Luận án Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của Benzimidazole và Indole

Các kết quả thu được đã được thảo luận để rút ra một số mối tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính gây độc tế bào trong nghiên cứu như sau: (i) Các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole có xu hướng ức chế tốt dòng tế bào MDA-MB-231 hơn hai dòng tế bào A549 và PC3. Một nguyên tử chloro được gắn vị trí số 5 trên khung benzimidazole, cùng với sự hiện diện của các nhóm thế đẩy điện tử (OH, -OCH3, -N(CH3)2, -O-CH2-Ph) trên vòng benzene ở vị trí số 2 đã dẫn đến việc gia tăng hoạt tính ức chế tế bào ung thư, hai nguyên tử chloro cùng hiện diện ở vị trí 5 và 6 lại làm giảm hoạt tính gây độc tế bào của dẫn xuất. Nhóm thế benzoyl ở vị trí số 5 làm tăng hoạt tính kháng ung thư. Nhóm thế rút điện tử (-NO2 và CF3) ở vị trí 2’ trên vòng benzene ở vị trí số 2 trên khung benzimidazole hầu như làm giảm hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất chứa chúng, không mang lại hiệu quả trong việc cải thiện hoạt tính ức chế tế bào ung thư. (ii) Các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole không có khả năng ức chế tốt dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3. Ngoài ra, các dẫn xuất indole này còn thể hiện một đặc điểm chung đó là khả năng ức chế đồng đều trên cả 3 dòng tế bào ung thư thử nghiệm, giá trị IC50 của chúng tương đồng nhau: hoặc đều lớn hơn 100 µM, hoặc xấp xỉ bằng nhau. Sự có mặt của nhóm carboxyl ở vị trí số 2 không cần thiết cho hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole, ngược lại, nguyên tử bromo làm tăng hoạt tính của dẫn xuất. Nhóm thế đẩy điện tử (methoxy) trên vòng benzene trong hợp phần benzaldehyde đã đóng góp vào việc làm tăng hoạt tính chung của dẫn xuất 3-aminoalkylated indole và đóng góp này lớn hơn so với nhóm thế rút điện tử (chloro). Khi kết hợp với sự hiện diện của hợp phần 4-methoxybenzaldehyde, các dẫn xuất indole chứa pyrrolidine (ngoại trừ CPM) đã thể hiện sự vượt trội về hoạt tính ức chế tế bào ung thư hơn, so với các dẫn xuất indole chứa amine vòng no khác (morpholine, 1-methylpiperazine hoặc piperidine). Bốn dẫn xuất 53H, 5MM, IPM và BPM có hoạt tính gây độc tế bào ung thư tốt nhất, thể hiện khả năng ức chế tế bào HEK 293 (tế bào thận gốc phôi ở người) với giá trị IC50 từ 17,94 đến 89,87 µM, đều cao hơn so với chứng dương camptothecin IC50 = 1,41 µM. Điều này cho thấy các dẫn xuất benzimidazole và indole này có tiềm năng cao trở thành các tác nhân chống ung thư mới, độc tính trên tế bào thường thấp hơn 12 đến 63 lần so với tác nhân chống ung thư đang có camptothecin.

pdf179 trang | Chia sẻ: huydang97 | Ngày: 27/12/2022 | Lượt xem: 326 | Lượt tải: 0download
Bạn đang xem trước 20 trang tài liệu Luận án Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của Benzimidazole và Indole, để xem tài liệu hoàn chỉnh bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
,24 21,11 ± 0,34 BPM 8,83 ± 0,43 9,24 ± 0,15 9,90 ± 0,28 BPC > 100 > 100 > 100 Camptothecin 0,57 ± 0,06 1,35 ± 0,04 2,50 ± 0,11 (a): dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến phổi ở người, (b): tế bào ung thư biểu mô tuyến vú ở người, (c): tế bào ung thư biểu mô tuyến tiền liệt ở người 136 Bảng 3.4 thể hiện khả năng gây độc tế bào in vitro của 14 dẫn xuất thế vị trí số 3 trên khung indole (hay còn gọi là các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole) ức chế ba dòng tế bào ung thư A549, MDA-MB-231 và PC3, sử dụng camptothecin làm chất chứng dương. Từ giá trị IC50 trên ba dòng tế bào của hợp chất IPM lần lượt là 19,25; 19,71 và 21,11 µM; giá trị IC50 của BPM lần lượt là 8,83; 9,24 và 9,90 µM, có thể thấy hai hợp chất này có xu hướng ức chế tốt trên cả ba dòng tế bào ung thư thử nghiệm, thể hiện khả năng như là những tác nhân kháng đa dòng tế bào ung thư. Một điểm trong đặc tính ức chế tế bào của các dẫn xuất indole ở đây là đều thể hiện hoạt tính kém trên dòng tế bào PC3 (ngoại trừ IPM và BPM), toàn bộ giá trị IC50 của chúng đều lớn hơn 100 µM, điều này cho thấy các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole không phải là các tác nhân tiềm năng ức chế dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3. Ngoài ra, các dẫn xuất indole này còn thể hiện một đặc điểm thú vị đó là khả năng ức chế đồng đều trên cả 3 dòng tế bào ung thư khác nhau. Các số liệu cho thấy ngoại trừ hợp chất PMF, PPM có các giá trị IC50 khác nhau trên ba dòng tế bào, các dẫn xuất còn lại đều có giá trị IC50 xấp xỉ như nhau trên cả ba dòng tế bào thử nghiệm: hoặc đều lớn hơn 100 µM (CMF, CAF, CIF, CPF, PPF, PAF, CPM, CMM, CIM và BPC) hoặc xấp xỉ bằng nhau (IPM và BPM). Mặt khác các dẫn xuất CPF, CMF, CAF, CIF, CPM, CMM, và CIM với giá trị IC50 đều lớn hơn 100 µM trên cả ba dòng tế bào ung thư, chúng có chung đặc điểm cấu trúc là có nhóm carboxyl ở vị trí số 2 trên khung indole, dù cho vị trí số 3 trên khung indole có chứa amin vòng no nào (pyrrolidine, morpholine, 1- methylpiperazine hay piperidine), cũng như chứa hợp phần được tạo từ aldehyde formic hay 4-methoxybenzaldehyde ở cầu nối, thì việc xuất hiện nhóm thế carboxyl ở vị trí số 2 trên khung indole làm cho các sản phẩm đều có hoạt tính ức chế tế bào ung thư kém. Điều đó chứng tỏ sự có mặt của nhóm carboxyl ở vị trí số 2 là không cần thiết cho hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole. Ngược lại, vị trị số 5 chứa một nguyên tử halogen (bromo) đã làm tăng hoạt tính của dẫn xuất BPM (IC50 = 9,24 µM trên dòng MDA-MB-231) lên gấp 2 đến 3 lần so với chỉ có nguyên tử hydro (IPM với IC50 = 19,71 µM) hoặc gấp 3 đến hơn 10 lần so với chứa nhóm phenyl ở vị trí số 2 (PPM với IC50 = 38,72 µM), và hợp chất BPM cũng là dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tốt nhất và đồng đều nhất trên cả 3 dòng tế bào thử nghiệm. 137 Xét vai trò của hợp phần aldehyde, trong số 7 dẫn xuất indole có hợp phần aldehyde formic trong phản ứng Mannich ban đầu, chỉ có 2/21 giá trị IC50 < 100 µM trên cả 3 dòng tế bào thử nghiệm (của dẫn xuất PMF), ở 7 dẫn xuất indole chứa hợp phần 4-methoxybenzaldehyde có đến 8/21 giá trị IC50 < 40 µM (của dẫn xuất PPM, IPM và BPM). Ngoài ra khi thay thế hợp phần 4-methoxybenzaldehyde (chứa nhóm đẩy điện tử trên vòng phenyl) ở dẫn xuất BPM bằng hợp phần 4-chlorobenzaldehyde (chứa nhóm thế rút điện tử trên vòng phenyl) để tạo ra dẫn xuất BPC thì kết quả nhận được không như mong đợi, hoạt tính kháng tế bào của dẫn xuất BPC bị giảm hoàn toàn trên cả 3 dòng tế bào thử nghiệm, các giá trị IC50 đều lớn hơn 100 µM. Đồng thời chứa nguyên tử brom ở vị trí số 5 nhưng hợp phần 4-methoxybenzaldehyde được thay bằng hợp phần 4-chlorobenzaldehyde thì hoạt tính ức chế tế bào hoàn toàn bị mất đi. Điều đó cho thấy hợp phần 4-methoxybenzaldehyde đóng vai trò quan trọng trong việc gia tăng hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất thu được, hay nói cách khác, nhóm thế đẩy điện tử (nhóm methoxy) trên vòng benzene trong hợp phần benzaldehyde đã đóng góp vào việc làm tăng hoạt tính chung của dẫn xuất 3- aminoalkylated indole và đóng góp này lớn hơn so với nhóm thế rút điện tử (chloro). Ngoài ra, từ bảng dữ liệu có thể thấy riêng rẽ một amine bất kỳ nào (pyrroline, morpholine, 1-methylpiperazine hoặc piperidine) đều không gây ảnh hưởng rõ rệt đến hoạt tính sinh học cuối cùng của dẫn xuất. Tuy nhiên, khi kết hợp với sự hiện diện của hợp phần 4-methoxybenzaldehyde, các dẫn xuất indole chứa pyrrolidine như PPM, IPM và BPM (ngoại trừ CPM) đã thể hiện sự vượt trội về hoạt tính ức chế tế bào ung thư hơn các dẫn xuất indole chứa amine vòng no khác (morpholine, 1- methylpiperazine hoặc piperidine). Đề xuất cấu trúc của dẫn xuất 3-aminoalkylated indole có thể cho hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt được tóm tắt ở hình 3.3. 138 Hình 3.3. Mối quan hệ giữa cấu trúc của các dẫn xuất indole tổng hợp và hoạt tính ức chế tế bào ung thư 3.3.3. Đánh giá khả năng gây độc tế bào thường của các dẫn xuất benzimidazole và indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất Các dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất (53H, 5MM, IPM và BPM) được đánh giá khả năng gây độc tế bào thường HEK 293 (tế bào thận gốc phôi ở người), kết quả được trình bày ở bảng 3.5. Bảng 3.5. Kết quả gây độc tế bào ung thư và tế bào thường của các dẫn xuất 53H, 5MM, IPM và BPM Dẫn xuất IC50 ± SD (µM) A549 MDA-MB-231 PC3 HEK 293 53H 14,24 ± 0,33 14,90 ± 0,42 17,52 ± 0,28 19,17 ± 0,24 5MM > 100 10,82 ± 0,35 > 100 51,86 ± 0,62 IPM 19,25 ± 0,56 19,71 ± 0,24 21,11 ± 0,34 89,87 ± 2,38 BPM 8,83 ± 0,43 9,24 ± 0,15 9,90 ± 0,28 17,94 ± 0,4 Camptothecin 0,57 ± 0,06 1,35 ± 0,04 2,50 ± 0,11 1,41 ± 0,04 Bốn dẫn xuất 53H, 5MM, IPM và BPM có giá trị IC50 trên dòng tế bào HEK 293 từ 17,94 đến 89,87 µM, cao hơn so với chứng dương camptothecin IC50 = 1,41 µM, hay bốn dẫn xuất này thể hiện khả năng ức chế trên tế bào thường kém hơn camptothecin. Điều này cho thấy các dẫn xuất benzimidazole và indole này có tiềm năng cao trở thành các tác nhân chống ung thư mới, do độc tính trên tế bào thường của chúng thấp hơn 12 đến 63 lần so với tác nhân chống ung thư đang có camptothecin. 139 3.4. Các mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole và indole Kết quả re-docking các ligand đồng kết tinh CPT vào tinh thể phức hợp TopI- DNA được trình bày ở bảng 3.6 và hình 3.4. Bảng 3.6. Kết quả re-docking với phức hợp TopI-DNA (PDB ID: 1T8I) Thụ thể Tên Protein Tên ligand đồng kết tinh Docking với ĐIỂM SỐ DOCKING (kJ.mol-1) RMSD (Å) 1T8I [101] Phức hợp protein TopI- DNA của người với CPT và cộng hóa trị với một chuỗi DNA xoắn kép. CPT Ligand đồng kết tách ra từ tinh thể -25,89 0,6602 Ligand đồng kết tinh tách ra từ tinh thể có xử lý theo các bước đã trình bày -29,50 1,3540 Ligand được chuẩn bị ngay từ đầu và có xử lý theo các bước đã trình bày -27,61 1,5686 140 Hình 3.4. Xếp chồng các cấu dạng của ligand đồng kết tinh CPT vào tinh thể của phức hợp TopI-DNA (PDB: 1T8I). Chuỗi kép DNA và TopI được biểu diễn bằng các dải băng màu xanh lá và xanh lam 3.4.1. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA Mô hình mô tả phân tử docking được xây dựng nhằm đề xuất cơ chế gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính kháng ung thư tốt nhất 5MM, 53H và 3BO. Bảng 3.7. Kết quả docking của ba dẫn xuất benzimidazole 5MM, 53H và 3BO và camptothecin trên phức hợp TopI-DNA (PDB ID: 1T8I) DẪN XUẤT IC50 ± SD (µM) ĐIỂM SỐ DOCKING (kJ.mol-1) A549 MDA-MB-231 PC3 5MM > 100 10,82 ± 0,35 > 100 -25,85 53H 14,24 ± 0,33 14,90 ± 0,42 17,52 ± 0,28 -22,46 3BO > 100 19,79 ± 0,83 59,73 ± 1,08 (*) CPT 0,57 ± 0,06 1,35 ± 0,04 2,50 ± 0,11 -29,50 (*) không docking được vào khoang gắn kết Kết quả docking của các dẫn xuất benzimidazole 5MM, 53H, 3BO và CPT được biểu diễn ở bảng 3.7, kết quả cho thấy ligand 5MM, 53H docking thành công vào khoang gắn kết CPT của phức hợp protein (hình 3.5 đến 3.7), ligand có điểm số docking cao nhất là CPT (-29,50 kJ.mol-1), kế tiếp đó lần lượt là 5MM (-25,85 kJ.mol- 1), 53H (-22,46 kJ.mol-1). Dẫn xuất 3BO docking không thành công vào khoang gắn 141 kết CPT của phức hợp TopI-DNA. Nguyên nhân có thể do cấu hình của 3BO và thuật toán docking của FlexX. Thuật toán docking gồm 3 bước: lựa chọn mảnh cơ sở, định vị mảnh cơ sở và xây dựng cấu dạng gắn kết của ligand, khi bất kì bước nào của thuật toán không thể thỏa, đều dẫn đến việc ligand docking không thành công vào protein. Ví dụ ở giai đoạn định vị mảnh cơ sở dựa theo thuật toán tam giác phân, thuật toán sẽ dừng việc định vị khi có ít nhất 3 vị trí tương tác giữa phức hợp protein TopI-DNA và mảnh cơ sở của 3BO được tìm thấy, khi không thỏa điều kiện này, quá trình docking sẽ kết thúc và không ghi nhận được kết quả [133]. Hình 3.5. Dẫn xuất 5MM tại khoang gắn kết CPT của phức hợp TopI-DNA Hình 3.6. Dẫn xuất 53H tại khoang gắn kết CPT của phức hợp TopI-DNA 142 Hình 3.7. Camptothecin tại khoang gắn kết của phức hợp TopI-DNA Ngoài ra, 5MM và 53H chèn vào vị trí gắn kết của phức hợp TopI-DNA, tương tự như cách thức gắn kết của CPT trong khoang gắn kết của phức hợp này (Intercalation), được biểu diễn ở hình 3.8 (A, C, và E). Tương tác amino acid của 5MM, 53H và CPT với khoang gắn kết CPT của phức hợp TopI-DNA (PDB: 1T8I) được biểu diễn ở hình 3.8 (B, D, và F). Kết quả cho thấy, CPT cũng như 5MM và 53H đều có tương tác hydro với amino acid Asp533 bằng liên kết hydro, đây cũng là amino acid quan trọng đặc trưng cho độ nhạy của phức hợp TopI-DNA với CPT [101, 134]. Ngoài ra, 5MM và 53H không tạo liên kết hydro với amino acid Asn722 và đặc biệt là thiếu tương tác với chuỗi DNA thông qua cặp base dt10, do đó không tạo nên được phức hợp bậc 3 CPT-topI-DNA như CPT [101, 135], dẫn đến hoạt tính sinh học của 5MM và 53H kém hơn so với CPT. Bên cạnh đó, các ligand còn tạo được tương tác kỵ nước với với các amino acid và các base khác trong khoang gắn kết như: với CPT (base: da113 và dc112; amino acid: Tgp11 và Thr718), 5MM (base: da113, dt10 và dg12; amino acid: Tgp11 và Arg364) và 53H (base: dt10, da113 và dg12; amino acid: Arg364 và Tgp11). 143 Chuỗi kép DNA và TopI được biểu diễn bằng các dải băng màu xanh lá và xanh lam; liên kết hydro được thể hiện bằng nét đứt, liên kết kỵ nước được vẽ bằng đường cong màu xanh lá Hình 3.8. Mô hình 3D và 2D của CPT (A và B), 5MM (C và D), và 53H (E và F) chèn vào khoang gắn kết của phức hợp TopI-DNA 3.4.2. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất indole có hoạt tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA Mô hình mô tả phân tử docking được xây dựng nhằm đề xuất cơ chế gây độc tế bào của các dẫn xuất indole có hoạt tính kháng ung thư tốt nhất BPM, IPM, và PPM. Điểm số docking của ba dẫn xuất indole này và CPT được thể hiện ở bảng 3.8. Bảng 3.8. Kết quả docking của 3 dẫn xuất indole tốt nhất và camptothecin trên enzyme 1T8I DẪN XUẤT IC50 ± SD (µM) ĐIỂM SỐ DOCKING (kJ.mol-1) A549 MDA-MB-231 PC3 BPM 8,83 ± 0,43 9,24 ± 0,15 9,90 ± 0,28 -22,69 IPM 19,25 ± 0,56 19,71 ± 0,24 21,11 ± 0,34 -21,33 PPM 29,37 ± 0,47 38,72 ± 0,98 > 100 -10,97 CPT 0,57 ± 0,06 1,35 ± 0,04 2,50 ± 0,11 -29,50 144 Hình 3.9. Dẫn xuất BPM tại khoang gắn kết CPT của phức hợp TopI-DNA Hình 3.10. Dẫn xuất IPM tại khoang gắn kết CPT của phức hợp TopI-DNA 145 Hình 3.11. Dẫn xuất PPM tại khoang gắn kết CPT của phức hợp TopI-DNA Kết quả cho thấy cả 3 dẫn xuất indole BPM, IPM và PPM docking thành công vào khoang gắn kết CPT của phức hợp TopI-DNA (hình 3.9 đến 3.11), ligand có điểm số docking cao nhất là CPT (-29,5089 kJ.mol-1), kế tiếp đó lần lượt là BPM (-22,69 kJ.mol-1), IPM (-21,33 kJ.mol-1) và PPM (-10,97 kJ.mol-1). BPM, IPM, PPM chèn vào vị trí gắn kết của phức hợp TopI-DNA, tương tự như cách thức gắn kết của CPT trong khoang gắn kết của phức hợp này (Intercalation), được biểu diễn ở hình 3.12 (A, C, và E). Tương tác của BPM, IPM, và PPM với các amino acid của phức hợp TopI-DNA được biểu diễn ở hình 3.12 (B, D, và F). Kết quả cho thấy CPT cũng như BPM đều có tương tác với amino acid Asp533 (amino acid quan trọng đặc trưng cho độ nhạy của enzyme TopI với CPT [101, 134]) và Asn722 bằng liên kết hydro. Hai dẫn xuất IPM và PPM chỉ tạo liên kết hydro với amino acid Asn722, do đó hoạt tính ức chế tế bào ung thư của IPM và PPM kém hơn hẳn so với BPM. Ngoài ra, BPM, IPM và PPM đều thiếu tương tác hydro với chuỗi DNA thông qua cặp base dt10, do đó không tạo nên được phức hợp bậc 3 CPT-topI-DNA như CPT [101, 135], dẫn đến hoạt tính sinh học in vitro của cả 3 dẫn xuất đều kém hơn so với CPT. Bên cạnh đó, các ligand còn tạo được tương tác kỵ nước với với các amino acid khác trong khoang gắn kết như: CPT (base: da113 và dc112; amino acid: Tgp11 và Thr718), BPM (base: dg12, da113 và dt10; amino acid: Lys532, Thr718 và Arg364) and IPM (base: dg12, da113 và dt10; amino acid: His632, Thr718 và Tgp11) và PPM (base: dt10 và da113; amino acid: Tgp11 và Asn722). 146 Chuỗi kép DNA và TopI được biểu diễn bằng các dải băng màu xanh lá và xanh lam; liên kết hydro được thể hiện bằng nét đứt, liên kết kỵ nước được vẽ bằng đường cong màu xanh lá Hình 3.12. Mô hình 3D và 2D của BPM (A và B), IPM (C và D), và PPM (E và F) chèn vào khoang gắn kết của phức hợp TopI-DNA Từ các dữ liệu mô hình gắn kết phân tử với hoạt tính sinh học in vitro của các dẫn xuất benzimidazole (5MM, 53H) và indole (BPM, IPM, PPM) trên đối tượng tác động là phức hợp TopI-DNA(PDB: 1T8I) ta có thể thấy, các dẫn xuất này có cách thức gắn kết vào phức hợp TopI-DNA theo kiểu xen kẽ, chèn vào (Intercalation) vị trí khoang hoạt động của phức hợp TopI-DNA, tương tự như cách thức gắn kết của CPT. Cách thức gắn kết này ngăn không cho tương tác giữa TopI và DNA xảy ra, từ đó dẫn tới TopI không thực hiện được chức năng tháo xoắn cho chuỗi DNA, ảnh hưởng tới quá trình phát triển của tế bào. Ngoài ra, các dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư cao nhất BPM, 5MM và 53H, giống như ligand CPT, đều có chung đặc điểm tạo được liên kết hydro với amino acid Asp533 – đặc trưng cho độ nhạy của enzyme trong khoang gắn kết CPT và đã được xác nhận trong nghiên cứu của Staker và cộng sự [101]. Hai dẫn xuất indole còn lại IPM và PPM có hoạt tính kém hơn và đồng thời cũng không tạo được liên kết hydro với amino acid quan trọng này. Hơn nữa, BPM tạo được liên kết hydro cùng lúc với amino acid Asp533 và Asn722 (tương tự như CPT) nên BPM có hoạt tính ức chế trên dòng tế bào MDA-MB-231 cao nhất 147 (IC50 = 9,24 µM) trong 6 dẫn xuất tiềm năng nhất. Tuy nhiên, không tạo được phức hợp bậc ba CPT-TopI-DNA như CPT thông qua liên kết hydro với dt10, làm cho 5 dẫn xuất benzimidazole và indole còn lại có hoạt tính kém hơn so với CPT. Như vậy, phát hiện của nghiên cứu này về các dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào tốt có tương tác giữa ligand với các amino acid quan trọng Asp533 và Asn722 trong khoang gắn kết, cũng như việc tạo được phức hợp bậc 3 tương tự như CPT với phức hợp TopI- DNA có tính tương đồng với kết quả của các công trình đã công bố [43, 101, 116]. 148 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Đã tổng hợp thành công 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 dẫn xuất indole, trong đó, các dẫn xuất benzimidazole được tổng hợp bằng phương pháp ngưng tụ các o-phenylenediamine với các benzaldehyde trong hệ dung môi ethanol:nước (9:1), sử dụng chất oxy hóa Na2S2O5 ở điều kiện êm dịu, với hiệu suất từ 32% đến 98%; các dẫn xuất indole đã được tổng hợp thành công bằng phản ứng Mannich đa hợp phần sử dụng methanol và EG ở điều kiện phản ứng êm dịu, với hiệu suất từ 53% đến 98%. Cấu trúc của 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 indole đã được làm sáng tỏ bằng các phương pháp phân tích phổ như FTIR, HRMS và 1D, 2D-NMR. Trong đó có: + 16 hợp chất benzimidazole hoàn toàn mới, đã được tác giả công bố: 2-iodo- 6-methoxy-4-(5(6)-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-phenol (2IV), [2-(3-Hydroxy- phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-phenyl-methanone (53H), [2-(4-Hydroxy-phenyl)- 1H-benzoimidazol-5-yl]-phenyl-methanone (54H), phenyl-[2-(3,4,5-trimethoxy- phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-methanone (5TM), [2-(2-Nitrophenyl)-1H- benzoimidazol-5-yl](phenyl)methanone (52N), Phenyl(2-(2- (trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl)methanone (5TF), (2-(4-Hydroxy- 3-iodo-5-methoxyphenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl)(phenyl)methanone (5IV), 2-(5- (hydroxy(phenyl)methyl)-1H-benzoimidazol-2-yl)phenol (62H), 3-(5- (hydroxy(phenyl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenol (63H), 4-(5- (hydroxy(phenyl)methyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenol (64H), [2-(4-Methoxy- phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-phenyl-methanol (6MM), Phenyl-[2-(3,4,5- trimethoxy-phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-methanol (6TM), [2-(4- Dimethylamino-phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-phenyl-methanol (6DA), phenyl(2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)methanol (6TF), 4- [5-(Hydroxy-phenyl-methyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-2-iodo-6-methoxy-phenol (6IV), [2-(4-Benzyloxy-phenyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-phenyl-methanol (6BO). + 5 hợp chất indole hoàn toàn mới: 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1H-indole-2- carboxylic acid (CIF), 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-1H-indole-2- carboxylic acid (CPM), 3-[(4-Methoxy-phenyl)-morpholin-4-yl-methyl]-1H-indole- 2-carboxylic acid (CMM), 3-[(4-Methoxy-phenyl)-piperidin-1-yl-methyl]-1H- 149 indole-2-carboxylic acid (CIM), 3-[(4-Methoxy-phenyl)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-2- phenyl-1H-indole (PPM) (theo SciFinder, tháng 08 năm 2021). Đã đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư của 64 dẫn xuất benzimidazole và 14 dẫn xuất indole trên ba dòng A549 (ung thư phổi), MDA-MB-231 (ung thư vú) và PC3 (ung thư tuyến tiền liệt). Giá trị IC50 của các dẫn xuất thu được trong khoảng 8,83 đến lớn hơn 100 µM, dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính tốt nhất là 53H với IC50 từ 14,24 – 17,52 µM và dẫn xuất indole có hoạt tính tốt nhất là BPM với IC50 từ 8,83 – 9,24 µM trên cả ba dòng tế bào thử nghiệm. Các kết quả thu được đã được thảo luận để rút ra một số mối tương quan giữa cấu trúc và hoạt tính gây độc tế bào trong nghiên cứu như sau: (i) Các dẫn xuất 2-phenylbenzimidazole có xu hướng ức chế tốt dòng tế bào MDA-MB-231 hơn hai dòng tế bào A549 và PC3. Một nguyên tử chloro được gắn vị trí số 5 trên khung benzimidazole, cùng với sự hiện diện của các nhóm thế đẩy điện tử (OH, -OCH3, -N(CH3)2, -O-CH2-Ph) trên vòng benzene ở vị trí số 2 đã dẫn đến việc gia tăng hoạt tính ức chế tế bào ung thư, hai nguyên tử chloro cùng hiện diện ở vị trí 5 và 6 lại làm giảm hoạt tính gây độc tế bào của dẫn xuất. Nhóm thế benzoyl ở vị trí số 5 làm tăng hoạt tính kháng ung thư. Nhóm thế rút điện tử (-NO2 và CF3) ở vị trí 2’ trên vòng benzene ở vị trí số 2 trên khung benzimidazole hầu như làm giảm hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất chứa chúng, không mang lại hiệu quả trong việc cải thiện hoạt tính ức chế tế bào ung thư. (ii) Các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole không có khả năng ức chế tốt dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3. Ngoài ra, các dẫn xuất indole này còn thể hiện một đặc điểm chung đó là khả năng ức chế đồng đều trên cả 3 dòng tế bào ung thư thử nghiệm, giá trị IC50 của chúng tương đồng nhau: hoặc đều lớn hơn 100 µM, hoặc xấp xỉ bằng nhau. Sự có mặt của nhóm carboxyl ở vị trí số 2 không cần thiết cho hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất 3-aminoalkylated indole, ngược lại, nguyên tử bromo làm tăng hoạt tính của dẫn xuất. Nhóm thế đẩy điện tử (methoxy) trên vòng benzene trong hợp phần benzaldehyde đã đóng góp vào việc làm tăng hoạt tính chung của dẫn xuất 3-aminoalkylated indole và đóng góp này lớn hơn so với nhóm thế rút điện tử (chloro). Khi kết hợp với sự hiện diện của hợp phần 4-methoxybenzaldehyde, các dẫn xuất indole chứa pyrrolidine (ngoại trừ CPM) đã thể hiện sự vượt trội về hoạt 150 tính ức chế tế bào ung thư hơn, so với các dẫn xuất indole chứa amine vòng no khác (morpholine, 1-methylpiperazine hoặc piperidine). Bốn dẫn xuất 53H, 5MM, IPM và BPM có hoạt tính gây độc tế bào ung thư tốt nhất, thể hiện khả năng ức chế tế bào HEK 293 (tế bào thận gốc phôi ở người) với giá trị IC50 từ 17,94 đến 89,87 µM, đều cao hơn so với chứng dương camptothecin IC50 = 1,41 µM. Điều này cho thấy các dẫn xuất benzimidazole và indole này có tiềm năng cao trở thành các tác nhân chống ung thư mới, độc tính trên tế bào thường thấp hơn 12 đến 63 lần so với tác nhân chống ung thư đang có camptothecin. Mô hình mô tả phân tử docking được thực hiện giữa phức hợp TopI-DNA (PDB ID: 1T8I) và các các dẫn xuất benzimidazole và indole có hoạt tính tốt nhất, để đề xuất cơ chế ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất này. Đặc điểm chung của các dẫn xuất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất 5MM, 53H, BPM là chúng đều tạo liên kết hydro với amino acid Asp533 và Asn722 trong khoang gắn kết, và gắn kết xen kẽ vào phức hợp TopI-DNA, tương tự như cách thức gắn kết của CPT vào phức hợp này. KIẾN NGHỊ Tiếp tục nghiên cứu phản ứng alkyl hóa các benzimidazole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt, ảnh hưởng của mạch carbon tới hoạt tính sinh học, xác định đồng phân quang học của các chất mới và có hoạt tính sinh học tốt. Mở rộng sử dụng phản ứng Mannich ghép 3 hợp phần trên khung benzimidazole ở vị trí số 1. Tiếp tục nghiên cứu phản ứng Mannich ba hợp phần trên phản ứng với indole, sử dụng các benzaldehyde khác khác nhau và các indole có tính acid cao hơn để nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, kết hợp với tổng hợp các bisindole tương ứng để so sánh ảnh hưởng của amin đến hoạt tính ức chế tế bào ung thư trên các sản phẩm Mannich indole ba hợp phần. Nghiên cứu tiếp các hoạt tính gây độc trên các dòng tế bào ung thư khác, kháng nấm, kháng khuẩn và kháng virus trên các dẫn xuất benzimidazole và indole đã tổng hợp; khả năng tạo phức của chúng với các kim loại nhằm chế tạo sensor chọn lọc kim loại. 151 Tiếp tục nghiên cứu mở rộng xây dựng mô hình docking để có thể sàng lọc in silico các dẫn xuất benzimidazole, indole, cũng như các cấu trúc thuốc khác, với đích tác động là phức hợp TopI-DNA nhằm tìm kiếm các tác nhân điều trị ung thư mới. DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ Trong nước 1. Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thi Hong An, Ly Thi Chanh Tri, Le Anh Thy, Ngo Ngoc Dung, Do Thi Hong Tuoi, Hoang Thi Kim Dung, Rapid and green synthesis of some benzimidazole and indole derivatives as novel anticancer agents, Tạp chí Hóa học, 2018, 56(6E1), 336-341. 2. Huynh Thi Kim Chi, Nguyen Thi Hong An, Tran Ngoc Hoang Son, Hoang Thi Kim Dung, Convenient synthesis, characterization and tyrosinase inhibitory property of 2-phenyl-1H-benzimidazoles, Tạp chí Hóa học, 2019, 57(4e3,4), 350- 354. Quốc tế 1. Thi-Kim-Chi Huynh, Thi-Hong-An Nguyen, Ngoc-Hoang-Son Tran, Thanh- Danh Nguyen, Thi-Kim-Dung Hoang, A facile and efficient synthesis of benzimidazole as potential anticancer agents, Journal of Chemical Sciences, 2020, 132 (84), 1-9 (Q3, IF = 1,573) 2. Thi-Kim-Chi Huynh, Thi-Hong-An Nguyen, Thi-Cam-Thu Nguyen, Thi-Kim- Dung Hoang, Synthesis and insight into the structure–activity relationships of 2- phenylbenzimidazoles as prospective anticancer agents, RSC Advances, 2020, 10, 20543–20551 (Q1, IF = 3,361) 3. Thi-Kim-Chi Huynh, Kim-Khanh-Huy Ngo, Hoang-Phuc Nguyen, Hoai-Khanh Dang, Van-Trung Phung, Khac-Minh Thai, Thi-Kim-Dung Hoang, Catalyst-free and multicomponent synthesis of 3-aminoalkylated indoles via Mannich-type reaction: multitargeted anticancer, tyrosinase and α-glucosidase inhibitory activities, New Journal of Chemistry, 2021, 45, 18183-18191 (Q1, IF = 3,591) TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. D. G. Brown and H. J. Wobst, A Decade of FDA-Approved Drugs (2010– 2019): Trends and Future Directions, J. Med. Chem., 2021, 64 (5), 2312– 2338. 2. B. W. Stewart and P. Kleihues, World cancer report, 2003, 3. D. Basile, V. Pelizzari, M. Vitale and F. Puglisi, Most frequent toxicity and new side effects of novel drugs and treatments in breast cancer, VI European conference on cured and chronic cancer patients, 2016. 4. D. V. LaBarbera and E. B. Skibo, Synthesis of imidazo [1, 5, 4-de] quinoxalin- 9-ones, benzimidazole analogues of pyrroloiminoquinone marine natural products, Bioorg. Med. Chem., 2005, 13 (2), 387-395. 5. S. Yadav, D. Sinha, S. K. Singh and V. K. Singh, Novel benzimidazole analogs as inhibitors of EGFR tyrosine kinase, Chem. Biol. Drug. Des., 2012, 80 (4), 625-630. 6. P. Luder, B. Siffert, F. Witassek, F. Meister and J. Bircher, Treatment of hydatid disease with high oral doses of mebendazole, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1986, 31 (4), 443-448. 7. G. Sathaiah, A. R. Kumar, A. C. Shekhar, K. Raju, P. S. Rao, B. Narsaiah, A. R. Reddy, D. Lakshmi and B. Sridhar, Design and synthesis of positional isomers of 1-alkyl-2-trifluoromethyl-5 or 6-substituted benzimidazoles and their antimicrobial activity, Med. Chem. Res., 2013, 22 (3), 1229-1237. 8. P. A. Willumsen, J. E. Johansen, U. Karlson and B. M. Hansen, Isolation and taxonomic affiliation of N-heterocyclic aromatic hydrocarbon-transforming bacteria, Appl. Microbiol. Biotechnol., 2005, 67 (3), 420-428. 9. M. Tonelli, M. Simone, B. Tasso, F. Novelli, V. Boido, F. Sparatore, G. Paglietti, S. Pricl, G. Giliberti and S. Blois, Antiviral activity of benzimidazole derivatives. II. Antiviral activity of 2-phenylbenzimidazole derivatives, Bioorg. Med. Chem., 2010, 18 (8), 2937-2953. 10. S. N. Young, How to increase serotonin in the human brain without drugs, J. Psychiatry Neurosci., 2007, 32 (6), 394-399. 11. C. G. Varricchio, T. B. Ades and P. S. Hinds, A cancer source book for nurses, Jones & Bartlett Learning, 2004. 12. Cancer Facts & Figures 2020, Report, A. C. Society, 2020. 13. C. H. Nguyễn, Cẩm nang phòng trị ung thư, NXB Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, 2021. 14. Đ. S. Lê, Bách khoa Y học - Bệnh học ung thư, Đại học Y khoa Hà Nội, 2010. 15. Y. T. Lee, Y. J. Tan and C. E. Oon, Molecular targeted therapy: treating cancer with specificity, Eur. J. Pharmacol., 2018, 834 188-196. 16. L. Zhong, Y. Li, L. Xiong, W. Wang, M. Wu, T. Yuan, W. Yang, C. Tian, Z. Miao and T. Wang, Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives, Signal Transduct. Target. Ther., 2021, 6 (1), 1-48. 17. S. Hoelder, P. A. Clarke and P. Workman, Discovery of small molecule cancer drugs: successes, challenges and opportunities, Mol. Oncol., 2012, 6 (2), 155- 176. 18. T. Hideshima, J. Qi, R. M. Paranal, W. Tang, E. Greenberg, N. West, M. E. Colling, G. Estiu, R. Mazitschek and J. A. Perry, Discovery of selective small- molecule HDAC6 inhibitor for overcoming proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma, Proc. Natl. Acad. Sci., 2016, 113 (46), 13162-13167. 19. F. Breedveld, Therapeutic monoclonal antibodies, The Lancet, 2000, 355 (9205), 735-740. 20. P. Khongorzul, C. J. Ling, F. U. Khan, A. U. Ihsan and J. Zhang, Antibody– drug conjugates: a comprehensive review, Mol. Cancer Res., 2020, 18 (1), 3- 19. 21. M. Saxena, S. H. van der Burg, C. J. Melief and N. Bhardwaj, Therapeutic cancer vaccines, Nat. Rev. Cancer., 2021, 21 (6), 360-378. 22. M. Montaño-Samaniego, D. M. Bravo-Estupiñan, O. Méndez-Guerrero, E. Alarcón-Hernández and M. Ibáñez-Hernández, Strategies for Targeting Gene Therapy in Cancer Cells With Tumor-Specific Promoters, Front. Oncol., 2020, 10 2671. 23. J. B. Wright, The chemistry of the benzimidazoles, Chem. Rev., 1951, 48 (3), 397-541. 24. N. Srestha, J. Banerjee and S. Srivastava, A review on chemistry and biological significance of benzimidazole nucleus, IOSR J. Pharm., 2014, 4 (12), 28-41. 25. T.-S. Tran, M.-T. Le, T.-D. Tran and K.-M. Thai, Design of Curcumin and Flavonoid Derivatives with Acetylcholinesterase and Beta-Secretase Inhibitory Activities Using in Silico Approaches, Molecules, 2020, 25 (16), 3644. 26. A. Saberi, Effects of Benzimidazole derivatives on digestive system and cardiovascular system, JPHS, 2012, 1 (4), 99-107. 27. M. Noolvi, S. Agrawal, H. Patel, A. Badiger, M. Gaba and A. Zambre, Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activity of novel azetidine-2-one derivatives of 1H-benzimidazole, Arab. J. Chem., 2014, 7 (2), 219-226. 28. J. M. Gardiner, C. R. Loyns, A. Burke, A. Khan and N. Mahmood, Synthesis and HIV-1 inhibition of novel benzimidazole derivatives, Bioorganic Med. Chem. Lett., 1995, 5 (12), 1251-1254. 29. K. Starčević, M. Kralj, K. Ester, I. Sabol, M. Grce, K. Pavelić and G. Karminski-Zamola, Synthesis, antiviral and antitumor activity of 2- substituted-5-amidino-benzimidazoles, Bioorg. Med. Chem., 2007, 15 (13), 4419-4426. 30. M. Taha, A. Mosaddik, F. Rahim, S. Ali, M. Ibrahim and N. B. Almandil, Synthesis, antiglycation and antioxidant potentials of benzimidazole derivatives, J. King Saud Univ. Sci., 2020, 32 (1), 191-194. 31. A. M Youssef, A. Malki, M. H Badr, R. Y Elbayaa and A. S Sultan, Synthesis and anticancer activity of novel benzimidazole and benzothiazole derivatives against HepG2 liver cancer cells, Med. Chem., 2012, 8 (2), 151-162. 32. J. R. Kumar, J. Jawahar L and D. Pathak, Synthesis of benzimidazole derivatives: as anti-hypertensive agents, J. Chem., 2006, 3 (4), 278-285. 33. N. K. N. A. Zawawi, M. Taha, N. Ahmat, A. Wadood, N. H. Ismail, F. Rahim, S. S. Azam and N. Abdullah, Benzimidazole derivatives as new α-glucosidase inhibitors and in silico studies, Bioorg. Chem., 2016, 64 29-36. 34. M. Gaba, S. Singh and C. Mohan, Benzimidazole: an emerging scaffold for analgesic and anti-inflammatory agents, Eur. J. Med. Chem., 2014, 76 494- 505. 35. L. Feiler, T. Raimann, T. Eichenberger and M. Hügin, WO2004050768A3, Benzimidazole-pyridone-based azo dyes, 2007. 36. J. Gotze, H. Depoorter and T. H. Ghys, US3623882A, Benzimidazole derivatives and their use in photography, 1971. 37. J.-P. Rocher and D. Cavey, US5446059A, Benzimidazole-derived compounds, method for preparing the same, and therapeutical and cosmetic uses thereof, 1995. 38. B. Shroot, J. Eustache and J.-M. Bernardon, US4920140A, Benzimidazole derivatives and their thereapeutic and cosmetic use, 1990. 39. A. Kamal, V. Srinivasulu, M. Sathish, Y. Tangella, V. L. Nayak, M. N. Rao, N. Shankaraiah and N. Nagesh, Palladium‐Catalyzed Aryl C H Activation and Tandem ortho‐Hydroxylation/Alkoxylation of 2‐Aryl Benzimidazoles: Cytotoxicity and DNA‐Binding Studies, Asian J. Org. Chem., 2014, 3 (1), 68- 76. 40. M. J. Akhtar, A. A. Khan, Z. Ali, R. P. Dewangan, M. Rafi, M. Q. Hassan, M. S. Akhtar, A. A. Siddiqui, S. Partap and S. Pasha, Synthesis of stable benzimidazole derivatives bearing pyrazole as anticancer and EGFR receptor inhibitors, Bioorg. Chem., 2018, 78 158-169. 41. H. T. B. Bui, Q. T. K. Ha, W. K. Oh, D. D. Vo, Y. N. T. Chau, C. T. K. Tu, E. C. Pham, P. T. Tran, L. T. Tran and H. Van Mai, Microwave assisted synthesis and cytotoxic activity evaluations of new benzimidazole derivatives, Tetrahedron Lett., 2016, 57 (8), 887-891. 42. U. A. Çevik, D. Osmaniye, B. K. Çavuşoğlu, B. N. Sağlik, S. Levent, S. Ilgin, N. Ö. Can, Y. Özkay and Z. A. Kaplancikli, Synthesis of novel benzimidazole– oxadiazole derivatives as potent anticancer activity, Med. Chem. Res., 2019, 28 (12), 2252-2261. 43. U. Acar Çevik, B. N. Sağlık, D. Osmaniye, S. Levent, B. Kaya Çavuşoğlu, A. B. Karaduman, Ö. Atlı Eklioğlu, Y. Özkay and Z. A. Kaplancıklı, Synthesis, anticancer evaluation and molecular docking studies of new benzimidazole-1, 3, 4-oxadiazole derivatives as human topoisomerase types I poison, J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2020, 35 (1), 1657-1673. 44. P. Ertl, E. Altmann and J. M. McKenna, The most common functional groups in bioactive molecules and how their popularity has evolved over time, Journal of medicinal chemistry, 2020, 63 (15), 8408-8418. 45. L. M. Dudd, E. Venardou, E. Garcia-Verdugo, P. Licence, A. J. Blake, C. Wilson and M. Poliakoff, Synthesis of benzimidazoles in high-temperature water, Green Chem., 2003, 5 (2), 187-192. 46. J. Lu, B. Yang and Y. Bai, Microwave irradiation synthesis of 2-substituted benzimidazoles using PPA as a catalyst under solvent-free conditions, Synth. Commun., 2002, 32 (24), 3703-3709. 47. K. Niknam and A. Fatehi-Raviz, Synthesis of 2-substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles by microwave in the presence of alumina-methanesulfonic acid, J. Iran. Chem. Soc., 2007, 4 (4), 438-443. 48. R. Wang, X.-x. Lu, X.-q. Yu, L. Shi and Y. Sun, Acid-catalyzed solvent-free synthesis of 2-arylbenzimidazoles under microwave irradiation, J. Mol. Catal. A Chem., 2007, 266 (1-2), 198-201. 49. M. A. Chari, D. Shobha and T. Sasaki, Room temperature synthesis of benzimidazole derivatives using reusable cobalt hydroxide (II) and cobalt oxide (II) as efficient solid catalysts, Tetrahedron Lett., 2011, 52 (43), 5575- 5580. 50. R. Trivedi, S. K. De and R. A. Gibbs, A convenient one-pot synthesis of 2- substituted benzimidazoles, J. Mol. Catal. A Chem., 2006, 245 (1-2), 8-11. 51. S. M. Inamdar, V. K. More and S. K. Mandal, CuO nano-particles supported on silica, a new catalyst for facile synthesis of benzimidazoles, benzothiazoles and benzoxazoles, Tetrahedron Lett., 2013, 54 (6), 579-583. 52. C. E. Phạm and T. B. H. Bùi, Tổng hợp dẫn xuất 2-benzimidazolyl-4-oxo-4H- quinolizine bằng phương pháp hỗ trợ vi sóng, Tạp chí Khoa học Trường Đại học Cần Thơ, 2015, 37 75-81. 53. S. I. Alaqeel, Synthetic approaches to benzimidazoles from o- phenylenediamine: A literature review, J. Saudi Chem. Soc., 2017, 21 (2), 229- 237. 54. R. J. Sundberg, The chemistry of indoles, Elsevier, Netherlands, 1970. 55. Q. S. Trần, Cơ Sở Hoá Học Dị Vòng, Nhà xuất bản Đại học Sư phạm, 2012. 56. R. A. Friesner, J. L. Banks, R. B. Murphy, T. A. Halgren, J. J. Klicic, D. T. Mainz, M. P. Repasky, E. H. Knoll, M. Shelley and J. K. Perry, Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy, J. Med. Chem., 2004, 47 (7), 1739-1749. 57. Y. Ban, Y. Murakami, Y. Iwasawa, M. Tsuchiya and N. Takano, Indole alkaloids in medicine, Med. Res. Rev., 1988, 8 (2), 231-308. 58. M. Vautier, C. Guillard and J.-M. Herrmann, Photocatalytic degradation of dyes in water: case study of indigo and of indigo carmine, J. Catal., 2001, 201 (1), 46-59. 59. M. J. Hu, B. Zhang, H. K. Yang, Y. Liu, Y. R. Chen, T. Z. Ma, L. Lu, W. W. You and P. L. Zhao, Design, synthesis and molecular docking studies of novel indole–pyrimidine hybrids as tubulin polymerization inhibitors, Chem. Biol. Drug Des., 2015, 86 (6), 1491-1500. 60. Y. L. Zhang, Y. J. Qin, D. J. Tang, M. R. Yang, B. Y. Li, Y. T. Wang, H. Y. Cai, B. Z. Wang and H. L. Zhu, Synthesis and Biological Evaluation of 1‐ Methyl‐1H‐indole–Pyrazoline Hybrids as Potential Tubulin Polymerization Inhibitors, ChemMedChem, 2016, 11 (13), 1446-1458. 61. P. S. Ramya, S. Angapelly, L. Guntuku, C. S. Digwal, B. N. Babu, V. Naidu and A. Kamal, Synthesis and biological evaluation of curcumin inspired indole analogues as tubulin polymerization inhibitors, Eur. J. Med. Chem., 2017, 127 100-114. 62. A. Córdova, S.-i. Watanabe, F. Tanaka, W. Notz and C. F. Barbas, A highly enantioselective route to either enantiomer of both α-and β-amino acid derivatives, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124 (9), 1866-1867. 63. D. F. Taber and P. K. Tirunahari, Indole synthesis: a review and proposed classification, Tetrahedron, 2011, 67 (38), 7195. 64. H. Zhao and A. Caflisch, Discovery of ZAP70 inhibitors by high-throughput docking into a conformation of its kinase domain generated by molecular dynamics, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23 (20), 5721-5726. 65. B. Trost, The atom economy--a search for synthetic efficiency, Science, 1991, 254 (5037), 1471-1477. 66. G. Sartori, R. Ballini, F. Bigi, G. Bosica, R. Maggi and P. Righi, Protection (and deprotection) of functional groups in organic synthesis by heterogeneous catalysis, Chem. Rev., 2004, 104 (1), 199-250. 67. A. K. Chakraborti and G. Kaur, One-pot synthesis of nitriles from aldehydes under microwave irradiation: influence of the medium and mode of microwave irradiation on product formation, Tetrahedron, 1999, 55 (46), 13265-13268. 68. J. F. A. Filho, B. C. Lemos, A. S. de Souza, S. Pinheiro and S. J. Greco, Multicomponent Mannich reactions: General aspects, methodologies and applications, Tetrahedron, 2017, 73 (50), 6977-7004. 69. G. Roman, Mannich bases in medicinal chemistry and drug design, Eur. J. Med. Chem., 2015, 89 743-816. 70. Đ. C. Phan, Các Quá Trình Cơ Bản Tổng Hợp Hoá Dược Hữu Cơ, NXB Bách Khoa Hà Nội, 2012. 71. A. E. Shchekotikhin, A. A. Shtil, Y. N. Luzikov, T. V. Bobrysheva, V. N. Buyanov and M. N. Preobrazhenskaya, 3-Aminomethyl derivatives of 4, 11- dihydroxynaphtho [2, 3-f] indole-5, 10-dione for circumvention of anticancer drug resistance, Bioorg. Med. Chem., 2005, 13 (6), 2285-2291. 72. A. Kumar, M. K. Gupta and M. Kumar, L-Proline catalysed multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction under solvent-free conditions, Green Chem., 2012, 14 (2), 290-295. 73. A. Kumar, M. K. Gupta, M. Kumar and D. Saxena, Micelle promoted multicomponent synthesis of 3-amino alkylated indoles via a Mannich-type reaction in water, RSC Adv., 2013, 3 (6), 1673-1678. 74. M. Vijayachandrasakar, M. Sivakami and S. Rajeswari, Evaluation of anti- microbial, anti-cancer, and anti-oxidant activity of novel 1-((1H-indol- 3yl)(phenyl) methyl) pyrrolidine-2, 5-dione Mannich base, Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res., 2015, 33 178-181. 75. L.-H. Xie, J. Cheng, Z.-W. Luo and G. Lu, Mannich reaction of indole with cyclic imines in water, Tetrahedron Lett., 2018, 59 (5), 457-461. 76. K.-M. Thai, Q.-H. Dong, D.-P. Le, M.-T. Le and T.-D. Tran, Computational Approaches for the Discovery of Novel Hepatitis C Virus NS3/4A and NS5B Inhibitors, IGI Global, 2015. 77. V.-K. Tran-Nguyen, M.-T. Le, T. Tran, V. Truong and K. Thai, Peramivir binding affinity with influenza A neuraminidase and research on its mutations using an induced-fit docking approach, SAR QSAR Environ. Res., 2019, 30 (12), 899-917. 78. X.-Y. Meng, H.-X. Zhang, M. Mezei and M. Cui, Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery, Curr. Comput. Aided Drug Des., 2011, 7 (2), 146-157. 79. N. S. Pagadala, K. Syed and J. Tuszynski, Software for molecular docking: a review, Biophys. Rev., 2017, 9 (2), 91-102. 80. C. M. Venkatachalam, X. Jiang, T. Oldfield and M. Waldman, LigandFit: a novel method for the shape-directed rapid docking of ligands to protein active sites, J. Mol. Graph. Model., 2003, 21 (4), 289-307. 81. F. Österberg, G. M. Morris, M. F. Sanner, A. J. Olson and D. S. Goodsell, Automated docking to multiple target structures: incorporation of protein mobility and structural water heterogeneity in AutoDock, Proteins, 2002, 46 (1), 34-40. 82. M. Rarey, B. Kramer, T. Lengauer and G. Klebe, A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm, J. Mol. Biol., 1996, 261 (3), 470-489. 83. A. N. Jain, Surflex: fully automatic flexible molecular docking using a molecular similarity-based search engine, J. Med. Chem., 2003, 46 (4), 499- 511. 84. G. Jones, P. Willett, R. C. Glen, A. R. Leach and R. Taylor, Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking, J. Mol. Biol., 1997, 267 (3), 727-748. 85. M. Schapira, R. Abagyan and M. Totrov, Nuclear hormone receptor targeted virtual screening, J. Med. Chem., 2003, 46 (14), 3045-3059. 86. M. R. Mcgann, H. R. Almond, A. Nicholls, J. A. Grant and F. K. Brown, Gaussian docking functions, Biopolymers, 2003, 68 (1), 76-90. 87. C. R. Corbeil, C. I. Williams and P. Labute, Variability in docking success rates due to dataset preparation, J. Comput. Aided Mol. Des., 2012, 26 (6), 775-786. 88. O. Trott and A. J. Olson, AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading, J. Comput. Chem., 2010, 31 (2), 455-461. 89. S. Ruiz-Carmona, D. Alvarez-Garcia, N. Foloppe, A. B. Garmendia-Doval, S. Juhos, P. Schmidtke, X. Barril, R. E. Hubbard and S. D. Morley, rDock: a fast, versatile and open source program for docking ligands to proteins and nucleic acids, PLoS Comput. Biol., 2014, 10 (4), e1003571. 90. W. J. Allen, T. E. Balius, S. Mukherjee, S. R. Brozell, D. T. Moustakas, P. T. Lang, D. A. Case, I. D. Kuntz and R. C. Rizzo, DOCK 6: Impact of new features and current docking performance, J. Comput. Chem., 2015, 36 (15), 1132-1156. 91. N. Moitessier, P. Englebienne, D. Lee, J. Lawandi, Corbeil and CR, Towards the development of universal, fast and highly accurate docking/scoring methods: a long way to go, Br. J. Pharmacol., 2008, 153 (S1), S7-S26. 92. F. Tessaro and L. Scapozza, How ‘Protein-Docking’ Translates into the New Emerging Field of Docking Small Molecules to Nucleic Acids?, Molecules, 2020, 25 (12), 2749-2764. 93. J. C. Wang, DNA topoisomerases, Annu. Rev. Biochem., 1996, 65 (1), 635- 692. 94. J. J. Champoux, DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism, Annu. Rev. Biochem., 2001, 70 (1), 369-413. 95. J. L. Delgado, C.-M. Hsieh, N.-L. Chan and H. Hiasa, Topoisomerases as anticancer targets, Biochem. J., 2018, 475 (2), 373-398. 96. M. R. Redinbo, J. J. Champoux and W. G. Hol, Novel insights into catalytic mechanism from a crystal structure of human topoisomerase I in complex with DNA, Biochemistry, 2000, 39 (23), 6832-6840. 97. L. Stewart, G. C. Ireton and J. J. Champoux, The domain organization of human topoisomerase I, J. Biol. Chem., 1996, 271 (13), 7602-7608. 98. M. R. Redinbo, L. Stewart, P. Kuhn, J. J. Champoux and W. G. Hol, Crystal structures of human topoisomerase I in covalent and noncovalent complexes with DNA, Science, 1998, 279 (5356), 1504-1513. 99. L. Stewart, M. R. Redinbo, X. Qiu, W. G. Hol and J. J. Champoux, A model for the mechanism of human topoisomerase I, Science, 1998, 279 (5356), 1534-1541. 100. M. E. Wall, M. C. Wani, C. Cook, K. H. Palmer, A. a. McPhail and G. Sim, Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from camptotheca acuminata1, 2, J. Am. Chem. Soc., 1966, 88 (16), 3888-3890. 101. B. L. Staker, M. D. Feese, M. Cushman, Y. Pommier, D. Zembower, L. Stewart and A. B. Burgin, Structures of three classes of anticancer agents bound to the human topoisomerase I− DNA covalent complex, J. Med. Chem., 2005, 48 (7), 2336-2345. 102. Y.-H. Hsiang, R. Hertzberg, S. Hecht and L.-F. Liu, Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I, J. Biol. Chem., 1985, 260 (27), 14873-14878. 103. M.-A. Bjornsti, P. Benedetti, G. A. Viglianti and J. C. Wang, Expression of human DNA topoisomerase I in yeast cells lacking yeast DNA topoisomerase I: restoration of sensitivity of the cells to the antitumor drug camptothecin, Cancer Res., 1989, 49 (22), 6318-6323. 104. T.-K. Li and L. F. Liu, Tumor cell death induced by topoisomerase-targeting drugs, Annual review of pharmacology and toxicology, 2001, 41 (1), 53-77. 105. O. Sordet, Q. A. Khan, K. W. Kohn and Y. Pommier, Apoptosis induced by topoisomerase inhibitors, Curr. Med. Chem. Anticancer Agents, 2003, 3 (4), 271-290. 106. I. Sović, S. Jambon, S. K. Pavelić, E. Markova-Car, N. Ilić, S. Depauw, M.- H. David-Cordonnier and G. Karminski-Zamola, Synthesis, antitumor activity and DNA binding features of benzothiazolyl and benzimidazolyl substituted isoindolines, Bioorg. Med. Chem., 2018, 26 (8), 1950-1960. 107. C. Sheng, Z. Miao and W. Zhang, New strategies in the discovery of novel non-camptothecin topoisomerase I inhibitors, Curr. Med. Chem., 2011, 18 (28), 4389-4409. 108. S. Bansal, S. Sur and V. Tandon, Benzimidazoles: Selective inhibitors of topoisomerase I with differential modes of action, Biochemistry, 2018, 58 (6), 809-817. 109. J. S. Kim, Q. Sun, B. Gatto, C. Yu, A. Liu, L. F. Liu and E. J. LaVoie, Structure-activity relationships of benzimidazoles and related heterocycles as topoisomerase I poisons, Bioorg. Med. Chem., 1996, 4 (4), 621-630. 110. A. S. Alpan, H. S. Gunes and Z. Topcu, 1H-Benzimidazole derivatives as mammalian DNA topoisomerase I inhibitors, Acta Biochim. Pol., 2007, 54 (3), 561-565. 111. U. Issar, R. Arora, T. Kumari and R. Kakkar, Combined pharmacophore- guided 3D-QSAR, molecular docking, and virtual screening on bis- benzimidazoles and ter-benzimidazoles as DNA–topoisomerase I poisons, Struct. Chem., 2019, 30 (4), 1185-1201. 112. A. L.-F. Chan, W.-S. Chang, L.-M. Chen, C.-M. Lee, C.-E. Chen, C.-M. Lin and J.-L. Hwang, Evodiamine stabilizes topoisomerase I-DNA cleavable complex to inhibit topoisomerase I activity, Molecules, 2009, 14 (4), 1342- 1352. 113. R. Chaniyara, S. Tala, C.-W. Chen, X. Zang, R. Kakadiya, L.-F. Lin, C.-H. Chen, S.-I. Chien, T.-C. Chou and T.-H. Tsai, Novel antitumor indolizino [6, 7-b] indoles with multiple modes of action: DNA cross-linking and topoisomerase I and II inhibition, J. Med. Chem., 2013, 56 (4), 1544-1563. 114. C. Zhang, Y. Qu and B. Niu, Design, synthesis and biological evaluation of lapachol derivatives possessing indole scaffolds as topoisomerase I inhibitors, Bioorg. Med. Chem., 2016, 24 (22), 5781-5786. 115. B. Shu, Q. Yu, D.-x. Hu, T. Che, S.-s. Zhang and D. Li, Synthesis and biological evaluation of novel indole-pyrazoline hybrid derivatives as potential topoisomerase 1 inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2020, 30 (4), 126925. 116. G. Dong, C. Sheng, S. Wang, Z. Miao, J. Yao and W. Zhang, Selection of evodiamine as a novel topoisomerase I inhibitor by structure-based virtual screening and hit optimization of evodiamine derivatives as antitumor agents, J. Med. Chem., 2010, 53 (21), 7521-7531. 117. B. Eren and Y. Bekdemir, Simple, mild, and highly efficient synthesis of 2- substituted benzimidazoles and bis-benzimidazoles, Quim. Nova, 2014, 37 (4), 643-647. 118. U. C. Rajesh, R. Kholiya, V. S. Pavan and D. S. Rawat, Catalyst-free, ethylene glycol promoted one-pot three component synthesis of 3-amino alkylated indoles via Mannich-type reaction, Tetrahedron Lett., 2014, 55 (18), 2977- 2981. 119. A. Jindal and S. Vasudevan, Molecular Conformation and Hydrogen Bond Formation in Liquid Ethylene Glycol, J. Phys. Chem., 2020, 124 (41), 9136- 9143. 120. M. Krest’yaninov, A. Titova and A. Zaichikov, Intra-and intermolecular hydrogen bonds in ethylene glycol, monoethanolamine, and ethylenediamine, Russ. J. Phys. Chem., 2014, 88 (12), 2114-2120. 121. E. Chacon, D. Acosta and J. J. Lemasters, Primary cultures of cardiac myocytes as in vitro models for pharmacological and toxicological assessments, In Vitro Methods Pharm. Res., 1997, 209-223. 122. T. Mosmann, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays, J. Immunol. Methods, 1983, 65 (1-2), 55-63. 123. ChemDraw 19.1, https://perkinelmer-chemscript- x64.software.informer.com/19.1/, truy cập ngày 22/5/2019. 124. Molecular operating environment (MOE) 2015.10, https://www.chemcomp.com/Products.htm, truy cập ngày 18/10/2019. 125. Sybyl-X 1.1, https://sybyl-x.software.informer.com/1.1/, truy cập ngày 02/01/2020. 126. LeadIT 2.1. 8, https://www.biosolveit.de/LeadIT/, truy cập ngày 10/2/2020. 127. Discovery Studio Visualizer 4.0, https://discover.3ds.com/discovery-studio- visualizer-download, truy cập ngày 16/8/2020. 128. G. Navarrete‐Vázquez, H. Moreno‐Diaz, S. Estrada‐Soto, M. Torres‐Piedra, I. León‐Rivera, H. Tlahuext, O. Muñoz‐Muñiz and H. Torres‐Gómez, Microwave‐Assisted One‐Pot Synthesis of 2‐(Substituted phenyl)‐1 H‐ benzimidazole Derivatives, Synth. Commun., 2007, 37 (17), 2815-2825. 129. R. V. Viesser, L. C. Ducati, C. F. Tormena and J. Autschbach, The halogen effect on the 13 C NMR chemical shift in substituted benzenes, Phys. Chem. Chem. Phys., 2018, 20 (16), 11247-11259. 130. A. S. Al-Bogami, T. S. Saleh, A. E. Mekky and M. R. Shaaban, Microwave assisted regioselective synthesis and 2D-NMR studies of novel azoles and azoloazines utilizing fluorine-containing building Blocks, J. Mol. Struct., 2016, 1121 167-179. 131. W. R. Dolbier Jr, Guide to fluorine NMR for organic chemists, John Wiley & Sons, 2016. 132. V. Sridharan, S. Saravanan, S. Muthusubramanian and S. Sivasubramanian, NMR investigation of hydrogen bonding and 1, 3‐tautomerism in 2‐(2‐ hydroxy‐5‐substituted‐aryl) benzimidazoles, Magnetic Resonance in Chemistry, 2005, 43 (7), 551-556. 133. H. Claussen, I. Dramburg, M. Gastreich, S. Hindle, A. Kamper, B. Kramer, M. Lilienthal, G. Muller and M. Rarey, User & Technical Reference as Part of LeadIT 2.3, BioSolveIT GmbH, 2017, Augustin, Germany. 134. T. Andoh, K. Ishii, Y. Suzuki, Y. Ikegami, Y. Kusunoki, Y. Takemoto and K. Okada, Characterization of a mammalian mutant with a camptothecin- resistant DNA topoisomerase I, Proc. Natl. Acad. Sci., 1987, 84 (16), 5565- 5569. 135. Y. Fan, J. N. Weinstein, K. Kohn, L. Shi and Y. Pommier, Molecular modeling studies of the DNA− topoisomerase I ternary cleavable complex with camptothecin, J. Med. Chem., 1998, 41 (13), 2216-2226.

Các file đính kèm theo tài liệu này:

  • pdfluan_an_nghien_cuu_tong_hop_va_danh_gia_hoat_tinh_gay_doc_te.pdf
  • pdf10_Luận án tiến sĩ_Tóm tắt_Huỳnh Thị Kim Chi.pdf
  • pdf11_Summary of Dissertation_Huynh Thi Kim Chi.pdf
  • pdfĐóng góp mới TA và TV của LA NCS Chi.pdf
  • pdfQĐ NCS Chi.pdf
  • pdfTrích yếu LA của NCS Chi.pdf