tính rất mạnh đối với cả hai dòng tế bào ung thư trên với giá trị IC50 là 0,46 µg/ml (ung thư biểu mô (KB)) và 0,59 µg/ml (ung thư gan (Hep-G2).  Các dẫn xuất axetyl hóa của lycorine (HLB10), tazettine (HLB9) và haemanthamine (HLB8) có hoạt tính gây độc với cả hai dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư gan (Hep-G2) nhưng yếu hơn các alkaloid ban đầu. 123 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng việt: 1. Võ Văn Chi, Vũ Văn Chuyên, Phan Nguyên Hồng, Trần Hợp, Lê Khả Kế, Đỗ Tất Lợi, Lương Ngọc Toản, Thái Văn Trừng (1975). Cây cỏ thường thấy ở Việt Nam. Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật-Hà Nội, tập V, tr. 19-29. 2. Võ Văn Chi (1997) Từ điển cây thuốc Việt Nam. NXB y học, tr. 325. 3. Trần Bạch Dương, Phan Tống Sơn, Phan Minh Giang, Nguyễn Thị Minh (2001). Nghiên cứu các alkaloid từ lá cây Náng lá rộng (Crinum latifolium L., Amaryllidaceae) của Việt Nam”. Tạp chí Hóa học, 39 (4), tr. 90-93. 4. Trần Bạch Dương, Phan Tống Sơn, Phan Minh Giang, Nguyễn Thị Minh (2002). Nghiên cứu các ancaloid từ cây Náng hoa trắng (Crinum asiaticum L., Amaryllidaceae) của Việt Nam. Tạp chí Hóa học, 40 (2), tr. 53-56. 5. TS. Trần Bạch Dương (2002). Nghiên cứu ancaloit từ các loài Crinum latifolium L. và Crinum asiaticum L. của Việt Nam. Luận án Tiến sĩ, Viện Hóa học các hợp chất thiên nhiên. 6. Nguyễn Văn Đàn, Nguyễn Viết Tựu (1985). Phương pháp nghiên cứu hóa học cây thuốc. Nhà xuất bản Y học. 7. Phạm Hoàng Hộ (2003). Cây cỏ Việt Nam. Nhà xuất bản Trẻ, quyển III, tr. 501. 8. Trần Thu Hương (2005). Tổng hợp chất định hương Cedryl acetat từ tinh dầu “Giả hoàng đàn” Việt Nam. Tạp chí Khoa học & Công nghệ các Trường Đại học Kỹ thuật, 53, tr. 94-97. 9. Võ Thị Bạch Huệ, Nguyễn Khắc Quỳnh Cứ, Ngô Văn Thu, D. Frederic, D. F. M. Becchi (1999). Khảo sát alkaloid chiết từ cây Trinh nữ Hoàng cung (Crinum latifolium L. Amaryllidaceae) bằng kỹ thuật sắc ký ghép với khối phổ (GC-MS). Tạp chí Dược học, 4, tr. 9-11 124 10. Trần Quang Huy, Đào Hùng Cường (2012). Nghiên cứu trích ly hợp chất Curcumin trong củ nghệ vàng ở huyện Krông bông, Tỉnh Đăk lăk. Tuyển tập báo cáo hội nghị sinh viên Nghiên cứu Khoa học lần thứ 8 - Đại học Đà nẵng, tr. 1-8. 11. Bouavanh Laoxong (2012). Nghiên cứu kỹ thuật chiết berberin từ thân cây Vàng đắng có nguồn gốc từ nước Cộng hòa dân chủ nhân dân Lào. Khóa luận Tốt nghiệp - Đại học Dược Hà Nội, tr. 1-15. 12. Lê Thị Mai (2010). Nghiên cứu chiết xuất phân lập Rutin, quercetin từ Hoa hòe làm chất đối chiếu. Khóa luận Dược sĩ - Thư viện Đại học Dược, tr. 1-12. 13. Nguyễn Thị Ngọc Tâm, Vũ Đình Hoàng, Phạm Gia Điền, Lưu Hoàng Ngọc (2003). Một số kết quả nghiên cứu về thành phần hoá học cây Bạch trinh đẹp (Hymenocallis speciosa Salisb.) ở Việt nam. Tạp chí Hoá học, 41(4), tr. 23-26. 14. Nguyễn Thị Ngọc Trâm, Trần Công Khánh (2012). Trinh nữ Crila-Crinum latifolium L. var crilae Tram & Khanh, var n: Một thứ mới của loài Trinh nữ Hoàng cung - Crinum latifolium L. (Họ Náng - Amaryllidaceae) ở Việt Nam. Tạp chí sinh học, 34(2), tr. 190-193. 15. Nguyễn Thị Ngọc Trâm, Phan Thị Phi Phi, Phan Thị Thu Anh và cộng sự (2008). Tác dụng phục hồi tổn thương tế bào lympho T và dòng tủy của viên nang Crila Trinh nữ Hoàng cung (Crinum latifolium L.). Tạp chí dược học, số 5, tr. 12-14. 16. Nguyễn Thị Ngọc Trâm, Z. K., V. Bankova, S. Popov, E. Zvetkova, E. Katzarovo, Lê Văn Hương (2001). Hoạt tính gây độc tế bào của phân đoạn alkaloid từ cây Trinh nữ Hoàng cung (Crinum latifolium L., Amaryllidaceae). Tạp chí Dược học , số 11, tr. 21- 23. Tài liệu tham khảo trên internet 17. ceae 18. 19. 125 20. 21. Vi%E1%BB%87t_Nam Tài liệu tham khảo tiếng Anh: 22. O. B. Abdel-Halim, T. Morikawa, S. Ando, H. Matsuda, M. Yoshikawa (2004). New crinine-type alkaloids with inhibitory effect on induction of inducible nitric oxide synthase from Crinum yemense. J. Nat. Prod., 67(7), pp. 1119-1124. 23. A. Abou-Donia, A. Giulio, A. Evidente, M. Gaber, A.-A. Habib, R. Lanzetta, A. El- Din (1991). Narciclasine-4-O-β-glucopyranoside, a glucosyloxy amidic phenthirdone derivative from Pancratium marttimum. Phytochemistry, 26, pp. 1519-1524. 24. A. H. Abou-Donia, S. M. Toaina, H. M. Hammoda, E. Shawky, E. Kinoshita, H. Takayana (2008). Phytochemical and Biological investigation of Hymenocallis littoralis Sablisb.. Chem. & Bio., 5, pp. 332-340. 25. A. H. Abou-Donia, E. Shawky, M. M. M. El-Din, A. A. Seif El Din (2013). Screening of Pancratium maritimum L. for acetylcholinesterase inhibitory alkaloids using thin layer chromatography in combination with bioactivity staining. J. Nat. Pharm., 4(1), pp. 61-66. 26. M. Alarcón, G. Cea, G. Weigert (1986). Clastogenic effect of hippeastidine (HIPP) (1,2,3,4,4a,6 hexahydro-10,hydroxy-3,8,9,trimethoxy-5,10b, ethanophenanthridine). Bull. Environ. Contam. Toxicol., 37(4), pp. 508-512. 27. G. Alberto (2007). Survey a group of three related genera: Hymenocallis, Ismene and Leptochiton. Genus Profile, pp. 222-226. 28. M. Q. Amara, J. F. Franetich, N. Bouladoux, D. Mazier, G. Eisenbrand, D. Marko, L. Meijer, C. Doerig, I. Desportes-Livage (2001). In vitro activity of antimitotic compounds against the microsporidium Encephalitozoon intestinalis. J. Eukaryot. Microbiol. (Suppl.), pp. 99-100. 126 29. M. D. Antoun, N. T. Mendoza, Y. R. Rios, G. R. Proctor, D. B. Wickramarantne, J. M. Pezzuto, A. D. Kinghorn (1993). Cytotoxicity of Hymenocallis expansa alkaloids. J. Nat. Prod., 56(8), pp. 1423-1425. 30. O. Arrigoni, R. Arrigoni-Liso, G. Calabrese (1975). Lycorine as an inhibitor of ascorbic acid biosynthesis. Nature, 256, pp. 513-514. 31. O. Arrigoni, R. Arrigoni-Liso, G. Calabrese (1976). Ascorbic acid as a factor controlling the development of cyanide-insensitive respiration. Sci., 194, pp. 332-333. 32. O. Arrigoni, C. Paciolla, L. De Gara (1996). Inhibition of galactonolactone dehydrogenase activity by lycorine. B. Soc. Ital. Biol. Sper., 72(1-2), pp. 37-43. 33. O. Arrigoni, G. Calabrese, L. De Gara, M. B. Bitonti, R. Liso (1997). Correlation between changes in cell ascobate and growth of Lupinus albus seedings. J. Plant Physiol., 150, pp. 302-308. 34. R. A. Backhaus, , G. R. Pettit III, D. S. Huang, G. R. Pettit, G. Groszek, J. C. Odgers, J. Ho, A. W. Meerow (1992). Biosynthesis of the antineoplastic pancratistaten following tissue culture of Hymenocallis littoralis (Amaryllidaceae). Acta Hort., 320, pp. 364-366. 35. K. T. Batty, K. F. Illet, S. M. Powell, J. Martin, T. M. E. Davis (2002). Relative bioavailability of artesunate and dihydroartemisinin investigations in the isolated perfused rat liver and healthy Caucasian volunteers. Am. J. Trop. Med. Hyg., 66(2), pp. 130-136. 36. W. E. Campbell, J. J. Nair, D. W. Gammon, C. Codina, J. Bastida, F. Viladomat, P. J. Smith, C. F. Albrecht (2000). Bioactive alkaloids from Brunsvigia radulosa. Phytochemistry, 53(5), pp. 587-591. 37. L. Carrasco, M. Fresno, D. Vazquez (1975). Narciclasine: an antitumour alkaloid which blocks peptide bond formation by eukaryotic ribosomes. FEBS Lett., 52, pp. 236-239. 127 38. M. Bush. Catherine, R. Dollie, L. S. Gerald (2010). The Phylogeny of the Shoueastern United State Hymenocallis (Amaryllidaceae) based on ISSR fingerprinting and morphological data. Castanea, 75(3), pp. 368-380. 39. S. J. Chatterjee, J. McNulty, S. Pandey (2011). Sensitization of human melanoma cells by tamoxifen to apoptosis induction by pancratistatin, a nongenotoxic natural compound. Melanoma Res., Canada, 21(1), pp. 1-11. 40. S. Chattopadhyay, U. Chattopadhyay, P. P. Mathur, K. S. Saini, S. Ghosal (1983). Effects of Hippadine, an Amaryllidaceae alkaloid, on testicular function in rats. Planta Med., 49, pp. 252-254. 41. U. Chattopadhyay, L. Chaudhuri, S. Das, Y. Kumar, S. Ghosal (1984). Activation of lymphocytes by lycorine-1-O-beta-D-glucoside. Pharmazie, 39, pp. 855-856. 42. G. Çitoglu, M. Tanker, B. Gümüsel (1998). Antiinflammatory effects of lycorine and haemanthidine. Phytother. Res., 12, pp. 205-206. 43. M. W. Davey, G. Persiau, A. De Bruyn, J. Van Damme, G. Bauw, M. Van Montagu (1998). Purification of the alkaloid lycorine and simultaneous analysis of ascorbic acid a lycorine by micellar electrokinetic capillary chromatography. Anal. Biochem., 257, pp. 80-88. 44. F. A. Daniel (2004). Florida Ethanobotany. CRC Press, 360. 45. G. Deepika, B. Bleakley, R.K. Gupta (2008). Dragon's Blood: Botany, chemistry and therapeutic uses. J. Ethnopharmacol., 115(3), pp. 361-380. 46. I. L. Elisha, E. E. Elgorashi, A. A. Hussein, G. Duncan, J. N. Eloff (2013). Acetylcholinesterase inhibitory effects of the bulbs of Ammocharis coranica (Amaryllidaceae) and its active constituents lycorine. Sou. Africa. J. of Botany, 85, pp. 44-47 47. E. E. Elgorashi, J. van Staden (2004). Pharmacological screening of six Amaryllidaceae species. J. Ethnopharmacol., 90, pp. 27-32. 128 48. E. E. Elgorashi, G. I. Stafford, A. K. Jager, J. van Staden (2006). Inhibition of [3H]citalopram binding to the rat brain serotonin transporter by Amaryllidaceae alkaloids. Planta Med., 72, pp. 470-473. 49. T.-C. Ernesto, R.-D. Manuel Jose, R.-A. Mari’a de los Milagros, M. Van. Tuyl Jaap, B.-G. Rodrigo (2012). Mexican Geophytes II, The Genera Hymenocallis, Sprekelia and Zephyranthes. Floriculture and Ornamental Biotechnology, Global Science Book, pp.129-140. 50. A. Evidente, M. Rosaria Socala, G. Randazzo, R. Riccio, G. Calabrese, R. Liso, O. Arrigoni (1983). Lycorine structure - activity relationships. Phytochemistry, 22(10), pp. 2193- 2196. 51. A. Evidente, A.Andolfi, A. H. Abou-Donia, S. M. Touema, H. M. Hammoda, E. Shawky, A. Motta (2004). (-)-Amarbellisine, a lycorine-type alkaloid from Amaryllis belladonna L. growing in Egypt. Phytochemistry, 65(14), pp. 2113-2118. 52. C. Fabio, R. Arnoldo, V. Francesc, C. Carles, J. Bastida (2003). Alkaloids from Eucharis amazonica (Amaryllidaceae). Chem. Pharm. Bull., 51(3), pp. 315-317. 53. H. M. Fales, D. Giuffrida Laura, W. C. Wildman (1956). Alkaloids of the Amaryllidaceae. VIII. The structure of Narcissamine, Pseudolycorine and Methylpseudolycorine. J. A. C. S. 78(16), pp. 4145-4150. 54. V. Fances, B. Jaume, T. Gemma, C. Carles, R. Mario (1990). Alkaloids from Narcissus Bicolor. Phytochemistry, 29(4), pp. 1307-1310. 55. C. W. Fennell, J. Van Staden (2001). Crinum species in traditional and modern medicine. J. Ethnopharmacol., 78(1), pp. 15-26. 56. E. Furusawa, N. Suzuki, S. Furusawa, J. Y. B. Lee (1975). Combination chemotherapy of Rauscher leukemia and ascites tumors by narcissus alkaloid with standard drugs and effect on cellular immunity. Proc. Soc. Exp. Biol.Med., 149(3), pp. 771-778. 129 57. E. Furusawa, R. H. Lockwood, S. Furusawa, M. K. M. Lum, J. Y. B. Lee (1979). Therapeutic activity of pretazettine, a narcissus alkaloid, on spontaneous AKR leukemi. Chemotherapy, 25(5), pp. 308-315. 58. E. Furusawa, H. Irie, D. Combs, W. C. Wildman (1980). Therapeutic activity of pretazettine on Rauscher leukemia: comparison with the related Amaryllidaceae alkaloids. Chemotherapy, 26(1), pp. 36-45. 59. E. Furusawa, M. K. M. Lum, S. Furusawa (1981). Therapeutic activity of pretazettine on Ehrlich ascites carcinoma: adjuvant effect on standard drugs in ABC regime. Chemotherapy, 27(4), pp. 277-286. 60. E. Furusawa, S. Furusawa, L. Sokugawa (1983). Therapeutic activity of pretazettine, standard drugs, and the combinations on intraperitoneally implanted Lewis lung carcinoma in mice. Chemotherapy, 29(4), pp. 294-302. 61. E.Furusawa, S. Furusawa (1986). Therapeutic potentials of pretazettine, standard anticancer drugs, and combinations on subcutaneously implanted Lewis lung carcinoma. Chemotherapy, 32(6), pp. 521-529. 62. E. Furusawa, S. Furusawa (1988). Effect of pretazettine and viva-natural, a dietary seaweed extract, on spontaneous AKR leukemia in comparison with standard drugs. Oncology, 45(3), pp. 180-186. 63. L.De Gara, C. Paciolla, F. Tommasi, R. Liso, O. Arrigoni (1994). In vitro inhibition of galactono-γ-lactone conversion to ascobate by lycorine. J. Plant Physiol., 144, pp. 649-653. 64. S. Ghosal, Y. Kumar, S. P. Singh (1984). Glucosyloxy alkaloids from. Pancratium biflorum. Phytochemistry, 23, pp. 1167-1171. 65. S. Ghosal, K. S. Saini, S. Razdan (1985). Crinum alkaloids: their chemistry and biology. Phytochemistry, 24(10), pp. 2141- 2156. 66. S. Ghosal, A. Shanthy, A. Kumar, Y. Kumar (1985). Palmilycorine and lycoriside: axyloxy and alkaloids from Crinum asiaticum. Phytochemistry, 24(11), pp. 2703- 2076. 130 67. S. Ghosal, S. Saini Kulwant, R. Sushma (1985). Crinum alkaloid: their chemistry and biology. Phytochemistry, 24(10), pp. 2141-2156. 68. A. G. Gonz´alez, F. Le´on, L. S´anchez-Pinto, J.I. Padr´on, J. Bermejo (2000). Phenolic compounds of Dragon’s blood from Dracaena draco. J. Nat. Prod., 63, pp. 1297-1299. 69. A. G. Gonz´alez, F. Le´on, J.C. Hern´andez, J.I. Padr´on, L. S´anchez-Pinto, J. Bermejo (2004). Flavans of dragon’s blood from Dracaena draco and Dracaena tamaranae. Biochem. System. Ecol., 32, pp. 179-184. 70. C. Griffin, N. Sharda, D. Sood, J. J. Nair, J. McNulty, S. Pandey (2007). Selective cytotoxicity of pancratistatin-related natural Amaryllidaceae alkaloids: evaluation of the activity of two new compounds. Cancer Cell Int., 7, pp. 10. 71. C. Griffin, A. Karnik, J. McNulty, S. Pandey (2011). Pancratistatine Selectively Target Cancer Cell Mitochondria and reduces growth of human conlon tumor xenografts. Molecul. Cancer Therapeut., 10(1), pp. 57-68. 72. C. Griffin, C. Hamm, J. McNulty, S. Pandey (2010). Pancratistatin induces apoptosis in clinical leukemia samples with minimal effect on non-cancerous peripheral blood mononuclear cells. Cancer Cell Int., Canada,10, pp. 6. 73. M. F. Grundon (1982). The alkaloids. The Royal Society of Chemistry, 12, pp. 300. 74. M. F. Grundon (1987). Amaryllidaceae alkaloids. Nat. Pro. Rep., 4, pp. 89-94. 75. H. M. Hammoda, A. H. Abou-Donia, S. M. Toaima, E. A. Shwaky (2011). Acetylcholinesterase inhibitory activity of some Amaryllidaceae plant extracts and their alkaloidal isolates. Alex. J. Pharm. Sci., 25, pp. 26-28. 76. A. Hans, S. Markus, A. C. Manuel (1988). Flavonoid and other constituents of Bauhinia manca. Phytochemistry, 27(6), pp. 1835-1841. 131 77. R. D. Haugwitz, P.W. Jeffs, E. Wenkert (1965). Proton Magnetic Resonance Spectral Studies of Some Amaryllidaceae Alkaloids of the 5,10b-Ethanophenanthridine Series and of Criwelline and Tazettine. J. Chem. Soc., pp. 2001-2009. 78. M. R. Herrera, A. K. Machocho, R. Brun, F. Viladomat, C. Codina, J. Bastida (2001). Crinane and lycorane type alkaloids from Zephyranthes citrine. Planta Med., 67(2), pp. 191-193. 79. J. Hohmann, P. Forgo, J. Molnar, K. Wolfard, A. Molnar, T. Thalhammer, I. Mathe, D. Sharples (2002). Antiproliferative Amaryllidaceae alkaloids isolated from the bubls of Sprekelia formosissima and Hymenocallis x festalis. Planta Med., 68 (5), pp. 454-457. 80. D. H. Hua, S. Saha, D. J. Takemoto (1997). Anticancer activities of 2,5,8,9- substituted 6-oxo-1,2,3,4,5,6-hexahydrophenanthridines on multi-drug-resistant phenotype cells. Anticancer Res., 17(4A), pp. 2435-2441. 81. T. Hudlicky, U. Rinner, D. Gonzalez, H. Akgun, S. Schilling, P. Sciengalewic, T. A. Martinot and G. R. Pettit (2002). Total synthesis and biological evaluation of Amaryllidaceae alakaloids, Narcilasine, ent-7-deoxypancratistatin, and Truncated derivatives. J. Org. Chem, 67, pp. 8726-8743. 82. M. Ieven, D. A. VandenBerghe, I. Mertens, A. J. Vlietinck, E. Lammens (1979). Screening of higher plants for biological activities. I. Antimicrobial activity. Planta. Med., 36, pp. 311-321. 83. T. Imai, S. Karita, G. Shiratori, M. Hattori, T. Nunome, K. Ôba, M. Hirai (1998). L- Galactono-γ-lactone dehydrogenase from sweet potato: purification and cDNA sequence analysis. Plant Cell Physiol.,39, pp. 1350-1358. 84. L. Ingrassia, F. Lefranc, V. Mathieu, F. Daro, R. Kiss (2008). Amaryllidaceae Isocarbostyril Alkaloid and Their Derivatives as Promising Antitumor Agents. Translat. Oncol., 1(1), pp. 1-13. 85. B. Jaume, B. Strahil, T. Laura, B. Pigni Jean Paulo de Andrade Natalia, M. Vanessa, C. Carles, V. Francesc (2011). Chemical and biological aspects of Amaryllidaceae 132 alkaloids. Recent advances in Pharmarceutical Sciences (Transworld Research Network), pp. 65-100. 86. B. Jaume, V. Francesc, M. Llabres Jose, C. Carles, F. Miguel, R. Mario (1987). Alkaloid from Narcissus confusus. Phytochemistry, 26(5), pp. 1519-1524. 87. A. Jimenez, A. Santos, G. Alonso, D. Vázquez (1976). Inhibitors of protein synthesis in eukarytic cells. Comparative effects of some amaryllidaceae alkaloids. Biochim. Biophys. Acta., 425(3), pp. 342-348. 88. C.C. Juan, G. David, F. Ninoska, G. R. Asngel, E.-B. Ana (2012). Synthesis and antimalarial activity of new haemanthamine-type derivatives. Bioorg. Med. Chem., 20, pp. 5464-5472. 89. H. Karadeniz, B. Gulmez, F. Sahinci, A. Erdem, G. I. Kaya, N. Unver, B. Kivcak, M. Ozsoz (2003). Disposable electrochemical biosensor for the detection of the interaction between DNA and lycorine based on guanine and adenine signals. J. Pharm. Biomed. Anal. 32(2), 295-302. 90. L. B. S. Kardono, C. K. Angerhofer, S. Tsauri, K. Padmawinata, J. M. Pezzuto, A. D. Kinghorn (1991). Cytotoxic and antimalarial constituents of the roots of Eurycoma longifolia. J. Nat. Prod., 5(54), pp. 1360-1367. 91. M. Kihara, T. Koike, Y. Imakura, K. Kida, T. Shingu, S. Kobayashi (1987). Alkaloidal constituents of Hymenocallis rotata Herb. (Amaryllidaceae). Chem. Pharm. Bull., 35(3), pp. 1070-1075. 92. N. Kushida, S. Atsumi, T. Koyano, K. Umezawa (1997). Induction of flat morphology in K-ras-transformed fibroblasts by lycorine, an alkaloid isolated from the tropical plant Eucharis grandiflora. Drug Exp. Clin. Res., 23(5-6), pp. 151-155. 93. E. Kuzniak (2004). Ascorbate and ascorbate-dependent enzymes in detached tomato leaves under conditions modulating the ascorbate pool. Acta Physiol. Plant., 26, pp. 327-333. 133 94. J. Labrãna, G. Choy, X. Solans, M. Font-Bardia, G. de la Fuente (1999). Alkaloids from Narcissus bujei (Amaryllidaceae). Phytochemistry, 50(1), pp. 183-188. 95. D. Lamoral-Theys, A. Andolfi, A. Evidente (2009). Lycorine, the main phenathridine Amaryllidaceae alkaloid, exhibits significant anti-tumor activity in cancer cells that display resistance to proapoptotic stimuli: an investigation of structure-activity relationship and mechanistic insight. J. Med. Chem., 52(20), pp. 6244-6256. 96. P. De Leo, G. Dalessandro, A. De Santis, O. Arigoni (1973). Metabolic responses to lycorine in plants. Plant Cell Physiol. 14, pp. 487-496. 97. J. R. Lewis (1990). Amaryllidaceae alkaloids. Nat. Pro. Rep., 7, pp. 549-556. 98. J. R. Lewis (1998). Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids. Nat. Prod. Rep., 15, pp. 107-110. 99. J. R. Lewis (2001). Amaryllidaceae, Sceletium, imidazole, oxazole, thiazole, peptide and miscellaneous alkaloids. Nat. Prod. Rep., 19, pp. 95-128. 100. Y. Li, J. Liu, L. J. Tang, Y. W. Shi, W. Ren, W. X. Hu (2007). Apoptosis induced by lycorine in KM3 cells is associated with the G0/G1 cell cycle arrest. Oncol. Rep., 17(2), pp. 377-384. 101. L-Z. Lin, S-F. Hu, H-B. Chai, T. Pengsuparp, J. M. Pezzuto, G. A. Cordell, N. Ruangrungsi (1995). Lycorine alkaloids from Hymenocallis littoralis. Phytochemistry, 40(4), pp. 1295-1298. 102. K. Likhitwitayawuid, C. K. Angerhofer, H. Chai, J. M. Pezzuto, G. A. Cordell and N. Ruangrungsi (1993). Cytotoxic and antimalarial alkaloids from the bulbs of Crinum amabile. J. Nat. Prod., 56(8), pp. 1331-1338. 103. J. Liu, W-X. Hu, L-F. He, M. Ye, Y. Li (2004). Effects of lycorine on HL-60 cells via arresting cell cycle and inducing apoptosis. FEBS Lett., 578(3), pp. 245-250. 104. C. A. M. Louw, T. J. C. Regnier, L. J. Korsten (2002). Ethnopharmaco. 82, pp. 147. 134 105. M. Masaoud, H. Ripperger, A. Porzel, G. Adam (1995). Cinnabarone, abioflavonoid from Dragon’s blood of Dracaena cinnabari. Phytochemistry, 38, pp. 751-753. 106. A. McLachlan, N. Kekre, J. McNulty, S. Pandey (2005). Pancratistatin: a natural anti-cancer compound that targets mitochondria specifically in cancer cells to induce apoptosis. Apoptosis, 10(3), pp. 619-630. 107. J. McNulty, J. J. Nair, J. Bastida, S. Pandey, C. Griffin (2009). Structure-activity studies on the lycorine pharmacophore: A potent inducer of apoptosis in human leukemia cells. Phytochemistry, 70(7), pp. 913-919. 108. J. McNulty, J. J. Nair, J. R. L. Little, J. D. Brennan, J. Bastida (2010). Structure- activity studies on acetylcholinesterase inhibition in the lycorine series of Amaryllidaceae alkaloids, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(17), pp. 5290-5294. 109. A. W. Meerow, C.L. Guy, Q. Li & J.R. Claiton (2002). Phylogeny of the tribe Hymenocallideae (Amaryllidaceae) based on morphology and molecular characters. Ann. Missouri Bot. Gard, 89(3), pp. 400-413. 110. K. H. Michel, F. Sandberg (1968). Occurrence of tyramine and N-methyltyramine in Haloxylon salicornicum (Moq.-Tand.) Boiss. Acta. Pharm. Suec., 5(2), 67-70. 111. M. Mikami, M. Kitahara, M. Kitano, Y. Ariki, Y. Mimaki, Y. Sashida, M.Yamazaki, S. Yui (1999). Suppressive activity of lycoricidinol (narciclasine) against cytotoxicity of neutrophil-derived calprotectin, and its suppressive effect on rat adjuvant arthritis model. Biol. Pharm. Bull., 22(7), pp. 674-678. 112. B. S. Min, J. J. Gao, N. Nakamura, Y. H. Kim, M. Hattori (2001). Cytotoxic alkaloids and a flavan from the bulbs of Crinum asiaticum var. Japonicum. Chem. Pharm. Bull., 49(9), 1217-1219. 113. W. Ming-Chun, P. Chien-Fang, C. Ih-Sheng, T. Ian-Lih (2011). Antitubercular Chromones and Flavonoids from Pisonia aculeate. J. Nat. Prod., 74, pp. 976-982. 135 114. A. Monks, D. Scudiero, P. Skehan, R. Shoemake, K. Paull, D. Vistica, C. Hose, J. Langley, P. Cronise, H. Campbell, J. Mayo, M. Boyd (1991). Feasibility of a high- flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J. Nat. Can. Ins., 11(83), pp. 757-766. 115. J. J. Nair, W. E. Campbell, D. W. Gammon, C. F. Albrecht, F. Viladomat, C. Codina, J. Bastida (1998). Alkaloids from Crinum delagoense. Phytochemistry, 49(8), pp. 2539-2543. 116. G. Newton (1985). Hymenocallis from seed. Herbertia, 41, pp. 83-85. 117. M. Nikolova, R. Gevrenova (2005) Determination of Phenolic Acids in Amaryllidaceae Species by High Performance Liquid Chromatography. Pharm. Biol., 43(3), pp. 289-291. 118. S. Nocentini (1976). Inhibition and recovery of ribosomal RNA synthesis in ultraviolet-irradiation mammalian cells. Biochim. Biophys. Acta., 454(1), pp.114- 128. 119. Y. Ohtsuri, K. Shibata, K. Yamashita, M. Tsukaycima, Y. Kawamura (1998). 13C NMR spectral assigment of A-ring of polyoxygenated. Phytochemistry, 47(5), pp. 865-874. 120. E. J. Osorio, S. M. Robledo, J. Bastida (2008). Alkaloids with antiprotozoal activity. Alkaloids Chem. Biol., 66, pp. 113-190. 121. J. Houghton Peter, M. Osibogun Ibironke, Z. Woldemariam Tibebe, Jones Keith (1995). Heteronclear NMR Studies of the Chromone Alkaloids and the Revision of the Structure of Some Piperidino-Chromone Alkaloids. Planta Med., 61, pp. 154-157. 122. G. R. Pettit, V. Gaddamidi, G. M. Cragg, D. L. Herald, Y. Sagawa (1984). Isolation and structure of pancratistatin. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 24, pp. 1693-1694. 123. G. R. Pettit, V. Gaddamidi, A. Goswami, G. M. Cragg (1984). Antineoplastic agents, 99. Amaryllis belladonna. J. Nat. Prod., 47(5), pp. 796-801. 136 124. G. R. Pettit, G. R. Pettit III, G. Groszek, R. A. Backhaus, D. L Donbek, R. J. Barr and A. W. Meerow (1995). Antineoplastic agents 301. An investigation of the genus Hymenocallis salibury (Amaryllidaceae). J. Nat. Prod., 58, pp. 756-759. 125. K. D. Preuss (2003). Spider lilies for the South. Bulbs, 4(2), pp. 27-31. 126. Atta-ur-Rahman (2005). Studies in Natural Products Chemistry. Eksevier, 31(Part A), pp. 3-1362. 127. M. Rainer (1997). Clinical studies with galanthamine. Drugs Today, 33, pp. 273- 279. 128. M. Ramadan, M. Kamel, K. Ohtani, R. Kasai, K. Yamasaki (2000). Minor flavonoids from Crimun bulbispertum bulbs. Phytochemistry, 54, pp. 891-896. 129. E. V. Rao, M. V. Devi, R. V. Krishna Rao (1969). Occurrence of tazettine and haemanthamine in the bulbs of Hymenocallis Concinna Backer. Current. Sci. (Letter to the Editor), 38 (14), pp. 341. 130. S. M. Razavi, S. Zahri, G. Zarini, H. Nazemiyeh, S. Mohammadi (2009). Biological activity of quercetin-3-O-glucoside, a known plant flavonoid. Russ. J. Bioor. Chem., 35(3), pp. 414-416. 131. J. Renard-Nozaki, T. Kim, Y. Imakura, M. Kihara, S. Kobayashi (1989). Effect of alkaloids isolated from Amaryllidaceae on herpes simplex virus. Res.Virol., 140(2), pp. 115-128. 132. N. Rivero, M. Gómez, J. D. Medina (2004). Search for bioactive alkaloids in Hymenocallis species. Pharm. Biol., 42, pp. 280-285. 133. T. Robinson (1981). The Biochemistry of Alkaloids. (2nd edn) Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, pp.225. 134. D. A. Scudiero, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, A. Monks, S. Tierney, T. H. Nofziger, M. J. Currens, D. Seniff, M. R. Boyd. (1988). Evaluation of a soluble 137 Tetrazolium/Formazan assay for cell growth and drug sensivity in culture using human and other tumor cell lines. Cancer Research. 48, pp. 4827-4833. 135. C. E. Seaforth (1998). Folk healing plants used in the Caribbean. Al Falaah, Trincity, Trinidad. 136. G. Schmeda-Hirschmann, L. Astudillo, J. Bastida, F. Viladomat, C. Codina (2000). DNA binding activity of Amaryllidaceae alkaloids. Bol. Soc. Chil. Quím., 45, 515- 518. 137. A. G. Schultz, M. A. Holoboski, M. S. Smyth (1996). The First Asymmetric Total Syntheses of (+)-Lycorine and (+)-1-Deoxylycorine. J. Am. Chem. Soc.,118 (26), pp. 6210-6219. 138. B. Sener, S. Konukol, C. Kruk, U. Pandit (1994). Alkaloids of Amaryllidaceae II. Alkaloids from the bulbs of Pancratium maritimum. J.Chem. Soc. Pak., 16, pp. 275- 279. 139. B. Sener, S. Konukol, C. Kruk, U. Pandit (1998). Alkaloids of Amaryllidaceae III. Alkaloids from the bulbs of Pancratium maritimum, Nat. Prod. Sci., 4, pp. 148-152. 140. B. Sener, M. Koyuncu, F. Bingöl, F. Muhtar (1999). Production of Bioactive Alkaloids from Turkish Geophytes. IUPAC International Conference on Biodiversity and Bioresources: Conservation and Utilization. Phuket, Thailand, pp. 1-6. 141. B. Sener, I. Orham, J. Satayavivad (2003). Antimalarial activity screening of some alkaloids and the plant extracts from Amaryllidaceae. Phytother. Res., 17(10), pp. 1220-1223. 142. R. H. Shoemaker, D. A. Scudiero, E. A. Suasville (2002). Application of high- throughput, molecular - targeted screening to anticancer drug discovery. Curr. Top. Med. Chem., 2(3), pp. 229-246. 143. J. Jr. Sleznick (1996). Hymenocallis ‘Sulphur Queen’. Herbertia, 51, pp. 126-127. 144. P. F. Stevens (2001). Angiosperm Phylogeny Website: Asparagales: Amaryllidacea 138 145. R. Suau, I. G. Ana, R. Rodrigo (1990). Ismine and related alkaloids from Lapiedra maritinezii. Phytochemistry, 29(5), pp. 1710-1712. 146. N. Suzuki, S. Tani, S. Furusawa, E. Furusawa (1974). Therapeutic activity of narcissus alkaloids on Rauscher leukemia: antiviral effect in vitro and rational drug combination in vivo. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 145(3), pp. 771-777. 147. L. Szlávik, A. J. Guyris, A. Gyuris, J. Minárovits, F. Peter, J. Molnár, J. Hohmann (2004). Alkaloids from Leucojum vernum and antiretroviral activity of Amaryllidaceae alkaloids. Planta Med., 70, pp. 871-873. 148. M. Tanker, G. Çitoglu, B. Gumusel, B. Sener (1996). Alkaloids of Sternbergia clusiana and their analgesic effects. Int. J. Pharmacogn., 34(3), pp. 194-197. 149. P. Tato, L. Castedo, R. Riguera (1988). New alkaloids from Pancratium maritimum, Heterocycles, 27, pp. 2833-2838. 150. Y. Toriizuka, E. Kinoshita, N. Kogure, M. Kitajima, A. Ishiyama, K. Otoguro, H. Yamada, S. Omura, H. Takayama (2008). New lycorine-type alkaloid from Lycoris traubii and evaluation of antitrypanosomal and antimalarial activities of lycorine derivatives. Bioorg. Med. Chem., 16(24), pp. 10182-10189. 151. H. P. Traub (1962). Key to the subgenera, alliances and species of Hymenocallis. Plant Life, 18, pp. 55-72. 152. Y. Tsuda, S. Uyeo (1961). The structure of products derived from tazettine with acetic anhydride and sunfuric acid. J. Chem. Soc., pp. 1055-1065. 153. M. C. De Tullio, L. De Gara, C. Paciolla, O. Arrigoni (1998). Dehydroascorbate reducing proteins in maize are induced by the ascorbate biosynthesis inhibitor lycorine. Plant Physiol. Biochem., 36, pp. 433-440. 154. L. G. Wade (2006). Organic Chemistry. Pearson Education, Inc., sixth edition, pp. 983. 155. B. Weniger, L. Italiano, J. P. Beck, J. Bastida, S. Bergoñon, C. Codina, A. Lobstein, R. Anton (1995). Cytotoxic activity of Amaryllidaceae alkaloids. Planta Med., 61(1), pp. 77-79. 139 156. G. Wilcock, D. Wilkinson (1997). Galanthamine hydrobromide: Interim of a group comparative, placebo-controlled studry of efficacy ad safety in patients with a diagnosis of senile dementia of the Alzheimer in K. Iqbal, B. Winblad, T. Nishimura, M. Takeda, and H. M. Wisniewski (eds.) Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics, John Wiley & Sons, West Sussex, p. 661- 664. 157. E. C. William, J. N. Jerald, W. G. David, B. Jaume, C. Caries, V. Francesc, J. S. Peter, F. A. Carl (1998). Cytotoxic and Antimalarial Alkaloids from Brunsvigia littoralis. Planta Med., 64, pp. 91-93. 158. J. J. Williams, G. Schubert Bernice (1961). Alkaloid bering plants and their contained alkaloids. Tech. Bull., 1234, pp. 15-16. 159. T. Wing-Yan, D. Brown Geoffrey (1996). Chromones and chromanones from Baeckea frutescens. Phytochemistry, 43(4), pp. 871-876. 160. D. T. A. Youssef, A. Frahm (1998). Alkaloids of the flowers of Pancratium maritimum. Planta Med., 64, pp. 669-670. 161. D. T. A. Yousseff, M. A. Ramadan, et al. (1998). Acetophenones, a chalcone, a chromone and flavonoids from Pancratium maritimum. Phytochemistry Oxford, 49(8), pp. 2579-2583. 162. D. T. A. Youssef (1999). Further alkaloids from the flowers of Pancratium maritimum, Pharmazie., 54, pp. 535-537. 163. S. Yui, M. Mikami, M. Kitahara, M. Yamazaki (1998). The inhibitory effect of lycorine on tumor cell apoptosis induced by polymorphonuclear leukocyte-derived calprotectin. Immunopharmacology, 40(2), pp. 151-162. 164. S. Yui, M. Mikami, Y. Mikami, Y. Sashida, M. Yamazaki (2001). Inhibition effect of Amaryllidaceae alkaloids, lycorine and lycoricidinol on macrophage TNF-alpha production. Yakugaku Zasshi, 121(2), pp. 167-171. 140 165. W. Yue-Hu, W. Qin-Li, G. Cheng-Ding, L. Huai-Rong, L. Chun-Lin (2012). Synthesis and biological evaluation of lycorine derivatives as dual inhibitors of human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. Chem. Cent. J., 6(96), pp. 1-6. 166. J. Zhong (2003). Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids, Nat. Pro. Rep., 20, pp. 606-614. 167. J. Zhong (2007). Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids. Nat. Pro. Rep., 24, pp. 886-905. 168. J. Zhong (2009). Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids. Nat. Pro. Rep., 26, pp. 363-381. 169. J. Zhong (2011). Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids. Nat. Prod. Rep., 28, pp. 1126-1142. 170. J. Zhong (2013). Amaryllidaceae and Sceletium alkaloids. Nat. Prod. Rep., 30, pp. 849-868. 171. J. Zhong, Xu Xiao-Hua (2013). Amaryllidaceae Alkaloids. Nat. Pro. Rep., pp. 497- 522. 141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1. Dinh Thi Phuong Anh, Nguyen Thi Nga, Tran Bach Duong, Vu Dinh Hoang, Ba Thi Cham, Tran Viet Hung (2012) Study on alkaloid constiutuents of Hymenocallis littoralis. Tạp chí Hóa học, 50(5A), pp. 373-376. 2. Dinh Thi Phuong Anh, Tran Bach Duong, Vu Dinh Hoang (2012) Study on flavonoid constiutuents of Hymenocallis littoralis. Tạp chí Khoa học và Công nghệ các Trường Đại học Kỹ thuật, 87(A), pp. 27-30. 3. Dinh Thi Phuong Anh, Nguyen Quoc Dat, Tran Bach Duong, Vu Dinh Hoang (2013) Futher study on alkaloid constituents of Hymenocallis littoralis. Tạp chí Hóa học, 51(6), pp. 791-794. 4. Dinh Thi Phuong Anh, Tran Bach Duong, Vu Dinh Hoang (2014) Synthesis and cytotoxicity of some acetylated alkaloids of Hymenocallis littoralis. Tạp chí Hóa học, 52(2), pp. 152-156. 5. Dinh Thi Phuong Anh, Tran Bach Duong, Vu Dinh Hoang (2014). A new chromen from Hymenocallis littoralis (Amaryllidaceae). Natural Product Research, [submitted] 142 PHỤ LỤC 1. Phụ lục 3.1: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB1. 2. Phụ lục 3.2: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB2. 3. Phụ lục 3.3: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB4. 4. Phụ lục 3.4: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB13. 5. Phụ lục 3.5: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HL53. 6. Phụ lục 3.6: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB5. 7. Phụ lục 3.7: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB12. 8. Phụ lục 3.8: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB14. 9. Phụ lục 3.9: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB6. 10. Phụ lục 3.10: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB7. 11. Phụ lục 3.11: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB8. 12. Phụ lục 3.12: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB9. 13. Phụ lục 3.13: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB10. 143 14. Phụ lục 3.14: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB11. 15. Phụ lục 3.15: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HLB17. 16. Phụ lục 3.16: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HL22. 17. Phụ lục 3.17: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất TA2. 18. Phụ lục 3.18: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất LY1. 19. Phụ lục 3.19: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất LY2. 20. Phụ lục 3.20: Phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT 135, DEPT 90, HSQC, HMBC hợp chất HA1. 21. Phụ lục 3.21: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào.