Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg

là tá dược tạo khung matrix giúp viên bắt giữ khí để viên nổi lên và kiểm soát sự phóng thích hoạt chất kéo dài theo yêu cầu. HPMC là một cellulose ether non - ionic được sản xuất từ cellulose tự nhiên có trọng lượng phân tử cao qua một loạt những biến đổi hóa học, gồm 2 nhóm thế methoxyl và hydroxypropoxyl. Vì là một non - ionic polyme thân nước nên khả năng tương tác với các thành phần khác trong công thức bào chế của HPMC khá thấp, quá trình hydrat hóa và tạo gel không phụ thuộc pH. HPMC tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo, nhớt, độ tan của HPMC không phụ thuộc pH. Dung dịch nước ổn định trong một khoảng pH rộng (pH từ 3 đến 11). Độ nhớt của dung dịch nước HPMC tăng theo sự gia tăng của trọng lượng phân tử trung bình của polyme và có giá trị từ 15 cps - 100000 cps. HPMC không độc, có khả năng gắn thuốc cao (Raymon C.R. et al., 2012). HPMC là chất mang thân nước tốt cho bào chế các dạng thuốc phóng thích có kiểm soát đường uống. HPMC có đặc tính chịu nén và trương nở tốt, cho phép hình thành nhanh lớp gel bao quanh bên ngoài kiểm soát quá trình phóng thích hoạt chất (Raymon C.R. et al., 2012). Qua khảo sát sơ bộ nhận thấy chỉ có hai loại HPMC K4M, HPMC K15M là hai loại tá dược được lựa chọn để làm tá dược tạo khung matrix bằng cách sử dụng riêng lẻ hoặc phối hợp. HPMC K15M là tá dược polyme thân nước có độ nhớt cao giúp duy trì sự phóng thích hoạt chất kéo dài và đảm bảo tính nguyên vẹn của viên, HPMC K4M có độ nhớt thấp hơn sẽ làm giảm tỷ trọng của viên. Qua thử nghiệm sàng lọc với nhiều mức tỷ lệ phối hợp, hỗn hợp HPMC K15M và HPMC K4M với tỷ lệ 15 : 5 được chọn làm tá dược tạo khung (theo bảng 4.11). 61 Ngoài ra độ trơn chảy của khối bột cũng là yếu tố quan trọng trong quá trình phân liều dập viên, do đó các loại tá dược trơn và bóng cần được sử dụng với lượng hợp lí. Tá dược trơn, bóng có vai trò làm tăng khả năng trơn chảy của bột hạt, chống dính chày cối trong quá trình dập viên và tạo cho bề mặt viên bóng đẹp. Có hai nhóm tá dược trơn bóng thân nước và sơ nước. Tuy nhiên nhóm thân nước thường ít được chọn vì khả năng làm trơn của nhóm này dễ bị ảnh hưởng bởi độ ẩm. Phần lớn các tá dược trơn được dùng là những chất rất sơ nước nên sự có mặt của các tá dược trơn có thể cản trở sự thâm nhập của môi trường hòa tan vào trong lòng viên làm cho viên rã chậm ảnh hưởng đến quá trình hòa tan dược chất từ viên nén. Vì vậy không nên lạm dụng tá dược trơn bóng trong khi dập viên mà chỉ cần dùng một lượng vừa đủ để cho hạt trơn chảy tốt, lực nén phân bố đồng đều. Magnesi stearat, talc, silicondioxyd là 3 loại tá dược trơn bóng được chọn vì cho khối bột có độ trơn chảy tốt, sự phân liều ổn định. Magnesi stearat và silicondioxyd có tác dụng làm giảm ma sát và chống dính rất tốt, đây là tá dược rất sơ nước do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên. Talc có xu hướng bám dính trên bề mặt hạt kém hơn và ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên hơn magnesi stearat. Đây là 3 loại tá dược sơ nước nên tỷ lệ sử dụng trong công thức thấp chỉ ở mức 2,23 % để không ảnh hưởng đặc tính thấm của viên. Về mặt kỹ thuật bào chế Đối với viên nén chỉ chứa một hoạt chất thì dập thẳng (dập trực tiếp) và xát hạt ướt là hai phương pháp phổ biến nhất. Đối với hoạt chất kháng sinh đa số là những chất kém bền với nhiệt độ, độ ẩm, dễ bị oxy hóa và thủy phân do đó phương pháp xát hạt ướt bị hạn chế sử dụng. Trường hợp này phương pháp dập thẳng thể hiện nhiều ưu điểm là điều chế đơn giản, dùng ít tá dược và hoạt chất không bị tác động bởi nhiệt độ cao bởi việc dùng tá dược dính lỏng và sấy như trong xát hạt ướt. Đề tài đã dùng avicel là tá dược dập thẳng hữu hiệu để dập viên trực tiếp. Trong giai đoạn chuẩn bị nguyên liệu, các nguyên liệu cần được kiểm tra độ mịn qua cỡ rây 0,35 mm vì kích thước tiểu phân sẽ ảnh hưởng độ trơn chảy, thể tích biểu kiến, khả năng hòa tan hoạt chất, Sau đó phải kiểm tra độ ẩm của từng nguyên liệu hoạt chất và cả tá dược đi kèm bằng cân hồng ngoại xác định độ ẩm. Bột có độ ẩm cao sẽ trơn chảy không tốt, phân liều dập viên khó khăn hoặc không thể dập viên được. Mặt khác, đối tượng hoạt chất trong nghiên cứu là kháng sinh CLA nên tất cả các thành phần tham gia trong công thức phải khô, đạt yêu cầu về độ ẩm để tránh hoạt chất bị hư hỏng. Trong quá trình thao tác với hoạt chất phải nhanh, tránh để hoạt chất tiếp xúc với không khí vì không khí bình thường có độ ẩm cao khoảng 80 % và chứa nhiều vi sinh, vi khuẩn có thể làm giảm nồng độ hoạt chất. Tốt nhất quá trình điều chế viên nén CLA nên được thực hiện trong nhà máy GMP - WHO với dây chuyền sản xuất thuốc kháng sinh đạt yêu cầu về nhiệt độ, độ ẩm, độ sạch, độ vô khuẩn. Với điều kiện 62 phòng thí nghiệm thông thường không đạt tiêu chuẩn như GMP thì cố gắng bảo quản nguyên liệu và pha chế nhanh trong thời gian ngắn và hạn chế tối thiểu tránh nguyên liệu hoạt chất tá dược tiếp xúc với không khí. Trong quá trình trộn bột, độ đồng nhất của khối bột sau khi trộn là yếu tố quan trọng vì ảnh hưởng đến độ đồng đều về hàm lượng hoạt chất trong viên. Giai đoạn đầu nên trộn HPMC, natri bicarbonat, avicel, acid citric với nhau trước để tạo hỗn hợp tá dược đồng nhất, sau đó mới cho CLA vào trộn để hạn chế thời gian CLA tiếp xúc với không khí trong thùng trộn. Sau đó mới trộn hoàn tất với hỗn hợp tá dược trơn bóng. Sau đó tiến hành kiểm tra các chỉ tiêu của bán thành phẩm như độ ẩm của bột, tỷ trọng biểu kiến, độ trơn chảy. Khi các chỉ tiêu này đạt mới tiến hành dập viên. Tỷ trọng biểu kiến được xác định để lựa chọn kích thước cối phù hợp. Đề tài chọn bộ cối chày có dung tích 8,75 mm x 19,5 mm với độ nén cố định là 10 kP. Viên được dập có các thông số kiểm nghiệm đạt yêu cầu. 5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế Sau khi nghiên cứu các thành phần và tỷ lệ tá dược tạo viên Placebo, đề tài tiến hành phối hợp với hoạt chất CLA để xây dựng công thức cơ bản. Sau đó tiến hành kiểm nghiệm các thông số trọng yếu gồm FLT, TFT, độ hòa tan ở các thời điểm 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ, 12 giờ. Dựa vào phần mềm Design - Expert 6.0.6 đã thiết kế được 9 công thức. Kết quả kiểm nghiệm các thông số trọng yếu được trình bày trong bảng 4.12 cho thấy viên được bào chế theo công thức CT6 đạt các yêu cầu đề ra. Đối với viên được bào chế từ công thức CT2, CT9 có FLT, TFT và độ hòa tan ở các thời điểm gần đạt với yêu cầu đặt ra. Các viên được bào chế theo công thức CT1, CT4, CT7 có FLT khá dài lần lượt là 2400 giây, 364 giây, 340 giây. Cả ba công thức CT1, CT4, CT7 đều sử dụng tỷ lệ acid citric thấp là 2 % do đó lượng khí được tạo thành ở giai đoạn đầu khi tiếp xúc môi trường hòa tan thấp làm tỷ trọng viên giảm chậm nên viên lâu nổi. Công thức CT2, CT5, CT8 sử dụng tỷ lệ acid citric là 5 %; tỷ lệ hh HPMC lần lượt là 8 %, 15 %, 20 %. Kết quả thu được các viên có FLT là 85 giây, 60 giây và 67 giây và TFT đều trên 12 giờ; lượng hoạt chất phóng thích chưa đạt yêu cầu ở từng thời điểm khảo sát. Ba công thức CT2, CT5, CT8 đều có FLT rút ngắn dần so với khi dùng tỷ lệ 2 %. Công thức CT3, CT6, CT9 sử dụng tỷ lệ acid citric là 7 %; tỷ lệ hh HPMC lần lượt là 8 %, 15 %, 20 %. Kết quả thu được các viên có FLT ngắn lần lượt là là 62 giây, 56 giây, 57 giây, TFT là 13,2 giờ; 13 giờ; 12,5 giờ. Điều này cho thấy khi tỷ lệ acid citric càng tăng lên thì lượng khí sinh ra càng nhiều và được bắt giữ nhanh làm viên mau nổi, cả ba lô đều có FLT rút ngắn; lượng polyme sử dụng tăng lên thì thời gian nổi của viên cũng tăng lên và hoạt chất được phóng thích chậm hơn. Công thức CT5 có độ hòa tan sau 1 giờ là 43,58 % cao hơn so với yêu cầu là sau 1 giờ viên phải phóng thích hoạt chất dưới 15 %. Nguyên nhân là do lượng acid citric trong viên nhiều 63 dẫn đến lượng khí sinh ra trong viên nhiều giúp viên mau nổi và lượng khí này tạo áp lực lớn làm viên mau rã và phóng thích hoạt chất nhanh. Ở các thời điểm còn lại công thức CT5 có lượng hoạt chất phóng thích đều cao hơn không đạt yêu cầu đề ra. Ở công thức CT6 và CT9 do lượng polyme sử dụng nhiều nên khung xốp tương đối bền và hoạt chất được giải phóng từ từ. Qua khảo sát sơ bộ nghiên cứu bào chế và kiểm nghiệm một số thông số trọng yếu của 9 công thức bào chế. Đề tài đưa ra nhận xét chung như sau: Khi nồng độ acid citric tăng lên sẽ góp phần làm giảm tiềm thời nổi của viên. Kết quả tương tự cũng được tìm thấy trong nghiên cứu của M. Jaimini và cộng sự (2007) khi bào chế viên nén nổi Famotidin (Jaimini M. et al., 2007). Tác giả cũng đã khảo sát ảnh hưởng của nồng độ acid citric đến khả năng nổi của viên và đưa ra kết luận phù hợp với thực nghiệm đề tài đã tiến hành. Mặt khác trong nghiên cứu của Rakesh Pahwa và cộng sự (2012) cũng cho thấy khi giữ cố định nồng độ của NaHCO3 và tăng lượng acid citric lên từ 2 mg đến 4 mg thì tiềm thời nổi giảm từ 43,3 giây xuống còn 32,6 giây (Rakesh P. et al., 2012). Điều này có thể được giải thích là do acid citric làm tăng tốc độ sinh khí CO2. Khi dùng tỷ lệ acid citric thấp thì tốc độ sinh khí chậm cần có nhiều thời gian để có đủ lượng khí làm giảm tỷ trọng viên. Tuy nhiên, lượng acid citric dùng phải phù hợp đủ để viên đạt được tiềm thời nổi để viên không bị nhu động dạ dày đẩy xuống ruột, không được dùng quá nhiều sẽ làm khí CO2 sinh ra quá nhanh làm khung polyme bị rã không đảm bảo tính nguyên vẹn của viên. Yếu tố quan trọng thứ hai là ảnh hưởng của lượng hh HPMC sử dụng làm khung xốp bắt giữ khí. Với cùng nồng độ NaHCO3 và acid citric, khi lượng polyme tăng lên viên sẽ bắt giữ khí tốt hơn làm viên mau nổi, viên có tính nguyên vẹn tốt hơn. Khung polyme là yếu tố chính để kiểm soát sự phóng thích kéo dài của hoạt chất, khi lượng polyme tăng lên thì khung matrix sẽ trở nên bền vững, hoạt chất được giải phóng chậm dần. Tuy nhiên độ hòa tan hoạt chất ở các thời điểm còn tùy thuộc vào lượng HPMC sử dụng, tỷ lệ tá dược tạo nổi, tỷ lệ tá dược dính và độ cứng của viên. Sau quá trình sàng lọc nghiên cứu ảnh hưởng của các loại tá dược trong công thức bào chế. Đề tài tiến hành nhập liệu các thông số đã khảo sát được vào phần mềm Design Expert theo mô hình D - Optimal, đề tài đã chọn ra được 9 công thức bào chế cơ bản. Sau khi thiết kế ra 9 công thức cơ bản đề tài đã tiến hành bào chế và kiểm nghiệm bán thành phẩm và thành phẩm. 5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm VNN CLA 500 mg cơ bản 5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm Sau khi đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng và xác định các công thức cơ bản bằng phần mềm, đề tài đã tiến hành bào chế các công thức cơ bản. Kết quả kiểm nghiệm bán 64 thành phẩm bột sau khi trộn hoàn tất của 9 công thức đều đạt yêu cầu về độ ẩm, độ ẩm cả 9 công thức đều dưới 2 %, các bột trơn chảy tốt và thể tích biểu kiến cũng được xác định phù hợp để chọn cối chày dập viên. Bột phải có độ ẩm có giá trị phù hợp cho bào chế từng loại viên nén vì độ ẩm ảnh hưởng đến độ trơn chảy, tính dính, độ cứng khi dập viên và độ ổn định của hoạt chất. Nhất là đối với viên nén chứa kháng sinh thì thông số này càng phải được theo dõi thận trọng vì kháng sinh rất dễ hỏng bởi độ ẩm cao. Do đó đối với các viên nén chứa hoạt chất khác có thể quy định độ ẩm của bột, hạt bán thành phẩm dưới 3 %, 5 % hoặc 7 %. Còn trong đề tài chọn yêu cầu độ ẩm bột bán thành phẩm phải dưới 2 % để bảo vệ hoạt chất CLA tốt nhất. Bên cạnh đó bột thuốc phải có độ trơn chảy tốt để đảm bảo sự phân liều được chính xác, đồng thời giảm ma sát giúp hạt trượt dễ dàng trên bề mặt máy, không dính máy và lực nén được truyền đồng đều trong toàn khối giúp giảm hao mòn máy, không làm kẹt dính và ít sinh nhiệt khi nén. 5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm Hình thức cảm quan, độ cứng, độ mài mòn, định tính, định lượng: Cả 9 công thức đều đạt yêu cầu. Độ đồng đều khối lượng: Kiểm nghiệm khối lượng 20 viên của từng công thức và so sánh độ lệch khối lượng so với giá trị trung bình. Các công thức đều đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng (cả 20 trong mỗi công thức đều có độ lệch khối lượng dưới 5 %). Độ cứng: Kiểm nghiệm độ cứng của 20 viên trên máy đo độ cứng của từng công thức đều cho kết quả giữ các lần đo có độ lệch chuẩn nhỏ hơn 2 % đạt yêu cầu về độ cứng. Độ mài mòn: Cân khối lượng 20 viên cho vào máy đo độ mài mòn. Tính phần trăm độ mài mòn sau khi máy đã chạy xong tất cả các công thức đều có độ mài mòn dưới 1,5 % đạt yêu cầu về độ mài mòn. Các chỉ tiêu về FLT, TFT và độ hòa tan được bàn luận ở mục 4.2.2. 65 KẾT LUẬN Sau quá trình thực hiện “Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg”, đề tài đã có những kết luận như sau: 1) Đã xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis. 2) Đã thiết kế công thức bào chế và xây dựng các điều kiện bào chế phù hợp cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg cơ bản. Công thức bào chế cho 1 viên nén nổi clarithromycin như sau: Thành phần Khối lượng (g) CLA 0,54 HPMC K15M 0,1125 HPMC K4M 0,0375 Natribicarbonat 0,1 Acid citric 0,07 Avicel pH 102 0,1177 Magie stearat 0,0142 Talc 0,0062 Silicondioxid 0,037 Tổng 1 3) Đã xây dựng một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg cơ bản. 66 ĐỀ NGHỊ Từ quá trình thực hiện đề tài và những kết quả đạt được. Đề tài đề xuất tiếp tục nghiên cứu những vấn đề sau: - Tiếp tục đến bước tối ưu hóa công thức để tìm ra công thức tối ưu nhất và đưa vào sản xuất quy mô phòng thí nghiệm. - Tiếp tục nghiên cứu khảo sát những thông số cần kiểm soát trong khi bào chế để hoàn thiện quy trình bào chế viên nén nổi clarithromycin 500 mg. - Nâng cỡ lô sản xuất lên quy mô pilot. - Xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm hoàn chỉnh cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg. - Nghiên cứu độ ổn định của viên nén nổi clarithromycin 500 mg. 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Shweta A., Ali J., Ahuja A., Roop K.K., Baboota S. (2005). “Floating drug delivery systems: A review”. AAPS Pharm. Sci. Tech, 6(3). Pp. 372 - 390. 2. Swarnendu B. (2010). Design, development and optimization of extended release matrix tablet of Clarithromycin. Jadavpur University. India. 3. Debjit B., Chiranjib B., Margret C., Jayakar B., Sampath K.K.P. (2009). Floating Drug Delivery System. Coimbatore medical college. Coimbatore. 4. Bộ Y Tế (2010). Dược điển Việt Nam IV. Hà Nội. Phụ lục 1. 5. Bộ Y Tế (2010). Dược thư quốc gia Việt Nam. Hà Nội. 6. Bộ môn Bào chế. Trường Đại học Dược Hà Nội (2004). Sinh dược học bào chế. Nhà xuất bản Y học. Trang 106 – 108. Trang 112 - 126. 7. Bộ môn Bào chế. Trường Đại học Dược Hà Nội (2005). Một số chuyên đề về bào chế hiện đại. Nhà xuất bản Y học. Trang 1 - 50. 8. Amit B.A.C., Sameer S., Sonali I., Manish D., Sharad P. (2012). Formulation and development of Mucoadhesive microcapsule for delivery of Clarithromycin and Omeprazole used against Helicobacter pylori infection. College of Pharmacy. Nagpur Maharashtra. India. 9. Cao Văn Thu (2008). Vi sinh vật học. Nhà xuất bản Giáo dục. Trang 255 - 258. 10. Manoj G., Rajesh P., Kapil K.P., Mehta S.C. (2011). Floating Drug Delievery System. Grmc medical college, India. 11. Shah S.H., Patel J.K., Patel N.V. (2009). Stomach specific floating drug delivery. L.J. Institute of Pharmacy. Gujarat University. India. 12. Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng (2006). Tá dược và chất phụ da dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm. Nhà xuất bản Y học. Trang 1 - 10. 13. Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng (2010). Một số vấn đề cơ bản và hiện đại về công nghệ bào chế các dạng thuốc. Nhà xuất bản Y học. Trang 201 - 251. 14. Putta R.K., Hiremath D., Rajendra R.S. (2011). Design and evaluation studies on novel floating tablets for peptic ulcer treatment. Department of Pharmaceutics. N.E.T.Pharmacy College. Raichur. Karnataka. India. 15. Nangude S.L., Vite M.H., Ashtamkar J.P. and Chugh N.N. (2012). Formulation and In-Vitro Evaluation of Combined Floating Mucoadhesive Tablet of Clarithromycin by Using Natural Polymers. Department of Pharmacy. Vinayaka Mission University. Salem. Tamilnadu. India. 16. Lê Minh Phương (2014). Nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa phức chất Curcumin 100 mg. Luận văn tốt nghiệp Dược sĩ Đại học. Trường Đại học Y Dược Cần Thơ. 68 17. Lê Minh Quân, Trần Thị Phương Chi, Nguyễn Thiện Hải (2011). Nghiên cứu điều chế viên nén Clarithromycin 250 mg. Chuyên đề Khoa Dược. Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 18. Lê Quan Nghiệm (2007). Sinh dược học và các hệ thống trị liệu mới. Nhà xuất bản Y học. Trang 178 - 209. 19. Lê Quan Nghiệm (2009). Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài. Đề tài cấp bộ. Khoa Dược. Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 20. Lê Trung Khoảng (2012). Bào chế viên nén nổi chứa Dextromethorphan hydrobromid giải phóng kéo dài. Khóa luận Tốt nghiệp Dược sĩ. Khoa Dược. Trường Đại học Dược Hà Nội. 21. Jaimini M., Rana A.C. and Tanwar Y.S. (2007). Formulation and Evaluation of Famotidine Floating Tablets. Bhupal Nobles’ College of Pharmacy. Udaipur - 313001. Rajasthan. India. 22. Shantaram N., Manisha V. and Naresh C. (2013). Development of UV Spectrophotometric Method for Estimation of Clarithromycin in Pharmaceutical Dosage Forms by using Folin - Ciocalteu Reagent. Department of Pharmacy. Vinayaka Mission University. Salem. Tamilnadu. India. 23. Praveen N., Sheefali M., Deepika S. (2010). Floating Systems: A novel approach towards gastroretentive drug delivery systems. MM College of Pharmacy. MM University. 24. Nguyễn Hoài Thanh Tâm (2011). Nghiên cứu bào chế viên nén nổi trong dạ dày chứa Metronidazol 250 mg. Khóa luận Tốt nghiệp Dược sĩ Đại học. Khoa Dược. Trường Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. 25. Nguyễn Hoài Thu (2012). Nghiên cứu bào chế viên nén nổi Riboflavin 10 mg giải phóng kéo dài. Khóa luận Tốt nghiệp Dược sĩ Đại học. Khoa Dược. Trường Đại học Dược Hà Nội. 26. Nguyễn Lân Việt, Nguyễn Đạt Anh, Phạm Quang Vinh (2012). Bệnh học nội khoa tập 2. Nhà xuất bản Y học. Trang 24 - 32. 27. Rakesh P., Lovely C., Avneet K.L., Sumit J. and Arvind R. (2012). Formulation and in-vitro evaluation of effervescent floating tablets of an antiulcer agent. Kurukshetra University. Kurukshetra. India. 28. Balkrushna K.P., Sridhar B., Paresh A.P. and Paresh U.P. (2010). Characterization and evaluation of Clarithromycin Hydrophilic floating matrix tablets. Ganpat Univerasity. India. 69 29. Phạm Bá Tuyến (2014). Nghiên cứu tác dụng của chế phẩm HPmax trong điều trị loét hành tá tràng có Helicobacter pylori. Luận án tiến sĩ. Chuyên ngành Y học cổ truyền. Trường Đại học Y Hà Nội. 30. Vankdoth R., Srinivas B., Pritosh P. and Sadhana R. (2012). Formulation and In-vitro evaluation of floating matrix tablets of clarithromycin. Pratishta Institute of Pharmaceutical Sciences. India. 31. Raymon C.R., Paul J.S. and Marian E.Q. (2012). Handbook of Pharmaceutical Excipient 6th Edition. Published by the Pharmaceutical Press. 32. Brahma N.S., Kwon H.K. (1999). Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention. College of Pharmacy and Allied Health Professions. St. John’ s University. Jamaica. NY 11439. USA. 33. Trần Văn Đạt (2013). Nghiên cứu bào chế viên nén Amoxicilin giải phóng kéo dài. Khóa luận Tốt nghiệp Dược sĩ. Khoa Dược. Trường Đại học Dược Hà Nội. 34. Timucin U., Ugur K. and Erkan R. (2014). Optimization and evaluation of Clarithromycin floating tablets using experimental mixture design. Marmara University. Turkey. 35. United States Pharmacopeial Convention (2012). The United States Pharmacopeia 34 - National Formulary 29 (USP 34 - NF 29). The United States of America. PL1 PHỤ LỤC 1 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM NGUYÊN LIỆU 1.1 Độ ẩm nguyên liệu Mẫu Độ ẩm (%) Độ ẩm trung bình (%) NL1 1,21 1,21 NL2 1,22 NL3 1,20 1.2 Định tính nguyên liệu 1.3 Định lượng nguyên liệu Mẫu Bình Độ hấp thu Độ hấp thu trung bình Nồng độ CLA (mcg/mL) Lượng CLA Lượng CLA cân (g) Hàm lượng % Nguyên liệu 1 0,343 0,344 59,28 0,0247 0,0257 96,1 2 0,344 3 0,344 Chuẩn 1 0,349 0,348 60 0,025 0,0257 97,45 2 0,347 3 0,348 PL2 2 KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA ĐỘ HẤP THU MẪU THỬ THEO THỜI GIAN Mẫu Khối lượng cân (mg) Độ hấp thu 5 phút 10 phút 15 phút 30 phút 60 phút Mẫu Chuẩn 0,0247 0,325 0,335 0,348 0,348 0,348 Mẫu nguyên liệu 0,025 0,318 0,325 0,344 0,344 0,344 Thời điểm Lần đo ABS Mẫu Chuẩn ABS trung bình Mẫu Chuẩn ABS nguyên liệu ABS trung bình nguyên liệu 5 phút 1 0,324 0,325 0,318 0,318 2 0,326 0,32 3 0,325 0,317 10 phút 1 0,336 0,335 0,324 0,325 2 0,334 0,323 3 0,335 0,327 15 phút 1 0,349 0,348 0,344 0,344 2 0,348 0,344 3 0,348 0,345 30 phút 1 0,347 0,348 0,343 0,344 2 0,348 0,345 3 0,348 0,344 60 phút 1 0,348 0,348 0,345 0,344 2 0,347 0,344 3 0,349 0,344 PL3 3 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CLA 3.1 Tính đặc hiệu Mẫu Bình Độ hấp thu Độ hấp thu trung bình Mẫu thử có hoạt chất 1 0,346 0,348 1,24 % 2 0,345 3 0,351 4 0,344 5 0,352 6 0,350 Mẫu giả định 1 0,004 0,0043 2 0,005 3 0,004 4 0,004 5 0,004 6 0,005 %100x A A thu giadinh PL4 Phổ hấp thu UV - Vis của dung môi Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử có hoạt chấtvà mẫu giả định 3.2 Khoảng tuyến tính Bình Nồng độ (mcg/ml) ABS 1 20 0,124 2 40 0,243 3 60 0,348 4 80 0,422 5 120 0,646 6 140 0,737 PL5 3.3 Độ chính xác 3.4 Độ đúng Bình ABS Nồng độ (mcg/ml) Nồng độ trung bình (mcg/ml) RSD (%) 1 0,349 62,68 63,80 1,715 2 0,35 62,88 3 0,35 62,88 4 0,359 64,66 5 0,359 64,66 6 0,361 65,05 Mẫu Lần đo Độ hấp thu Độ hấp thu trung bình Nồng độ Lượng chuẩn tìm thấy Lượng chuẩn thêm vào Tỷ lệ phục hồi (mcg/mL) (mcg/mL) (mcg/mL) (%) 1 1 0,345 0,347 62,29 0 0 2 0,350 3 0,347 2 1 0,589 0,589 110,1 47,81 48 99,6 2 0,592 3 0,586 3 1 0,657 0,656 123,33 61,04 60 101,73 2 0,658 3 0,654 4 1 0,711 0,709 133,8 71,51 72 99,32 2 0,714 3 0,704 PL6 4. KẾT QUẢ KHẢO SÁT VIÊN PLACEBO 4.1 Khảo sát avicel Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên D1 1 51 48 8,4 9 tốt 2 52 9,5 tốt 3 36 10,0 tốt 4 41 8,8 tốt 5 48 9,2 tốt 6 60 8,1 tốt D2 1 56 50 9,6 10,05 tốt 2 44 10,8 tốt 3 53 9,0 tốt 4 62 11,3 tốt 5 38 10,2 tốt 6 47 9,4 tốt D3 1 49 56 10,8 10,30 tốt 2 57 10,2 tốt 3 66 11,2 tốt 4 47 9,5 tốt 5 63 9,8 tốt 6 54 10,3 tốt D4 1 55 61 10,6 10,80 tốt 2 68 10,5 tốt 3 60 11,8 tốt 4 49 10,0 tốt 5 72 12,2 tốt 6 62 9,7 tốt D5 1 48 62 9,5 10,60 tốt 2 62 10,7 tốt 3 73 11,5 tốt 4 70 11,7 tốt 5 54 9,8 tốt 6 65 10,4 tốt D6 1 80 84 13,2 12,30 tốt 2 96 12,7 tốt 3 89 11,6 tốt 4 72 12,4 tốt 5 97 10,9 tốt 6 70 13,0 tốt PL7 4.2 Khảo sát HPMC K4M và acid citric Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên M4.1 Viên không nổi M4.2 1 646 732 7,5 <8 kém 2 747 7,2 kém 3 829 7,0 kém 4 697 6,6 kém 5 841 6,8 kém 6 632 7,8 kém M4.3 1 772 718 6,5 <8 kém 2 712 6,9 kém 3 693 7,5 kém 4 649 7,3 kém 5 804 7,7 kém 6 678 7,1 kém M4.4 1 566 608 8,7 >8 kém 2 672 8,0 kém 3 635 8,6 kém 4 576 9,1 kém 5 590 9,4 kém 6 609 8,3 kém M4.5 1 87 77 9,7 >8 kém 2 78 8,8 kém 3 61 9,2 kém 4 72 9,0 kém 5 90 8,3 kém 6 74 8,2 kém M4.6 1 57 65 9,3 >8 kém 2 63 8,7 kém 3 68 8,8 kém 4 78 10,3 kém 5 70 9,5 kém 6 54 8,0 kém M4.7 1 672 704 8,5 >8 khá 2 763 8,2 khá 3 721 9,1 khá 4 656 8,4 khá 5 680 9,6 khá 6 732 9,0 khá PL8 Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên M4.8 1 61 75 10,2 >8 khá 2 78 9,4 khá 3 83 8,1 khá 4 71 9,3 khá 5 92 8,6 khá 6 65 8,5 khá M4.9 1 65 62 8,2 >8 kém 2 50 8,9 kém 3 67 9,7 kém 4 54 8,5 kém 5 75 10,5 kém 6 61 9,1 kém 4.3 Khảo sát HPMC K15M và acid citric Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên M1.1 Viên không nổi M1.2 1 929 895 6,9 <8 khá 2 962 7,6 3 851 7,0 4 837 7,3 5 923 7,1 6 868 7,5 M1.3 1 832 876 6,7 <8 kém 2 923 7,7 3 856 6,9 4 885 7,5 5 907 7,2 6 853 7,8 M1.4 1 942 896 7,8 <8 khá 2 830 6,5 3 978 6,8 4 877 7,2 5 895 7,9 6 854 7,5 PL9 Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên M1.5 1 124 102 8,6 >8 tốt 2 93 9,0 3 98 8,5 4 120 8,7 5 87 9,2 6 90 8,2 M1.6 1 78 89 9,1 >8 tốt 2 87 8,9 3 95 8,0 4 99 8,4 5 84 8,5 6 91 9,5 M1.7 Viên không nổi M1.8 1 103 96 10,4 >8 tốt 2 94 9,5 3 88 9,2 4 112 8,8 5 97 9,3 6 82 8,4 M1.9 1 75 82 8,6 >8 tốt 2 66 9,7 3 90 8,4 4 96 8,9 5 79 9,0 6 86 10,1 4.4 Khảo sát HPMC 615 và acid citric Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên Viên không nổi PL10 4.5 Khảo sát hỗn hợp HPMC K15M và HPMC K4M Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên M6.1 1 95 80 8,5 >8 Kém 2 82 9,3 3 67 9,0 4 73 8,8 5 71 10,5 6 92 8,3 M6.2 1 46 58 8,9 >8 kém 2 63 9,2 3 52 10,7 4 70 8,4 5 56 10,3 6 61 8,5 M6.3 1 67 55 9,5 >8 kém 2 52 9,4 3 46 8,6 4 61 9,7 5 48 8,2 6 56 10,1 M6.4 1 73 67 8,7 >8 khá 2 76 9,6 3 66 8,5 4 54 9,1 5 60 10 6 71 9,5 M6.5 1 77 80 8,3 >8 kém 2 93 8,8 3 85 8,4 4 65 8,2 5 71 9,2 6 89 8,7 M6.6 1 58 59 10,7 >8 kém 2 46 9,6 3 67 10,4 4 53 9,2 5 59 10,8 6 71 8,9 PL11 Mã số Công thức Viên FLT (giây) FLT trung bình (giây) TFT (giờ) TFT trung bình (giờ) Tính nguyên vẹn của viên M6.7 1 55 62 8,5 >8 Tốt 2 60 9,8 3 59 8,7 4 71 8,3 5 74 10,6 6 53 9,6 M6.8 1 67 60 8,7 >8 khá 2 48 9,0 3 59 9,4 4 72 8,4 5 52 8,8 6 62 9,2 M6.9 1 88 80 8,2 >8 kém 2 76 9,1 3 69 9,7 4 63 10,3 5 94 10,5 6 90 9,5 5 KẾT QUẢ KHẢO SÁT 9 CÔNG THỨC CƠ BẢN 5.1 Kết quả khảo sát độ nổi Thông số CÔNG THỨC 1 – Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 2411 2397 2395 2405 2394 2398 2400 TFT (giờ) 12,4 12,6 12,5 12,7 12,8 12,6 12,60 Thông số CÔNG THỨC 2 – Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 84 85 89 80 85 87 85 TFT (giờ) 10 18 15 11 14 16 14,00 Thông số CÔNG THỨC 3 – Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 64 61 61 60 61 65 62 TFT (giờ) 11 14 13 15 14 15 13,60 PL12 Thông số CÔNG THỨC 4 - Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 350 367 365 370 363 369 364 TFT (giờ) 15 16 19 13 12 12 14,50 Thông số CÔNG THỨC 5 - Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 61 65 58 55 63 58 60 TFT (giờ) 15 18 16 21 17 15 17,00 Thông số CÔNG THỨC 8 - Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 65 76 59 60 73 68 67 TFT (giờ) 15 18 16 13 17 10 14,80 Thông số CÔNG THỨC 9 - Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 51 59 57 58 59 58 57 TFT (giờ) 16 19 10 11 9 10 12,50 Thông số CÔNG THỨC 6 - Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 57 50 54 59 60 56 56 TFT (giờ) 15 12 14 12 11 14 13,00 Thông số CÔNG THỨC 7 - Viên Giá trị trung bình 1 2 3 4 5 6 FLT (giây) 345 340 341 337 338 339 340 TFT (giờ) 17 15 19 18 19 16 17,33 PL13 5.2 Kết quả khảo sát độ hòa tan CT1 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,034 0,44 4,35 0,87 2 giờ 990 0,063 6,24 61,80 12,36 4 giờ 980 0,202 33,68 330,10 66,02 8 giờ 970 0,246 42,27 410,40 82,08 12 giờ 960 0,267 46,40 446,30 89,26 2 1 giờ 1000 0,035 0,57 5,65 1,13 2 giờ 990 0,058 5,28 52,35 10,47 4 giờ 980 0,262 45,45 445,45 89,09 8 giờ 970 0,268 46,61 452,60 90,52 12 giờ 960 0,305 54,03 519,70 103,94 3 1 giờ 1000 0,034 0,42 4,20 0,84 2 giờ 990 0,055 4,62 45,75 9,15 4 giờ 980 0,229 38,94 381,65 76,33 8 giờ 970 0,250 43,08 418,30 83,66 12 giờ 960 0,257 44,43 427,40 85,48 4 1 giờ 1000 0,034 0,37 3,70 0,74 2 giờ 990 0,055 4,64 45,95 9,19 4 giờ 980 0,210 35,29 345,90 69,18 8 giờ 970 0,240 41,15 399,60 79,92 12 giờ 960 0,259 44,96 432,40 86,48 5 1 giờ 1000 0,034 0,51 5,10 1,02 2 giờ 990 0,063 6,17 61,10 12,22 4 giờ 980 0,232 39,49 387,05 77,41 8 giờ 970 0,244 41,90 406,85 81,37 12 giờ 960 0,266 46,32 445,55 89,11 6 1 giờ 1000 0,034 0,44 4,35 0,87 2 giờ 990 0,053 4,22 41,80 8,36 4 giờ 980 0,227 38,56 377,90 75,58 8 giờ 970 0,241 41,40 402,05 80,41 12 giờ 960 0,271 47,32 455,15 91,03 PL14 CT2 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,035 0,75 7,50 1,50 2 giờ 990 0,065 6,66 66,00 13,20 4 giờ 980 0,150 23,41 229,50 45,90 8 giờ 970 0,262 45,59 442,50 88,50 12 giờ 960 0,275 48,05 462,00 92,40 2 1 giờ 1000 0,036 0,77 7,70 1,54 2 giờ 990 0,068 7,11 70,50 14,10 4 giờ 980 0,153 23,91 234,35 46,87 8 giờ 970 0,253 43,78 425,00 85,00 12 giờ 960 0,283 49,74 478,25 95,65 3 1 giờ 1000 0,036 0,84 8,35 1,67 2 giờ 990 0,058 5,22 51,70 10,34 4 giờ 980 0,155 24,39 239,10 47,82 8 giờ 970 0,248 42,81 415,60 83,12 12 giờ 960 0,259 44,82 431,00 86,20 4 1 giờ 1000 0,036 0,93 9,25 1,85 2 giờ 990 0,065 6,59 65,30 13,06 4 giờ 980 0,158 24,89 243,95 48,79 8 giờ 970 0,252 43,50 422,25 84,45 12 giờ 960 0,264 45,80 440,40 88,08 5 1 giờ 1000 0,037 0,95 9,50 1,90 2 giờ 990 0,063 6,22 61,65 12,33 4 giờ 980 0,158 24,97 244,75 48,95 8 giờ 970 0,240 41,18 399,75 79,95 12 giờ 960 0,266 46,30 445,25 89,05 6 1 giờ 1000 0,036 0,87 8,70 1,74 2 giờ 990 0,061 5,69 56,40 11,28 4 giờ 980 0,150 23,41 229,50 45,90 8 giờ 970 0,250 43,09 418,25 83,65 12 giờ 960 0,255 44,09 424,00 84,80 PL15 CT3 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,068 7,15 71,50 14,30 2 giờ 990 0,099 13,30 131,85 26,37 4 giờ 980 0,200 33,35 327,00 65,40 8 giờ 970 0,219 37,06 360,05 72,01 12 giờ 960 0,267 46,49 447,25 89,45 2 1 giờ 1000 0,079 9,38 93,80 18,76 2 giờ 990 0,115 16,39 162,45 32,49 4 giờ 980 0,195 32,33 317,10 63,42 8 giờ 970 0,212 35,56 345,50 69,10 12 giờ 960 0,264 45,89 441,50 88,30 3 1 giờ 1000 0,081 9,75 97,45 19,49 2 giờ 990 0,114 16,28 161,35 32,27 4 giờ 980 0,191 31,50 309,00 61,80 8 giờ 970 0,215 36,13 351,00 70,20 12 giờ 960 0,274 47,87 460,50 92,10 4 1 giờ 1000 0,076 8,79 87,90 17,58 2 giờ 990 0,105 14,48 143,50 28,70 4 giờ 980 0,183 29,96 293,80 58,76 8 giờ 970 0,212 35,54 345,30 69,06 12 giờ 960 0,281 49,34 474,55 94,91 5 1 giờ 1000 0,074 8,28 82,75 16,55 2 giờ 990 0,101 13,67 135,50 27,10 4 giờ 980 0,195 32,32 317,00 63,40 8 giờ 970 0,216 36,49 354,45 70,89 12 giờ 960 0,271 47,35 455,50 91,10 6 1 giờ 1000 0,078 9,16 91,60 18,32 2 giờ 990 0,103 14,13 140,00 28,00 4 giờ 980 0,197 32,59 319,60 63,92 8 giờ 970 0,212 35,72 347,00 69,40 12 giờ 960 0,276 48,21 463,70 92,74 PL16 CT4 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,033 0,24 2,40 0,48 2 giờ 990 0,075 8,54 84,60 16,92 4 giờ 980 0,235 40,14 393,50 78,70 8 giờ 970 0,271 47,22 458,50 91,70 12 giờ 960 0,267 46,57 448,00 89,60 2 1 giờ 1000 0,033 0,27 2,65 0,53 2 giờ 990 0,077 8,88 88,00 17,60 4 giờ 980 0,237 40,60 398,00 79,60 8 giờ 970 0,271 47,27 459,00 91,80 12 giờ 960 0,286 50,25 483,35 96,67 3 1 giờ 1000 0,033 0,26 2,60 0,52 2 giờ 990 0,077 8,94 88,60 17,72 4 giờ 980 0,239 40,89 400,80 80,16 8 giờ 970 0,261 45,38 440,70 88,14 12 giờ 960 0,285 49,97 480,65 96,13 4 1 giờ 1000 0,033 0,25 2,45 0,49 2 giờ 990 0,075 8,55 84,70 16,94 4 giờ 980 0,241 41,39 405,75 81,15 8 giờ 970 0,265 46,06 447,25 89,45 12 giờ 960 0,287 50,43 485,10 97,02 5 1 giờ 1000 0,033 0,25 2,50 0,50 2 giờ 990 0,077 8,98 89,00 17,80 4 giờ 980 0,245 42,14 413,10 82,62 8 giờ 970 0,266 46,32 449,80 89,96 12 giờ 960 0,287 50,52 486,00 97,20 6 1 giờ 1000 0,033 0,26 2,60 0,52 2 giờ 990 0,075 8,58 85,05 17,01 4 giờ 980 0,237 40,52 397,20 79,44 8 giờ 970 0,274 47,84 464,50 92,90 12 giờ 960 0,269 46,81 450,30 90,06 PL17 CT5 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,133 19,92 199,20 39,84 2 giờ 990 0,227 38,60 382,50 76,50 4 giờ 980 0,256 44,33 435,00 87,00 8 giờ 970 0,298 52,65 511,70 102,34 12 giờ 960 0,303 53,55 515,60 103,12 2 1 giờ 1000 0,154 24,16 241,60 48,32 2 giờ 990 0,228 38,87 385,20 77,04 4 giờ 980 0,254 43,83 430,15 86,03 8 giờ 970 0,291 51,32 498,85 99,77 12 giờ 960 0,305 53,90 519,00 103,80 3 1 giờ 1000 0,152 23,79 237,90 47,58 2 giờ 990 0,247 42,60 422,15 84,43 4 giờ 980 0,241 41,26 405,05 81,01 8 giờ 970 0,300 52,93 514,50 102,9 12 giờ 960 0,304 53,74 517,50 103,50 4 1 giờ 1000 0,132 19,91 199,05 39,81 2 giờ 990 0,249 42,94 425,55 85,11 4 giờ 980 0,252 43,61 428,00 85,60 8 giờ 970 0,297 52,51 510,40 102,08 12 giờ 960 0,292 51,34 494,45 98,89 5 1 giờ 1000 0,156 24,55 245,50 49,10 2 giờ 990 0,251 43,26 428,75 85,75 4 giờ 980 0,252 43,57 427,70 85,54 8 giờ 970 0,302 53,34 518,50 103,70 12 giờ 960 0,294 51,76 498,50 99,70 6 1 giờ 1000 0,125 18,40 184,00 36,80 2 giờ 990 0,237 40,51 401,50 80,30 4 giờ 980 0,261 45,30 444,55 88,91 8 giờ 970 0,292 51,39 499,50 99,90 12 giờ 960 0,305 53,97 519,70 103,94 PL18 CT6 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,051 3,78 37,80 7,56 2 giờ 990 0,067 6,96 69,00 13,80 4 giờ 980 0,146 22,59 221,50 44,30 8 giờ 970 0,271 47,33 459,45 91,89 12 giờ 960 0,292 51,48 495,00 99,00 2 1 giờ 1000 0,051 3,82 38,15 7,63 2 giờ 990 0,068 7,08 70,15 14,03 4 giờ 980 0,138 20,93 205,25 41,05 8 giờ 970 0,267 46,46 451,00 90,20 12 giờ 960 0,282 49,50 476,00 95,20 3 1 giờ 1000 0,052 4,03 40,25 8,05 2 giờ 990 0,071 7,85 77,75 15,55 4 giờ 980 0,141 21,51 210,90 42,18 8 giờ 970 0,272 47,49 461,00 92,20 12 giờ 960 0,286 50,18 482,50 96,50 4 1 giờ 1000 0,050 3,70 37,00 7,40 2 giờ 990 0,065 6,57 65,10 13,02 4 giờ 980 0,126 18,64 182,75 36,55 8 giờ 970 0,265 46,05 447,00 89,40 12 giờ 960 0,294 51,82 498,25 99,65 5 1 giờ 1000 0,051 3,73 37,25 7,45 2 giờ 990 0,068 7,11 70,50 14,10 4 giờ 980 0,133 19,94 195,55 39,11 8 giờ 970 0,265 46,03 446,80 89,36 12 giờ 960 0,296 52,21 501,95 100,39 6 1 giờ 1000 0,051 3,84 38,40 7,68 2 giờ 990 0,075 8,57 84,90 16,98 4 giờ 980 0,133 20,01 196,20 39,24 8 giờ 970 0,274 47,84 464,40 92,88 12 giờ 960 0,290 51,05 490,90 98,18 PL19 CT7 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,038 1,18 11,75 2,35 2 giờ 990 0,060 5,55 55,00 11,00 4 giờ 980 0,277 48,52 475,60 95,12 8 giờ 970 0,294 51,83 503,35 100,67 12 giờ 960 0,303 53,59 515,50 103,10 2 1 giờ 1000 0,039 1,54 15,40 3,08 2 giờ 990 0,068 7,16 71,00 14,20 4 giờ 980 0,265 46,10 451,90 90,38 8 giờ 970 0,309 54,84 532,50 106,50 12 giờ 960 0,306 54,13 520,75 104,15 3 1 giờ 1000 0,041 1,78 17,80 3,56 2 giờ 990 0,072 8,01 79,35 15,87 4 giờ 980 0,275 48,05 471,00 94,20 8 giờ 970 0,290 51,10 496,20 99,24 12 giờ 960 0,308 54,58 525,10 105,02 4 1 giờ 1000 0,039 1,35 13,45 2,69 2 giờ 990 0,074 8,40 83,25 16,65 4 giờ 980 0,260 45,19 443,00 88,60 8 giờ 970 0,300 53,10 515,60 103,12 12 giờ 960 0,305 54,00 519,50 103,90 5 1 giờ 1000 0,040 1,62 16,20 3,24 2 giờ 990 0,067 7,01 69,50 13,90 4 giờ 980 0,262 45,45 445,50 89,10 8 giờ 970 0,305 53,99 524,20 104,84 12 giờ 960 0,294 51,86 498,90 99,78 6 1 giờ 1000 0,038 1,18 11,75 2,35 2 giờ 990 0,066 6,86 68,00 13,60 4 giờ 980 0,263 45,60 447,00 89,40 8 giờ 970 0,307 54,35 527,70 105,54 12 giờ 960 0,306 54,18 521,20 104,24 PL20 CT8 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,068 7,09 70,90 14,18 2 giờ 990 0,120 17,52 173,60 34,72 4 giờ 980 0,145 22,44 220,20 44,04 8 giờ 970 0,227 38,61 375,00 75,00 12 giờ 960 0,271 47,20 454,00 90,80 2 1 giờ 1000 0,079 9,28 92,80 18,56 2 giờ 990 0,128 19,07 189,00 37,80 4 giờ 980 0,145 22,47 220,45 44,09 8 giờ 970 0,235 40,10 389,45 77,89 12 giờ 960 0,284 49,85 479,50 95,90 3 1 giờ 1000 0,071 7,84 78,35 15,67 2 giờ 990 0,130 19,42 192,50 38,50 4 giờ 980 0,154 24,08 236,25 47,25 8 giờ 970 0,237 40,51 393,45 78,69 12 giờ 960 0,289 50,86 489,15 97,83 4 1 giờ 1000 0,069 7,29 72,85 14,57 2 giờ 990 0,115 16,55 164,05 32,81 4 giờ 980 0,143 21,91 215,00 43,00 8 giờ 970 0,242 41,50 403,00 80,60 12 giờ 960 0,274 47,77 459,50 91,90 5 1 giờ 1000 0,080 9,50 95,00 19,00 2 giờ 990 0,134 20,28 201,00 40,20 4 giờ 980 0,156 24,52 240,60 48,12 8 giờ 970 0,232 39,58 384,45 76,89 12 giờ 960 0,277 48,44 466,00 93,20 6 1 giờ 1000 0,070 7,55 75,50 15,10 2 giờ 990 0,136 20,67 204,85 40,97 4 giờ 980 0,164 26,14 256,50 51,30 8 giờ 970 0,228 38,70 375,90 75,18 12 giờ 960 0,271 47,35 455,50 91,10 PL21 CT9 - Viên Thời điểm Lượng dịch còn lại (ml) Độ hấp thu Nồng độ CLA hòa tan (mcg/ml) Lượng CLA hòa tan (mg) % GPHC 1 1 giờ 1000 0,060 5,65 56,50 11,30 2 giờ 990 0,123 18,04 178,80 35,76 4 giờ 980 0,153 23,98 235,25 47,05 8 giờ 970 0,203 33,79 328,20 65,64 12 giờ 960 0,269 46,95 451,50 90,30 2 1 giờ 1000 0,058 5,22 52,20 10,44 2 giờ 990 0,113 16,04 159,00 31,80 4 giờ 980 0,146 22,63 221,95 44,39 8 giờ 970 0,215 36,18 351,35 70,27 12 giờ 960 0,284 49,80 478,90 95,78 3 1 giờ 1000 0,061 5,71 57,10 11,42 2 giờ 990 0,107 14,80 146,70 29,34 4 giờ 980 0,152 23,77 233,15 46,63 8 giờ 970 0,217 36,68 356,25 71,25 12 giờ 960 0,289 50,81 488,55 97,71 4 1 giờ 1000 0,058 5,28 52,80 10,56 2 giờ 990 0,102 13,95 138,25 27,65 4 giờ 980 0,141 21,60 211,85 42,37 8 giờ 970 0,204 34,07 330,90 66,18 12 giờ 960 0,286 50,28 483,40 96,68 5 1 giờ 1000 0,056 4,80 48,00 9,60 2 giờ 990 0,115 16,50 163,55 32,71 4 giờ 980 0,151 23,64 231,85 46,37 8 giờ 970 0,210 35,16 341,50 68,30 12 giờ 960 0,289 50,84 488,90 97,78 6 1 giờ 1000 0,050 3,52 35,20 7,04 2 giờ 990 0,108 15,07 149,35 29,87 4 giờ 980 0,150 23,36 229,10 45,82 8 giờ 970 0,206 34,52 335,25 67,05 12 giờ 960 0,282 49,44 475,40 95,08 PL22 6 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM BÁN THÀNH PHẨM CỦA 9 CÔNG THỨC CƠ BẢN 6.1 Độ ẩm của bột CT Lần thử Độ ẩm Độ ẩm trung bình Yêu cầu Đánh giá 1 1 1,33 1,34 < 2 % Đạt 2 1,34 3 1,34 2 1 1,33 1,33 Đạt 2 1,33 3 1,34 3 1 1,34 1,34 Đạt 2 1,34 3 1,35 4 1 1,33 1,32 Đạt 2 1,31 3 1,32 5 1 1,37 1,35 Đạt 2 1,35 3 1,32 6 1 1,33 1,34 Đạt 2 1,33 3 1,35 7 1 1,34 1,34 Đạt 2 1,34 3 1,33 8 1 1,31 1,32 Đạt 2 1,33 3 1,31 9 1 1,32 1,32 Đạt 2 1,32 3 1,32 PL23 6.2 Tỷ trọng biểu kiến CT Lần thử Thể tích Khối lượng bột Tỷ trọng biểu kiến Tỷ trọng biểu kiến trung bình Đánh giá 1 1 44,7 30 0,671 0,670 Đạt 2 44,8 30 0,670 3 44,8 30 0,670 2 1 45,0 30 0,667 0,669 Đạt 2 45,0 30 0,667 3 44,5 30 0,674 3 1 44,5 30 0,674 0,668 Đạt 2 45,1 30 0,665 3 45,2 30 0,664 4 1 44,9 30 0,668 0,668 Đạt 2 44,8 30 0,669 3 45,0 30 0,667 5 1 45,0 30 0,666 0,667 Đạt 2 45,1 30 0,665 3 44,8 30 0,669 6 1 44,8 30 0,669 0,668 Đạt 2 45,0 30 0,667 3 45,0 30 0,667 7 1 44,8 30 0,670 0,666 Đạt 2 45,1 30 0,665 3 45,2 30 0,664 8 1 44,7 30 0,671 0,668 Đạt 2 45,1 30 0,665 3 45,0 30 0,667 9 1 44,9 30 0,668 0,668 Đạt 2 44,9 30 0,668 3 44,8 30 0,669 PL24 6.3 Độ trơn chảy CT Lần thử Chiều cao Đường kính Chiều cao trung bình Đường kính trung bình tanα αo Đánh giá 1 1 1,7 8,3 1,633 8,433 0,3874 21,1 Đạt 2 1,8 8,4 3 1,4 8,6 2 1 1,9 8 1,633 8,367 0,3904 21,3 Đạt 2 1,4 8,4 3 1,6 8,7 3 1 1,7 8,3 1,600 8,533 0,3750 20,6 Đạt 2 1,6 8,5 3 1,5 8,8 4 1 1,8 8,6 1,700 8,567 0,3969 21,6 Đạt 2 1,6 8,7 3 1,7 8,4 5 1 1,9 8,5 1,633 8,600 0,3798 20,8 Đạt 2 1,6 8,7 3 1,4 8,6 6 1 1,5 8,8 1,633 8,533 0,3828 20,9 Đạt 2 1,7 8,5 3 1,7 8,3 7 1 1,9 8,5 1,700 8,533 0,3984 21,7 Đạt 2 1,4 8,3 3 1,8 8,8 8 1 1,3 8,9 1,633 8,633 0,3784 20,7 Đạt 2 2 8,4 3 1,6 8,6 9 1 1,5 8,6 1,600 8,500 0,3765 20,6 Đạt 2 1,7 8,3 3 1,6 8,6 PL25 7 KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM THÀNH PHẨM CỦA 9 CÔNG THỨC CƠ BẢN 7.1 Hình thức cảm quan Công thức 1 Công thức 2 Công thức 3 Công thức 4 Công thức 5 Công thức 6 Công thức 7 Công thức 8 Công thức 9 PL26 7.2 Khối lượng trung bình Viên CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch Khối lượng viên % Chênh lệch 1 1,0100 1,73 0,9869 1,53 1,0103 1,05 0,9983 0,25 1,0056 0,61 1,0009 0,09 1,0083 0,84 0,9970 0,3 0,9999 0,18 2 0,9821 1,08 0,9965 0,57 1,0010 0,12 0,9856 1,52 1,0081 0,86 1,0099 0,99 1,0021 0,22 0,9891 1,09 1,0001 0,16 3 0,9844 0,85 1,0085 0,63 0,9995 0,03 1,0054 0,46 0,9893 1,02 0,9897 1,03 0,9949 0,50 1,0073 0,73 1,0000 0,17 4 0,9793 1,36 1,0162 1,40 0,9998 0,00 1,0050 0,42 0,9901 0,94 0,9801 1,99 0,9870 1,29 1,0096 0,96 1,0018 0,01 5 0,9987 0,59 0,9804 2,18 0,9897 1,01 1,0101 0,93 1,0005 0,10 1,0048 0,48 0,9898 1,01 0,9996 0,04 0,9980 0,37 6 0,9830 0,99 1,0030 0,08 1,0026 0,28 1,0089 0,81 1,0091 0,96 1,0012 0,12 1,0017 0,18 0,9895 1,05 1,0071 0,54 7 1,0026 0,99 1,0012 0,10 1,0089 0,91 0,9994 0,14 0,9989 0,06 1,0079 0,79 1,0100 1,01 1,0091 0,91 1,0007 0,10 8 1,0051 1,24 1,0060 0,38 1,0005 0,07 0,9892 1,16 1,0015 0,20 0,9883 1,17 1,0009 0,10 1,0089 0,89 0,9989 0,28 9 0,9930 0,02 1,0040 0,18 1,0011 0,13 1,0019 0,11 0,9895 1,00 1,0086 0,86 0,9890 1,09 1,0006 0,06 1,0004 0,13 10 0,9881 0,47 1,0069 0,47 0,9949 0,49 1,0025 0,17 1,0069 0,74 0,9859 1,41 0,9998 0,01 0,9899 1,01 1,0011 0,06 11 0,9931 0,03 1,0010 0,12 0,9876 1,22 0,9873 1,35 0,9889 1,06 1,0108 1,08 1,0101 1,02 0,9896 1,04 0,9889 1,28 12 0,9874 0,54 0,9876 1,46 0,9913 0,85 0,9958 0,50 1,0103 1,08 1,0011 0,11 0,9915 0,84 1,0012 0,12 1,0012 0,05 13 0,9997 0,70 1,0015 0,07 0,9999 0,01 1,0092 0,84 1,0099 1,04 1,0101 1,01 1,0071 0,72 1,0009 0,09 0,9990 0,27 14 0,9980 0,52 1,0015 0,07 1,0002 0,04 1,0071 0,63 1,0014 0,19 0,9981 0,19 0,9926 0,73 1,0003 0,03 1,0015 0,02 15 0,9890 0,38 1,0145 1,23 0,9997 0,01 0,9894 1,14 0,9917 0,78 1,0015 0,15 0,9998 0,01 0,9917 0,83 1,0011 0,06 16 0,9836 0,93 1,0285 2,62 1,0065 0,67 0,9919 0,89 1,0053 0,58 1,0003 0,03 1,0090 0,91 0,9879 1,21 1,0101 0,84 17 1,0000 0,73 0,9937 0,85 1,0003 0,05 1,0051 0,43 0,9899 0,96 1,0057 0,57 0,9979 0,20 1,0012 0,12 1,0097 0,80 18 1,0045 1,18 0,9903 1,19 1,0021 0,23 1,0045 0,37 0,9918 0,77 1,0061 0,61 1,0004 0,05 1,0001 0,01 0,9998 0,19 19 0,9763 1,66 1,0147 1,25 0,9998 0,00 1,0119 1,11 1,0043 0,48 0,9917 0,83 1,0047 0,48 0,9998 0,02 1,0109 0,92 20 0,9981 0,53 1,0011 0,11 0,9995 0,03 1,0065 0,57 0,9974 0,21 0,9975 0,25 1,0016 0,17 1,0003 0,03 1,0045 0,28 KLTB 0,9928 0,83 1,0022 0,82 0,9998 0,36 1,0008 0,69 0,9995 0,68 1,0000 0,69 0,9999 0,57 0,9987 0,53 1,0017 0,33 Đánh giá Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt PL27 7.3 Độ cứng Viên CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 CT9 1 10,03 10,02 10,11 10,05 10,15 10,01 10,01 10,07 10,05 2 10,02 10,02 10,08 10,03 10,10 10,03 10,01 10,01 10,03 3 10,01 10,00 10,02 10,04 10,05 10,04 10,03 10,04 10,04 4 10,03 10,05 10,11 10,00 10,10 10,03 10,04 10,05 10,04 5 10,11 10,04 10,07 10,01 10,04 10,01 10,04 10,04 10,04 6 10,07 10,11 10,02 10,01 10,05 10,05 10,01 10,02 10,01 7 10,03 10,05 10,00 10,04 10,04 10,04 10,03 10,00 10,00 8 10,04 10,00 10,04 10,08 10,12 10,05 10,02 10,09 10,00 9 10,03 10,01 10,03 10,10 10,05 10,03 10,04 10,12 10,05 10 10,02 10,02 10,00 10,03 10,03 10,09 10,09 10,08 10,08 11 10,00 10,01 10,01 10,05 10,01 10,01 9,99 10,04 10,04 12 10,01 10,01 10,03 10,05 10,03 10,00 10,00 10,02 10,05 13 10,02 10,03 10,02 10,03 10,02 9,99 9,98 10,05 10,06 14 10,03 10,04 10,08 10,01 10,05 10,05 10,09 10,03 10,03 15 10,02 9,99 10,02 10,00 10,03 10,09 10,04 10,04 10,03 16 10,02 10,10 10,02 10,00 10,00 10,05 10,05 10,03 10,00 17 10,04 10,08 9,98 10,04 10,06 10,04 10,04 10,02 10,02 18 10,03 10,02 10,00 10,12 10,04 10,11 10,03 10,03 10,04 19 10,03 10,02 10,01 10,10 10,04 10,06 10,03 10,01 10,02 20 10,03 10,01 10,03 10,04 10,03 10,03 10,01 10,13 10,02 TB 10,031 10,032 10,034 10,042 10,052 10,041 10,029 10,046 10,033 RSD 0,233 0,325 0,366 0,348 0,374 0,306 0,278 0,353 0,209 Đánh giá Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt PL28 7.4 Độ mài mòn Tổng khối lượng 20 viên % Độ mài mòn Trước khi thử Sau khi thử CT1 19,9989 19,8652 0,6685 CT2 20,0190 19,8715 0,7368 CT3 19,9998 19,8634 0,6820 CT4 19,9872 19,8706 0,5834 CT5 20,1012 19,8879 1,0611 CT6 20,0078 19,8970 0,5538 CT7 19,9891 19,7992 0,9500 CT8 19,9949 19,8092 0,9287 CT9 20,0795 19,9596 0,5971 PL29 7.4 Hàm lượng % CT Bình ABS ABS trung bình Nồng độ CLA định lượng Lượng cân Nồng độ lí thuyết Hàm lượng % 1 1 0,336 0,335 59,982 1,0011 60,066 99,86 2 0,335 3 0,335 2 1 0,337 0,335 59,97 0,9997 59,982 99,98 2 0,334 3 0,334 3 1 0,345 0,342 61,291 1,0004 60,024 102,11 2 0,339 3 0,341 4 1 0,336 0,336 60,096 1,0001 60,006 100,15 2 0,336 3 0,335 5 1 0,337 0,336 60,024 1,0009 60,054 99,95 2 0,335 3 0,336 6 1 0,342 0,340 60,864 0,9999 59,994 101,45 2 0,339 3 0,339 7 1 0,338 0,338 60,54 1,0004 60,024 100,86 2 0,338 3 0,338 8 1 0,337 0,335 59,994 1,0000 60,000 99,99 2 0,334 3 0,333 9 1 0,345 0,345 61,8 0,9999 59,994 103,01 2 0,344 3 0,345 TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM KHOA DƯỢC - ĐIỀU DƯỠNG Độc lập – Tự do – Hạnh phúc GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG CHẤM KHÓA LUẬN Họ và tên sinh viên: Dương Minh Chiến Lớp: Đại học dược 7C MSSV: 12D720401197 Tên đề tài: “Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên nén nổi Clarithromycin 500 mg” Cán bộ hướng dẫn: DS.CKI. Trầm Hạnh Dung Khóa luận được bảo vệ vào ngày 06 tháng 07 năm 2017 tại Trường Đại học Tây Đô. Sau khi thảo luận với giảng viên hướng dẫn tôi đã nghiêm túc tiếp thu, tiến hành chỉnh sửa khóa luận theo góp ý của Hội đồng và xin giải bày như sau: Hình thức TT Trang Góp ý của Hội đồng Nội dung sau khi chỉnh sửa 1 iii, 1, 17, 69 In nghiên Helicobacter pylori Helicobacter pylori 2 iv Sửa lỗi chính tả (biểu kiếm) biểu kiến 3 3 Đề cập từ viêt tắt ctv ctv: Cộng tác viên 4 v Bổ sung mục 2.4.2 trong phụ lục 2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD 5 v Sửa lại mục 2.5, 2.5.1 trong phụ lục 2.4 Tổng quan về tá dược 2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD 6 3 In nghiên Helicobacter pylori , Herpes simplex virus, Cytomegalo virus Helicobacter pylori , Herpes simplex virus, Cytomegalo virus 7 4, 9, 10, 14, 15, 17, 18, 21, 30, 59, 60, 63 Bỏ chữ and trong trích dẫn tài liệu tham khảo bằng tiếng anh (Shah S.H. and et al., 2009) Shah S.H. et al., 2009 8 10 In nghiên từ α và β trong phần tên hóa học α,β TT Trang Góp ý của Hội đồng Nội dung sau khi chỉnh sửa 9 11 In nghiên HP, Moraxella catarrhalis, Legionella spp, Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium nội bào, Toxoplasma gondii, Cryptosporidis In nghiên Mycoplasma pneumoniae và Legionella, Mycobacterium, HP HP, Moraxella catarrhalis, Legionella spp, Chlamydia spp, Ureaplasma urealyticum, Mycobacterium avium nội bào, Toxoplasma gondii, Cryptosporidis Mycoplasma pneumoniae và Legionella, Mycobacterium, HP 10 23 Thêm dấu chấm câu 11 28 Sửa số liệu trong bảng 3.11 HPMC K15M 10; 13; 14,3; 7; 10; 11,4; 5,7; 8,6; 10 HPMC K4M 10; 7; 5,7; 13; 10; 8,6; 14,3; 11,4; 10 HPMC K15M 10; 6,7; 5; 13,3; 10; 8; 15; 12; 10 HPMC K4M 10; 13,3; 15; 6,7; 10; 12; 5; 8; 10 12 30 Cách đơn vị (500mg) 500 mg 13 67, 68, 69 Chỉnh và sắp xếp lại tài liệu tham khảo cho đồng nhất 14 68 In nghiên in-vitro in-vitro 15 Đánh số trang lại phần phụ lục ( 70, 71, 72,, 98) PL1, PL2, PL3, PL4,., PL29 16 Lỗi chính tả (Đều) trang bìa và trang phụ bìa Điều Cần Thơ, ngày tháng năm . Giảng viên hướng dẫn DS.CKI. Trầm Hạnh Dung Sinh viên Dương Minh Chiến Thư ký hội đồng Ths. Đoàn Thanh Trúc Chủ tịch Hội đồng PGS.TS. Trần Công Luận